Venlafaxine Portfarma

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Venlafaxine Portfarma 75 mg pailginto atpalaidavimo kietosios kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje pailginto atpalaidavimo kietojoje kapsulėje yra 37,5 mg, 75 mg arba 150 mg venlafaksino (venlafaksino hidrochlorido pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Pailginto atpalaidavimo kietoji kapsulė.

Venlafaxine Portfarma 75 mg: kūno spalvos, matinė, „0“ dydžio kieta želatininė kapsulė, kurioje yra dvi apvalios, abipus išgaubtos plėvele dengtos tabletės.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Didžiosios depresijos epizodų gydymas.

Didžiosios depresijos epizodų pasikartojimo profilaktika.

Socialinio nerimo sutrikimo gydymas.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Didžiosios depresijos epizodai

Rekomenduojama pradinė pailginto atpalaidavimo venlafaksino dozė yra 75 mg, vartojama vieną kartą per parą. Pacientams, kuriems pradinė 75 mg paros dozė nėra pakankamai veiksminga, paros dozę gali prireikti padidinti iki didžiausios 375 mg dozės per parą. Dozę galima didinti maždaug kas 2 savaites ar rečiau. Jeigu kliniškai pateisinama dėl simptomų sunkumo, dozę galima didinti dažniau, bet ne mažiau kaip 4 parų pertrauka.

Kadangi nepageidaujamas poveikis yra susijęs su doze, dozes didinti reikia tik įvertinus paciento klinikinę būklę (žr. 4.4 skyrių). Reikia išlaikyti mažiausią veiksmingą dozę.

Pacientus reikia gydyti pakankamai ilgai, dažniausiai keletą mėnesių ar dar ilgiau. Kiekvienu atveju gydymą reikia reguliariai peržiūrėti. Ilgalaikis gydymas taip pat gali būti tinkamas didžiosios depresijos (DD) epizodų profilaktikai. Rekomenduojama dozė didžiosios depresijos epizodų profilaktikai yra tokia pat, kokia vartota dabartinio epizodo gydymui.

Būklei pagerėjus, vaistinių preparatų nuo depresijos vartojimą reikia tęsti mažiausiai 6 mėnesius.

Socialinio nerimo sutrikimas.

Rekomenduojama pradinė pailginto atpalaidavimo venlafaksino dozė yra 75 mg, vartojama vieną kartą per parą. Kad didesnė dozė sukeltų papildomą palankų poveikį, duomenų nėra.

Tačiau pacientams, kuriems nepakanka pradinės 75 mg paros dozės, dozę gali prireikti padidinti iki didžiausios 225 mg paros dozės. Dozę galima didinti maždaug kas 2 savaites ar rečiau.

Kadangi nepageidaujamas poveikis yra susijęs su doze, dozes didinti reikia tik įvertinus paciento klinikinę būklę (žr. 4.4 skyrių). Reikia išlaikyti mažiausią veiksmingą dozę.

Pacientus reikia gydyti pakankamai ilgai, dažniausiai keletą mėnesių ar dar ilgiau. Kiekvienu atveju gydymą reikia reguliariai peržiūrėti.

Vartojimas senyviems pacientams

Atsižvelgiant vien tik į paciento amžių, venlafaksino dozės keisti nereikia. Tačiau gydyti senyvus pacientus reikia atsargiai (pvz., dėl galimo inkstų funkcijos sutrikimo, neurotransmiterių jautrumo ir afiniteto galimų pokyčių, susijusių su amžiumi). Visada reikia skirti mažiausią veiksmingą dozę, o prireikus didinti dozę, būtina atidi paciento stebėsena.

Vartojimas jaunesniems kaip 18 metų vaikams ir paaugliams

Venlafaksino nerekomenduojama vartoti vaikams ir paaugliams.

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo didžiąja depresija sergantys vaikai ir paaugliai, duomenimis nenustatyta, jog venlafaksinas yra veiksmingas šiems pacientams (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Esant kitoms indikacijoms, duomenų apie venlafaksino veiksmingumą ir saugumą vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams, nėra.

Vartojimas pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Jeigu pacientui yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, paros dozę būtina sumažinti 50%. Ją reikėtų nustatyti kiekvienam pacientui individualiai, kadangi skirtingų pacientų organizme klirensas būna nevienodas.

Duomenys apie pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, yra riboti. tačiau juos rekomenduojama gydyti atsargiai ir apsvarstyti, ar nesumažinti dozės daugiau kaip 50%. Jeigu kepenų funkcijos sutrikimas sunkus, būtina apsvarstyti galimos naudos ir rizikos santykį.

Vartojimas pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Nors pacientams, kurių glomerulų filtracijos greitis (GFG) yra 30‑70 ml/min, dozės keisti nereikia, vartoti reikia atsargiai. Pacientams, kuriems reikalinga hemodializė ir pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas <30 ml/min.), dozę reikia sumažinti 50%. Ją reikėtų nustatyti kiekvienam pacientui individualiai, kadangi skirtingų pacientų organizme klirensas būna nevienodas.

Nutraukus venlafaksino vartojimą pastebėti nutraukimo simptomai

Reikia vengti staiga nutraukti vaisto vartojimą. Venlafaksino vartojimą nutraukti rekomenduojama iš lėto mažinant dozę mažiausiai per vieną-dvi savaites, kad būtų kuo mažesnė nutraukimo reakcijų rizika (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Jeigu mažinant dozę arba baigus gydymą atsiranda netoleruojamų simptomų, gali prireikti atnaujinti prieš tai skirtos dozės vartojimą. Po to dozę galima vėl mažinti, bet daug lėčiau.

Vartoti per burną.

Venlafaksino pailginto atpalaidavimo kapsules rekomenduojama vartoti valgant, kiekvieną dieną tuo pačiu metu. Kapsules reikia nuryti sveikas, užgeriant skysčiu, jų negalima dalinti, kramtyti, čiulpti ar tirpinti.

Pacientai, besigydantys greito atpalaidavimo venlafaksino tabletėmis, gali pradėti vartoti panašiausią ekvivalentinę venlafaksino pailginto atpalaidavimo kapsulių paros dozę. Pavyzdžiui, du kartus per parą vartojamos 37,5 mg venlafaksino greito atpalaidavimo tabletės gali būti keičiamos vieną kartą per parą vartojamomis 75 mg venlafaksino pailginto atpalaidavimo kapsulėmis. Taip pat gali tekti koreguoti dozę individualiai.

4.3. Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Negalima vartoti kartu su negrįžtamojo poveikio monoamino oksidazės (MAO) inhibitoriais, dėl serotoninio sindromo, pasireiškiančio ažitacija, tremoru ir hipertermija, pavojaus. Venlafaksiną galima pradėti vartoti ne anksčiau kaip po 14 parų po negrįžtamojo poveikio MAO inhibitorių vartojimo pabaigos.

Venlafaksino vartojimą reikia nutraukti mažiausiai 7 paras prieš pradedant gydymą negrįžtamojo poveikio MAO inhibitoriumi (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Savižudybė ir (arba) mintys apie savižudybę arba būklės pablogėjimas

Depresija yra susijusi su minčių apie savižudybę, savęs žalojimo ir savižudybės (su savižudybe siejamų reiškinių) rizikos padidėjimu. Ši rizika išlieka, kol būklė reikšmingai nepagerėja. Pirmąsias kelias gydymo savaites ar ilgiau būklė gali nepagerėti, todėl pacientus reikia atidžiai stebėti, kol būklė pagerės. Remiantis bendrąja klinikine patirtimi, ankstyvuoju sveikimo laikotarpiu savižudybės rizika gali padidėti.

Kiti psichikos sutrikimai, kurie gydomi venlafaksinu, irgi gali būti susiję su padidėjusiu su savižudybe siejamų reiškinių pavojumi. Be to, sergantys šiomis ligomis gali sirgti ir didžiąja depresija. Gydant kitais psichikos sutrikimais sergančius pacientus, reikia laikytis tų pačių atsargumo priemonių, kaip ir gydant sergančius didžiąja depresija.

Pacientams, kuriems anksčiau buvo su savižudybe siejamų reiškinių, ir tiems, kurie prieš pradedant gydymą dažnai galvojo apie savižudybę, yra didesnė mąstymo apie savižudybę ir bandymo žudytis rizika, todėl šiuos pacientus gydymo metu reikia atidžiai stebėti. Placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo suaugę psichikos sutrikimais sergantys pacientai, metaanalizės duomenys parodė, kad jaunesniems kaip 25 metų pacientams, vartojant antidepresantus, su savižudybe siejamo elgesio rizika yra didesnė, lyginant su placebu.

Gydant vaistiniais preparatais pacientus, ypač priklausančius didelės rizikos grupei, būtina atidžiai stebėti gydymo pradžioje ir keičiant dozę. Pacientus (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad stebėtų, ar būklė nesunkėja, ar neatsiranda su savižudybe siejamo elgesio ir mąstymo apie savižudybę apraiškų, neįprastų elgesio pokyčių. Pastebėjus minėtus pokyčius, patariama nedelsiant kreiptis į medicinos specialistus.

Vaikai ir paaugliai, jaunesni nei 18 metų amžiaus

Venlafaxine Portfarma negalima vartoti vaikams ir jaunesniems nei 18 metu amžiaus paaugliams. Klinikinių tyrimų metu elgesio siejamo su savižudybe (bandymai nusižudyti ir mintys apie savižudybę) ir priešiškumo (daugiausia agresija, opozicinis neklusnumas ir pyktis) apraiškos dažniau pasireiškė vaikams ir paaugliams, gydytiems antidepresantais, nei vartojusiems placebą. Jei, remiantis klinikiniu poreikiu, vis tiek nusprendžiama taikyti gydymą šiuo vaistiniu preparatu, pacientą reikia nuolat atidžiai stebėti dėl polinkio į savižudybę apraiškų. Be to, trūksta ilgalaikio saugumo duomenų apie poveikį vaikų ir paauglių augimui, brendimui ir jų pažinimo bei elgsenos vystymuisi.

Serotoninis sindromas

Vartojant venlafaksino, kaip ir kitų serotoninerginių preparatų, gali atsirasti gyvybei potencialiai pavojinga būklė - serotoninis sindromas, ypač jei kartu vartojami ir kiti vaistiniai preparatai, veikiantys serotoninerginę neuromediatorių sistemą, pvz.: MAO inhibitoriai (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Serotoninio sindromo simptomai gali pasireikšti psichinės būklės pokyčiais (pvz., ažitacija, haliucinacijomis, koma), autonominės nervų sistemos labilumu (pvz., tachikardija, nepastoviu kraujospūdžiu, hipertermija), nervų ir raumenų sutrikimais (pvz., hiperrefleksija, koordinacijos praradimu) ir (arba) virškinimo trakto sutrikimais (pvz., pykinimu, vėmimu, viduriavimu). Sunkesnės formos serotoninis sindromas gali būti panašus į PNS, kuris pasireiškia hipertermija, raumenų rigidiškumu, autonominės nervų sistemos nestabilumu su galima greita gyvybinių požymių kaita bei psichinės būklės pokyčiais.

Jeigu nusprendžiama, kad dėl klinikinės būklės venlafaksiną būtina vartoti kartu su kitokiais vaistiniais preparatais, kurie gali veikti serotoninerginės ir (arba) dopaminerginės nervinio impulso pernašos sistemas, pacientą rekomenduojama atidžiai stebėti, ypač gydymo pradžioje ir padidinus dozes.

Venlafaksiną vartoti kartu su serotonino pirmtakais (pvz., triptofano papildais) nerekomenduojama.

Uždaro kampo glaukoma

Vartojant venlafaksino gali išsiplėsti vyzdžiai (midriazė). Rekomenduojama atidžiai stebėti tuos pacientus, kurių padidėjęs akispūdis, ir tuos, kurie serga ūmine uždaro kampo glaukoma.

Kraujospūdis

Kraujospūdžio padidėjimas susijęs su vartojama venlafaksino doze. Po vaistinio preparato patekimo į rinką būta atvejų, kai sunkų kraujospūdžio padidėjimą prireikė nedelsiant gydyti. Prieš pradedant gydymą, visiems pacientams būtina pamatuoti kraujospūdį ir nustačius jau esančią hipertenziją skirti tinkamą gydymą. Kraujospūdį reikia matuoti periodiškai prieš pradedant gydymą ir padidinus dozę. Atsargiai reikia gydyti pacientus, kurių būklę padidėjęs kraujospūdis gali pabloginti, pvz., jei širdies funkcija sutrikusi.

Širdies susitraukimų dažnis

Širdies susitraukimų dažnis gali padidėti, ypač vartojant dideles dozes. Atsargiai reikia gydyti pacientus, kurių būklę gali pabloginti padidėjęs širdies susitraukimų dažnis.

Širdies liga ir aritmijos pavojus

Venlafaksino poveikis pacientams, kuriems yra nestabili krūtinės angina arba neseniai patirtas miokardo infarktas, nenustatytas, todėl šiuos pacientus reikia gydyti atsargiai.

Patirtis, gauta vaistui jau esant rinkoje, rodo, kad venlafaksinas, ypač perdozavimo atveju, sukelia mirtinas širdies aritmijas. Pacientams, kuriems yra didelis sunkių širdies aritmijų pavojus, venlafaksino skirtina tik gerai apsvarsčius naudos ir rizikos santykį.

Traukuliai

Vartojant venlafaksiną gali pasireikšti traukuliai. Gydymą venlafaksinu, kaip ir visais antidepresantais, reikia atsargiai pradėti pacientams, kuriems yra buvę traukulių, ir šiuos pacientus būtina atidžiai stebėti. Jei bet kuriam pacientui prasideda traukuliai, gydymą reikia nutraukti.

Hiponatremija

Vartojant venlafaksiną, gali pasireikšti hiponatremija ir (arba) antidiurezinio hormono sutrikusios sekrecijos sindromas. Dažniausiai tai pasitaiko dėl įvairių priežasčių netekus skysčių. Ši rizika yra didesnė senyviems pacientams, diuretikus vartojantiesiems ir pacientams, kurie dėl įvairių priežasčių neteko skysčių. 

Neįprastas kraujavimas

Serotonino reabsorbcijos inhibitoriai gali silpninti trombocitų funkciją. Vartojant venlafaksiną, gali didėti odos ir gleivinių kraujavimo rizika, įskaitant hemoragijas virškinimo trakte. Venlafaksino, kaip ir kitų serotonino reabsorbcijos inhibitorių, atsargiai reikia skirti pacientams, kuriems yra polinkis kraujuoti, įskaitant pacientus, gydomus antikoaguliantais ir trombocitų inhibitoriais.

Cholesterolio koncentracija kraujo serume

Placebu kontroliuotų tyrimų metu pastebėta, kad 5,3 % pacientų, mažiausiai 3 mėnesius vartojusių venlafaksino, ir 0,0 % pacientų, vartojusių placebo, kliniškai reikšmingai padidėjo cholesterolio koncentracija kraujo serume. Gydant ilgą laiką, reikia nustatinėti cholesterolio koncentraciją serume.

Vartojimas kartu su kūno svorį mažinančiais preparatais

Venlafaksino vartojimo saugumas ir veiksmingumas, derinant jį su svorį mažinančiais preparatais (įskaitant fenterminą), nenustatytas. Venlafaksino nerekomenduojama vartoti kartu su svorį mažinančiais preparatais. Vienas venlafaksinas arba jo derinys su kitais preparatais svorio mažinimui vartoti netinka.

Manija arba hipomanija

Nedaugeliui pacientų su nuotaikos sutrikimais, kurie vartoja antidepresantų, tarp jų ir venlafaksino, gali pasireikšti manija arba hipomanija. Venlafaksino, kaip ir kitų antidepresantų, reikia skirti atsargiai pacientams, jeigu jiems patiems arba jų giminaičiams yra buvęs bipolinis sutrikimas.

Agresyvumas

Nedaugeliui pacientų su nuotaikos sutrikimais, kurie vartoja antidepresantų, tarp jų ir venlafaksino, gali pasireikšti agresyvumas. Tai gali nutikti gydymo pradžioje, keičiant dozę ir baigiant gydymą.

Pacientams, kuriems anksčiau yra pasireiškęs agresyvumas, venlafaksino, kaip ir kitų antidepresantų, vartoti reikia atsargiai.

Gydymo nutraukimas

Nutraukimo simptomų nutraukiant gydymą atsiranda dažnai, ypač, jeigu vaistinio preparato vartojimas nutraukiamas staigiai (žr. 4.8 skyrių). Klinikinių tyrimų metu baigiant gydymą (dozės mažinimo periodu ir vėliau) nepageidaujamas poveikis pasireiškė maždaug 31% venlafaksiną vartojusių pacientų ir 17% placebo grupės pacientų.

Nutraukimo simptomų rizika gali priklausyti nuo daugelio faktorių, įskaitant gydymo trukmę ir dozę, jos mažinimo greitį. Svaigulys, jutimo sutrikimai (įskaitant parestezijas), miego sutrikimai (įskaitant nemigą ir intensyvius sapnus), sujaudinimas ar nerimas, pykinimas ir (arba) vėmimas, tremoras ir galvos skausmas yra dažniausiai pasitaikantys simptomai. Dažniausiai šie simptomai yra silpni arba vidutinio intensyvumo, bet kai kuriems pacientams gali būti išreikšti stipriai. Jie dažniausiai atsiranda praėjus kelioms dienoms nustojus vartoti vaistą, bet pasitaikė retų pranešimų apie tokius simptomus pacientams, kurie netyčia praleido vartojimo dozę. Dažniausiai šie simptomai išnyksta savaime per dvi savaites, bet kai kuriems pacientams gali tęstis ilgiau (2-3 mėnesius arba ilgiau). Todėl reikia pacientą įspėti, kad dozę reikia mažinti pamažu, užbaigti gydymą per kelias savaites ar mėnesius, atsižvelgiant į paciento poreikius (žr. 4.2 skyrių).

Akatizija arba psichomotorinis sujaudinimas

Venlafaksino vartojimas buvo susijęs su akatizijos, kuriai būdingas nemalonus ar kankinantis nerimastingumas, poreikis judėti, dažniausiai susijęs su nesugebėjimu ramiai sėdėti ar stovėti, atsiradimu. Tokių simptomų tikimybė didžiausia pirmomis gydymo savaitėmis. Pacientams, kuriems atsiranda tokių simptomų, dozę didinti gali būti pavojinga.

Burnos džiūvimas

10% venlafaksinu gydytų pacientų pasireiškė burnos džiūvimas. Tai gali didinti dantų ėduonies pavojų, todėl pacientams būtina pabrėžti burnos higienos svarbą.

Cukrinis diabetas

Gydymas SSRI ar venlafaksinu gali keisti gliukozės koncentracijos kontrolę diabetu sergančių pacientų kraujyje. Gali prireikti keisti insulino ir (arba) geriamųjų vaistinių preparatų diabetui gydyti dozavimą.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Monoaminooksidazės (MAO) inhibitoriai

Negrįžtamojo poveikio neselektyvūs MAO inhibitoriai

Negrįžtamojo poveikio neselektyvių MAO inhibitorių ir venlafaksino kartu vartoti negalima. Venlafaksiną galima pradėti vartoti ne anksčiau kaip po 14 parų po negrįžtamojo poveikio neselektyvių MAO inhibitorių vartojimo pabaigos. Venlafaksino vartojimą reikia nutraukti mažiausiai 7 paras prieš pradedant gydymą negrįžtamojo poveikio neselektyviu MAO inhibitoriumi (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Grįžtamojo poveikio selektyvus MAO inhibitorius (moklobemidas)

Nerekomenduojama venlafaksino skirti kartu su grįžtamojo poveikio selektyviais MAO inhibitoriais, pvz., moklobemidu, nes gresia serotonininis sindromas. Venlafaksiną galima pradėti vartoti praėjus mažiau kaip 14 parų po grįžtamojo poveikio selektyvių MAO inhibitorių vartojimo pabaigos.

Venlafaksino vartojimą rekomenduojama nutraukti mažiausiai 7 paras prieš pradedant gydymą grįžtamojo poveikio MAO inhibitoriumi (žr. 4.4 skyrių).

Grįžtamojo poveikio neselektyvus MAO inhibitorius (linezolidas)

Antibiotikas linezolidas yra silpnas grįžtamojo poveikio neselektyvus MAO inhibitorius, jo negalima skirti pacientams, gydomiems venlafaksinu (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurie neseniai vartojo MAO inhibitorių ir pradėjo vartoti venlafaksiną, arba kurie neseniai vartojo venlafaksiną, ir pradėjo vartoti MAO inhibitorių, nustatyta sunkių nepageidaujamų reakcijų. Tokiais atvejais pasireiškė drebulys, mioklonija, prakaitavimas, pykinimas, vėmimas, raudonis, svaigulys ir hipertermija su požymiais, panašiais į piktybinį neurolepsinį sindromą, traukuliai ir mirtis.

Serotonininis sindromas

Kaip ir kiti serotoninerginiai preparatai, venlafaksinas gali sukelti serotoninį sindromą, ypač vartojamas kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie gali turėti įtakos serotoninerginei neuromediatoriaus sistemai, pvz., triptanais, SSRI, SNRI, ličiu, sibutraminu, tramadoliu arba jonažolės (Hypericum perforatum) preparatais, taip pat preparatais, trikdančiais serotonino metabolizmą (įskaitant MAOI), ar serotonino prekusoriais (triptofano turinčiais papildais).

Jei gydyti venlafaksinu ir SSRI, SNRI ar serotonino receptorių agonistu (triptanu) yra kliniškai būtina, rekomenduojama atidžiai stebėti pacientą, ypač gydymo pradžioje ir didinant dozę. Venlafaksino skirti kartu su serotonino prekusoriais (pvz., triptofanu) nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

CNS aktyvinančios medžiagos

Venlafaksino vartojimo kartu su kitais CNS stimuliuojančiais preparatais rizika netirta. Todėl skiriant šių preparatų kartu su venlafaksinu būtinas atsargumas.

Etanolis

Nustatyta, kad venlafaksinas nesustiprino etanolio sukeltų psichomotorinių ar kinetikos (motorikos) pakitimų. Tačiau, kaip ir kitų CNS veikiančių vaistų atvejais, pacientui reikia nurodyti, kad gydantis venlafaksinu negalima vartoti alkoholio.

Kitų vaistinių preparatų poveikis venlafaksinui

Ketokonazolas (CYP3A4 inhibitorius)

Ketokonazolo farmakokinetikos tyrimas parodė, kad pacientų, kurių organizme CYP2D6 izofermentai metabolizuoja stipriai, venlafaksino AUC padidėjo 70%, o asmenų, kurių organizme CYP2D6 izofermentai metabolizuoja silpnai, venlafaksino  AUC padidėjo 21%, ir O- desmetilvenlafaksino AUC padidėjo atitinkamai 33% ir 23%, kai kartu buvo vartota ketokonazolo. Venlafaksino vartojant kartu su CYP3A4 inhibitoriais (pvz., atazanaviru, klaritromicinu, indinaviru, itrakonazolu, vorikonazolu, pozakonazolu, ketokonazolu, nelfinaviru, ritonaviru, sakvinaviru, telitromicinu) gali didėti venlafaksino ir O-desmetilvenlafaksino koncentracija. Todėl skiriant venlafaksino kartu su CYP3A4 inhibitoriais, būtinas atsargumas.

Venlafaksino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Litis

Skiriant venlafaksino kartu su ličio preparatais, gali pasireikšti serotonininis sindromas (žr. „Serotonininis sindromas“).

Diazepamas

Venlafaksinas neveikia nei diazepamo, nei jo aktyvaus metabolito desmetildiazepamo farmakokinetikos ir farmakodinamikos. Diazepamas neturi įtakos venlafaksino ir

O-desmetilvenlafaksino farmakokinetikai. Nežinoma, ar su kitais benzodiazepinais esama farmakodinaminės bei farmakokinetinės sąveikos.

Imipraminas

Venlafaksinas neturi įtakos imipramino ir 2-OH-imipramino farmakokinetikai. Tačiau, vartojant 75 mg ir 150 mg venlafaksino dozes, 2-OH-desipramino AUC padidėjo 2,5‑4,5 karto, atsižvelgiant į dozę. Imipraminas neveikia venlafaksino ir O-desmetilvenlafaksino farmakokinetikos. Šios sąveikos klinikinė reikšmė nežinoma. Venlafaksino kartu su imipraminu skirti atsargiai.

Haloperidolis

Venlafaksinas 42% sumažino kartu geriamo haloperidolio bendrąjį klirensą, dėl to 70% padidėjo haloperidolio AUC ir 88% padidėjo haloperidolio C_max, tačiau haloperidolio pusinės eliminacijos laikas nekito. Šios sąveikos klinikinė reikšmė nežinoma.

Risperidonas

Vartojant venlafaksino ir risperidono kartu, venlafaksinas 50% padidino risperidono AUC, bet bendroji veikliųjų medžiagų (risperidono ir 9-hidroksirisperidono) farmakokinetika pakito mažai.

Šios sąveikos klinikinė reikšmė nežinoma.

Metoprololis

Venlafaksino skiriant kartu su metoprololu, sveikų savanorių organizme metoprololo plazmos koncentracija padidėjo maždaug 30-40%, tačiau jo aktyvaus metabolito α-hidroksimetoprololo plazmos koncentracija nepakito. Klinikinė šių duomenų svarba hipertenzija sergantiems pacientams nežinoma. Metoprololas nei venlafaksino, nei jo aktyvaus metabolito O-desmetilvenlafaksino farmakokinetikos neveikia. Kartu skirti venlafaksino ir metoprololo reikia atsargiai.

Indinaviras

Farmakokinetinių tyrimų su indinaviru duomenimis, 28% sumažėja indinaviro AUC ir 36% ‑ indinaviro C_max. Indinaviras nekeičia venlafaksino ir O-desmetilvenlafaksino farmakokinetikos. Šios sąveikos klinikinė reikšmė nežinoma.

4.6. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Patikimų duomenų apie venlafaksino vartojimą nėštumo metu nėra.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Venlafaksino nėštumo metu skirtina tik jeigu laukiama nauda yra didesnė nei galimas pavojus.

Venlafaksiną, kaip ir kitus serotonino reabsorbcijos inhibitorius, vartojant iki gimdymo ar prieš pat gimdymą, naujagimiams gali pasireikšti vartojimo nutraukimo simptomų. Kai kuriems naujagimiams, kurių motinos vartojo venlafaksiną trečiojo trimestro pabaigoje, pasireiškė komplikacijų, dėl kurių prireikė naujagimius maitinti per vamzdelį, palaikyti kvėpavimą ir ilgiau hospitalizuoti. Tokių komplikacijų gali atsirasti netrukus po gimdymo.

Pagal epidemiologinius duomenis, gali padidėti ilgalaikės plautinės hipertenzijos rizika naujagimiams (PPHN), nėštumo ir ypatingai paskutiniais nėštumo mėnesiais, vartojant serotonino atgalinio sugrąžinimo inhibitorius (SSRI). Nors tyrimų nustatančių PPHN ir gydymo SNRI ryšį nėra, šios potencialios venlafaksino rizikos negalima atmesti, turint galvoje veikimo mechanizmą (serotonino sugrąžinimo inaktyvavimas).

Moterų, kurios nėštumo pabaigoje vartojo SSRI/SNRI, naujagimiams gali atsirasti tokių simptomų: dirglumas, tremoras, hipotonija, nuolatinis verkimas ir žindymas arba sutrikęs miegas. Šie simptomai gali pasireikšti dėl serotoninerginio poveikio arba ekspozicijos simptomų. Dažniausiai šios komplikacijos pasireiškia iš karto arba per 24 val. po gimdymo.

Žindymas

Venlafaksino ir jo aktyvaus metabolito O-desmetilvenlafaksino patenka į motinos pieną. Negalima atmesti pavojaus žindomam kūdikiui. Todėl reikia nuspręsti, ar tęsti žindymą, bet nutraukti gydymą Venlafaxine Portfarma, ar nutraukti žindymą ir tęsti gydymą, atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir Venlafaxine Portfarma gydymo naudą motinai. 

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Bet kuris psichiką veikiantis vaistinis preparatas gali trikdyti nuovokumą, mąstymą ir judėjimo įgūdžius. Todėl kiekvienas venlafaksiną vartojantis pacientas turi būti įspėjamas, kad gali sutrikti gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Dažniausios (>1/10) nepageidaujamos reakcijos klinikinių tyrimų metu buvo pykinimas, burnos džiūvimas, galvos skausmas ir prakaitavimas (įskaitant naktinį prakaitavimą).

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal organų sistemų klases ir dažnį.

Dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥1/10), dažnas (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažnas (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), retas (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

* Gydymo venlafaksinu metu ar netrukus po gydymo nutraukimo nustatyta minčių apie savižudybę ir savižudiško elgesio atvejų (žr. 4.4 skyrių).

** Žr. 4.4 skyrių.

*** Bendrais klinikinių tyrimų duomenimis, galvos skausmo dažnis vartojant venlafaksiną ir placebą buvo panašus.

Nutraukus venlafaksino vartojimą (ypač jei vartojimas nutraukiamas staiga), dažnai pasireiškia nutraukimo simptomai. Svaigulys, jutimo sutrikimai (įskaitant paresteziją), miego sutrikimai (įskaitant nemigą ir intensyvius sapnus), sujaudinimas ar nerimas, pykinimas ir (arba) vėmimas, tremoras, galvos skausmas ir gripą primenantis sindromas yra dažniausiai pasitaikantys simptomai. Dažniausiai šie simptomai yra silpni arba vidutinio intensyvumo, išnyksta savaime, bet kai kuriems pacientams gali būti išreikšti stipriai ir (arba) trunka ilgai. Todėl, jeigu reikia baigti gydymą venlafaksinu, rekomenduojama dozę mažinti palaipsniui (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Vaikų populiacija

Klinikinių placebu kontroliuojamų tyrimų metu venlafaksino vaikams ir paaugliams (nuo 6 iki 17 metų) sukeltos nepageidaujamos reakcijos panašios kaip suaugusiesiems: apetito stoka, kūno svorio sumažėjimas, kraujo spaudimo padidėjimas, cholesterolio koncentracijos serume padidėjimas (žr. 4.4 skyrių).

Pediatrinių klinikinių tyrimų metu buvo stebėta nepageidaujama reakcija - mintys apie savižudybę. Taip pat dažniau nustatyta priešiškumo ir savęs žalojimo (ypač sergant didžiąja depresija) atvejų.

Vaikams pasireiškė tokios nepageidaujamos reakcijos: pilvo skausmas, ažitacija, dispepsija, ekchimozė, kraujavimas iš nosies ir mialgija.

4.9. Perdozavimas

Po vaistinio preparato registracijos gauti pranešimai apie venlafaksino perdozavimą, dažniausiai kai kartu buvo vartotas alkoholis ir (arba) kiti vaistiniai preparatai. Perdozavus dažniausiai pasireikšdavo tachikardija, sąmonės pokytis (nuo somnolencijos iki komos), midriazė, traukuliai ir vėmimas. Gauta pranešimų apie elektrokardiogramos (EKG) pokyčius (QT intervalo pailgėjimas, Hiso pluošto kojyčių blokada, QRS pailgėjimas), skilvelinę tachikardiją, bradikardiją, hipotenziją, galvos sukimąsi ir mirtį.

Paskelbtų retrospektyvinių tyrimų duomenimis, perdozavus venlafaksino gali būti didesnė mirties rizika, lyginant su SSRI antidepresantų perdozavimu, tačiau mažesnė mirties rizika, lyginant su triciklių antidepresantų perdozavimu. Epidemiologinių tyrimų duomenimis, venlafaksinu gydytiems pacientams, lyginant su SSRI, buvo didesnė savižudybės rizika. Nenustatyta, kokią įtaką padidėjusiai mirtingumo rizikai turi toksinis venlafaksino poveikis perdozavus ir tam tikros venlafaksinu gydytų pacientų savybės. Venlafaksino reikia išrašyti mažiausią veiksmingą dozę ir kiekį, kad būtų sumažinta perdozavimo rizika.

Rekomenduojamas gydymas

Rekomenduojamos bendrosios palaikomosios ir simptominės priemonės. Reikia tikrinti širdies ritmą ir gyvybines funkcijas. Jeigu yra aspiracijos rizika, rekomenduojama nesužadinti vėmimo. Jeigu pacientas apsinuodijo neseniai ar jam yra perdozavimo simptomų, galima plauti skrandį. Aktyvintoji anglis gali sumažinti vaistinio preparato absorbciją. Forsuotos diurezės, dializės, hemoperfuzijos ir pakaitinio kraujo perpylimo nauda mažai tikėtina. Specifinis venlafaksino priešnuodis nežinomas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antidepresantai, ATC kodas – N06A X16

Manoma, kad venlafaksino antidepresinis poveikis žmogaus organizme susijęs su neuromediatorių aktyvumo sužadinimu centrinėje nervų sistemoje. Ikiklinikinių tyrimų duomenimis, venlafaksinas ir jo veiklusis metabolitas O-desmetilvenlafaksinas (ODV) slopina serotonino ir noradrenalino atgalinį įsiurbimą į neuroną. Venlafaksinas silpnai slopina ir dopamino atgalinį įsiurbimą. Venlafaksinas ir

O-desmetilvenlafaksinas beta adrenoreceptorių jautrumą sumažina tiek po vienkartinės, tiek po kartotinių dozių. Neuromediatorių atgalinį įsiurbimą venlafaksinas ir O-desmetilvenlafaksinas veikia labai panašiai.

In vitro venlafaksinas ir O-desmetilvenlafaksinas nepasižymi afinitetu žiurkių smegenų muskarininiams, cholinerginiams, histaminerginiams (H₁) arba alfa-1 adrenerginiams receptoriams. Šių receptorių aktyvumas siejamas su įvairiu kitų antidepresantų sukeliamu nepageidaujamu anticholinerginiu, sedatyviniu poveikiu ir širdies bei kraujagyslių sistemos sutrikimu.

Venlafaksinas nepasižymi monoamino oksidazę (MAO) slopinančiu poveikiu.

In vitro tyrimų duomenimis, venlafaksinui iš esmės nebūdingas afinitetas opiatų ar benzodiazepinų receptoriams.

Didžiosios depresijos epizodai

Greito atpalaidavimo venlafaksino veiksmingumas gydant didžiosios depresijos epizodus įrodytas penkiuose atsitiktinių imčių, dvigubai akluose, placebu kontroliuojamuose trumpalaikiuose tyrimuose, kurių trukmė – 4-6 savaitės, o vartotos paros dozės siekia 375 mg. Pailginto atpalaidavimo venlafaksino veiksmingumas gydant didžiosios depresijos epizodus įrodytas dviejų placebu kontroliuojamų tyrimų, kurių trukmė – 8 ir 12 savaičių, o vartotos paros dozės 75-225 mg, duomenimis.

Vieno ilgalaikio 8 savaičių atviro tyrimo metu ambulatoriniai suaugę pacientai, kuriems pailginto atpalaidavimo venlafaksinas (75, 150 arba 225 mg) buvo veiksmingas, atsitiktinių imčių būdu atrinkti ir tęsiant gydymą ta pačia pailginto atpalaidavimo venlafaksino doze arba placebu, iki 26 savaičių buvo stebimi dėl depresijos atsinaujinimo.

Kito ilgalaikio, placebu kontroliuojamo, dvigubai aklo klinikinio tyrimo metu stebėti suaugę ambulatoriniai pacientai, kuriems kartojosi didžiosios depresijos epizodai ir kuriems paskutiniojo epizodo gydymas venlafaksinu (100-200 mg paros dozės, skiriamos du kartus per parą) buvo veiksmingas. Tyrimo duomenys įrodė, kad venlafaksin pailginto atpalaidavimo kapsulės yra veiksmingos didžiosios depresijos epizodų prevencijai 12 mėn.

Socialinio nerimo sutrikimas

Pailginto atpalaidavimo venlafaksino kapsulių veiksmingumas gydant socialinio nerimo sutrikimą buvo nustatytas keturių dvigubai aklų, paralelių grupių, placebu kontroliuojamų, 12 savaičių trukmės daugiacentriuose tyrimuose lanksčiai keičiant dozę, ir vieno dvigubai aklo, paralelių grupių, placebu kontroliuojamo, 6 mėn. trukmės, fiksuotos dozės arba lanksčiai keičiamos dozės tyrimų metu, kuriuose dalyvavo suaugusieji ambulatoriniai pacientai. Pacientai vartojo 75‑225 mg vaistinio preparato dozę per parą. Pacientų, 6 mėn. vartojusių 150-225 mg paros dozę, grupėje didesnio veiksmingumo nenustatyta, palyginti su grupe, kurios pacientai vartojo 75 mg paros dozę. 

5.2. Farmakokinetinės savybės

Venlafaksinas ekstensyviai metabolizuojamas susidarant aktyviam metabolitui O-desmetilvenlafaksinui (ODV). Venlafaksino ir ODV vidutinis ±SD (standartinio nuokrypis) plazmos pusinės eliminacijos laikas atitinkamai yra 5±2 val. ir 11±2 val. Pusiausvyrinė venlafaksino ir ODV koncentracija, išgėrus kartotines dozes, susidaro per 3 dienas. Vartojant 75‑450 mg dozę per parą, venlafaksinui ir ODV būdinga linijinė kinetika.

Absorbcija

Absorbuojama mažiausiai 92 % išgertos vienkartinės greito atpalaidavimo venlafaksino dozės. Absoliutus biologinis prieinamumas dėl priešsisteminio metabolizmo yra 40%-45 %. Išgėrus greito atpalaidavimo venlafaksino, jo ir ODV plazmos didžiausios koncentracijos atsiranda atitinkamai per 2 ir 3 val. Išgėrus venlafaksino pailginto atpalaidavimo kapsulių, venlafaksino ir ODV plazmos didžiausios koncentracijos atsiranda atitinkamai per 5,5 ir 9 val. Išgėrus tos pačios dozės venlafaksino greito atpalaidavimo tabletę arba pailginto atpalaidavimo kapsulę, pailginto atpalaidavimo kapsulės rezorbcija yra lėtesnė, bet absorbcijos apimtis yra tokia pati, kaip ir greito atpalaidavimo tabletės. Maistas venlafaksino ir ODV biologiniam prieinamumui įtakos neturi.

Pasiskirstymas

Vartojant terapines dozes, venlafaksinas ir ODV minimaliai jungiasi prie žmogaus kraujo plazmos baltymų (atitinkamai 27% ir 30%). Sušvirkštus į veną ir nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, pasiskirstymo tūris yra 4,4±1,6 l/kg.

Biotransformacija

Didelė dalis venlafaksino metabolizuojama kepenyse. In vitro ir in vivo tyrimai rodo, kad svarbiausias aktyvus jo metabolitas – ODV susidaro veikiant CYP2D6. In vitro ir in vivo tyrimai rodo, kad venlafaksinas, veikiant CYP3A4, metabolizuojamas ir į mažiau aktyvų metabolitą N-desmetilvenlafaksiną. In vitro ir in vivo tyrimų duomenimis, venlafaksinas yra silpnas CYP2D6 inhibitorius, nepasižymintis slopinamuoju poveikiu CYP1A2, CYP2C9 ar CYP3A4.

Eliminacija

Daugiausia venlafaksino ir metabolitų pašalinama per inkstus. Per 48 valandas su šlapimu išsiskiria maždaug 87% venlafaksino dozės (5% nepakitusio venlafaksino, 29% nekonjuguoto ODV, 26% konjuguoto ODV, 27% kitų neveiklių metabolitų pavidalu). Nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, venlafaksino ir ODV klirenso plazmoje standartinio nuokrypio vidurkis (mean±SD) yra atitinkamai 1,3±0,6 l/val/kg kūno svorio ir 0,4±0,2 l/val/kg kūno svorio.

Ypatingos populiacijos

Amžius ir lytis

Paciento amžius ir lytis reikšmingos įtakos venlafaksino ir ODV farmakokinetikai neturi.

CYP2D6 stiprus ir (arba) silpnas metabolizmas

Pacientams, kuriems būdingas silpnas CYP2D6 metabolizmas, venlafaksino plazmos koncentracija būna didesnė nei asmenų, kuriems būdingas stiprus CYP2D6 metabolizmas. Kadangi pacientams, kuriems būdingas silpnas arba stiprus CYP2D6 metabolizmas, bendras venlafaksino ir ODV plotas po kreive (AUC) yra panašus, abiejų grupių pacientam skirtinos tokios pat dozės.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

A klasės ir B klasės pacientų (sergančių lengvu ir vidutiniu kepenų funkcijos sutrikimu) pagal Child‑Pugh venlafaksino ir ODV pusinės eliminacijos periodas organizme ilgą laiką lygintas su sveikais asmenimis. Išgerto venlafaksino ir ODV klirensas buvo mažesnis. Nustatyti dideli skirtumai tarp atskirų asmenų. Duomenys apie pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, yra riboti (žr. 4.2 skyrių).

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientų, kuriems atliekama hemodializė, organizme venlafaksino pusinės eliminacijos laikas pailgėja maždaug 180%, klirensas sumažėja maždaug 57%, palyginti su sveikais asmenimis, o ODV pusinės eliminacijos laikas pailgėja maždaug 142%, klirensas sumažėja maždaug 56%. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas arba reikalinga hemodializė, būtina pritaikyti dozę (žr. 4.2

skyrių).

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Su žiurkėms ir pelėms atlikti venlafaksino tyrimai kancerogeninio poveikio neparodė. Įvairių in vivo ir in vitro tyrimų duomenimis, venlafaksino mutageninio poveikio nenustatyta.

Toksinio poveikio gyvūnų reprodukcijai tyrimų duomenimis, sumažėjo žiurkių jauniklių svoris, padidėjo negyvų atsivedamų jauniklių skaičius ir padidėjo jauniklių mirties atvejų per pirmąsias 5 žindymo paras. Nugaišimo priežastis neaiški. Šie poveikiai pasireiškė skiriant venlafaksino 30 mg/kg kūno svorio per parą, ši dozė yra 4 kartus didesnė nei žmonėms skiriama 375 mg paros dozė (skaičiuojant mg/kg kūno svorio). Skiriant dozę, 1,3 karto didesnę nei skiriama žmonėms, minėtų poveikių nebuvo. Galima rizika žmonėms nežinoma.

Tyrime, kurio metu žiurkių patinams ir patelėms buvo duodamas ODV, nustatytas vaisingumo sumažėjimas. Ši ekspozicija buvo maždaug 1–2 kartus didesnė už ekspoziciją, žmogui skiriant 375 mg venlafaksino paros dozę. Šių duomenų svarba žmonėms nežinoma.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

75 mg pailginto atpalaidavimo kietosios kapsulės:

Kapsulės turinys:

Hipromeliozė

Amonio metakrilato kopolimeras B

Natrio laurilsulfatas

Magnio stearatas

Plėvelė:

Bazinis butilintas metakrilato kopolimeras 12,5%

Kapsulės apvalkalas:

Želatina

Titano dioksidas (E 171)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Rašalas:

Šelakas

Juodasis geležies oksidas (E172)

Propilenglikolis (E1520)

6.2. Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3. Tinkamumo laikas

3 metai

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PE/PVDC/Al lizdinės plokštelės.

75 mg: 28, 30 arba 100 pailginto atpalaidavimo kietųjų kapsulių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.