Vagifem

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Vagifem 10 mikrogramų makšties tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje makšties tabletėje yra: estradiolio hemihidrato, atitinkančio 10 mikrogramų estradiolio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Makšties tabletė.

Tabletė yra balta, dengta plėvele, abipus išgaubta, jos vienoje pusėje išspausta NOVO 278. Tabletės skersmuo - 6 mm.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Makšties atrofijos, kurią sąlygoja estrogenų trūkumas moters organizme po menopauzės, gydymas (žr. 5.1 skyrių).

Duomenų apie vyresnių nei 65 metų moterų gydymą yra nedaug.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Vagifem skiriamas vietiniam makšties gydymui estrogenais naudojant aplikatorių.

Pradinė dozė: viena makšties tabletė per parą dvi savaites.

Palaikomoji dozė: viena makšties tabletė du kartus per savaitę.

Gydymą galima pradėti bet kurią pacientei patogią dieną.

Pamiršus suvartoti dozę, tai reikia atlikti iškart prisiminus. Negalima naudoti dvigubos vaisto dozės.

Pradedant gydyti ir tęsiant pomenopauzinių simptomų gydymą, būtina vartoti mažiausią efektyvią vaisto dozę ir trumpiausią laikotarpį (žr. 4.4 skyrių).

Vagifem skiriamas vietiniam makšties gydymui moterims, kurioms nepašalinta gimda ir kurioms nebūtinas gydymas progestagenais (žr. 4.4 skyrių „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės, endometriumo hiperplazija ir karcinoma“).

Vagifem gali vartoti moterys, kurioms gimda nepašalinta, ir tos, kurioms gimda pašalinta.

Prieš pradedant gydymą Vagifem turi būti išgydytos makšties infekcijos.

Vartojimo metodas

1. Atidarykite lizdinę plokštelę ties stūmoklio galu.
2. Įveskite aplikatorių į makštį, kol pajusite pasipriešinimą (8-10 cm).
3. Paspaudus stūmoklį, tabletė pateks į makštį.
4. Ištraukite aplikatorių iš makšties ir išmeskite jį.

4.3. Kontraindikacijos

• Nustatytas, praeityje buvęs arba įtariamas krūties vėžys.
• Nustatyti, buvę arba įtariami nuo estrogenų priklausomi piktybiniai navikai (pvz., endometriumo vėžys).
• Nežinomos etiologijos kraujavimas iš lytinių organų.
• Negydoma endometriumo hiperplazija.
• Buvusios arba esamos venų tromboembolinės ligos (giliųjų venų trombozė, plaučių embolija).
• Nustatyti trombofiliniai sutrikimai (pvz., C baltymo, S baltymo arba antitrombino trūkumas (žr. 4.4 skyrių)).
• Esamos arba neseniai buvusios tromboembolinės arterijų ligos (pvz., krūtinės angina, miokardo infarktas).
• Ūminė kepenų liga arba praeityje buvusios kepenų ligos, jei kepenų funkciniai rodikliai tebėra pakitę.
• Padidėjęs jautrumas veikliajai vaisto medžiagai arba kuriai nors iš pagalbinių medžiagų.
• Porfirija.

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Gydant pomenopauzinius simptomus, PHT turi būti skiriama tik tuo atveju, jei šie simptomai neigiamai įtakoja gyvenimo kokybę. Visais atvejais būtina ne rečiau kaip kartą per metus atidžiai įvertinti riziką ir naudą, ir PHT tęsti tol, kol nauda yra didesnė negu rizika.

Pacientės medicininis ištyrimas prieš skiriant vaistą ir tolesnis jos stebėjimas

Prieš pradedant skirti arba pakartotinai skiriant pakeičiamąją hormonų terapiją, būtina surinkti išsamią pacientės bei jos šeimos medicinos istoriją. Taip pat būtina atlikti medicininę apžiūrą (ištirti dubens organus ir krūtis), atkreipiant dėmesį į galimas vaisto vartojimo kontraindikacijas bei specialius įspėjimus.

Gydymo metu rekomenduojama reguliariai stebėti pacientę, apžiūrų dažnis ir tyrimų apimtis nustatoma individualiai. Moterims reikia paaiškinti, apie kokius pakitimus krūtyse būtina pranešti gydytojui arba slaugytojui. Kiti tyrimai, įskaitant vaizdinės diagnostikos tyrimus, pvz. mamografiją, turi būti atliekami remiantis įprastomis medicininės patikros rekomendacijomis, atsižvelgiant į klinikinę situaciją kiekvienu individualiu atveju.

Vagifem farmakokinetikos pobūdis rodo, kad sisteminė estradiolio absorbcija gydymo metu yra labai nedidelė (žr. 5.2 skyrių), tačiau, kadangi šis preparatas yra pakaitinės hormonų terapijos vaistas, būtina atsižvelgti į toliau išvardintas būkles, ypač jeigu vartojama ilgą laiką arba preparatas skiriamas pakartotinai.

Būklės, kai būtina papildoma pacientės priežiūra

Pacientę reikia stebėti ypač atidžiai, jei ji serga ar sirgo kai kuriomis ligomis ir (arba) jos pasunkėjo nėštumo laikotarpiu arba ankstesnio gydimosi hormonais metu. Būtina žinoti, jog, taikant gydymą estrogenais, gali atsinaujinti arba pasunkėti šios ligos:

• Lejomioma (gimdos fibromos) arba endometriozė.
• Tromboembolinių ligų rizikos veiksniai (žr. žemiau).
• Nuo estrogenų priklausomų navikų rizikos veiksniai, pvz., pirmojo laipsnio krūties vėžio paveldimumas.
• Arterinė hipertenzija.
• Kepenų ligos (pvz., kepenų adenoma).
• Cukrinis diabetas, esant kraujagyslių pažeidimui arba be jo.
• Cholelitiazė.
• Migrena arba (stiprūs) galvos skausmai.
• Sisteminė raudonoji vilkligė.
• Praeityje diagnozuota endometriumo hiperplazija (žr. žemiau).
• Epilepsija.
• Astma.
• Otosklerozė.

Vagifem farmakokinetikos pobūdis rodo, kad gydymo metu estradiolio absorbcija yra labai nedidelė (žr. skyrių 5.2). Dėl šios priežasties, mažiau tikėtina, kad anksčiau išvardintos ligos atsinaujins arba pasunkės, negu galėtų būti taikant sisteminę estrogenų terapiją.

Atvejai, kai būtina nedelsiant nutraukti vaisto vartojimą

Gydymą reikia nutraukti, jei atsiranda bet kuri iš vaisto vartojimo kontraindikacijų bei šiais atvejais:

• Susirgus gelta arba sutrikus kepenų funkcijai
• Labai padidėjus kraujospūdžiui
• Atsiradus migreniniams galvos skausmams
• Pastojus

Vagifem vartojamas vietiškai ir jo sudėtyje yra labai nedidelė estradiolio dozė, todėl, mažiau tikėtina, kad pasireikš žemiau išvardintos ligos, negu galėtų pasireikšti taikant sisteminę estrogenų terapiją.

Endometriumo hiperplazija ir karcinoma

Moteris, kurioms gimda nepašalinta ir kurioms būna patologinis nežinomos etiologijos kraujavimas, taip pat moteris, kurioms gimda nepašalinta ir kurios vartojo vien estrogenus, prieš skiriant Vagifem 10 mikrogramų būtina atidžiai ištirti, kad atmesti galimą endometriumo hiperstimuliaciją/malignizaciją.

Moterims, kurioms nepašalinta gimda, ilgesnį laiką vartojant vien estrogenų, padidėja endometriumo hiperplazijos ir vėžio rizika. Nustatyta, kad tik sisteminius estrogenų preparatus vartojančioms moterims rizika susirgti endometriumo vėžiu, priklausomai nuo gydymo trukmės ir estrogenų dozės, yra nuo 2 iki 12 kartų didesnė nei nevartojančioms moterims. Nutraukus gydymą, ši rizika gali išlikti padidėjusi mažiausiai 10 metų.

Gydymo Vagifem metu kai kurioms pacientėms nedaug vaisto absorbuojasi į sisteminę kraujotaką, ypač dviem pirmosiomis savaitėmis skiriant vaisto vienąkart per parą. Tačiau visomis dienomis, kai buvo atliekamas vertinimas, visoms pacientėms vidutinė E2 koncentracija (C_{vid (0-24)}) plazmoje neviršijo normos ribų, būdingų laikotarpiui po menopauzės (žr. 5.2 skyrių).

Nežinoma ar yra saugu (endometriumo saugumo požiūriu) ilgą laiką (ilgiau, negu vienerius metus) arba pakartotinai vartoti estrogenus vietiškai į makštį. Dėl šios priežasties, jeigu gydymas skiriamas pakartotinai, mažiausiai kartą per metus, atsižvelgiant į bet kokius endometriumo hiperplazijos ar karcinomos simptomus, reikia iš naujo įvertinti ar tikslinga tęsti gydymą.

Bendra taisyklė yra ta, kad, pakaitinė estrogenų terapija neturi būti skiriama ilgesniam, kaip vienerių metų laikotarpiui neatlikus medicininės apžiūros, įskaitant ir ginekologinį ištyrimą. Jei bet kuriuo gydymo metu atsiranda kraujavimas arba tepančių išskyrų, reikia ištirti priežastį ir, jeigu reikia, atlikti endometriumo biopsiją, kad būtų galima atmesti piktybinius endometriumo susirgimus.

Moteris reikėtų įspėti, kad gydymo Vagifem metu atsiradus kraujavimui arba tepančioms išskyroms, jos susisiektų su gydytoju.

Stimuliacija vien estrogenais gali sukelti ikinavikinę ar navikinę likusių endometriozės židinių transformaciją. Todėl vaisto vartojimo metu rekomenduojama atidžiau stebėti moteris, kurioms histerektomija buvo atlikta dėl endometriozės, ypač jeigu yra žinoma, kad yra išlikę endometriozės židinių.

Krūties vėžys

Remiantis bendrais duomenimis, nustatyta didesnė krūties vėžio rizika moterims, vartojančioms sudėtinę estrogenų‑progestagenų PHT, ir taip pat galima didesnė krūties vėžio rizika moterims, vartojančioms vien estrogenų PHT. Ši rizika priklauso nuo PHT vartojimo trukmės.

WHI tyrimo duomenimis, moterims, kurioms pašalinta gimda, vartojančioms tik estrogenų PHT, rizika susirgti krūties vėžiu nepadidėjo. Stebimųjų tyrimų metu buvo daugiausiai pranešta apie nežymiai padidėjusią krūties vėžio atsiradimo riziką, kuri buvo žymiai mažesnė už tą, kuri nustatyta moterims, vartojančioms sudėtinius estrogenų-progestagenų preparatus.

Padidėjusi rizika išryškėja maždaug per kelerius vartojimo metus, tačiau, vaistinio preparato vartojimą nutraukus, ji grįžta į pradinį lygį per kelerius (daugiausia per penkerius) metus.

Abejojama ar yra ryšys tarp krūties vėžio ir gydymo nedidelėmis estrogeno dozėmis, vaisto skiriant vietiškai į makštį.

PHT, ypač kombinuotas gydymas estrogenais-progestagenais, didina mamografinį krūties tankį, o tai gali turėti neigiamos įtakos, atliekant radiologinę krūties vėžio diagnostiką.

Kiaušidžių vėžys

Kiaušidžių vėžys pasitaiko daug rečiau nei krūties vėžys. Ilgai vartojant (mažiausiai 5-10 metų) vien estrogenų PHT vaistus šiek tiek padidėja rizika susirgti kiaušidžių vėžiu. Kai kurių tyrimų, taip pat ir WHI, duomenys rodo, kad ilgalaikis sudėtinių PHT preparatų vartojimas gali lemti tokią pačią arba šiek tiek mažesnę kiaušidžių vėžio riziką (žr. 4.8 skyrių).

Nežinoma ar yra ryšys tarp kiaušidžių vėžio ir gydymo nedidelėmis estrogeno dozėmis, preparato skiriant vietiškai į makštį.

Venų tromboembolija

Vartojant PHT, rizika susirgti venų tromboembolija (VTE), t.y. giliųjų venų tromboze arba plaučių embolija, padidėja nuo 1,3 iki 3 kartų. Tikimybė pasireikšti šioms ligoms per pirmuosius PHT vartojimo metus yra didesnė, nei vėliau (žr. 4.8 skyrių).

Rizika susirgti VTE pacientėms su trombofiline būkle yra didesnė ir PHT šią riziką gali dar labiau padidinti. Todėl tokioms pacientėms PHT vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Žinoma, kad VTE rizikos veiksniai yra estrogenų vartojimas, vyresnis amžius, didelės apimties chirurginė intervencija, ilgalaikė imobilizacija, nutukimas (KMI > 30 kg/m²), nėštumas/pogimdinis laikotarpis, sisteminė raudonoji vilkligė (SRV) bei vėžys. Nėra bendros nuostatos apie galimą varikozinių venų įtaką VTE atsiradimui.

Nežinoma ar yra ryšys tarp venų tromboembolijos ir gydymo nedidelėmis estrogeno dozėmis, preparato skiriant vietiškai į makštį.

Kaip ir visiems pacientams, pooperaciniu laikotarpiu būtina apsvarstyti galimybę imtis profilaktinių priemonių prieš galimas pooperacines tromboembolines venų komplikacijas. Jeigu planuojama chirurginė intervencija, po kurios numatoma ilgalaikė imobilizacija, likus 4 - 6 savaitėms iki numatomos operacijos rekomenduojama laikinai nutraukti PHT. Vėl pradėti gydymą galima tik tuomet, kai pacientė galės laisvai vaikščioti.

Moterims, nesirgusioms VTE, tačiau turinčioms pirmos eilės giminaičių, sirgusių tromboze jauname amžiuje, gali būti pasiūlyta išsitirti dėl VTE, tačiau tik po to, kai bus išsamiai aptartas tyrimo ribotumas (tyrimo metu galima pastebėti tik dalį trombofilinių pakitimų).

Jeigu nustatytas toks pat trombofilinis defektas, dėl kurio kiti šeimos nariai serga tromboze, arba, jeigu defektas yra „sunkus“ (t.y. antitrombino, S baltymo ar C baltymo trūkumas arba keleto šių elementų trūkumas), PHT vartoti negalima.

Reikia atidžiai įvertinti PHT skyrimo naudos ir rizikos santykį moterims, kurios nuolat vartoja antikoaguliacinius vaistus.

Jei VTE atsiranda pradėjus gydymą, vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti. Pacientes reikia įspėti, kad jeigu jos pajunta tromboembolinėms komplikacijoms būdingus simptomus (pvz., skausmingas kojų patinimas, staigus skausmas krūtinėje, dusulys), būtina nedelsiant kreiptis į savo gydytoją.

Vainikinių arterijų liga (VAL)

Randomizuotų kontroliuojamų tyrimų duomenimis negalima nustatyti, ar moterys, vartojančios sudėtinį gydymą estrogenų-progestagenų arba tik estrogenų PHT, nepriklausomai, ar jos serga VAL, ar ne, yra apsaugotos nuo miokardo infarkto.

Randomizuotų kontroliuojamų tyrimų duomenimis, moterims, kurioms pašalinta gimda, vartojančioms vien estrogenų, rizika susirgti VAL nepadidėja.

Išeminis insultas

Vartojant sudėtinę estrogenų-progestagenų ir vien estrogenų terapiją, išeminio insulto rizika padidėja 1,5 karto. Santykinė rizika nepriklauso nuo amžiaus ar laiko nuo menopauzės. Tačiau, kadangi insulto bazinė rizika labai priklauso nuo amžiaus, moterims, vartojančioms PHT, bendra rizika susirgti išeminiu insultu didėja su amžiumi (žr. 4.8 skyrių).

Abejotina, ar yra ryšys tarp išeminio insulto ir gydymo nedidelėmis estrogeno dozėmis, preparato skiriant vietiškai į makštį.

Kitos būklės

Estrogenai gali sukelti skysčių susikaupimą organizme, todėl pacientes su sutrikusia širdies arba inkstų funkcija reikia atidžiai stebėti.

Moteris, kurioms nustatyta hipertrigliceridemija, estrogenų terapijos arba PHT metu būtina atidžiai stebėti, kadangi žinoma retų atvejų, kai dėl estrogenų smarkiai padidėjo trigliceridų koncentracija kraujo plazmoje, o tai sukėlė pankreatitą.

Nežinoma ar yra ryšys tarp hipertrigliceridemijos ir gydymo nedidelėmis estrogeno dozėmis, preparato skiriant vietiškai į makštį.

Estrogenai didina skydliaukės hormonus surišančio globulino koncentraciją, o tai savo ruožtu didina cirkuliuojančio bendro skydliaukės hormono koncentraciją (nustatomą atliekant su proteinu surišto jodo tyrimą), T4 (nustatomą frakcionavimo arba radioimuninės analizės metodu) arba T3 (nustatomą radioimuninės analizės metodu) koncentraciją. T3 įsisavinimas sumažėja; tai rodo padidėjusi skydliaukės hormonus surišančio globulino koncentracija. Nesurištų T3 ir T4 koncentracija nepakinta. Gali padidėti ir kitų surišančiųjų baltymų, t. y. kortikosteroidus surišančio globulino, lytinius hormonus surišančio globulino koncentracija kraujo serume, todėl atitinkamai padidėja kortikosteroidų ir lytinių hormonų koncentracija kraujyje. Nesurištų arba biologiškai aktyvių hormonų koncentracija nepakinta. Gali padidėti kitų plazmos baltymų (angiotenzino/renino substrato, alfa-I-antitripsino, ceruloplazmino) koncentracija.

Estradiolio vartojant vietiškai į makštį, sisteminė absorbcija yra minimali (žr. 5.2 skyrių „Farmakokinetinės savybės“), todėl tikėtina, kad poveikis plazmą surišantiems baltymams bus mažiau išreikštas, negu vartojant sisteminę hormonų terapiją.

PHT nepagerina kognityvinės (pažintinės) funkcijos. Kai kurie WHI tyrimo duomenys leidžia manyti apie galimą padidėjusią demencijos riziką moterims, kurios nepertraukiamą sudėtinę arba tik estrogenų PHT pradėjo vartoti būdamos vyresnės nei 65 metų amžiaus.

Makšties aplikatorius gali sukelti nedidelius vietinius pažeidimus, ypač moterims su sunkia makšties atrofija.

Nėra pakankamai įrodymų apie PHT gydymo riziką gydant ankstyvą menopauzę. Kadangi absoliuti rizika jaunesnėms moterims yra maža, todėl, naudos ir rizikos santykis šioms moterims turėtų būti palankesnis, nei vyresnio amžiaus moterims.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kadangi Vagifem vartojamas vietiškai į makštį, kur išsiskiria nedidelis estradiolio kiekis, mažai tikėtina, kad galėtų įvykti kliniškai reikšminga Vagifem sąveika su kitais vaistiniais preparatais.

Estrogenų ir progestagenų metabolizmas gali suintensyvėti kartu vartojant preparatų, kurie indukuoja vaistinius preparatus metabolizuojančius fermentus, ypač citochromą P450. Prie tokių preparatų priskiriami prieštraukuliniai vaistiniai preparatai (pvz., fenobarbitalis, fenitoinas, karbamazepinas) ir priešinfekciniai preparatai (pvz., rifampicinas, rifabutinas, nevirapinas, efavirenzas).

Ritonaviras ir nelfinaviras, nors žinomi kaip stipriai veikiantys inhibitoriai, vartojami su steroidiniais hormonais, pasižymi priešingomis savybėmis. Žoliniai preparatai, kurių sudėtyje yra jonažolių (Hypericum perforatum), gali pagreitinti estrogenų metabolizmą.

4.6. Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vagifem negalima skirti nėštumo laikotarpiu. Jei vartojant Vagifem pastojama, vaisto vartojimą būtina nedelsiant nutraukti. Remiantis daugumos epidemiologinių tyrimų duomenimis, atsitiktinai suvartotų estrogenų poveikis vaisiui nesukelia teratogeninio arba fetotoksinio poveikio.

Žindymo laikotarpis

Vagifem negalima skirti žindymo laikotarpiu.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Nežinoma.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujami reiškiniai, nustatyti klinikinių tyrimų metu:

Klinikinių tyrimų metu daugiau nei 673 pacienčių buvo gydoma Vagifem 10 mikrogramų, įskaitant ir daugiau nei 497 pacienčių, gydytų iki 52 savaičių.

Su estrogenų vartojimu susiję nepageidaujami reiškiniai, tokie, kaip krūtinės skausmas, periferinė edema bei kraujavimas po menopauzės, gydomų Vagifem 10 mikrogramų moterų grupėje pasireiškė labai retai, panašiu dažniu kaip ir placebo grupėje ir dažniausiai tik gydymo pradžioje. Žemiau pateikiami didesniu dažniu, palyginus su placebo, pasireiškę nepageidaujami reiškiniai, kurie yra galimai susiję su gydymu Vagifem 10 mikrogramų:

Patirtis, įgyta po vaistinio preparato pasirodymo rinkoje:

Be aukščiau paminėtų nepageidaujamų reakcijų į vaistą, žemiau pateikiamos reakcijos, apie kurias spontaniškai pranešė pacientės, gydomos Vagifem 25 mikrogramų, ir kurios buvo galimai susijusios su šio vaisto vartojimu. Pranešimų apie šias spontanines nepageidaujamas reakcijas dažnis yra labai retas (< 1/10000 pacienčių metų).

• Gerybinės bei piktybinės neoplazmos (įskaitant ir cistas bei polipus): krūties vėžys, endometriumo vėžys;
• Imuninės sistemos sutrikimai: generalizuotos padidinto jautrumo reakcijos (pvz., anafilaksinė reakcija/šokas);
• Metabolizmo ir mitybos sutrikimai: skysčių susilaikymas;
• Psichikos sutrikimai: nemiga;
• Nervų sistemos sutrikimai: pasunkėjusi migrena;
• Kraujagyslių sutrikimai: giliųjų venų trombozė;
• Virškinimo trakto sutrikimai: diarėja;
• Odos ir poodinio audinio sutrikimai: dilgėlinė, eriteminis išbėrimas, niežtintis išbėrimas, lyties organų niežulys;
• Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai: endometriumo hiperplazija, makšties sudirginimas, makšties skausmas, vaginizmas, makšties išopėjimas;
• Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai: neefektyvus vaistas;
• Tyrimai: svorio padidėjimas, estrogeno koncentracijos kraujyje padidėjimas.

Buvo gauta pranešimų apie kitas nepageidaujamas reakcijas, susijusias su gydymu estrogenais. Rizikos vertinimas buvo atliktas remiantis sisteminio poveikio duomenimis, todėl nežinoma, ar tai tinka, jeigu gydoma vietiškai:

• Miokardo infarktas, stazinis širdies nepakankamumas;
• Insultas;
• Tulžies pūslės ligos;
• Odos ir poodinio audinio sutrikimai: chloazma, daugiaformė eritema, mazginė eritema, kraujagyslinė purpura;
• Fibroidinių darinių padidėjimas;
• Epilepsija;
• Libido sutrikimai;
• Bronchinės astmos pasunkėjimas ;
• Vyresnėms nei 65 metų amžiaus moterims galima demencija (žr. 4.4 skyrių).

Krūties vėžio rizika

Rizikos vertinimas buvo atliktas remiantis sisteminio poveikio duomenimis, todėl nežinoma, ar tai tinka, jeigu gydoma vietiškai.

• Nustatyta, kad moterims, vartojančioms sudėtinę estrogenų-progestagenų terapiją ilgiau nei 5 metus, rizika susirgti krūties vėžiu padidėja daugiau nei 2 kartus.
• Bet kokia padidinta rizika vien estrogenų preparatus vartojančioms moterims yra žymiai mažesnė už riziką, iškylančią moterims, vartojančioms estrogenų-progestagenų preparatus.
• Rizikos laipsnis priklauso nuo PHT vartojimo trukmės (žr. 4.4 skyrių).
• Pateikiami didžiausio randomizuoto placebu kontroliuojamo tyrimo (WHI tyrimas) ir didžiausio epidemiologinio tyrimo (MWS) rezultatai.

MWS - apskaičiuota papildoma krūties vėžio rizika po 5 PHT vartojimo metų

JAV WHI tyrimai – papildoma krūties vėžio rizika po 5 vartojimo metų

Endometriumo vėžio rizika

Moterims pomenopauzės laikotarpiu, kurioms gimda nepašalinta

Endometriumo vėžio rizika yra maždaug 5 iš 1000 moterų, nevartojančių PHT, kurioms nepašalinta gimda.

Moterims, kurioms gimda nepašalinta, nerekomenduojama sistemiškai vartoti tik estrogenų PHT, kadangi, tai padidina endometriumo vėžio riziką ( žr. 4.4 skyrių).

Epidemiologinių tyrimų metu nustatyta, kad tik estrogenų preparatus vartojančioms moterims, priklausomai nuo gydymo trukmės ir estrogenų dozės, rizika susirgti endometriumo vėžiu padidėjo nuo 5 iki 55 papaildomų atvejų iš 1000 50-65 metų amžiaus moterų.

Prie sisteminio tik estrogenų gydymo pridėjus progestageno mažiausiai 12 dienų per ciklą galima padėti išvegti šios rizikos padidėjimo. Milijono moterų studijoje penkis metus kombinuotos PHT (ciklinės ar nepertraukiamos) vartojimas nepadidino endometriumo vėžio rizikos (PI 1,0 (0,8-1,2)).

Taip pat žiūrėkite 4.4 skyrių.

Kiaušidžių vėžio rizika

Rizikos vertinimas buvo atliktas remiantis sisteminio poveikio duomenimis, todėl nežinoma, ar šie duomenys tinka gydant vietiškai.

Ilgai vartojant vien estrogenų bei sudėtinę estrogenų-progestagenų PHT šiek tiek padidėja rizika susirgti kiaušidžių vėžiu. Milijono moterų tyrime registruotas 1 papildomas kiaušidžių vėžio atvejis iš 2500 moterų, vartojančių PHT 5 metus.

Venų tromboembolijos rizika

Rizikos vertinimas buvo atliktas remiantis sisteminio poveikio duomenimis, todėl nežinoma, ar šie duomenys tinka gydant vietiškai.

Vartojant PHT reliatyvi rizika susirgti venų tromboembolija (VTE), t.y. giliųjų venų tromboze arba plaučių embolija, padidėja nuo 1,3 iki 3 kartų. Šiomis ligomis dažniau susergama pirmaisiais PHT vartojimo metais (žr. 4.4 skyrių). Žemiau pateikti WHI tyrimo duomenys:

WHI tyrimai – papildoma VTE rizika per 5 PHT vartojimo metus

Vainikinių arterijų ligos rizika

Rizikos vertinimas buvo atliktas remiantis sisteminio poveikio duomenimis, todėl nežinoma, ar šie duomenys tinkami gydant vietiškai.

Jeigu sudėtinę estrogenų-progestagenų PHT vartoja vyresnės nei 60 metų moterys, joms šiek tiek padidėja rizika susirgti vainikinių arterijų liga (žr. 4.4 skyrių).

Išeminio insulto rizika

Rizikos vertinimas buvo atliktas remiantis sisteminio poveikio duomenimis, todėl nežinoma, ar šie duomenys tinka gydant vietiškai.

Vartojant vien estrogenų ir estrogenų-progestagenų PHT, santykinė rizika susirgti išeminiu insultu padidėja iki 1,5 karto. Hemoraginio insulto rizika, vartojant PHT, nepadidėja.

Ši santykinė rizika nepriklauso nuo amžiaus ir vaisto vartojimo trukmės, tačiau, bazinė rizika labai priklauso nuo amžiaus. Bendra insulto rizika moterims, vartojančioms PHT, didėja su amžiumi (žr. 4.4 skyrių).

Visi WHI tyrimai – papildoma išeminio insulto* rizika per 5 vartojimo metus

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9. Perdozavimas

Vagifem skirtas vartoti į makštį ir estradiolio dozė jame yra labai maža, todėl perdozavimas yra mažai tikėtinas, bet taip atsitikus, skiriamas simptominis gydymas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – Natūralūs ir pusiau sintetiniai estrogenai, gryni, ATC kodas: G03CA03

Veiklioji vaisto medžiaga, sintetinis 17b-estradiolis, yra chemiškai ir biologiškai identiška endogeniniam moters organizmo estradioliui.

17b-estradiolis skatina ir palaiko pirminius bei antrinius moters lytinius požymius. Biologinis 17b-estradiolio poveikis pasireiškia veikiant specifinius estrogenų receptorius. Steroido receptoriaus kompleksas jungiasi su ląstelės DNR ir sukelia specifinių baltymų sintezę.

Makšties gleivinės epitelio brendimas priklauso nuo estrogenų. Estrogenai padidina paviršinio ir tarpinio sluoksnio ląstelių kiekį bei sumažina bazalinių ląstelių skaičių makšties tepinėlyje.

Estrogenai palaiko normalų makšties terpės pH (apie 4,5), kuris sudaro sąlygas normaliai makšties florai.

12 mėnesių trukęs dvigubai aklas, atsitiktinis, paralelinių grupių, placebo kontroliuojamas multicentrinis tyrimas buvo skirtas tam, kad įvertinti Vagifem 10 mikrogramų saugumą ir efektyvumą gydant pomenopauzinius makšties atrofijos simptomus.

Po 12 savaičių gydymo Vagifem 10 mikrogramų, palyginus su placebo, buvo nustatytas žymus trijų rodmenų pagerėjimas: makšties brendimo indeksas ir dydis, makšties pH normalizacija bei vidutiniškų/sunkių urogenitalinių simptomų, kuriuos pačios tiriamosios laikė labiausiai varginančiais, palengvėjimas.

Vagifem 10 mikrogramų saugumas endometriumui buvo įvertintas aukščiau minėto tyrimo metu bei kito, atviro, multicentrinio tyrimo metu. Iš viso 386 moterims tyrimo pradžioje bei 52-os gydymo savaitės pabaigoje buvo atliktos endometriumo biopsijos. Hiperplazijos ir/ar karcinomos dažnis buvo 0,52% (95% PI 0,06%, 1,86%). Šis skaičius parodė, kad rizika susirgti minėtomis ligomis nepadidėjo.

5.2. Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Estrogenų vaistiniai preparatai gerai absorbuojami per odą, gleivinės membranas, taip pat iš virškinimo trakto. Iš makšties absorbuoti estrogenai patenka į pirmojo pasažo metabolizmą.

12 savaičių trukusio vienacentrio atsitiktinio, atviro, daugiadozio, paralelinių grupių tyrimo metu buvo tiriamas bei vertinamas estradiolio sisteminės absorbcijos iš Vagifem 10 mikrogramų tabletės laipsnis. Tiriamosios atsitiktiniu būdu buvo padalintos į lygias grupes, kurios gavo arba 10, arba 25 mikrogramus Vagifem. Buvo tiriama estradiolio (E2), estrono (E1) bei estrono sulfato (E1S) koncentracija kraujo plazmoje. Paskyrus 10 mikrogramų ir 25 mikrogramus Vagifem, plazmos E2 AUC _(0-24) padidėjo beveik proporcingai. AUC_(0-24) parodė, kad, palyginus su dydžiu, kuris buvo nustatytas gydymo pradžioje, aukštesnė sisteminė estradiolio E2 koncentracija 10 mikrogramų tabletei buvo nustatyta 1, 14 bei 83 dieną; 1 ir 14 dienos pokyčiai buvo statistiškai reikšmingi (1 lentelė). Tačiau, vidutinė E2 koncentracija visų tiriamųjų moterų plazmoje (C_{vid (0-24)}) visomis vertinimo dienomis atitiko vidutinę hormono koncentraciją kraujyje po menopauzės bei neviršijo laikotarpiui po menopauzės būdingo intervalo. Palyginus 82 bei 83 dienomis gautus duomenis su pradiniais duomenimis, paaiškėjo, kad palaikomosios terapijos metu, kai vaistas vartojamas du kartus per savaitę, kumuliacinio poveikio nebuvo.

1 Lentelė   Farmakokinetiniai parametrai (FK), gauti išmatavus Estradiolio (E2) koncentraciją plazmoje

Per 12 Vagifem 10 mikrogramų vartojimo savaičių estrono bei estrono sulfato koncentracija atitiko normalias šio hormono koncentracijos kraujyje ribas, t.y. nei estrono, nei estrono sulfato akumuliacija nebuvo nustatyta.

Pasiskirstymas

Egzogeninių estrogenų pasiskirstymas panašus į endogeninių. Estrogenams būdingas platus pasiskirstymas organizme; paprastai didesnės jų koncentracijos aptinkamos lytiniams hormonams jautriuose organuose. Kraujyje estrogenai cirkuliuoja prisijungę prie lytinius hormonus surišančio globulino bei albumino.

Biotransformacija

Egzogeniniai estrogenai metabolizuojami tuo pačiu būdu, kaip ir endogeniniai estrogenai. Metabolinė transformacija daugiausia vyksta kepenyse. Estradiolis grįžtamai paverčiamas estronu; abu šie junginiai gali būti paverčiami estrioliu, kuris yra pagrindinis su šlapimu pašalinamas metabolitas. Po menopauzės reikšminga cirkuliuojančių estrogenų dalis yra konjuguota su sulfatais, ypatingai estrono sulfatas, kuris tarnauja kaip cirkuliuojantis rezervuaras aktyvesnių estrogenų formavimuisi.

Eliminacija

Estradiolis, estronas ir estriolis išskiriami į šlapimą kartu su gliukuronidų ir sulfatų junginiais.

Ypatingos pacientų grupės

Estradiolio sisteminės absorbcijos laipsnis gydymo Vagifem 10 mikrogramų metu buvo vertinamas tik 60‑70 metų (vidutinis amžius 65,4) moterų po menopauzės grupėje.

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

17b-estradiolis yra gerai žinoma medžiaga. Ikiklinikiniai tyrimai be tų, kurie jau paminėti kitose PCS dalyse, nesuteikė jokių papildomų duomenų, reikšmingų klinikiniam saugumui.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys:

Hipromeliozė

Laktozė monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė:

Hipromeliozė

Makrogolis 6000

6.2. Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3. Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Negalima šaldyti.

6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kiekviena tabletė yra vienkartiniame polietileno/polipropileno aplikatoriuje. Aplikatorius yra PVC/aliuminio folijos lizdinėje plokštelėje.

Pakuotės dydžiai:

18 makšties tablečių su aplikatoriais.

24 makšties tabletės su aplikatoriais.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

17β-estradiolis gali turėti žalingą poveikį vandens aplinkai, ypač žuvų populiacijoms.