Ibandronic Acid Ingen Pharma [Licobondrat]

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Ibandronic Acid Ingen Pharma 150 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 150 mg ibandrono rūgšties (natrio ibandronato hidrato pavidalu).

Pagalbinė medžiaga:

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 88,60 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Tabletės yra baltos, pailgos, dengtos plėvele, vienoje pusėje pažymėtos ženklu „LC“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Moterų po menopauzės, kurioms padidėjusi kaulų lūžių rizika (žr. 5.1 skyrių), osteoporozės gydymas. Įrodytas veiksmingumas mažinant stuburo slankstelių lūžių riziką; veiksmingumas mažinant šlaunikaulio kaklelio lūžių riziką nenustatytas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama dozė yra viena 150 mg plėvele dengta tabletė per mėnesį. Tabletę reikia išgerti tą pačią kiekvieno mėnesio dieną.

Ibandronic Acid Ingen Pharma tabletes vartoti ryte nevalgius (bent 6 valandas), o išgėrus tabletę, nevalgyti ir negerti (išskyrus vandenį), taip pat nevartoti kitų medicininių produktų ir papildų (įskaitant kalcio) bent 1 valandą (žr. 4.5 skyrių):

Praleidę vaisto dozę pacientai turi išgerti vieną Ibandronic Acid Ingen Pharma 150 mg tabletę kitos dienos ryte po to, kai prisiminė, išskyrus, tuos atvejus, kai iki kitos dozės pagal planą liko mažiau nei 7 dienos. Tada pacientai turėtų toliau vartoti vaistą vieną kartą per mėnesį, tomis dienomis, kurios buvo numatytos iš pradžių.

Jeigu iki kitos dozės pagal planą liko mažiau nei 7 dienos, pacientai turi palaukti iki ateis laikas kitai dozei ir toliau vartoti po vieną tabletę kas mėnesį, taip, kaip buvo numatyta iš pradžių.

Negalima vartoti dviejų tablečių per vieną savaitę.

Pacientams, kurie negauna pakankamai kalcio ir (ar) vitamino D su maistu, šių medžiagų reikia skirti papildomai (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Specialios populiacijos

Pacientams, kuriems pažeisti inkstai

Dozės nereikia koreguoti pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinis inkstų pažeidimas, kai kreatinino klirensas 30 ml/min ar didesnis.

Ibandronic Acid Ingen Pharma nerekomenduojama pacientams, kurių kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min, nes nepakanka klinikinės patirties (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kuriems pažeistos kepenys

Dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Senyviems pacientams

Dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Vaikams

Vaikams aktualių Ibandronic Acid Ingen Pharma indikacijų nėra ir Ibandronic Acid Ingen Pharma tyrimai vaikams neatlikti.

Vartojimo būdas

Vartoti per burną.

Nuryti nesmulkintą tabletę, užgerti pilna stikline paprasto vandens (nuo 180 ml iki 240 ml) stovint arba tiesiai sėdint. Išgėrus Ibandronic Acid Ingen Pharma, pacientas turėtų nesigulti 1 valandą.

Ibandronic Acid Ingen Pharma galima užgerti tik paprastu vandeniu. Įsidėmėkite, kad mineraliniame vandenyje gali buti didelė kalcio koncentracija, todėl jo gerti negalima.

Tablečių nekramtyti ir nečiulpti, nes gali išopėti burna bei ryklė.

4.3 Kontraindikacijos

• Stemplės ištuštėjimo trukmę ilginanantys stemplės sutrikimai, tokie kaip striktūra ar achalazija.
• Negalėjimas bent 60 minučių išbūti vertikalioje padėtyje stovint ar sėdint.
• Hipokalcemija (žr. 4.4 skyrių).
• Padidėjęs jautrumas ibandrono rūgščiai arba kuriai nors pagalbinei medžiagai.

Taip pat žr. 4.4 skyrių.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Virškinimo trakto sutrikimai

Geriamieji bisfosfonatai gali vietiškai dirginti viršutinės virškinimo trakto dalies gleivinę. Dėl šio galimo dirginančio poveikio ir galimo gretutinių ligų pablogėjimo reikia būti atsargiems Ibandronic Acid Ingen Pharma skiriant pacientams, sergantiems viršutinės virškinimo trakto dalies ligomis (pvz., patvirtinta Barrett’o stemple, disfagija, kitomis stemplės ligomis, gastritu, duodenitu ar opomis).

Geriamaisiais bisfosfonatais gydytiems pacientams buvo pastebėti nepageidaujami poveikiai, tokie kaip ezofagitas, stemplės opos ar erozijos, kurie kai kuriais atvejais buvo sunkūs ir reikalaujantys hospitalizacijos, retais atvejais pasireiškė kraujavimu arba sąlygojo stemplės susiaurėjimą ar prakiurimą. Nustatyta, kad sunkių stemplės nepageidaujamų reakcijų pavojus yra didesnis pacientams, kurie nesilaiko dozavimo rekomendacijų ir (arba), pasireiškus simptomams, verčiantiems galvoti apie stemplės sudirginimą, geriamuosius bisfosfonatus toliau vartoja. Pacientai turi kreipti ypatingą dėmesį į dozavimą ir būti pajėgūs laikytis ten pateiktų nurodymų (žr. 4.2 skyrių).

Gydytojai turi budriai reaguoti į visus požymius ar simptomus, rodančius galimą stemplės reakciją į gydymą, o pacientai turi žinoti, kad atsiradus rijimo sutrikimams, skausmui ryjant, skausmui už krūtinkaulio, paūmėjus ar pirmą kartą atsiradus rėmeniui, nutrauktų Ibandronic Acid Ingen Pharma vartojimą ir kreiptųsi į medikus.

Nors kontroliuotų klinikinių tyrimų metu padidėjusio pavojaus nenustatyta, tačiau vartojusiems geriamuosius bisfosfonatus jiems jau esant rinkoje pastebėtos skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opos, kai kuriais atvejais sunkios ir su komplikacijomis.

Bisfosfonatai ir nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo dirgina virškinimo traktą, todėl kartu juos vartoti reikia atsargiai.

Hipokalcemija

Jei yra hipokalcemija, ją reikia koreguoti prieš pradedant gydymą Ibandronic Acid Ingen Pharma. Kiti kaulų ir mineralų metabolizmo sutrikimai turi būti veiksmingai gydomi. Svarbu, kad visi pacientai vartotų tinkamą kalcio ir vitamino D kiekį.

Inkstų sutrikimas

Kadangi klinikinės patirties yra nedaug, Ibandronic Acid Ingen Pharma nerekomenduojama pacientams, kurių kreatinino klirensas yra mažesnis už 30 ml/min (žr. 5.2 skyrių).

Žandikaulio osteonekrozė

Vėžiu sirgusiems pacientams, kurie gydant pagal schemą pirmiausia vartojo bisfofanantų į veną, registruota žandikaulio osteonekrozės atvejų, kurių metu paprastai iškrisdavo dantis ir (ar) pasireikšdavo vietinė infekcija (taip pat ir osteomielitas). Dauguma šių pacientų taip pat buvo gydomi chemoterapija ir kortikosteroidais. Žandikaulio osteonekrozė taip pat registruota osteoporoze sirgusiems pacientams, vartojusiems geriamuosius bisfosfonatus.

Prieš pradedant gydyti bisfosfonatais pacientus, kuriems yra papildomų rizikos faktorių (pvz., vėžys, chemoterapija, radioterapija, kortikosteroidų vartojimas, bloga burnos higiena), reikia profilaktinės odontologo apžiūros ir gydymo.

Gydymo metu, jei įmanoma, tokie pacientai turi vengti invazinių odontologinių procedūrų. Pacientams, kuriems gydymo bisfosfonatais metu pasireiškė žandikaulio osteonekrozė, odontologinės operacijos gali pasunkinti būklę. Nėra duomenų rodančių, ar pacientui, kuriam reikia atlikti odontologinę procedūrą, bisfosfonatų vartojimo nutraukimas sumažina žandikaulio osteonekrozės riziką. Gydymo strategiją gydytojas turi parinkti kiekvienam pacientui individuliai pagal klinikinę situaciją, atsižvelgdamas į naudos ir rizikos santykį.

Galaktozės netoleravimas

Pacientams, kuriems yra retų paveldimių sutrikimių: galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas ar gliukozės-galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Maistas dažniausiai sumažina biologinį geriamosios ibandrono rūgšties prieinamumą. Panašu, kad produktai, kuriuose yra kalcio ir kitų daugiavalenčių katijonų (aliuminio, magnio, geležies), taip pat pienas, blogina Ibandronic Acid Ingen Pharma absorbciją. Tai patvirtina tyrimų su gyvūnais duomenys. Todėl pacientai turi gerti Ibandronic Acid Ingen Pharma ryte nevalgę (bent 6 valandas), o išgėrę vaisto dozę, nevalgyti dar 1 valandą (žr. 4.2 skyrių).

Panašu, kad kalcio papildai, antacidiniai vaistai ir kai kurie geriamieji medicininiai produktai, kuriuose yra daugiavalenčių katijonų (aliuminio, magnio, geležies), blogina Ibandronic Acid Ingen Pharma absorbciją. Todėl pacientai neturėtų vartoti kitų geriamųjų medicininių produktų bent 6 valandas iki Ibandronic Acid Ingen Pharma vartojimo ir dar 1 valandą pavartojus Ibandronic Acid Ingen Pharma.

Manoma, kad metabolinės sąveikos neturėtų būti, kadangi ibandrono rūgštis neslopina pagrindinių žmogaus kepenų P450 izofermentų ir nesužadina žiurkių kepenų citochromo P450 sistemos fermentų. Be to, su plazmos baltymas jungiasi apie 85 – 87 % vaisto (nustatyta in vitro, kai yra terapinė vaisto koncentracija), todėl mažai tikėtina, kad ibandrono rūgštis gali išstumti kitus vaistinius preparatus. Ibandrono rūgštis pasišalina tik per inkstus ekskrecijos būdu, jos biotransformacija nevyksta. Atrodo, kad, šalinant šią rūgštį, nedalyvauja jokios žinomos rūgštinės ar bazinės transporto sistemos, dalyvaujančios kitų aktyviųjų medžiagų ekskrecijoje.

Dvejų metų trukmės osteoporoze sergančių moterų po menopauzės tyrimo (BM 16549) metu, viršutinio virškinimo trakto aukšto sutrikimų dažnis po vienerių ir dvejų metų buvo panašus, kai pacientės kartu su ibandrono rūgštimi 2,5 mg per parą ar 150 mg kartą per mėnesį vartojo aspirino ar NVNU.

Iš 1500 pacienčių, dalyvavusių BM 16549 tyrime, kurio metu buvo lyginamas ibandrono rūgšties dozavimas kartą per mėnesį ir kartą per parą, 14 % ir 18 % vartojo histamino (H₂) blokatorius ar protonų siurblio inhibitorius atitinkamai po vienerių ir dvejų metų. Šioms pacientėms viršutinio virškinimo trakto aukšto sutrikimų dažnis buvo panašus tarp tų, kurios vartojo ibandrono rūgšties 150 mg kartą per mėnesį, ir tų, kurios ibandrono rūgšties 2,5 mg vartojo kartą per parą.

Sušvirkštus ranitidino į veną sveikiems savanoriams vyrams ir moterims po menopauzės, biologinis ibandrono rūgšties prieinamumas padidėjo maždaug 20 %, tikriausiai dėl sumažėjusio skrandžio sulčių rūgštingumo. Tačiau, šis padidėjimas patenka į normalių biologinio ibandrono rūgšties prieinamumo reikšmių amplitudę, todėl Ibandronic Acid Ingen Pharma skiriant kartu su H₂ antagonistais ar su kitais skrandžio pH didinančiais vaistais, dozės koreguoti nereikia.

Farmakokinetinių sąveikos tyrimų, kuriuose dalyvavo moterys po menopauzės, metu nustatyta, kad nėra jokios sąveikos su tamoksifenu ar pakaitine hormonų terapija (estrogenas).

Sąveikos nenustatyta ir pacientams, sergantiems daugybine mieloma ir vaistą vartojantiems kartu su melfalanu/prednizolonu.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumo laikotarpis

Reikiamų duomenų apie ibandrono rūgšties vartojimą nėštumo metu nėra. Tiriant žiurkes nustatytas toksinis poveikis reprodukcinei sistemai (žr. 5.3 skyrių). Galima rizika žmogui nežinoma.

Ibandronic Acid Ingen Pharma nėštumo metu vartoti negalima.

Žindymo laikotarpis

Nežinoma, ar ibandrono rūgšties patenka į moters pieną. Tyrimuose su žindančiomis žiurkėmis nustatyta, kad, vaisto sušvirkštus į veną, piene buvo nedaug ibandrono rūgšties.

Ibandronic Acid Ingen Pharma žindyvėms vartoti negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Geriamosios ibandrono rūgšties 2,5 mg per parą saugumas buvo vertinamas pagal 1251 pacientės, vartojusios preparatą keturių placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų, metu, duomenis; dauguma pacienčių dalyvavo pagrindiniame trejų metų gydymo tyrime (MF 4411). Bendrieji visų šių ibandrono rūgšties 2,5 mg per parą ir placebo saugumo tyrimų duomenys buvo panašūs.

Dvejų metų trukmės osteoporoze sergančių moterų po menopauzės tyrimo (BM 16549) metu bendrieji ibandrono rūgšties 150 mg kartą per mėnesį ir ibandrono rūgšties 2,5 mg per parą saugumo duomenys buvo panašūs. Bendra pacienčių, kurioms pasireiškė nepageidaujama reakcija, populiacija vartojant ibandrono rūgšties po 150 mg vieną kartą per mėnesį grupėje atitinkamai po vienerių ir dvejų metų buvo 22,7 % ir 25,0 %. Dauguma nepageidaujamų reakcijų buvo nesunkios ar vidutinio sunkumo. Daugeliu atvejų gydymo nutraukti nereikėjo.

Dažniausia pranešimuose aprašoma nepageidaujama reakcija buvo artralgija.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios tyrėjų nuomone turi priežastinį ryšį su Ibandronic Acid Ingen Pharma, išvardytos toliau pagal organų sistemų klases.

Nepageidaujamų reakcijų dažnis apibūdinamas kaip dažnas (≥ 1/100 - < 1/10), nedažnas (≥ 1/1 000 - < 1/100) ir retas (≥ 1/10 000 - < 1/1 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, pasitaikiusios III fazės BM16549 ir MF4411 tyrimų metu po menopauzės moterims, kurios vartojo Ibandronic Acid Ingen Pharma po 150 mg kartą per mėnesį arba gėrė ibandrono rūgštį po 2,5 mg kasdien.

12.0 MedDRA versija

* Vartojant ibandrono rūgšties 150 mg vieną kartą per mėnesį registruoti laikini, į gripo panašūs simptomai, paprastai pasireiškiantys po pirmosios dozės. Tokie simptomai dažniausiai trunka neilgai, būna nesunkūs ar vidutinio sunkumo, toliau vartojant preparatą praeina savaime, gydymo vaistais nereikia. Į gripą panašus sindromas pasireiškia kaip ūminės fazės reakcija arba tokiais simptomais kaip raumenų, sąnarių skausmas, karščiavimas, šaltkrėtis, nuovargis, pykinimas, apetito sumažėjimas ar kaulų skausmas.

Kartą per mėnesį dozavimo tyrime dalyvavo anksčiau sirgusios virškinimo trakto ligomis pacientės, tai pat ir sirgusios peptine opa, iš kurios nekraujavo, ar dėl kurios nereikėjo gydytis ligoninėje, taip pat pacientės, kurioms buvo vaistais išgydyta dispepsija ar refliuksas. Šioms pacientėms viršutinės virškinimo trakto dalies sutrikimų dažnis buvo vienodas vartojant 150 mg kartą per mėnesį ar po 2,5 mg per parą.

Laboratorinių tyrimų duomenys

Trejų metų pagrindinio ibandrono rūgšties 2,5 mg per parą (MF 4411) tyrimo duomenimis, lyginant su placebo gavusios grupės duomenimis, nenustatyta skirtumų tarp pakitusių laboratorinių rodiklių, rodančių kepenų ar inkstų veiklos sutrikimą, kraujo sistemos pažeidimą, hipokalcemiją ar hipofosfatemiją. Panašiai nenustatyta skirtumų tarp grupių BM 16549 tyrime po vienerių ir dvejų metų.

Poregistracinė patirtis

Bisfosfonatais gydytiems pacientams registruota žandikaulio osteonekrozės atvejų. Dauguma atvejų registruota vėžiu sirgusiems pacientams, bet jų buvo ir tarp pacientų, vartojusių preparatą dėl osteoporozės. Paprastai dėl žandikaulio osteonekrozės iškrenta dantis ir (ar) prasideda vietinė infekcija (taip pat ir osteomielitas). Manoma, kad rizikos veiksniai taip pat yra vėžio diagnozė, chemoterapija, radioterapija, kortikosteroidų vartojimas ar bloga burnos higiena (taip pat žr. 4.4 skyrių).

4.9 Perdozavimas

Specifinės informacijos apie Ibandronic Acid Ingen Pharma perdozavimo reiškinių gydymą nėra. Tačiau, remiantis duomenimis apie šios klasės junginius, geriamosios vaisto formos perdozavimas gali sukelti nepageidaujamas viršutinės virškinimo trakto dalies reakcijas (pavyzdžiui, virškinimo sutrikimą, rėmenį, ezofagitą, gastritą ar opą) arba hipokalcemiją. Ibandronic Acid Ingen Pharma neutralizuoti duodama pieno ar antacidinių preparatų, bet kokios nepageidaujamos reakcijos gydomos simptomiškai. Kadangi yra stemplės sudirginimo rizika, pacientui negalima sukelti vėmimo, jis turi būti vertikalioje padėtyje.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: bisfosfonatas. ATC kodas: M05B A 06

Veikimo mechanizmas

Ibandrono rūgštis yra stipriai veikiantis bisfosfonatas, priklausantis azoto molekulę turinčiai bisfosfonatų grupei, kuri selektyviai veikia kaulinį audinį ir specifiškai slopina osteoklastų aktyvumą, tiesiogiai neveikdama kaulų formavimosi. Ji neslopina osteoklastų proliferacijos. Ibandrono rūgštis laipsniškai didina kaulų masę ir mažina lūžių dažnį, slopindama moterų po menopauzės suaktyvėjusią kaulų apykaitą iki to lygio, kuris buvo prieš menopauzę.

Farmakodinaminis poveikis

Farmakodinaminis ibandrono rūgšties poveikis yra kaulų rezorbcijos slopinimas. In vivo ibandrono rūgštis stabdo eksperimentiškai sužadintą kaulų destrukciją, sukeltą slopinamos lytinių liaukų funkcijos, retinoidų, navikų ar navikų ekstraktų. Jaunoms (greitai augančioms) žiurkėms taip pat slopinama endogeninė kaulų rezorbcija, dėl to padidėja normali kaulų masė lyginant su gyvūnų, negavusių preparato.

Gyvūnų modeliai patvirtino, kad ibandrono rūgštis stipriai slopina osteoklastų aktyvumą. Jokie duomenys nerodo, kad augančioms žiurkėms būtų slopinama mineralizacija, net kai vartojama 5000 kartų didesnė negu osteoporozei gydyti dozė.

Ilgai kasdien ar su pertraukomis (ilgi intervalai tarp dozių) preparatą gavusioms žiurkėms, šunims ir beždžionėms formavosi naujas, normalus kaulinis audinys, kurio mechaninis atsparumas išliko toks pat arba padidėjo net skiriant toksines dozes. Žmonėms ibandrono rūgšties efektyvumas, tiek vartojant kasdien ar su pertraukomis, kai intervalas tarp dozių yra 9-10 savaičių, įrodytas klinikiniame tyrime (MF 4411), šio tyrimo metu buvo patvirtintas ibandrono rūgšties efektyvumas lūžių prevencijai.

Modeliuose su gyvūnais ibandrono rūgštis sukėlė biocheminių rodiklių pokyčius, kurie rodė nuo dozės priklausomą kaulų rezorbcijos slopinimą, iš jų ir sumažėjusį biocheminių kolageno irimo žymenų (pavyzdžiui deoksipiridinolino ir kryžminių I tipo kolageno N-telopeptidų (NTX)) kiekį šlapime.

I fazės bioekvivalentiškumo tyrime dalyvavo 72 moterys po menopauzės, kurios gėrė po 150 mg kas 28 dienas, viso keturias dozes, C-telopeptidų (CTX) slopinimas serume po pirmosios dozės nustatytas po 24 valandų (vidutinis slopinimas 28 %), vidutinis didžiausias slopinimas (69 %) nustatytas po 6 dienų. Praėjus 6 dienoms po trečiosios ir ketvirtosios dozių, didžiausio slopinimo mediana buvo 74 %, praėjus 28 dienoms po ketvirtosios dozės slopinimo mediana sumažėjo iki 56 %. Jeigu vėliau vaisto nebevartojama, biocheminiai kaulų rezorbcijos žymenys nebeslopinami.

Klinikinis efektyvumas

Norint nustatyti, kurioms moterims kaulų lūžių dėl osteoporozės rizika yra padidėjusi, reikia atsižvelgti į nepriklausomus rizikos veiksnius, pvz., mažą kaulų mineralinį tankį (KMT), amžių, anksčiau buvusius kaulų lūžius, kaulų lūžius šeimos anamnezėje, greitą kaulų apykaitą ir mažą kūno masės indeksą.

Ibandrono rūgštis 150 mg kartą per mėnesį

Kaulų mineralų tankis (KMT)

Dvejų metų trukmės dvigubai aklo daugiacentrio BM 16549 tyrimo, kuriame dalyvavo osteoporoze sergančios moterys po menopauzės (pradinis juosmeninių slankstelių KMT T lygmuo mažesnis nei -2,5 SD), metu įrodyta, kad ibandrono rūgštis 150 mg kartą per mėnesį yra bent jau tokia pat efektyvi didinant KMT kaip ibandrono rūgštis 2,5 mg per parą. Tai parodė ir pirminė analizė po vienerių metų, ir patvirtinančioji tikslų analizė po dvejų metų (2 lentelė).

2 lentelė: Vidutinis santykinis juosmeninių slankstelių, bendro klubo kaulų, šlaunikaulio kaklelio ir gumburo srities KMT pokytis lyginant su pradine verte po vienerių (pirminė analizė) ir po dvejų (protokolo populiacijos) BM 16549 tyrimo metų.

Dar daugiau, prospektyvinės analizės metu įrodyta, kad ibandrono rūgšties 150 mg kartą per mėnesį poveikis didinant juosmeninių slankstelių KMT buvo stipresnis už ibandrono rūgšties 2,5 mg kartą per parą po vienerių metų, p=0,002, ir po dvejų metų, p < 0,001.

Po vienerių metų (pirminė analizė) juosmeninių slankstelių KMT padidėjo ar nepakito lyginant su pradine reikšme (gautas KMT atsakas) 91,3 % (p=0,005) pacienčių, vartojusių ibandrono rūgšties 150 mg kartą per mėnesį, lyginant su 84 % pacienčių, vartojusių ibandrono rūgšties 2,5 mg kartą per parą. Po dvejų metų atsakas gautas atitinkamai 93,5 % (p=0,004) and 86,4 % pacienčių vartojusių ibandrono rūgšties 150 mg kartą per mėnesį ar ibandrono rūgšties 2,5 mg kartą per parą.

Po vienerių metų bendras klubo kaulų KMT padidėjo ar nepakito lyginant su pradine reikšme 90,0 % pacienčių, vartojusių ibandrono rūgšties 150 mg kartą per mėnesį, lyginant su 76,7 % pacienčių, vartojusių ibandrono rūgšties 2,5 mg kartą per parą (p < 0,001). Po dvejų metų bendras klubo kaulų KMT padidėjo ar nepakito lyginant su pradine reikšme 93,4 % (p < 0,001) pacienčių, vartojusių ibandrono rūgšties 150 mg kartą per mėnesį ir 78 4 % pacienčių, vartojusių ibandrono rūgšties 2,5 mg per parą.

Taikant griežtesnius kriterijus bei atsižvelgiant ir į juosmeninių slankstelių, ir į bendrą klubo kaulų KMT, per vienerius metus atsakas buvo gautas 83,9 % pacienčių, vartojusių ibandrono rūgšties 150 mg kartą per mėnesį, lyginant su 65,7 % pacienčių, vartojusių ibandrono rūgšties 2,5 mg kartą per parą (p < 0,001). Po dvejų metų šį kriterijų atitiko 87,1 % ir 70,5 % pacienčių atitinkamai 150 mg kartą per mėnesį ir 2,5 mg kartą per parą grupėse (p < 0,001).

Biocheminiai kaulų apykaitos žymenys

Kliniškai reikšmingas CTX kiekio sumažėjimas serume stebėtas kaskart, kai jis buvo tiriamas, t.y. 3-ą, 6-ą, 12-ą ir 24 mėnesį. Po vienerių metų (pirminė analizė) vidutinis reliatyvus pokytis lyginant su pradine reikšme buvo -76 % tais atvejais, kai buvo vartojama po 150 mg ibandrono rūgšties kartą per mėnesį, ir - 67 %, kai buvo vartojama ibandrono rūgšties 2,5 mg per parą. Po dvejų metų vidutinis reliatyvus pokytis buvo -68 % ir -62 % atitinkamai 150 mg kartą per mėnesį ir 2,5 mg kartą per parą grupėse.

Po vienerių metų buvo manoma, kad atsakas (registruotas, kai paradinė reikšmė sumažėjo ≥ 50 % ) buvo gautas 83,5 % 150 mg ibandrono rūgšties per mėnesį vartojusių pacienčių, lyginant su 73,9 % ibandrono rūgšties 2,5 mg per parą vartojusiųjų (p=0,006). Po dvejų metų atsakas buvo gautas 78,7 % ir 65,6 % pacienčių, vartojusių atitinkamai 150 mg kartą per mėnesį ir 2,5 mg kartą per parą (p=0,002).

Remiantis BM 16549 tyrimo duomenimis, manoma, kad 150 mg ibandrono rūgšties kartą per mėnesį yra bent jau tokia pat efektyvi lūžių profilaktikai kaip ir ibandrono rūgšties 2,5 mg per parą.

Ibandrono rūgštis 2,5 mg per parą

Pradinio trejų metų trukmės randomizuoto, dvigubai aklo, placebo kontroliuojamo kaulų lūžių tyrimo (MF 4411) metu statistiškai patikimai ir kliniškai reikšmingai sumažėjo naujų radiografinių morfometrinių ir simptominių stuburo slankstelių lūžių dažnis (3 lentelė). Šio tyrimo metu ibandrono rūgšties buvo geriama po 2,5 mg per parą kasdien arba po 20 mg su pertraukomis (tiriamasis dozavimas). Ibandrono rūgšties pacientės gėrė ryte nevalgiusios, išgėrusios vaistą nevalgė ir negėrė dar 60 minučių (badavimo laikas išgėrus dozę). Tyrime dalyvavo moterys nuo 55 metų iki 80 metų, kurioms menopauzė prasidėjo mažiausiai prieš 5 metus, kurių juosmeninių slankstelių KMT bent viename slankstelyje [L1-L4] buvo nuo 2 iki 5 SN mažesnis už vidurkį prieš menopauzę (T lygmuo) ir kurioms buvo nuo vieno iki keturių slankstelinių lūžių. Visos pacientės gavo po 500 mg kalcio ir 400 TV vitamino D per parą. Efektyvumas buvo vertinamas tiriant 2928 pacientes. Vartojant po 2,5 mg ibandrono rūgšties kasdien, statistiškai patikimai ir kliniškai reikšmingai sumažėjo naujų slankstelių lūžių dažnis. Per trejus tyrimo metus gydant 62 % (p=0,0001 ) sumažėjo naujų radiografinių slankstelinių lūžių dažnis. Po 2 metų reliatyvi rizika sumažėjo 61 % (p=0,0006). Po vienerių gydymo metų statistiškai patikimo skirtumo nebuvo nustatyta (p=0,056). Lūžių dažnį mažinantis poveikis nekito per visą tyrimą, ilgainiui nesumažėjo ir efektyvumas. Simptominių stuburo slankstelių lūžių dažnis taip pat sumažėjo reikšmingai – 49 % (p=0,011). Stiprų vaisto poveikį slankstelių lūžiams atspindi ir statistiškai patikimai sulėtėjęs ūgio mažėjimas pacientėms lyginant su placebo gavusiųjų grupe (p<0,0001).

3 lentelė: Trejų metų trukmės lūžių tyrimo MF 4411 rezultatai (%, 95 % PI)

Toliau gydymo ibandrono rūgštimi efektas buvo vertinamas analizuojant pogrupį pacienčių, kurių pradinis juosmeninių slankstelių KMT T lygmuo buvo mažesnis kaip -2,5. Slankstelių lūžių rizikos sumažėjimas buvo panašus į visos grupės vertę.

4 lentelė: Trejų metų trukmės lūžių tyrimo MF 4411 rezultatai (%, 95 % PI) pacienčių, kurių pradinis juosmeninių slankstelių KMT T lygmuo buvo mažesnis kaip -2,5

Visoje MF4411 tyrimo pacientų populiacijoje neslankstelinių lūžių dažnis nesumažėjo, tačiau kasdien vartojamas ibandronatas buvo efektyvus didelės rizikos subpopuliacijoje (šlaunikaulio kaklelio KMT T lygmuo mažesnis kaip -3,0), kurioje neslankstelinių lūžių rizika sumažėjo 69%.

Kasdien vartojant 2,5 mg vaisto, nuolat didėjo stuburo slankstelių ir ne stuburo vietų KMT.

Per trejus metus juosmeninių slankstelių KMT padidėjo 5,3 % lyginant su placebo gavusiųjų grupe ir 6,5 % lyginant su pradine verte. Klubo kaulų pokytis, lyginant su pradine verte, buvo toks: 2,8 % - šlaunikaulio kaklelio, 3,4 % - bendras klubo kaulų ir 5,5 % - gumburo srities.

Kaip tikėtasi, biocheminiai kaulų apykaitos žymenys (pavyzdžiui, šlapimo CTX ir serumo osteokalcinas) rodė sulėtėjusią apykaitą iki lygio, buvusio prieš menopauzę, ir stipriausias veikimas pasiektas per 3-6 mėnesius.

Kliniškai reikšmingai 50 % sumažėjo biocheminių kaulų rezorbcijos žymenų praėjus vienam mėnesiui nuo gydymo ibandrono rūgštimi 2,5 mg pradžios.

Nutraukus gydymą, kaulų rezorbcija vėl padidėjo iki prieš gydymą buvusio patologiškai suintensyvėjusio lygio, susijusio su osteoporoze po menopauzės.

Atliekant histologinius moterų po menopauzės, kurios buvo gydytos dvejus ir trejus metus, kaulų biopsijų tyrimus, nustatyta, kad kaulinis audinys yra normalus, be mineralizacijos defektų

5.2 Farmakokinetinės savybės

Įvairių gyvūnų ir žmonių tyrimų duomenimis, pirminis farmakologinis ibandrono rūgšties poveikis kauliniam audiniui nėra tiesiogiai proporcingas koncentracijai plazmoje.

Absorbcija

Išgerta ibandrono rūgštis greitai absorbuojama viršutinėje virškinimo trakto dalyje ir koncentracija plazmoje didėja proporcingai dozei, jei ši yra iki 50 mg, jei dozė didesnė – koncentracija padidėja labiau, nei būtų proporcinga dozei. Didžiausia koncentracija plazmoje pasiekiama per 0,5 - 2 valandas (vidutiniškai per 1 valandą), jei pacientas nevalgęs, absoliutus biologinis prieinamumas yra maždaug 0,6 %. Absorbcija blogėja, jei vaisto vartojama kartu su maistu ar gėrimais (išskyrus paprastą vandenį). Ibandrono rūgšties, išgertos standartinių pusryčių metu, biologinis prieinamumas sumažėja beveik 90 % lyginant su biologiniu prieinamumu, kai vaisto vartojama nevalgius. Biologinis prieinamumas reikšmingai nesumažėja, jei ibandrono rūgšties geriama 60 minučių prieš pirmąjį dienos valgį. Biologinis prieinamumas mažėja, KMT didėja lėčiau, jeigu valgoma ar geriama nepraėjus 60 minučių po ibandrono rūgšties vartojimo.

Pasiskirstymas

Iš pradžių patekusi į sisteminę kraujotaką ibandrono rūgštis greitai jungiasi su kauliniu audiniu arba išsiskiria su šlapimu. Žmonėms nustatytas galutinis pasiskirstymo tūris yra mažiausiai 90 l, o į kaulus patenka 40-50 % cirkuliuojančios vaisto dozės. Su žmogaus plazmos baltymais susijungia maždaug 85 – 87 % vaisto (nustatyta in vitro, kai susidaro gydomoji koncentracija), todėl sąveika su kitais vaistiniais preparatais dėl išstūmimo mažai tikėtina.

Metabolizmas

Nėra duomenų, kad ibandrono rūgštis būtų metabolizuojama gyvūnų ar žmonių organizme.

Eliminacija

Dalis absorbuotos ibandrono rūgšties pasišalina iš kraujotakos ir pateka į kaulus (moterų po menopauzės organizme maždaug 40-50 %), kita dalis nepakitusi pasišalina pro inkstus. Neabsorbuota ibandrono rūgštis nepakitusi pasišalina su išmatomis.

Nustatytų pusinės eliminacijos periodų reikšmių amplitudė buvo plati, dažniausiai nustatytas galutinis pusinės eliminacijos periodas truko 10-72 valandų. Kadangi apskaičiuotos reikšmės dažniausiai yra tyrimo trukmės, vartotos dozės ir tyrimo metodo jautrumo funkcija, manoma, kad tikrasis galutinis pusinės eliminacijos periodas yra gerokai ilgesnis, taip pat, kaip ir kitų bisfosfonatų. Ankstyvoji plazmos koncentracija mažėja greitai, vaisto suleidus į veną ar išgėrus iki 10 % didžiausios vertės sumažėja atitinkamai per 3 ir per 8 valandas.

Bendrasis ibandrono rūgšties klirensas yra mažas, vidutinė vertė svyruoja tarp 84-160 ml/min. Inkstų klirensas (sveikų moterų po menopauzės apie 60 ml/min) sudaro 50-60 % bendrojo klirenso ir yra susijęs su kreatinino klirensu. Manoma, kad skirtumas tarp bendrojo ir inkstų klirenso atspindi vaisto patekimą į kaulus.

Specialiųjų klinikinių situacijų farmakokinetika

Lytis

Moterų ir vyrų biologinis ibandrono rūgšties prieinamumas ir farmakokinetika yra panašūs.

Rasė

Nėra duomenų apie kliniškai svarbius etninius mongolidų ir europidų rasės ibandrono rūgšties kinetikos skirtumus. Apie negridų rasės pacientus turima labai nedaug duomenų.

Pacientai, kuriems pažeisti inkstai

Ibandrono rūgšties inkstų klirensas pacientams, kuriems yra įvairaus laipsnio inkstų pažeidimas, yra tiesiogiai proporcingas kreatinino klirensui (CL_cr).

Dozės koreguoti nereikia, kai inkstų pažeidimas nedidelio ar vidutinio laipsnio (kreatinino klirensas yra lygus ar didesnis kaip 30 ml/min), tai nustatyta BM 16549 tyrime, kuriame dalyvavo pacientės, kurioms buvo nedidelio ar vidutinio laipsnio inkstų pažeidimas. Tiriamiesiems, kuriems buvo sunkus inkstų pažeidimas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min), 21 dieną geriant po 10 mg ibandrono rūgšties, buvo nustatyta 2-3 kartus didesnė preparato koncentracija plazmoje negu tiriamiesiems, kurių inkstų funkcija normali, o bendrasis ibandrono rūgšties klirensas buvo 44 ml/min. Tiriamųjų, kuriems buvo sunkus inkstų pažeidimas ir kurie gavo 0,5 mg vaisto į veną, bendrasis, inkstų ir neinkstinis klirensas sumažėjo atitinkamai 67 %, 77 % ir 50 %, tačiau nebuvo nustatyta sumažėjusios tolerancijos, susijusios su padidėjusia ekspozicija. Kadangi nepakanka klinikinės patirties, Ibandronic Acid Ingen Pharma nerekomenduojama pacientėms, kurioms yra sunkus inkstų pažeidimas (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Ibandrono rūgšties farmakokinetika nevertinta pacientams, kuriems yra paskutiniosios stadijos inkstų pažeidimas, koreguojamas kitu būdu negu hemodializė. Tokių pacientų ibandrono rūgšties farmakokinetika nežinoma, todėl ibandrono rūgšties jiems skirti negalima.

Pacientai, kuriems pažeistos kepenys

Nėra informacijos apie pacientų, kurių pažeistos kepenys, ibandrono rūgšties farmakokinetiką. Kepenys neturi įtakos ibandrono rūgšties klirensui, nes preparatas nemetabolizuojamas, o išsiskiria pro inkstus ekskrecijos būdu arba patenka į kaulus. Todėl pacientams, kuriems pažeistos kepenys, dozės koreguoti nereikia.

Senyvi pacientai

Dispersinės analizės duomenimis, nenustatyta, kad amžius, kaip nepriklausomas faktorius, būtų susijęs su bet kurio iš tirtų farmakokinetikos rodmenų. Senstant inkstų funkcija blogėja. Tai ir yra vienintelis veiksnys, į kurį reikėtų atkreipti dėmesį (žr. skyrių apie inkstų pažeidimą).

Vaikai

Nėra informacijos apie Ibandronic Acid Ingen Pharma skyrimą šių amžiaus grupių pacientams.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksinių reiškinių, t.y. inkstų pažeidimo požymių, buvo nustatyta tik šunų organizme esant vaisto kiekiui, kuris yra daug didesnis už didžiausią žmogaus organizme, todėl šio tyrimo klinikinė reikšmė maža.

Mutageniškumas/kancerogeniškumas:

Galimo kancerogeniškumo pavojaus nenustatyta. Genotoksiškumo tyrimų metu nenustatyta ibandrono rūgšties poveikio genų aktyvumui.

Toksiškumas reprodukcijai:

Tiriant žiurkes ir triušius, kuriems buvo skirta ibandrono rūgšties per os, tiesioginio toksinio ar teratogeninio poveikio vaisiui nenustatyta, taip pat nestebėta nepageidaujamų reiškinių F₁ kartos žiurkių palikuonių raidai, kai numanoma vaisto koncentracija buvo bent 35 kartus didesnė negu žmogaus organizme. Tiriant toksiškumą žiurkių reprodukcijai, nustatyta nepageidaujamų reiškinių, būdingų bisfosfonatų klasės vaistams. Tai sumažėjęs implantacijos vietų skaičius, pasunkėjęs natūralus jauniklių atsivedimas (distocija) ir padažnėję vidaus organų pokyčiai (inkstų geldelių ir šlapimtakių sindromas) bei dantų anomalijos F₁ kartos žiurkių palikuonims.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Magnio stearatas

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Tabletės plėvelė

Hidroksipropilceliuliozė

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 6000

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Ibandronic Acid Ingen Pharma 150 mg plėvele dengtos tabletės tiekiamos lizdinėse plokštelėse (aliuminis/aliuminis) po 1 arba 3 tabletes.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.