Combodart

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Combodart 0,5 mg/0,4 mg kietos kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kietoje kapsulėje yra 0,5 mg dutasterido ir 0,4 mg tamsulozino hidrochlorido (atitinkančio 0,367 mg tamsulozino).

Pagalbinė medžiaga: saulėlydžio geltonasis (E 110). Vienoje kapsulėje yra ≤ 0,1 mg saulėlydžio geltonojo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Kieta kapsulė

Kietos kapsulės yra pailgos, jų korpusas yra rudos, o dangtelis oranžinės spalvos. Ant dangtelio juodu rašalu užrašyta ,,GS 7CZ“.

Kiekvienoje kietoje kapsulėje yra tamsulozino hidrochlorido modifikuoto atpalaidavimo granulių ir viena dutasterido minkšta želatinos kapsulė.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Vidutinio sunkumo ir sunkių gerybinės prostatos hiperplazijos (GPH) simptomų gydymas.

Ūminio šlapimo susilaikymo rizikos ir operacinio gydymo poreikio mažinimas pacientams, kuriems pasireiškia vidutinio sunkumo ir sunkūs GPH simptomai.

Informaciją apie gydomąjį poveikį įvairių grupių pacientams, dalyvavusiems klinikiniuose tyrimuose, žr. 5.1 skyriuje.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Suaugusieji (įskaitant senyvus pacientus)

Rekomenduojama dozė yra viena Combodart kapsulė (0,5 mg/0,4 mg), kurią reikia išgerti praėjus maždaug 30 minučių po tokio pat maisto suvalgymo kasdien. Kapsulę reikia nuryti visą, kapsulių negalima kramtyti ar atidaryti. Kontaktas su kietos kapulės viduje esančios dutasterido kapsulės turiniu gali sudirginti burnos ir ryklės gleivinę.

Kai reikia vartoti du vaistinius preparatus, kad būtų paprasčiau, jeigu tinka, Combodart galima vartoti vietoj kartu vartojamų dutasterido ir tamsulozino hidrochlorido.

Jeigu atsižvelgiant į paciento būklę tinka, galima apgalvotai vietoj monoterapijos dutasteridu ar tamsulozino hidrochloridu skirti vartoti Combodart.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Inkstų funkcijos sutrikimo įtaka dutasterido ir tamsulozino derinio farmakokinetikai, netirta. Dozės keitimas pacientams, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu, nenumatytas (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas 

Kepenų funkcijos sutrikimo įtaka dutasterido ir tamsulozino derinio farmakokinetikai, netirta, todėl pacientus, kurie serga lengvu ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu, gydyti reikia atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kuries serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, Combodart vartoti reikia negalima (žr. 4.3 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Combodart vartoti negalima:

- moterims, vaikams ir paaugliams (žr. 4.6 skyrių);

- pacientams, kurių padidėjęs jautrumas dutasteridui, kitiems 5 alfa reduktazės inhibitoriams, tamsulozinui (įskaitant tamsulozino sukeltą angioneurozinę edemą), sojai, žemės riešutams arba bet kuriai kitai pagalbinei vaistinio preparato medžiagai;

- pacientams, kuriems anksčiau pasireiškė ortostatinė hipotenzija;

- pacientams, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kombinuotas gydymas gali būti skiriamas tik atidžiai įvertinus naudos ir rizikos santykį dėl galimo nepageidaujamų reiškinių (įskaitant širdies nepakankamumą) rizikos padidėjimo bei įvertinus kitas gydymo, įskaitant monoterapijos, galimybes.

Širdies nepakankamumas

Dviejų 4 metus trukusių klinikinių tyrimų duomenimis, širdies nepakankamumas (bendras pasireiškusių reiškinių, dažniausiai širdies nepakankamumo ir stazinio širdies nepakankamumo, apibūdinimas) dažniau pasireiškė tiriamiesiems, kurie Avodart vartojo kartu su alfa adrenoreceptorių blokatoriumi, visų pirma tamsulozinu, nei tiriamiesiems, kurie vaistinių preparatų derinio nevartojo. Šių dviejų klinikinių tyrimų duomenimis, širdies nepakankamumo dažnis buvo mažas (≤ 1 %) ir abiejuose tyrimuose skirtingas (žr. 5.1 skyrių).

Poveikis prostatos specifiniam antigenui (PSA) ir prostatos vėžio nustatymui

Prieš pradedant gydymą Combodart, pacientams reikia atlikti digitalinį tiesiosios žarnos tyrimą, o taip pat kitais būdais ištirti, ar pacientas neserga prostatos vėžiu ir ar jam nėra kitokių būklių, kurios gali sukelti tokius pat simptomus, kaip GPH, ir vėliau tokius tyrimus periodiškai kartoti.

Diagnozuojant prostatos vėžį, labai svarbus yra prostatos specifinio antigeno (PSA) koncentracijos serume nustatymas. Vartojant Combodart, po 6 mėnesių vidutinė PSA koncentracija serume sumažėja maždaug 50 %.

Combodart vartojantiems pacientams po 6  gydymo Combodart mėnesių reikia iš naujo išmatuoti pradinį PSA. Vėliau rekomenduojama reguliariai matuoti PSA koncentracijas. Bet koks įrodytas PSA koncentracijos padidėjimas vartojant Combodart, palyginti su mažiausia PSA koncentracija, gali rodyti prostatos vėžį (ypač didelio laipsnio vėžį) arba gydytojo nurodymų gydantis Combodart nesilaikymą ir turi būti atidžiai įvertintas net tuo atveju, jeigu koncentracijos yra normalių ribose vyrams, nevartojantiems 5 alfa reduktazės inhibitorių (žr. 5.1 skyrių). Interpretuojant PSA koncentraciją pacientui, vartojančiam dutasteridą, reikia palyginti su ankstesnėmis PSA koncentracijomis.

Gydymas Combodart netrukdo naudoti PSA kaip priemonės prostatos vėžiui diagnozuoti po to, kai išmatuojama nauja pradinė PSA koncentracija (žr. 5.1 skyrių).

Nutraukus gydymą, per 6 mėnesius bendra PSA koncentracija serume tampa pradinio dydžio. Laisvo ir bendro PSA santykis yra pastovus, net veikiant Combodart. Jeigu gydytojas nusprendžia apskaičiuoti laisvo PSA procentinę dalį, kad būtų lengviau diagnozuoti prostatos vėžį vyrui, kuriam taikomas gydymas Combodart, tokio rodmens koreguoti nebūtina.

Prostatos vėžys ir didelio laipsnio navikai

Vieno klinikinio tyrimo (REDUCE tyrimas) duomenimis, vyrams, kuriems buvo padidėjusi prostatos vėžio rizika, 8‑10 laipsnio pagal Gleason prostatos vėžys gydytiems dutasteridu buvo dažnesnis, palyginti su placebo grupe. Priežastinis ryšys tarp dutasterido ir didelio laipsnio prostatos vėžio nėra aiškiai nustatytas. Combodart vartojantiems vyrams reikia reguliariai įvertinti prostatos vėžio riziką, įskaitant PSA tyrimą (žr. 5.1 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientus, kuriems pasireiškia sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 10 ml/min.), gydyti reikia atsargiai, nes tyrimų su tokiais pacientais neatlikta.

Hipotenzija

Ortostatinė. Vartojant tamsuloziną, kaip ir kitokius alfa adrenoreceptorių blokatorius, gali sumažėti kraujospūdis ir dėl to retais atvejais pasireikšti apalpimas. Pacientams, kurie pradedami gydyti Combodart, reikia pasakyti, kad pasireiškus pirmiesiems ortostatinės hipotenzijos požymiams (galvos svaigimas, silpnumas), pasėdėtų arba pagulėtų, kol simptomai išnyks. 

Norint sumažinti ortostatinės hipotenzijos atsiradimo tikimybę, prieš padedant vartoti FDE5 inhibitorius, paciento, vartojančio alfa adrenoreceptorių blokatorių, hemodinamika turi būti stabilizuota.

Simptominė. Gydyti reikia atsargiai, jeigu alfa adrenoreceptorių blokatoriai, įskaitant tamsuloziną, skiriami vartoti kartu su FDE5 inhibitoriais (pvz.: sildenafiliu, tadalafiliu, vardenafiliu). Alfa adrenoreceptorių blokatoriai ir FDE5 inhibitoriai plečia kraujagysles, todėl gali mažinti kraujospūdį. Šių dviejų grupių vaistinių preparatų vartojimas kartu gali sukelti simptominę hipotenziją (žr. 4.5 skyrių).

Suglebusios rainelės sindromas operacijos metu

Kataraktos chirurginės operacijos metu kai kuriems pacientams, kurie gydomi arba anksčiau buvo gydyti tamsulozinu, pasireiškė operacinis suglebusios rainelės sindromas (angl. Intraoperative Floppy Iris sindrome [IFIS] – vienas iš mažo vyzdžio sindromo variantų) ir dėl to gali padidėti su procedūra susijusių komplikacijų rizika operacijos metu. Todėl pacientams, kuriems numatytas kataraktos chirurginis gydymas, pradėti gydymo Combodart nerekomenduojama.

Tiriant prieš operaciją, kataraktą operuosiantis chirurgas ir akių gydytojų komanda turi įvertinti, ar pacientai, kuriems numatytas kataraktos chirurginis gydymas, anksčiau buvo gydyti arba šiuo metu vartoja Combodart ir užtikrinti, kad būtų reikiamos priemonės, kurios padėtų pašalinti IFIS operacijos metu.

Teoriškai būtų naudinga nutraukti tamsulozino vartojimą likus 1‑2 savaitėms iki kataraktos chirurginio gydymo, bet gydymo nutraukimo nauda ir trukmė prieš kataraktos chirurginį gydymą nenustatyta.

Pratekančios kapsulės

Dutasteridas absorbuojamas per odą, todėl moterys, vaikai ir paaugliai turi vengti kontakto su pažeista kapsule (žr. 4.6 skyrių). Jeigu buvo kontaktas su kapsulės turiniu, užterštą vietą reikia nedelsiant plauti muilu ir vandeniu.

CYP3A4 ir CYP2D6 inhibitoriai

Tamsulozino hidrochloridą vartojant kartu su stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu) arba mažesniu mastu vartojant kartu su stipraus poveikio CYP2D6 inhibitoriais (pvz., paroksetinu), gali padidėti tamsulozino ekspozicija (žr. 4.5 skyrių). Todėl tamsulozino hidrochloridu nerekomenduojama gydyti pacientų, kurie vartoja stipraus poveikio CYP3A4 inhibitorių, ir reikia atsargiai gydyti pacientus, kurie vartoja stipraus poveikio CYP2D6 inhibitorių (pvz., paroksetiną).

Tamsulozino hidrochloridu reikia atsargiai gytyti pacientus, kurie vartoja vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorių (pvz., eritromiciną) arba kartu su stipraus poveikio (pvz., paroksetinu), arba kartu su vidutinio stiprumo (pvz., terbinafinu) CYP2D6 inhibitoriais, arba pacientus, kuriems yra diagnozuota silpnai CYP2D6 veikiamo metabolizmo būklė.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Combodart tyrimų su pacientais, kuriems diagnozuota kepenų liga, neatlikta. Combodart vartoti pacientams, kurie serga lengvu ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu, reikia atsargiai (žr. 4.2, 4.3 ir 5.2 skyrius).

Pagalbinės medžiagos

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra saulėlydžio geltonojo (E110), kuris gali sukelti alerginių reakcijų.

Krūties navikai

Gauta pranešimų apie krūties vėžį vyrams, kurie vartojo dutasteridą klinikinių tyrimų metu (žr. 5.1 skyrių) ir po vaistinio preparato patekimo į rinką. Gydytojas turi paaiškinti savo pacientams, kad jie nedelsdami praneštų apie bet kokius krūtų audinio pokyčius, pavyzdžiui, gumbelius arba išskyras iš spenelių. Šiuo metu nėra aišku, ar krūties vėžio atsiradimas vyrams yra priežastiniu ryšiu susijęs su ilgalaikiu dutasterido vartojimu.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Combodart sąveikos tyrimų neatlikta. Toliau pateikta informacija atspinti tyrimų, atliktų su vaistinio preparato sudėtyje esančiomis atskiromis veikliosiomis medžiagomis, duomenis.

Dutasteridas

Informaciją apie PSA koncentracijos serume sumažėjimą gydymo dutasteridu metu ir prostatos vėžio nustatymo rekomendacijas žr. 4.4 skyriuje.

Kitų vaistinių preparatų poveikis dutasterido farmakokinetikai

Vartojimas kartu su CYP3A4 ir (arba) P-glikoproteino inhibitoriais

Didžiausia dalis dutasterido eliminuojama metabolizmo būdu. Tyrimai in vitro rodo, kad šios medžiagos metabolizmą veikia CYP3A4 ir CYP3A5. Oficialių sąveikos tyrimų su stipriais CYP3A4 inhibitoriais neatlikta. Vis dėlto populiacijos farmakokinetikos tyrimo duomenimis, mažam skaičiui pacientų kartu vartojant verapamilį ar diltiazemą (vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriai ir P‑glikoproteino inhibitoriai), dutasterido koncentracija serume buvo atitinkamai vidutiniškai nuo 1,6 iki 1,8 karto didesnė nei kitų pacientų. 

Ilgą laiką vartojant dutasteridą kartu su vaistiniais preparatais, kurie yra stiprūs CYP3A4 izofermentų inhibitoriai (pvz.: ritonaviru, indinaviru, nefazodonu, itrakonazolu, ketokonazolu per burną), dutasterido koncentracijos serume gali padidėti. Papildomo 5 alfa reduktazės slopinimo padidėjus dutasterido ekspozicijai nesitikima. Vis dėlto jeigu pasireiškia nepageidaujamas poveikis, reikėtų apgalvoti, ar galima dutasteridą dozuoti rečiau. Reikia pažymėti, kad dėl izofermentų slopinimo gali papildomai pailgėti ilgas pusinis periodas ir gali prireikti ilgesnio kaip 6 mėnesių šių vaistinių preparatų vartojimo kartu, kol vėl bus pasiketa pusiausvyros apykaita.

Pavartojus 12 g kolestiramino vieną valandą po vienkartinės 5 mg dutasterido dozės, dutasterido farmakokinetika nepakito.

Dutasterido poveikis kitų vaistinių preparatų farmakokinetikai 

Nedidelio dvi savaites trukusio tyrimo (n = 24) su sveikais vyrais duomenimis, dutasterido (0,5 mg per parą) neveikė tamsulozino ar terazozino farmakokinetikos. Farmakodinaminės sąveikos požymių šio tyrimo metu taip pat nebuvo. 

Dutasteridas neveikia varfarino ar digoksino farmakokinetikos. Tai rodo, kad dutasteridas neslopina ir nesužadina CYP2C9 izofermentų ar nešiklio P-glikoproteino. Tyrimai in vitro rodo, kad dutasteridas neslopina CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ar CYP3A4 izofermentų.

Tamsulozinas

Tamsulozino hidrochlorido vartojimas kartu su vaistiniais preparatais, kurie mažina kraujospūdį, įskaitant anestetikus, FDE5 inhibitorius ir kitokius alfa-1 adrenoreceptorių blokatorius, gali lemti hipotenzinio poveikio sustiprėjimą. Dutasterido ir tamsulozino derinio negalima vartoti kartu su kitokiais alfa 1 adrenoreceptorių blokatoriais.

Tamsulozino hidrochloridą vartojant kartu su ketokonazolu (stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriumi), tamsulozino hidrochlorido C_max ir AUC padidėjo atitinkamai 2,2 ir 2,8 karto. Tamsulozino hidrochloridą vartojant kartu su paroksetinu (stipraus poveikio CYP2D6 inhibitoriumi), tamsulozino hidrochlorido C_max ir AUC padidėjo atitinkamai 1,3 ir 1,6 karto. Panašaus ekspozicijos padidėjimo tikimasi ir organizme pacientų, kurių organizme CYP2D6 veikiamas metabolizmas yra silpnas, palyginti su tų, kurių organizme metabolizmas yra stiprus, kai vartojama kartu su stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriumi. CYP3A4 ir CYP2D6 inhibitorių vartojimo kartu su tamsulozino hidrochloridu klinikinių tyrimų neatlikta, vis dėlto tamsulozino ekspozicijos padidėjimas gali būti reikšmingas (žr. 4.4 skyrių).

Tamsulozino hidrochloridą (0,4 mg) vartojant kartu su cimetidinu (400 mg kas šešias valandas šešias paras), tamsulozino hidrochlorido klirensas sumažėjo (26 %) ir padidėjo AUC (44 %). Dutasterido ir tamsulozino derinį vartoti kartu su cimetidinu reikia atsargiai.

Išsamių tamsulozino hidrochlorido sąveikos su varfarinu tyrimų neatlikta. Remiantis ribotais tyrimų in vitro ir in vivo duomenimis, galutinių išvadų daryti negalima. Tamsulozino hidrochloridą vartoti kartu su varfarinu reikia atsargiai. 

Tamsulozino hidrochlorido sąveikos su kartu vartotais atenololiu, enalapriliu, nifedipinu ar teofilinu nepastebėta. Vartojant kartu furozemidą, tamsulozino koncentracijos plazmoje sumažėja, bet lieka normos ribose ir dozės dėl to keisti nebūtina.

Tyrimų in vitro duomenimis, diazepamas, propranololis, trichlormetazidas, chlormadinonas, amitriptilinas, diklofenakas, glibenklamidas ar simvastatinas neveikė laisvos tamsulozino frakcijos koncentracijos žmogaus plazmoje. Tamsulozinas irgi neveikė laisvos diazepamo, propranololio, trichlormetiazido ar chlormadinono frakcijos koncentracijos plazmoje.

Tyrimų in vitro su kepenų mikrosomų frakcijomis (būdingų vaistinių preparatų metabolizmą veikiančių su citochromu P450 susijusių izofermentų sistema) duomenimis, sąveikos su amitriptilinu, salbutamoliu ir glibenklamidu dėl metabolizmo kepenyse nepastebėta. Diklofenakas visgi gali padidinti tamsulozino eliminacijos greitį.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Combodart nėštumo metu vartoti negalima. Combodart poveikio nėštumui, žindymui ar vaisingumui tyrimų neatlikta. Toliau pateikta informacija atspindi tyrimų, atliktų su vaistinio preparato sudėtyje esančiomis atskiromis veikliosiomis medžiagomis, duomenis (žr. 5.3 skyrių).

Vaisingumas

Nustatyta, kad dutasteridas veikia sveikų vyrų spermos savybes (sumažėja spermatozoidų kiekis, spermos tūris ir spermatozoidų judrumas) (žr. 5.1 skyrių). Vyrų vaisingumo sumažėjimo paneigti negalima.

Tamsulozino hidrochlorido poveikis spermatozoidų kiekiui ar spermatozoidų funkcijai netirtas.

Nėštumas 

Dutasteridas, kaip ir kitokie 5 alfa reduktazės inhibitoriai, slopina testosterono virtimą dihidrotestosteronu ir gali, jeigu būtų skiriamas moterims, kurios nešioja vyriškos lyties vaisių, slopinti vaisiaus išorinių lytinių organų vystymąsi (žr. 4.4 skyrių). Dutasteridą vartojančių tiriamųjų spermoje aptiktas mažas kiekis dutasterido. Nežinoma, ar gali būti nepageidaujamai paveiktas vyriškos lyties vaisius į nėščios moters organizmą patekus paciento, vartojančio dutasteridą, spermai (didžiausia rizika yra per pirmąsias 16 nėštumo savaičių).

Kaip ir vartojant visus 5 alfa reduktazės inhibitorius, jeigu paciento partnerė yra arba gali būti nėščia, pacientui rekomenduojama apsaugoti partnerę nuo spermos patekimo, naudojant prezervatyvą.

Tamsulozino hidrochlorido vartojimas žiurkėms ir triušiams veisimosi laikotarpiu kenksmingo poveikio vaisiui neparodė.

Informaciją apie ikiklinikinių tyrimų duomenis žr. 5.3 skyriuje.

Žindymas

Nežinoma, ar dutasterido arba tamsulozino išsiskiria į motinos pieną.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Combodart poveikio gebėjimui vairuoti ar valdyti mechanizmus neatlikta. Vis dėlto pacientams reikia pasakyti, kad vartojant Combodart, gali atsirasti simptomų, susijusių su ortostatine hipotenzija, pavyzdžiui, galvos svaigimas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Čia pateikti CombAT (angl. the Combination of Avodart and Tamsulosin – Avodart ir tamsulozino derinio) tyrimo, kurio metu buvo palygintas 0,5 mg dutasterido vartojimas kartu su 0,4 mg tamsulozino vieną kartą per parą ir monoterapija, 4 metų analizės duomenys, susiję su dutasterido vartojimu kartu su tamsulozinu arba monoterapija. Nustatyta, kad Combodart yra bioekvivalentiškas su kartu vartojamais dutasteridu ir tamsulozinu (žr. 5.2 skyrių). Taip pat pateikta informacija apie abiejų veikliųjų medžiagų (dutasterido ir tamsulozino) sukeltus nepageidaujamus reiškinius. Pažymėtina, kad ne apie visus nepageidaujamus reiškinius, apie kuriuos buvo pranešta vartojant atskiras veikliąsias medžiagas, buvo pranešta ir vartojant Combodart. Jie irgi įtraukti į informaciją vaistinį preparatą skiriančiam gydytojui.

CombAT tyrimo 4 metų duomenys rodo, kad bet kurių nepageidaujamų reiškinių, kurie tyrėjo nuomone buvo susiję su vaistiniu preparatu, dažnis pirmaisiais, antraisiais, trečiaisiais ir ketvirtaisiais gydymo metais buvo atitinkamai 22 %, 6 %, 4% ir 2 % vartojant dutasteridoą + tamsuloziną, 15 %, 6 %, 3% ir 2% taikant monoterapiją dutasteridu, ir 13 %, 5%, 2% ir 2% taikant monoterapiją tamsulozinu. Didesnis nepageidaujamų reiškinių dažnis gydymo abiem vaistiniais preparatais kartu grupėje pirmaisiais gydymo metais buvo dėl dažniau pasireiškusių reprodukcijos sutrikimų, ypač ejakuliacijos sutrikimų šioje grupėje.

Nepageidaujami reiškiniai, kurie tyrėjo nuomone buvo susiję su vaistiniu preparatu ir pasireiškė 1 % gydytų pacientų arba dažniau pirmaisiais gydymo metais CombAT tyrimo, GPH monoterapijos klinikinio tyrimo ir REDUCE tyrimo duomenimis, pateikti toliau esančioje lentelėje.

Be to, toliau nurodytas tamsulozino nepageidaujamas poveikis yra pagrįstas turima vieša informacija. Skiriant kombinuotą gydymą, nepageidaujamų reiškinių dažnis gali padidėti.

Klinikinių tyrimų metu nustatytų nepageidaujamų reakcijų dažnis

Dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000). Kiekvienos organų sistemų klasės grupėje nepageidaujamas poveikis išvardytas mažėjančio sunkumo tvarka.

^a Dutasteridas + tamsulozinas. Remiantis CombAT tyrimo duomenimis: šių nepageidaujamų reakcijų dažnis mažėja gydymo metu (nuo pirmųjų iki ketvirtųjų gydymo metų).

^b Dutasteridas. Remiantis GPH monoterapijos klinikinių tyrimų duomenimis.

^c Tamsulozinas. Remiantis tamsulozino ES pagrindiniais saugumo duomenimis.

^d REDUCE tyrimas (žr. 5.1 skyrių).

¹ Bendra širdies nepakankamumo sąvoka apima stazinį širdies nepakankamumą, širdies nepakankamumą, kairiojo skilvelio nepakankamumą, ūminį širdies nepakankamumą, kardiogeninį šoką, ūminį kairiojo skilvelio nepakankamumą, dešiniojo skilvelio nepakankamumą, ūminį dešiniojo skilvelio nepakankamumą, skilvelių nepakankamumą, Širdies ir plaučių nepakankamumą, stazinę kardiomiopatiją.

² Apima krūtų skausmingumą ir krūtų padidėjimą.

³ Šie lytinės funkcijos nepageidaujami reiškiniai yra susiję su gydymu dutasteridu (įskaitant monoterapiją ir gydymą, vartojant kartu su tamsulozinu). Šie nepageidaujami reiškiniai gali išsilaikyti ir užbaigus gydymą. Dutasterido įtaka tokiam išsilaikymui nežinoma.

KITI DUOMENYS

REDUCE tyrimas parodė didesnį 8‑10 laipsnio pagal Gleason prostatos vėžio dažnį dutasteridu gydytiems vyrams, palyginti su vartojusiais placebą (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Ar šio tyrimo rezultatams turėjo įtakos prostatos tūrį mažinantis dutasterido poveikis ar su tyrimu susiję veiksniai, nenustatyta.

Klinikinių tyrimų metu ir vartojant vaistinį preparatą po patekimo į rinką buvo pranešta apie krūties vėžį vyrams (žr. 4.4 skyrių).

Stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką duomenys 

Po vaistinio preparato patekimo į rinką visame pasaulyje nepageidaujami reiškiniai buvo išaiškinti remiantis savanoriškais pranešimais, todėl tikslus jų dažnis nežinomas.

Dutasteridas

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas. Alerginės reakcijos, įskaitant išbėrimą, niežulį, dilgėlinę, lokalią edemą ir angioneurozinę edemą.

Psichikos sutrikimai

Dažnis nežinomas. Depresija.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažni. Alopecija (visų pirma kūno plaukų slinkimas), hipertrichozė.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Dažnis nežinomas. Sėklidžių skausmas ir sėklidžių patinimas.

Tamsulozinas

Po vaistinio preparato patekimo į rinką pranešta apie su alfa 1 adrenoreceptorių blokatoriais, įskaitant tamsuloziną, susijusį operacinį suglebusios rainelės sindromą (angl. Intraoperative Floppy Iris sindrome [IFIS] – tai yra vienas iš mažo vyzdžio sindromo variantų), pasireiškusį kataraktos chirurginio gydymo metu (žr. 4.4 skyrių).

Be to, buvo pranešta apie su tamsulozino vartojimu susijusius prieširdžių virpėjimą, aritmiją, tachikardiją ir dusulį. Tikslaus šių reiškinių dažnio ir tamsulozino įtakos jų atsiradimui įvertinti negalima.

4.9 Perdozavimas 

Pranešimų apie Combodart perdozavimo atvejus negauta. Toliau esanti informacija atitinka duomenis, gautus apie atskiras vaistinio preparato sudėtyje esančias veikliąsias medžiagas.

Dutasteridas

Tyrimų su savanoriais duomenimis, 7 paras vieną kartą per parą vartotos iki 40 mg dutasterido (80 kartų didesnės už gydomąją) dozės reikšmingų abejonių dėl saugumo nesukėlė. Klinikinių tyrimų duomenimis, 5 mg paros dozes tiriamieji vartojo 6 mėnesius ir papildomo, kitokio nei vartojant gydomąsias 0,5 mg dozes, nepageidaujamo poveikio nepasireiškė. Perdozavus dutasterido, specialaus priešnuodžio nėra, todėl įtarus perdozavimą, turi būti taikomas tinkamas simptominis ir palaikomasis gydymas.

Tamsulozinas

Pranešta apie ūminį apsinuodijimą 5 mg tamsulozino hidrochlorido doze. Pasireiškė ūminė hipotenzija (sistolinis kraujospūdis 70 mm Hg), vėmimas ir viduriavimas, kurių atveju buvo atstatytas neteko skysčio kiekis ir pacientus buvo galima tą pačią dieną išleisti iš ligoninės. Jeigu po perdozavimo pasireiškia ūminė hipotenzija, reikia palaikyti kardiovaskulinę funkciją. Kraujospūdį ir širdies susitraukimų dažnį galima normalizuoti paguldžius pacientą. Jeigu tai nepadeda, reikia padidinti skysčių suvartojimą ir, jeigu būtina, skirti kraujagysles sutraukiančių preparatų. Reikia stebėti inkstų funkciją ir taikyti bendrąsias palaikomąsias priemones. Dializė greičiausiai nebus veiksminga, nes labai didelė dalis tamsulozino prisijungia prie plazmos baltymų.

Galima taikyti absorbciją mažinančias priemones, pavyzdžiui, sužadinti vėmimą. Jeigu buvo išgertas didelis vaistinio preparato kiekis, galima plauti skrandį, skirti aktyvintosios anglies ir osmozinių vidurių laisvinamųjų vaistinių preparatų, pavyzdžiui, natrio sulfato.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – alfa adrenoreceptorių antagonistai, ATC kodas – G04CA52 

Dutasterido ir tamsulozino derinys yra dviejų vaistinių medžiagų derinys: dutasterido (dvejopas 5 alfa reduktazės inhibitorius [5 ARI]) ir tamsulozino hidrochlorido (alfa_1a ir alfa_1d adrenoreceptorių antagonistas). Šių vaistinių preparatų veikimo mechanizmai papildo vienas kitą, dėl to simptomai greitai palengvėja, pagerėja šlapimo srovė ir sumažėja ūminio šlapimo susilaikymo (ŪŠS) ir su GPH susijusios chirurginio gydymo būtinybės rizika.

Dutasteridas slopina ir 1, ir 2 tipo izofermentus 5 alfa reduktazes, kurios veikia testosterono virtimą į dihidrotestosteroną (DHT). DHT yra androgenas, kuris daugiausiai skatina prostatos vešėjimą ir GPH atsiradimą. Tamsulozinas slopina prostatos stromos lygiųjų raumenų ir šlapimo pūslės kaklo alfa_1a ir alfa_1d adrenoreceptorius. Maždaug 75 % prostatos alfa₁ receptorių yra alfa_1a porūšio.

DUTASTERIDO VARTOJIMAS KARTU SU TAMSULOZINU

Klinikinių tyrimų su Combodart neatlikta. Toliau esanti informacija atspindi turimus duomenis apie gydymą dutasteridu kartu su tamsulozinu.

Ketverius metus trukusio daugiacentrio, tarptautinio, atsitiktinių imčių, dvigubai aklu būdu atlikto, paralelinių grupių klinikinių tyrimo metu buvo įvertintas 0,5 mg dutasterido paros dozės (n = 1 623), 0,4 mg tamsulozino paros dozės (n = 1 611) ir 0,5 mg dutasterido kartu su 0,4 mg tamsulozino vartojimas vyrams, kuriems diagnozuota vidutinio sunkumo ar sunkių GPH simptomų ir nustatytas prostatos tūris ³ 30 ml bei PSA 1,5‑10 ng/ml ribose. Maždaug 53 % tiriamųjų anksčiau vartojo 5 alfa reduktazės inhibitorių arba alfa adrenoreceptorių blokatorių. Svarbiausioji vertinamoji baigtis per pirmuosius 2 gydymo metus buvo pokytis, pagal tarptautinę prostatos simptomų vertinimo skalę (angl. International Prostate Symptom Score - IPSS). IPSS – tai 8 dalių klausimynas, paremtas AUA-SI instrumentiniais tyrimais, su papildomu klausimu apie gyvenimo kokybę. Antrinę vertinamąją baigtį antraisiais metais sudarė maksimali šlapimo srovė (Q_max) ir prostatos tūris. Taikant kombinuotąją terapiją, IPSS pokytis pasiekė reikšmingumą nuo trečio mėnesio, palyginti su dutasterido vartojimu, o nuo 9-to mėnesio, palyginti su tamsulozino vartojimu. Taikant kombinuotąją terapiją, Q_max pokytis pasiekė reikšmingumą nuo 6-to mėnesio, palyginti su dutasterido ar tamsulozino vartojimu.

Vartojant dutasteridą kartu su tamsulozinu, simptomai palengvėja labiau nei kiekvieną veikliąją medžiagą atskirai. Po 2 metų gydymo vartojimas kartu parodė statistiškai reikšmingai didesnį vidutinį simptomų balo pagerėjimą, palyginti su pradiniu, -6,2 vienetų.

Toks šlapimo srovės greičio ir BII pagerėjimas vartojant kartu buvo statistiškai reikšmingai didesnis, palyginti su monoterapija kiekvienu vaistiniu preparatu atskirai.

Bendro prostatos tūrio ir pereinamosios zonos tūrio sumažėjimas vartojant kartu, po 2 gydymo metų buvo statistiškai reikšmingai didesnis, palyginti su monoterapija tamsulozinu.

Svarbiausioji vertinamoji baigtis ketvirtaisiais gydymo metais buvo laikotarpis, per kurį pasireiškė pirmieji ŪŠS reiškiniai arba buvo atlikta su GPH susijusi chirurginė operacija. Taikant kombinuotąją terapiją, po ketverių gydymo metų ŪŠS arba su GPH susijusios chirurginės operacijos rizika statistiškai reikšmingai sumažėjo (rizikos sumažėjimas 65,8 %, p < 0,001 [95 % PI nuo 54,7 % iki 74,1 %]), palyginti su tamsulozino monoterapija. ŪŠS arba su GPH susijusios chirurginės operacijos dažnis ketvirtaisiais metais buvo 4,2 %, taikant kombinuotąją terapiją, ir 11,9 %, vartojant tamsuloziną (p < 0,001). Taikant kombinuotąją terapiją, palyginti su monoterapija dutasteridu, ŪŠS arba su GPH susijusios chirurginės operacijos rizika sumažėjo 19,6 % (p = 0,18 [95 % PI nuo -10,9 % iki 41,7 %]). ŪŠS arba su GPH susijusios chirurginės operacijos dažnis ketvirtaisiais metais buvo 4,2 %, taikant kombinuotąją terapiją, ir 5,2 %, vartojant dutasteridą.

Antrinę vertinamąją baigtį ketvirtaisiais gydymo metais sudarė laikotarpis, po kurio klinikinė būklė pradėjo progresuoti (apibūdinama bendru įverčiu: IPSS pablogėjimas ³ 4 balų, su GPH susiję ŪŠS reiškiniai, šlapimo nelaikymas, šlapimo takų infekcija (ŠTI) ir inkstų funkcijos nepakankamumas), balo pagal Tarptautinę prostatos simptomų vertinimo skalę (angl. IPSS) pokytis, maksimali šlapimo srovė (Q_max) ir prostatos tūris. IPSS – tai 8 dalių klausimynas, paremtas AUA-SI instrumentiniais tyrimais, su papildomu klausimu apie gyvenimo kokybę. Rezultatai po ketverių gydymo metų pateikti toliau: 

Pradiniai rodmenys yra vidutiniai rodmenys ir pokytis, palyginti su pradiniu, yra koreguotas vidutinis pokytis.

* Klinikinės būklės progresavimas apibūdinamas bendru įverčiu: IPSS pablogėjimas ³ 4 balų, su GPH susiję ŪŠS reiškiniai, šlapimo nelaikymas, ŠTI ir inkstų funkcijos nepakankamumas.

# Išmatuotas pasirinktose vietose (13 % atsitiktinių pacientų).

1. Pasiektas reikšmingas pokytis 48-tą mėnesį taikant kombinuotąją terapiją (p < 0,001) palyginti su tamsulozinu.
2. Pasiektas reikšmingas pokytis 48-tą mėnesį taikant kombinuotąją terapiją (p < 0,001) palyginti su dutasteridu.

DUTASTERIDAS

Trijų 2 metus trukusių pirminio veiksmingumo daugiacentrių, tarptautinių, placebu kontroliuojamųjų, dvigubai aklu būdu atliktų klinikinių tyrimų metu 0,5 mg dutasterido paros dozės ar placebo vartojimas įvertintas 4 325 vyrų, kuriems diagnozuota vidutinio sunkumo ar sunkių GPH simptomų ir nustatytas prostatos tūris ³ 30 ml bei PSA 1,5‑10 ng/ml ribose. Vėliau tyrimai buvo pratęsti atviru būdu iki 4 metų su visais tyrime pasilikusiais pacientais, kurie vartojo tą pačią 0,5 mg dutasterido dozę. 37 % pacientų, iš pradžių vartojusių atsitiktiniu būdu paskirtą placebą, ir 40 % pacientų, iš pradžių vartojusių atsitiktiniu būdu paskirtą dutasteridą, dalyvavo tyrime 4 metus. Dauguma (71 %) iš 2 340 tiriamųjų baigė dvejus metus trukusią atviru būdu atliktą tyrimo tęstinę fazę, kurios metu buvo gydyti atviru būdu.

Svarbiausi klinikinio veiksmingumo parametrai buvo Amerikos urologų asociacijos simptomų indeksas (angl. American Urological Association Symptom Index [AUA-SI]), didžiausia šlapimo srovė (Q_max), ūminio šlapimo susilaikymo dažnis ir su GPH susijusi chirurginė operacija. 

AUA-SI yra septynių dalių klausimynas apie su GPH susijusius simptomus, pagal kurį didžiausias balų skaičius yra 35. Prieš pradedant gydymą, vidutinis balų skaičius buvo maždaug 17. Po šešių mėnesių, vienerių ar dvejų gydymo metų placebo grupėje vidutinis pagerėjimas buvo atitinkamai 2,5, 2,5 ir 2,3 balo, o Avodart grupėje atitinkamai 3,2, 3,8 ir 4,5 balo. Skirtumai tarp grupių buvo statistiškai reikšmingi. AUC-SI pagerėjimas, stebėtas per pirmuosius dvejus gydymo dvigubai aklu būdu metus, ir toliau išliko, atliekant papildomą 2 metų trukmės tęstinį tyrimą atviru būdu.

Q_max (didžiausia šlapimo srovė)

Tyrimų duomenimis, vidutinė pradinė Q_max buvo maždaug 10 ml/s (normali Q_max yra > 15 ml/s). Po vienerių ir dvejų gydymo metų placebo grupėje srovė padidėjo atitinkamai 0,8 ml/s ir 0,9 ml/s, o Avodart grupėje atitinkamai 1,7 ml/s ir 2 ml/s. Skirtumas tarp grupių buvo statistiškai reikšmingas nuo pirmo mėnesio iki 24 mėnesių. Didžiausias šlapimo srovės greičio padidėjimas stebėtas pirmuosius dvejus gydymo dvigubai aklu būdu metus ir toliau išliko per 2 papildomus tęstinio tyrimo, atlikto atviru būdu, metus.

Ūminis šlapimo susilaikymas ir chirurginis gydymas

Po dvejų gydymo metų ŪŠS dažnis placebo grupėje buvo 4,2 %, palyginti su 1,8 % Avodart grupėje (rizikos sumažėjimas 57 %). Šis skirtumas yra statistiškai reikšmingas ir rodo, kad 42 pacientai turi būti gydomi dvejus metus, kad būtų išvengta 1 ŪŠS atvejo (95 % PI 30–73).

Po dvejų gydymo metų su GPH susijusios chirurginės operacijos dažnis placebo grupėje buvo 4,1 % ir 2,2 % Avodart grupėje (rizikos sumažėjimas 48 %). Šis skirtumas yra statistiškai reikšmingas ir rodo, kad 51 pacientas turi būti gydomas dvejus metus, kad būtų išvengta 1 ŪŠS atvejo (95 % PI 33–109).

Plaukų pasiskirstymas

Oficialių dutasterido poveikio plaukų pasiskirstymui tyrimų pagal III fazės klinikinių tyrimų programą neatlikta, vis dėlto 5 alfa reduktazės inhibitoriai gali mažinti plaukų slinkimą ir skatinti jų augimą asmenims, kuriems pasireiškia vyriško tipo plaukų slinkimas (vyrų androgeninė alopecija).

Skydliaukės funkcija

Atliktas vienas vienerius metus trukęs poveikio skydliaukės funkcijai tyrimas, kuriame dalyvavo sveiki vyrai. Vartojant dutasteridą, vienerių gydymo metų pabaigoje laisvo tiroksino koncentracija nepakito, bet TSH koncentracija šiek tiek padidėjo (0,4 MCIU/ml), palyginti su placebu. Vis dėlto nors TSH koncentracija pakito, TSH medianos ribos (1,4‑1,9 MCIU/ml) išliko normos ribose (0,5‑5/6 MCIU/ml), laisvo tiroksino koncentracijos nepakito ir išliko normos ribose bei buvo panašios placebo ir dutasterido vartojimo grupėse. Manoma, TSH pokyčiai neturi klinikinės reikšmės. Nei vienas klinikinis tyrimas neparodė, kad dutasteridas nepalankiai veiktų skydliaukės funkciją.

Krūties navikai

Dvejus metus trukusių klinikinių tyrimų metu dutasterido ekspozicija truko 3374 paciento metus ir, registruojant atviro tyrimo pratęsimui dar 2 metams, nustatyti 2 krūties vėžio atvejai dutasteridu gydytiems pacientams ir 1 atvejis placebą vartojusiam pacientui. Ketverius metus trukusių CombAT ir REDUCE klinikinių tyrimų, kurių metu dutasterido ekspozicija sudarė 17 489 paciento metų, o dutasterido ir tamsulozino derinio ekspozicija – 5 027 paciento metus, duomenimis, apie krūties vėžio atvejus nebuvo pranešta nei vienoje gydymo grupėje.

Šiuo metu nėra aišku, ar krūties vėžio atsiradimas vyrams yra priežastiniu ryšiu susijęs su ilgalaikiu dutasterido vartojimu.

Poveikis vyrų vaisingumui

Buvo tirta 0,5 mg dutasterido paros dozės įtaka 18‑52 metų sveikų savanorių vyrų (n = 27 dutasterido, n = 23 placebo grupėje) spermos savybėms per 52 gydymo ir 24 stebėjimo po gydymo savaites. 52-ąją gydymo savaitę dutasteridu gydytų vyrų vidutinis spermatozoidų kiekio, spermos tūrio ir spermatozoidų judrumo sumažėjimas procentais, palyginti su pradiniu, buvo atitinkamai 23 %, 26 % ir 18 %, patikslinus, atsižvelgiant į pokyčius, atsiradusius placebo grupėje. Spermatozoidų koncentracija ir morfologija nepakito. Po 24 stebėjimo savaičių vidutinis spermatozoidų kiekio pokytis procentais dutasterido grupėje vis dar buvo 23 % mažesnis, palyginti su pradiniu. Vidutinės visų rodmenų reikšmės bet kuriuo laiku buvo normos ribose ir nepasiekė prieš tyrimą numatytų kliniškai reikšmingo pokyčio (30 %) kriterijų, vis dėlto dviejų dutasterido grupės tiriamųjų spermatozoidų kiekis 52-ą gydymo savaitę sumažėjo daugiau kaip 90 % pradinio ir per 24 stebėjimo savaites atsitaisė tik iš dalies. Vyrų vaisingumo sumažėjimo paneigti negalima.

Širdies nepakankamumas

Ketverius metus trukusio GPH tyrimo, kurio metu dutasteridą kartu su tamsulozinu vartojo 4 844 vyrai (CombAT tyrimas), metu širdies nepakankamumas (vartojamas bendras apibūdinimas) vaistinių preparatų derinio vartojimo grupėje (14/1610, 0,9 %) pasireiškė dažniau nei bet kurioje monoterapijos grupėje: dutasterido (4/1623, 0,2 %) ir tamsulozino (10/1611, 0,6 %) (žr. 4.4 skyrių).

Kito ketverius metus trukusio tyrimo, kuriame dalyvavo 8 231 50‑75 metų vyras, kuriems anksčiau atliktos biopsijos prostatos vėžiui diagnozuoti duomenys buvo neigiami ir pradinė PSA koncentracija buvo nuo 2,5 ng/ml iki 10,0 ng/ml 50‑60 metų vyrams arba nuo 3 ng/ml iki 10,0 ng/ml vyresniems kaip 60 metų vyrams (REDUCE tyrimas), duomenimis, širdies nepakankamumas (vartojamas bendras apibūdinimas) tiriamiesiems, vartojantiems 0,5 mg dutasterido dozę vieną kartą per parą (30/4105, 0,7 %), buvo dažnesnis, palyginti su tiriamaisiais, vartojusiais placebą (16/4126, 0,4 %). Vėlesnė (angl., post-hoc) šio tyrimo duomenų analizė parodė, kad širdies nepakankamumas (vartojamas bendras apibūdinimas) buvo dažnesnis tiriamiesiems, vartojantiems dutasteridą kartu su alfa adrenoreceptorių blokatoriumi (12/1152, 1,0 %), palyginti su tiriamaisiais, vartojusiais dutasteridą be alfa adrenoreceptorių blokatoriaus (18/2953, 0,6 %), placebą kartu su alfa adrenoreceptorių blokatoriumi (1/1399, < 0,1 %) arba placebą be alfa adrenoreceptorių blokatoriaus (15/2727, 0,6 %).

Prostatos vėžys ir didelio laipsnio navikai

Ketverius metus trukusio dutasterido palyginimo su placebu tyrimo, kuriame dalyvavo 8 231 50‑75 metų vyras, kuriems anksčiau atliktos biopsijos prostatos vėžiui diagnozuoti duomenys buvo neigiami ir pradinė PSA koncentracija buvo nuo 2,5 ng/ml iki 10,0 ng/ml 50‑60 metų vyrams arba nuo 3 ng/ml iki 10,0 ng/ml vyresniems kaip 60 metų vyrams (REDUCE tyrimas), duomenimis, Gleason balų analizei buvo pateikti 6 706 tiriamųjų prostatos biopsijos adata (privaloma atlikti pagal protokolą) duomenys. Tyrimo metu prostatos vėžys buvo diagnozuotas 1 517 tiriamųjų. Dauguma pagal biopsijos duomenis diagnozuotų prostatos vėžio atvejų abiejose gydymo grupėse buvo mažo laipsnio (5‑6 laipsnio pagal Gleason, 70 %).

8‑10 laipsnio pagal Gleason prostatos vėžys dutasterido grupėje (n = 29, 0,9 %) buvo dažnesnis, palyginti su placebo grupe (n = 19, 0,6 %) (p = 0,15). Pirmųjų ir antrųjų metų duomenimis, tiriamųjų, kuriems buvo diagnozuotas 8‑10 laipsnio pagal Gleason prostatos vėžys, skaičius dutasterido (n = 17, 0,5 %) ir placebo grupėse (n = 18, 0,5 %) buvo panašus. Trečiųjų ir ketvirtųjų metų duomenimis, 8‑10 laipsnio pagal Gleason prostatos vėžio atvejų dutasterido grupėje buvo diagnozuota daugiau (n = 12, 0,5 %), palyginti su placebo grupe (n = 1, < 0,1 %) (p = 0,0035). Nėra duomenų apie dutasterido poveikį po ketvirtųjų metų vyrams, kuriems yra prostatos vėžio rizika. Tiriamųjų, kuriems diagnozuotas 8‑10 laipsnio pagal Gleason prostatos vėžys, procentinė dalis tiriamaisiais laikotarpiais (pirmaisiais ir antraisiais arba trečiaisiais ir ketvirtaisiais metais) dutasterido grupėje nekito (0,5 % kiekvienu laikotarpiu), o placebo grupėje tiriamųjų, kuriems buvo diagnozuotas 8‑10 laipsnio pagal Gleason prostatos vėžys, procentinė dalis trečiaisiais ir ketvirtaisiais metais buvo mažesnė nei pirmaisiais ir antraisiais metais (atitinkamai < 0,1 %, palyginti su 0,5 %) (žr. 4.4 skyrių). 7‑10 laipsnio pagal Gleason prostatos vėžio dažnio skirtumo nebuvo (p = 0,81).

Ketverius metus trukusio GPH (CombAT) tyrimo, kurio metu pagal protokolą nebuvo privaloma atlikti biopsijas ir prostatos vėžio diagnozė visais atvejais buvo pagrįsta, atlikus priežastinę biopsiją, duomenimis, 8‑10 laipsnio pagal Gleason prostatos vėžio dažnis dutasterido grupėje buvo 0,5 % (n = 8), tamsulozino grupėje – 0,7 % (n = 11) ir kombinuoto gydymo grupėje – 0,3 % (n = 5).

Priežastinis ryšys tarp dutasterido ir didelio laipsnio prostatos vėžio nebuvo nustatytas.

TAMSULOZINAS

Tamsulozinas didina didžiausią šlapimo srovės greitį. Atpalaiduodamas prostatos ir šlaplės lygiuosius raumenis, vaistinis preparatas palengvina obstrukciją ir dėl to palengvina šlapinimosi simptomus. Be to, tamsulozinas palengvina šlapimo susilaikymo simptomus, kurių atsiradimui svarbus šlapimo pūslės nestabilumas. Toks poveikis šlapimo susilaikymo ir šlapinimosi simptomams išlieka taikant ilgalaikį gydymą. Pacientą operuoti ar kateterizuoti prireikia žymiai vėliau.

Αlfa 1 adrenoreceptorių antagonistai gali mažinti kraujospūdį mažindami periferinį pasipriešinimą. Tamsulozino tyrimų metu kliniškai reikšmingo kraujospūdžio sumažėjimo nepasireiškė.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Nustatyta, kad dutasterido ir tamsulozino derinys ir atskiros dutasterido ir tamsulozino kapsulės, vartojamos kartu, yra bioekvivalentiškos.

Vienkartinės dozės bioekvivalentiškumo tyrimas atliktas su nevalgiusiais ir pavalgiusiais tiriamaisiais. Dutasterido ir tamsulozino derinį vartojant po valgio, tamsulozino C_max sumažėjo 30 %, palyginti su vartojamo nevalgius. Maistas neveikė tamsulozino AUC.

Absorbcija

Dutasteridas

Išgėrus vienkartinę 0,5 mg dutasterido dozę, dutasterido didžiausia koncentracija serume atsiranda po 1–3 valandų. Absoliutus biologinis prieinamumas yra maždaug 60 %. Maistas įtakos biologiniam prieinamumui neturi.

Tamsulozinas

Tamsulozinas absorbuojamas iš žarnyno ir beveik visas patenka į sisteminę kraujotaką. Pavartojus tamsuloziną per 3 minučių prieš valgį arba po valgio, ir absorbcijos greitis, ir apimtis sumažėja. Kad absorbcija būtų vienodesnė, galima rekomenduoti pacientui, kad vartotų Combodart visada tuo pačiu laiku po tokio pat maisto pavalgymo. Tamsulozino ekspozicija plazmoje proporcinga dozei.

Išgėrus vienkartinę tamsulozino dozę nevalgius, tamsulozino didžiausia koncentracija plazmoje atsiranda maždaug po 6 valandų, o pusiausvyros apykaitos, kuri vartojant kartotines dozes, pasiekiama per 5 paras, sąlygomis vidutinė pusiausvyros apykaitos C_max paciento organizme būna maždaug trečdaliu didesnė nei po vienkartinės dozės. Šie duomenys nustatyti senyviems pacientams, visgi galima tikėtis, kad jaunesnių pacientų duomenys bus panašūs.

Pasiskirstymas 

Dutasteridas

Dutasterido pasiskirstymo tūris yra didelis (300–500 l), didelė jo dalis prisijungia prie plazmos baltymų (> 99,5 %). Kasdien vartojant dutasteridą, po 1 mėnesio dutasterido koncentracija serume pasiekia 65 % pusiausvyros apykaitos koncentracijos, o po 3 mėnesių maždaug 90 %.

40 ng/ml pusiausvyros apykaitos koncentracija serume (C_ss) pasiekiama po 6 mėnesių 0,5 mg dutasterido dozės vieną kartą per parą vartojimo. Iš serumo į spermą patenka maždaug 11,5 % dutasterido.

Tamsulozinas

Maždaug 99 % tamsulozino žmogaus organizme būna prisijungusio prie plazmos baltymų. Pasiskirstymo tūris yra mažas (maždaug 0,2 l/kg).

Metabolizmas

Dutasteridas

Didelė dalis dutasterido metabolizuojama in vivo. In vitro dutasteridas metabolizuojamas veikiant citochromo P450 3A4 ir 3A5 izofermentams į tris monohidroksilintus metabolitus ir vieną dihidroksilintą metabolitą.

Kai vartojant per burną 0,5 mg dutasterido paros dozę pasiekiama pusiausvyros apykaita, nuo 1 % iki 15,4 % (vidutiniškai 5,4 %) išgertos dozės šalinama nepakitusio dutasterido pavidalu su išmatomis. Kita dalis pasišalina su išmatomis 4 pagrindinių metabolitų, kurie sudaro 39 %, 21 %, 7 % ir 7 % vaistinio preparato dozės, pavidalu ir 6 metabolitų, kurių kiekis yra mažas (kiekvieno mažiau kaip 5 %), pavidalu. Nepakitusio dutasterido žmogaus šlapime aptikti tik pėdsakai (mažiau kaip 0,1 % dozės).

Tamsulozinas

Tamsulozino hidrochlorido [R(-) izomero] enantiomerinės konversijos į S(+) izomerą žmogaus organizme nevyksta. Didelė dalis tamsulozino hidrochlorido metabolizuojama veikiant citochromo P450 izofermentams kepenyse ir mažiau kaip 10 % dozės šalinama su šlapimu nepakitusio vaistinio preparato pavidalu. Vis dėlto metabolitų farmakokinetikos savybės žmogaus organizme nenustatytos. Tyrimų in vitro duomenys rodo, kad tamsulozino metabolizmą veikia CYP3A4, CYP2D6 ir mažiau kai kurie kiti CYP izofermentai. Dėl vaistinių preparatų metabolizmą veikiančių izofermentų slopinimo tamsulozino ekspozicija gali padidėti (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Didelė dalis tamsulozino hidrochlorido metabolito prisijungia gliukuronidą ar sulfatą prieš pasišalinant per inkstus.

Eliminacija

Dutasteridas

Dutasterido eliminacija priklauso nuo dozės, ji vyksta lygiagrečiai dviem būdais: vienas jų yra įsotinamas esant kliniškai reikšmingoms koncentracijoms, o kitas neįsotinamas. Jeigu koncentracija serume maža (mažesnė kaip 3 ng/ml), dutasteridas greitai pašalinamas ir nuo koncentracijos priklausomos, ir nepriklausomos eliminacijos būdu. Nustatyta, kad 5 mg ar mažesnės vienkartinės dozės klirensas yra greitas, o pusinės eliminacijos periodas trunka 3–9 paras.

Kai vartojant kartotines 0,5 mg dutasterido paros dozes atsiranda gydomoji koncentracija, vyrauja lėtesnis, linijinis eliminacijos būdas, todėl pusinės eliminacijos periodas trunka 3–5 savaites.

Tamsulozinas

Tamsulozinas ir jo metabolitai šalinami daugiausiai su šlapimu, maždaug 9 % dozės nepakutusios veikliosios medžiagos pavidalu.

Pavartojus į veną arba per burną greito atpalaidavimo formos vaistinį preparatą, tamsulozino pusinės eliminacijos iš plazmos periodas trunka 5‑7 valandas. Vartojant tamsulozino modifikuoto atpalaidavimo kapsules, farmakokinetika priklauso nuo absorbcijos greičio, todėl pavalgius pavartoto tamsulozino menamas pusinės eliminacijos iš plazmos periodas trunka maždaug 10 valandų, o pusiausvyros apykaitos sąlygomis maždaug 13 valandų.

Senyvi pacientai

Dutasteridas

Įvertinta dutasterido farmakokinetika 36 sveikų 24–87 metų vyrų, išgėrusiais vienkartinę 5 mg dutasterido dozę, organizme. Amžius reikšmingos įtakos dutasterido ekspozicijai neturėjo, bet pusinis periodas jaunesnių kaip 50 metų vyrų organizme buvo trumpesnis. Palyginus 50–69 metų ir vyresnių kaip 70 metų pacientų grupes, pusinis periodas statistiškai reikšmingai nesiskyrė.

Tamsulozinas

Kryžminio bendrosios tamsulozino hidrochlorido ekspozicijos (AUC) ir pusinio periodo tyrimų palyginimo duomenys rodo, kad tamsulozino hidrochlorido farmakokinetikos rodmenys senyvų vyrų organizme gali šiek tiek pailgėti, palyginti su jaunų sveikų vyrų savanorių. Vidinis klirensas nepriklauso nuo tamsulozino hidrochlorido prisijungimo prie AAG, bet mažėja senstant, dėl to 55‑75 metų tiriamųjų organizme bendroji ekspozicija (AUC) buvo 40 % didesnė, palyginti su 20‑32 metų tiriamaisiais.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Dutasteridas

Inkstų funkcijos sutrikimo įtaka dutasterido farmakokinetikai netirta. Vis dėlto mažiau kaip 0,1 % pusiausvyros apykaitos sąlygomis pavartotos 0,5 mg dutasterido dozės šalinama iš žmogaus organizmo su šlapimu, todėl kliniškai reikšmingo dutasterido koncentracijos padidėjimo pacientų, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu, plazmoje nesitikima (žr. 4.2 skyrių).

Tamsulozinas

Buvo palyginta tamsulozino hidrochlorido farmakokinetika 6 tiriamųjų, kuriems diagnozuotas lengvas ar vidutinio sunkumo (30 ≤ kreatinino klirensas_r < 70 ml/min./1,73 m² kūno paviršiaus ploto) arba vidutinio sunkumo ar sunkus (10 ≤ kreatinino klirensas_r  < 30 ml/min./1,73 m² kūno paviršiaus ploto) inkstų funkcijos sutrikimas, ir 6 tiriamųjų, kurių inkstų funkcija normali (CL_cr > 90 ml/min./1,73 m² kūno paviršiaus ploto), organizme. Nustatytas tamsulozino hidrochlorido bendrosios koncentracijos plazmoje pokytis dėl pakitusio prisijungimo prie AAG, o neprisijungusio (aktyvaus) tamsulozino hidrochlorido koncentracija ir vidinis klirensas buvo palyginti pastovūs. Todėl pacientams, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu, tamsulozino hidrochlorido kapsulių dozės keisti nebūtina. Vis dėlto tyrimų su pacientais, kurie serga galutinės stadijos inkstų liga (kreatinino klirensas_r  < 10 ml/min./1,73 m² kūno paviršiaus ploto), neatlikta.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Dutasteridas

Kepenų funkcijos sutrikimo įtaka dutasterido farmakokinetikai netirta (žr. 4.3 skyrių). Dutasteridas eliminuojamas daugiausiai metabolizmo būdu, todėl tikėtina, kad tokių pacientų plazmoje dutasterido koncentracija bus didesnė, o dutasterido pusinės eliminacijos periodas ilgesnis (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Tamsulozinas

Buvo palyginta tamsulozino hidrochlorido farmakokinetika 8 tiriamųjų, kuriems diagnozuotas vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (A ir B laipsnio pagal Child-Pugh), ir 8 tiriamųjų, kurių kepenų funkcija normali, organizme. Nustatytas tamsulozino hidrochlorido bendrosios koncentracijos plazmoje pokytis dėl pakitusio prisijungimo prie AAG, o neprisijungusio (aktyvaus) tamsulozino hidrochlorido koncentracija ir vidinis klirensas reikšmingai nepakito, tik vidutiniškai (32 %) pakito neprisijungusio tamsulozino hidrochlorido vidinis klirensas. Todėl pacientams, kurie serga vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu, tamsulozino hidrochlorido dozės keisti nereikia. Tamsulozino hidrochlorido tyrimų su pacientais, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, neatlikta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Combodart ikiklinikinių tyrimų neatlikta. Su gyvūnais atlikta daug atskirai vartojamų dutasterido ir tamsulozino hidrochlorido toksiškumo tyrimų ir jų duomenys atitiko žinomą 5 alfa reduktazės inhibitorių ir alfa adrenoreceptorių blokatorių farmakologinį poveikį. Toliau esanti informacija atspindi turimus duomenis apie kiekvieną sudėtyje esančią veikliąją medžiagą.

Dutasteridas

Atlikti toksinio, genotoksinio ir kancerogeninio poveikio tyrimai didelės rizikos žmogui neparodė.

Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimai su žiurkių patinais parodė prostatos ir sėklinių pūslelių svorio sumažėjimą, pridėtinių lytinių liaukų sekrecijos sumažėjimą ir vislumo indekso sumažėjimą (dėl farmakologinio dutasterido poveikio). Šių reiškinių klinikinė reikšmė nežinoma.

Veisimosi laikotarpiu vartojant dutasteridą, kaip ir kitokius 5 alfa reduktazės inhibitorius, pastebėta vyriškos lyties žiurkių ir triušių vaisių feminizacija. Preparato buvo aptikta žiurkių patelių kraujyje po to, kai jos susiporavo su dutasteridu gydytais patinais. Vartojant dutasteridą veisimosi laikotarpiu primatams, vyriškos lyties vaisiui feminizacija nepasireiškė net kai vaistinio preparato ekspozicija kraujyje buvo daug didesnė nei galėtų būti vaistiniam preparatui patekus į moters organizmą su sperma. Kad su sperma į moters organizmą patekęs dutasteridas sukeltų nepageidaujamą poveikį vyriškos lyties vaisiui, nesitikima.

Tamsulozinas

Bendrojo toksiškumo ir genotoksiškumo tyrimai išskirtinės rizikos žmogui, kitokios nei susijusios su farmakologiniu tamsulozino poveikiu, nerodo.

Kancerogeninio poveikio tyrimų su žiurkėmis ir pelėmis duomenimis, vartojant tamsulozino hidrochloridą, padažnėjo proliferacinių krūties liaukos pokyčių patelėms. Šiuos reiškinius greičiausiai skatina hiperprolaktinemija, jų atsirado tik vartojant dideles dozes, kurios kliniškai nėra svarbios. 

Didelės tamsulozino hidrochlorido dozės sukėlė grįžtamą vislumo sumažėjimą žiurkių patinams, kaip manoma dėl spermos sudėties pokyčių ar ejakuliacijos sutrikimo. Tamsulozino poveikis spermatozoidų kiekiui ar funkcijai netirtas.

Veisimosi laikotarpiu vartojant didesnes už gydomąją tamsulozino hidrochlorido dozes žiurkių ir triušių patelėms, žalingo poveikio vaisiui nepasireiškė. 

6. FARMACINĖ INFORMACIJ

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kietos kapsulės apvalkalas

Hipromeliozė

Karageninas (E407)

Kalio chloridas

Titano dioksidas (E171)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Saulėlydžio geltonasis (E110)

Karnaubo vaškas

Kukurūzų krakmolas

Dutasterido minkštos kapsulės turinys

Kaprilo ir kaprino rūgščių mono ir digliceridai

Butilhidroksitoluenas (E321)

Minkštos kapsulės apvalkalas

Želatina

Glicerolis

Titano dioksidas (E171)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Vidutinės grandinės trigliceridai

Lecitinas (sudėtyje gali būti sojų aliejaus)

Tamsulozino granulės

Mikrokristalinė celiuliozė

Metakrilo rūgšties ir etilakrilato 1:1 kopolimero 30 % dispersija (be to, sudėtyje yra polisorbato 80 ir natrio laurilsulfato)

Talkas

Trietilo citratas

Juodasis rašalas (SW-9010 arba SW-9008)

Šelakas

Propilenglikolis

Juodasis geležies oksidas (E172)

Kalio hidroksidas (tik juodajame rašale SW-9008)

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30°C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Nepermatomi balti didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukai su polipropileno vaikų neatidaromu uždoriu ir karštu būdu įlieta polietileno folijos tarpine.

7 kietos kapsulės 40 ml buteliuke.

30 kietų kapsulių 100 ml buteliuke.

90 kietų kapsulių 200 ml buteliuke.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Dutasteridas absorbuojamas per odą, todėl reikia saugotis, kad neišsipiltų kapsulės turinys. Prisilietus prie kapsulės turinio, lietimosi vietą būtina nedelsiant plauti muilu ir vandeniu (žr. 4.4 skyrių).

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.