Olanzapine Orion

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Olanzapine Orion 10 mg burnoje disperguojamosios tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje burnoje disperguojamoje tabletėje yra 10 mg olanzapino.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: 3 mg  aspartamo kiekvienoje burnoje disperguojamoje tabletėje

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Burnoje disperguojamoji tabletė.

Tabletės yra geltonos, apvalios, viena pusė išgaubta, kita plokščia.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusieji

Šizofrenijos gydymas.

Olanzapinas veiksmingas kliniškai pagerėjusiai būklei palaikyti pacientams, kurių pradinis gydymas juo buvo sėkmingas.

Vidutinio sunkumo ir sunkaus manijos epizodo gydymas.

Bipolinio sutrikimo pasikartojimo prevencija pacientams, kurių manijos epizodo gydymas olanzapinu buvo sėkmingas (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugusieji

Šizofrenija. Rekomenduojama pradinė olanzapino dozė – 10 mg per parą.

Manijos epizodas. Pradinė olanzapino dozė – 15 mg vieną kartą per parą monoterapijai ar 10 mg per parą taikant kombinuotą terapiją (žr. 5.1 skyrių).

Bipolinio sutrikimo pasikartojimo prevencija. Rekomenduojama pradinė paros dozė yra 10 mg. Pacientams, kurie olanzapino vartojo manijos epizodo gydymui, prevencinį gydymą nuo bipolinio sutrikimo kartojimosi reikia tęsti tomis pačiomis dozėmis. Jei pasireiškia naujas manijos, mišrus arba depresijos epizodas, gydymą olanzapinu reikia tęsti (jei reikia, optimizuojant dozę), ir, jei kliniškai reikalinga, kartu skirti papildomą nuotaikos simptomų gydymą.

Šizofrenijos, manijos epizodo gydymo ir bipolinio sutrikimo pasikartojimo prevencijos metu paros dozę galima vėliau palaipsniui koreguoti 5-20 mg intervalo ribose pagal klinikinę paciento būklę. Didinti dozę iki didesnės nei rekomenduojama pradinė patariama tik tinkamai iš naujo įvertinus klinikinę ligonio būklę ir paprastai ne dažniau kaip kas 24 valandos. Olanzapino vartojimas nepriklauso nuo valgymo laiko, kadangi maistas jo absorbcijai įtakos nedaro. Nutraukiant olanzapino vartojimą reikia nepamiršti dozę mažinti laipsniškai.

Olanzapine Orion burnoje disperguojamąją tabletę reikia įdėti į burną, kur ji greitai ištirpsta seilėse ir gali būti lengvai nuryjama. Išimti iš burnos nepakitusią disperguojamą tabletę yra sunku. Kadangi burnoje disperguojama tabletė yra trapi, ją reikia suvartoti iš karto išėmus iš lizdinės plokštelės. Galima prieš pat vartojimą tabletę ištirpdyti pilnoje vandens ar kitokio tinkamo gėrimo (apelsinų sulčių, obuolių sulčių, pieno ar kavos) stiklinėje.

Vaikų populiacija

Olanzapino nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 18 metų vaikams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka. Trumpalaikių tyrimų su paaugliais metu pacientams labiau padidėjo kūno svoris bei pakito lipidų ir prolaktino koncentracija, nei tyrimų su suaugusiais žmonėmis metu (žr. 4.4, 4.8, 5.1, ir 5.2 skyrių).

Senyviems pacientams

Mažesnė pradinė dozė, 5 mg per parą, paprastai nerekomenduojama, tačiau ją kartais tenka skirti 65 metų ir vyresniems pacientams, dėl tam tikrų klinikinių veiksnių (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kuriems yra inkstų ir (arba) kepenų funkcijos sutrikimas

Mažesnę pradinę dozę, 5 mg per parą, reikia skirti šiems pacientams. Jeigu yra vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas (cirozė, A ar B klasė pagal Child-Pugh), iš pradžių reikia skirti 5 mg dozę ir ją didinti atsargiai.

Lytis

Moterims, palyginti su vyrais, pradinės dozės ir dozių diapazono paprastai keisti nereikia.

Rūkymas

Pradinės dozės ir dozių diapazono rūkantiems, palyginti su nerūkančiaisiais, paprastai keisti nereikia.

Jeigu yra daugiau kaip vienas veiksnys, dėl kurio gali būti lėtesnis metabolizmas (moteriškoji lytis, senyvas amžius, nerūkantysis), reikia apsvarstyti, ar nesumažinus pradinės dozės. Jei reikia, dozė tokiems pacientams didinama labai atsargiai.

Jei dozę tenka didinti po 2,5 mg, reikia skirti įprastų Olanzapine Orion plėvele dengtų tablečių. (Taip pat žr. 4.5 ir 5.2 skyrius)

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Pacientai, kuriems yra uždaro kampo glaukomos rizika.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Antipsichoziniais vaistais gydomų pacientų klinikinė būklė pagerėja po kelių dienų ar savaičių. Šiuo laikotarpiu pacientus reikia labai atidžiai stebėti.

Su demencija susijusios psichozės ir (arba) elgesio sutrikimai

Olanzapinas nėra patvirtintas su demencija susijusių psichozių ir (arba) elgesio sutrikimų gydymui, ir nerekomenduojamas būtent šios grupės pacientams dėl mirtingumo ir cerebrovaskulinių sutrikimų rizikos padidėjimo. Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu (6-12 savaičių trukmės) su senyvais (vidutinis amžius 78 metai) pacientais, sergančiais demencija ir (arba) elgesio sutrikimais, gydytų olanzapinu pacientų mirčių dažnis buvo 2 kartus didesnis nei vartojusių placebą (atitinkamai 3,5% ir 1,5%). Didesnis mirčių dažnis nebuvo susijęs su olanzapino doze (vidutinė paros dozė 4,4 mg) ar gydymo trukme. Šios populiacijos grupės pacientų mirtingumo dažnio padidėjimą gydant olanzapinu gali lemti tokie rizikos veiksniai kaip amžius >65 metai, disfagija, sedacija, mitybos sutrikimai ir dehidracija, plaučių ligos (t.y. pneumonija su aspiracija arba be jos), arba kartu vartojami benzodiazepinai. Tačiau mirčių dažnis olanzapinu gydytų pacientų grupėje buvo didesnis negu gavusių placebo pacientų grupėje nepriklausomai nuo šių rizikos veiksnių.

Tuose pačiuose klinikiniuose tyrimuose buvo nepageidaujamų cerebrovaskulinių reiškinių (pvz., insultas, praeinantis smegenų išemijos priepuolis), įskaitant mirties atvejus. Olanzapinu gydytiems pacientams smegenų kraujotakos sutrikimų dažnis buvo 3 kartus didesnis nei gavusiems placebą (atitinkamai 1,3% ir 0,4%). Visi olanzapinu ir placebu gydyti pacientai, patyrę cerebrovaskulinių nepageidaujamų reiškinių, prieš tyrimą turėjo rizikos veiksnių. Buvo pripažinta, kad >75 metų amžius ir kraujagyslinė arba mišri demencija gydant olanzapinu yra smegenų kraujotakos sutrikimų rizikos veiksniai. Šių tyrimų metu olanzapino efektyvumas nebuvo nustatytas.

Parkinsono liga

Olanzapino nerekomenduojama skirti dopamino agonistų sukeltoms psichozėms gydyti Parkinsono liga sergantiems pacientams. Klinikinių tyrimų metu pastebėta, kad skiriant olanzapiną labai dažnai ir dažniau nei placebo grupėje (žr. 4.8 skyrių) Parkinsono ligos simptomai pasunkėjo ir atsirado haliucinacijų, bei olanzapinas nebuvo efektyvesnis lyginant su placebu gydant psichozės simptomus. Šių klinikinių tyrimų metu buvo reikalaujama, kad ligonio pradinė būklė būtų stabili vartojant mažiausias efektyvias vaistų Parkinsono ligai gydyti (dopamino agonistų) dozes ir visų klinikinių tyrimų metu nebūtų keičiami nei vaistai Parkinsono ligai gydyti, nei jų dozės. Gydymas olanzapinu buvo pradėtas nuo 2,5 mg per parą ir tyrėjų nuožiūra palaipsniui didinamas iki maksimalios dozės – 15 mg per parą.

Piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS)

PNS - tai gyvybei pavojinga būklė, kurią sukelia antipsichoziniai vaistai. Žinomi keli atvejai, kai šį sindromą sukėlė olanzapinas. PNS kliniškai pasireiškia hiperpireksija, raumenų rigidiškumu, psichikos sutrikimais ir nestabilia autonominės nervų sistemos veikla (nereguliariais pulsu ir kraujospūdžiu, tachikardija, prakaitavimu ir širdies ritmo sutrikimu). Taip pat gali padidėti kreatinfosfokinazės koncentracija, pasireikšti mioglobinurija (rabdomiolizė) ir ūminis inkstų nepakankamumas. Pasireiškus klinikiniams PNS simptomams ar be priežasties labai padidėjus temperatūrai, bet nenustačius kitų klinikinių PNS požymių, visų antipsichozinių vaistų, taip pat olanzapino vartojimą reikia nutraukti.

Hiperglikemija ir cukrinis diabetas

Labai retai pastebėta apie hiperglikemijos ir(ar) cukrinio diabeto išsivystymo ar paūmėjimo, retkarčiais susijusio su ketoacidoze ar koma, atvejų, įskaitant kelis mirties atvejus (žr.4.8 skyrių). Kai kuriais atvejais prieš tai pastebėtas kūno svorio padidėjimas, kuris gali būti skatinamasis veiksnys. Rekomenduojamas tinkamas klinikinis būklės stebėjimas, atsižvelgiant į galiojančias gydymo vaistiniais preparatais nuo psichozės gaires, t. y. reikia išmatuoti pradinę gliukozės koncentraciją kraujyje, ją išmatuoti praėjus 12 savaičių nuo gydymo olanzapinu pradžios ir vėliau vieną kartą per metus. Bet kurį vaistinį preparatą nuo psichozės, įskaitant Olanzapine Orion, vartojančius pacientus reikia stebėti dėl galimos hiperglikemijos požymių ir simptomų (pvz., polidipsijos, poliurijos, polifagijos ir silpnumo). Cukriniu diabetu sergančius ar šios ligos rizikos veiksnių turinčius ligonius reikia reguliariai tirti dėl galimo glikemijos kontrolės pablogėjimo. Tokius pacientus reikia reguliariai sverti, t. y. pradėjus gydymą, praėjus 4, 8 it 12 savaičių nuo gydymo olanzapinu pradžios ir kas tris mėnesius.

Lipidų pokyčiai

Placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu olanzapinu gydomiems pacientams pastebėta nepageidaujamų lipidų pokyčių (žr. 4.8 skyrių). Atsižvelgiant į klinikinę būklę, reikia tinkamai koreguoti lipidų pokyčius, ypač jei yra lipidų apykaitos sutrikimų rizikos veiksnių. Būtina reguliariai tirti lipidų koncentraciją bet kurį vaistinį preparatą nuo psichozės, įskaitant Olanzapine Orion, vartojančio paciento kraujyje, atsižvelgiant į galiojančias gydymo vaistiniais preparatais nuo psichozės gaires, t. y. pradėjus gydymą, praėjus 12 savaičių nuo gydymo olanzapinu pradžios ir vėliau kas 5 metus.

Anticholinerginis poveikis

Olanzapinas in vitro veikia anticholinergiškai, tačiau klinikinių tyrimų patirtis rodo, kad toks nepageidaujamas poveikis pasireiškia retai. Dar mažai yra klinikinės patirties olanzapinu gydant ligonius, sergančius ir kitomis ligomis, todėl jį reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra prostatos hipertrofija, paralyžinis žarnų nepraeinamumas ar panaši būklė.

Kepenų funkcija

Dažnai, ypač gydymo pradžioje, laikinai, nesukeldama simptomų, padidėja kepenų aminotransferazių – alanino aminotransferazės (ALT), aspartato aminotransferazės (AST) – koncentracija. Reikia atsargiai vaistą skirti ir suorganizuoti atidžią priežiūrą pacientams, kuriems yra padidėjusi ALT ir (ar) AST koncentracija, yra kepenų nepakankamumo simptomų, nustatytas kepenų barjerinės funkcijos sutrikimas, ar būklė, susijusi su ribotu kepenų funkcijos rezervu, taip pat gydomiems potencialiai hepatotoksiniais vaistais. Diagnozavus hepatitą (įskaitant hepatoceliulinį, cholestazinį ar mišrų kepenų pažeidimą), gydymą olanzapinu nutraukti.

Neutropenija

Atsargiai reikia vartoti pacientams, kurių leukocitų ir (ar) neutrofilų skaičius dėl bet kokios priežasties yra sumažėjęs, vartojantiems neutropeniją sukeliančius vaistus, pacientams, kuriems anksčiau yra buvęs vaistų sukeltas kaulų čiulpų slopinimas ir (ar) toksiškumas, arba kaulų čiulpų slopinimą yra sukėlusi kita liga, spindulinis gydymas ar chemoterapija, taip pat tiems asmenims, kuriems yra hipereozinofilija ar mieloproliferacinė liga. Vartojant olanzapiną kartu su valproatu, dažnai pastebėta neutropenija (žr. 4.8 skyrių).

Gydymo nutraukimas

Ūminiai simptomai, tokie kaip prakaitavimas, nemiga, tremoras, nerimas, pykinimas ar vėmimas buvo pastebėti labai retai (<0,01%) staiga nutraukus gydymą olanzapinu.

QTc intervalas

Klinikinių tyrimų metu kliniškai reikšmingas QTc intervalo pailgėjimas (Fridericia QTc korekcija [QTcF] ≥500 milisekundžių [ms] bet kuriuo metu po bazinio dydžio nustatymo pacientams, kurių bazinis QTcF<500 ms) olanzapinu gydytiems pacientams buvo nedažnas (nuo 0,1% iki 1%), lyginant su placebu nebuvo jokių reikšmingų su tuo susijusių nepageidaujamų širdies reiškinių skirtumų. Tačiau olanzapiną, kaip ir visus antipsichozinius vaistus, reikia atsargiai skirti kartu su vaistais, ilginančiais QTc intervalą, ypač senyviems pacientams, taip pat asmenims, kuriems yra įgimtas ilgo QTc sindromas, stazinis širdies nepakankamumas, širdies hipertrofija, hipokaliemija ar hipomagnezemija.

Tromboembolija

Buvo pranešta, kad nedažnais (nuo ≥ 0,1% iki < 1%) atvejais gydymas olanzapinu trumpą laiką buvo susijęs su venų tromboembolija (VTE). Priežastinis ryšys tarp venų tromboembolijos pasireiškimo ir gydymo olanzapinu nebuvo įrodytas. Vis dėlto kadangi šizofrenija sergantys pacientai dažnai turi įgytų venų tromboembolijos rizikos veiksnių, reikia nustatyti visus galimus VTE rizikos veiksnius (pvz., pacientų imobilizaciją) ir imtis atsargumo priemonių.

Bendrasis CNS aktyvumas

Olanzapinas tiesiogiai veikia CNS, todėl ypač atsargiai jį reikia vartoti su kitais centrinio poveikio vaistais ir alkoholiu. In vitro jis veikia antagonistiškai dopaminui, todėl gali slopinti tiesioginių ir netiesioginių dopamino agonistų poveikį.

Traukuliai

Olanzapiną atsargiai skirti asmenims, kuriems yra buvę traukulių arba yra traukulių slenkstį mažinančių veiksnių. Olanzapinu gydomiems pacientams traukuliai pasireiškia retai, dažniausiai tokiais atvejais, kai traukulių yra buvę anksčiau arba yra traukulių rizikos veiksnių.

Vėlyvoji diskinezija

Vienerių metų ir trumpesni lyginamieji tyrimai parodė, kad olanzapinas statistiškai patikimai rečiau sukelia diskineziją, kurią reikia gydyti. Vėlyvosios diskinezijos rizika didėja gydant ilgai, todėl, atsiradus jos požymių, reikia spręsti, ar mažinti vaisto dozę, ar jo vartojimą nutraukti. Šie simptomai gali laikinai sustiprėti ar net atsirasti nustojus vartoti vaistą.

Ortostatinė hipotenzija

Olanzapino klinikinių tyrimų metu kai kuriems senyviems pacientams stebėta ortostatinė hipotenzija.

Todėl vyresniems kaip 65 metų pacientams, kaip ir vartojantiems bet kokius antipsichozinius vaistus, rekomenduojama periodiškai matuoti kraujospūdį.

Staigi kardialinė mirtis

Po vaistinio olanzapino gauta pranešimų apie olanzapiną vartojančių pacientų staigios kardialinės mirties atvejus. Retrospektyviojo kohortos stebėjimo tyrimo duomenimis, numatoma staigios kardialinės mirties rizika pacientams, vartojantiems olanzapiną, yra maždaug du kartus didesnė nei pacientams, kurie nevartoja antipsichozinių vaistinių preparatų. Šio tyrimo duomenimis, rizika vartojant olanzapiną buvo panaši į atipinių antipsichozinių vaistinių preparatų, įtrauktų į bendrą analizę, keliamą riziką.

Vaikų populiacija

Olanzapinas netinka vaikams ir paaugliams gydyti. Tyrimų, kuriuose dalyvavo 13-17 metų pacientai, metu atsirado įvairių nepageidaujamų reakcijų, įskaitant kūno svorio padidėjimą, medžiagų apykaitos pokyčius ir prolaktino koncentracijos padidėjimą. Ilgalaikės pasekmės, susijusios su šiais reiškiniais, netirtos ir nežinomos (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Fenilalaninas

Olanzapine Orion burnoje disperguojamosiose tabletėse yra aspartamo, kuris yra fenilalanino šaltinis. Tai gali pakenkti fenilketonurija sergantiems pacientams.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai buvo atlikti tik su suaugusiais žmonėmis.

Galima kitų vaistinių preparatų įtaka olanzapino poveikiui

Olanzapiną metabolizuoja CYP1A2, todėl medžiagos, kurios specifiškai aktyvuoja ar slopina šį izofermentą, gali daryti įtaką olanzapino farmakokinetikai.

CYP1A2 aktyvavimas

Rūkymas ir karbamazepinas gali skatinti olanzapino metabolizmą, todėl gali sumažėti olanzapino koncentracija. Pastebėtas tik nedidelis ar vidutinio stiprumo olanzapino klirenso padidėjimas. Šio pokyčio klinikinės pasekmės tikriausiai yra nedidelės, tačiau rekomenduojama stebėti paciento būklę ir prireikus apsvarstyti, ar nereikalingas olanzapino dozės didinimas (žr. 4.2 skyrių).

CYP1A2 slopinimas

Nustatyta, kad fluvoksaminas, specifinis CYP1A2 inhibitorius, reikšmingai slopina olanzapino metabolizmą. Fluvoksamino vartojančioms nerūkančioms moterims olanzapino C_max vidutiniškai padidėjo 54%, o jo vartojantiems rūkantiems vyrams – 77%. Olanzapino AUC vidutiniškai padidėjo atitinkamai 52% ir 108%. Reikia apsvarstyti, ar pacientams, vartojantiems fluvoksamino ar bet kurio kito CYP1A2 inhibitoriaus, pvz., ciprofloksacino, nevertėtų gydymą pradėti mažesne olanzapino doze. Pradedant gydyti CYP1A2 inhibitoriumi, reikia pagalvoti apie olanzapino dozės mažinimą.

Biologinio prieinamumo sumažėjimas

Geriamojo olanzapino biologinį prieinamumą kartu vartojama aktyvintoji anglis sumažina 50–60%, todėl tarp jos ir olanzapino vartojimo būtina ne trumpesnė kaip 2 valandų pertrauka.

Fluoksetinas (CYP2D6 inhibitorius), vienkartinės antacidinių vaistinių preparatų (aliuminio, magnio) ar cimetidino dozės reikšmingos įtakos olanzapino farmakokinetikai nedaro.

Galima olanzapino įtaka kitų vaistinių preparatų poveikiui

Olanzapinas gali slopinti tiesioginių ir netiesioginių dopamino agonistų poveikį.

Olanzapinas in vitro neslopina pagrindinių CYP450 izofermentų (pvz., 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4), todėl reikšmingesnė sąveika netikėtina. Tai patvirtinta ir in vivo tyrimais, kurių metu triciklių antidepresantų (daugiausia metabolizuojamų CYP2D6), varfarino (CYP2C9), teofilino (CYP1A2) ar diazepamo (CYP3A4 ir 2C19) metabolizmo slopinimo nepastebėta.

Olanzapino vartojant kartu su ličiu ar biperidenu sąveikos nebuvo.

Valproato kiekio kraujo plazmoje stebėjimas rodo, kad kartu pradėjus gydyti olanzapinu, valproato dozavimo keisti nereikia.

CNS veikiantys vaistiniai preparatai

Pacientus, kurie vartoja centrinę nervų sistemą slopinti galinčių preparatų ar alkoholio, olanzapinu reikia gydyti atsargiai.

Olanzapino vartoti kartu su vaistiniais preparatais nuo parkinsonizmo pacientams, kurie serga Parkinsono liga ir demencija, nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

QTc intervalas

Olanzapino skirti vartoti kartu su vaistiniais preparatais, ilginančiais QTc intervalą, reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nėra adekvačių ir gerai kontroliuojamų olanzapino poveikio nėščiajai tyrimų. Olanzapiną vartojančią moterį reikia įspėti, kad ji praneštų savo gydytojui, jei pastojo ar ketina pastoti. Nėra pakankamai duomenų apie šio vaisto poveikį žmogaus vaisiui, todėl nėščiosioms jo vartoti tik tuomet, kai laukiamas efektas pateisina galimą riziką vaisiui.

Naujagimiams, kurių motinos trečiojo nėštumo trimestro laikotarpiu vartojo vaistinių preparatų nuo psichozės (įskaitant olanzapiną), gali atsirasti nepageidaujamų reakcijų, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) vaistinio preparato nutraukimo simptomus, kurių sunkumas ir trukmė po gimimo gali būti įvairi. Gauta pranešimų apie ažitaciją, hipertoniją, hipotoniją, tremorą, somnolenciją, kvėpavimo ar maitinimosi sutrikimą. Vadinasi, naujagimio būklę būtina atidžiai stebėti.

Žindymas

Tyrime su sveikomis kūdikį krūtimi maitinančiomis moterimis buvo nustatyta, kad olanzapino patenka į moters pieną. Kai vaisto koncentracija plazmoje pastovi, vidutinė kūdikio ekspozicija (mg/kg) yra 1,8% motinos olanzapino dozės (mg/kg). Pacientėms reikia patarti, kad, vartojant olanzapiną, kūdikio žindyti negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Kadangi olanzapinas gali sukelti somnolenciją ir galvos svaigimą, pacientus reikia perspėti dėl mechanizmų, įskaitant motorines transporto priemones, valdymo.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Suaugusieji

Klinikinių tyrimų metu dažniausiai pastebėtos ( ≥1/100 pacientų) nepageidaujamos reakcijos, susijusios su olanzapino vartojimu, buvo somnolencija, kūno svorio padidėjimas, eozinofilija, prolaktino, cholesterolio, gliukozės ir trigliceridų koncentracijos padidėjimas (žr. 4.4 skyrių), gliukozurija, apetito padidėjimas, galvos svaigimas, akatizija, parkinsonizmas (žr. 4.4 skyrių), diskinezija, ortostatinė hipotenzija, anticholinerginis poveikis, laikinas simptomų nesukeliantis kepenų aminotransferazių koncentracijos padidėjimas (žr. 4.4 skyrių), išbėrimas, astenija, nuovargis ir edema.

Nepageidaujamų reakcijų suvestinė lentelėje

Toliau pateiktoje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos ir laboratorinių tyrimų duomenys, gauti po preparato pasirodymo rinkoje bei klinikinių tyrimų metu. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.Nepageidaujamų reiškinių vertinimas: Labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

¹ Kliniškai reikšmingas kūno masės padidėjimas atsirado nepriklausomai nuo pradinio kūno masės indekso (KMI). Po trumpalaikio gydymo (vidutinė trukmė 47 paros) kūno masės padidėjimas ≥ 7% virš pradinės kūno masės pasireiškė labai dažnai (22,2%), ≥ 15% – dažnai (4,2%) ir ≥ 25% – nedažnai (0,8%). Pacientų kūno masės padidėjimas ≥ 7%, ≥ 15% ir ≥ 25% virš pradinės kūno masės po ilgalaikės ekspozicijos (ne trumpiau 48 savaičių) pasireiškė labai dažnai (atitinkamai 64,4%, 31,7% ir 12,3%).

² Vidutinė lipidų (bendro cholesterolio, MTL cholesterolio ir trigliceridų) koncentracija nevalgius labiau padidėjo pacientams, kuriems riebalų apykaitos sutrikimų prieš gydymą nebuvo.

³ Pastebėta, kai pradinė koncentracija nevalgius buvo normali ( < 5,17 mmol/l) ir padidėjo iki didelės (≥ 6,2 mmol/l). Cholesterolio koncentracijos nevalgius pokytis nuo pradinės ribinės (≥ 5,17 - <6,2 mmol/l) iki didelės (≥ 6,2 mmol/l) buvo labai dažnas.

⁴ Pastebėta, kai pradinė koncentracija nevalgius buvo normali ( < 5,56 mmol/l) ir padidėjo iki didelės (≥ 7 mmol/l). Gliukozės koncentracijos nevalgius pokytis nuo pradinės ribinės (≥ 5,56-<7 mmol/l) iki didelės (≥ 7 mmol/l) buvo labai dažnas.

⁵ Pastebėta, kai pradinė koncentracija nevalgius buvo normali ( < 1,69 mmol/l) ir padidėjo iki didelės (≥ 2,26 mmol/l). Trigliceridų koncentracijos nevalgius pokytis nuo pradinės ribinės (≥ 1,69 - <2,26 mmol/l) iki didelės (≥ 2,26 mmol/l) buvo labai dažnas.

⁶ Klinikinių tyrimų metu parkinsonizmas ir distonija olanzapinu gydytiems pacientams atsirado dažniau nei vartojusiems placebo, tačiau šis padidėjimas nebuvo statistiškai reikšmingas. Olanzapino vartojusiems pacientams rečiau nei titruotą haloperidolio dozę vartojusiems ligoniams pasireiškė parkinsonizmas, akatizija ir distonija. Kadangi nėra detalesnių duomenų apie jau buvusius ūminius ar vėlyvuosius ekstrapiramidinius judėjimo sutrikimus, šiuo metu negalima teigti, kad olanzapinas vėlyvąją diskineziją ir (arba) kitus vėlyvuosius ekstrapiramidinius sindromus sukelia rečiau.

⁷ Gauta duomenų apie po staigaus olanzapino vartojimo nutraukimo atsiradusius ūminius simptomus, pvz., prakaitavimą, nemigą, tremorą, nerimą, pykinimą ir vėmimą.

⁸ Klinikinių tyrimų, trukusių iki 12 savaičių, duomenimis, prolaktino koncentracijos plazmoje padidėjo virš viršutinės normos ribos maždaug 30% olanzapinu gydytų pacientų, kurių pradinės prolaktino koncentracijos buvo normalios. Daugumai šių pacientų koncentracijos padidėjimas dažniausiai buvo lengvas: koncentracijos padidėjo ne daugiau kaip dviem kartais virš viršutinės normos.

Ilgalaikė ekspozicija (mažiausiai 48 savaitės)

Ilgėjant gydymo trukmei, pacientų, kuriems atsirado nepageidaujamų kliniškai reikšmingų kūno svorio ir gliukozės, bendrojo, MTL ir DTL cholesterolio ar trigliceridų koncentracijos pokyčių, dalis didėjo. Suaugusiems ligoniams, baigusiems 9-12 mėnesių gydymo kursą, vidutinės gliukozės koncentracijos kraujyje didėjimas sulėtėdavo po maždaug 4-6 mėnesių.

Papildoma informacija apie ypatingas pacientų grupes

Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo senyvi demencija sergantys pacientai, duomenimis, gydymas olanzapinu, palyginti su placebo, buvo susijęs su mirties atvejų ir nepageidaujamų cerebrovaskulinių reakcijų padažnėjimu (žr. 4.4 skyrių). Labai dažni su olanzapino vartojimu susiję nepageidaujami reiškiniai tokiems pacientams buvo eisenos sutrikimas ir griuvimas. Dažnai pastebėta pneumonijos, kūno temperatūros padidėjimo, letargijos, eritemos, regos haliucinacijų ir šlapimo nelaikymo atvejų.

Klinikinių tyrimų metu gydant olanzapinu vaistinių preparatų (dopamino agonistų) sukeltą psichozę, susijusią su Parkinsono liga, labai dažnai pasunkėjo Parkinsono ligos simptomai ir haliucinacijos. Toks poveikis pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

Vieno klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo bipoline manija sergantys pacientai, duomenimis, olanzapinu gydant kartu su valproatu, 4,1% ligonių atsirado neutropenija. Galimas tokį poveikį lemiantis veiksnys – didelė valproato koncentracija plazmoje. Olanzapino vartojimas kartu su ličiu ar valproatu padidino (>10%) tremoro, burnos džiūvimo, apetito padidėjimo ir svorio padidėjimo atvejų dažnumą. Be to, dažnai pastebėta kalbos sutrikimų. Vartojant olanzapino kartu su ličiu ar divalproeksu, 17,4% pacientų pradinio gydymo laikotarpiu (iki 6 savaičių) kūno svoris padidėjo daugiau kaip 7% lyginant su pradiniu. Per ilgalaikį (iki 12 mėnesių) profilaktinį gydymą olanzapinu nuo bipolinio sutrikimo kartojimosi 39,9% pacientų kūno svoris padidėjo 7% ir daugiau lyginant su pradiniu.

Vaikų populiacija

Olanzapinu vaikai ir jaunesni kaip 18 metų paaugliai negydomi. Tyrimų, kurių metu lygintas poveikis paaugliams ir suaugusiems žmonėms, neatlikta, tačiau tyrimų, kuriuose dalyvavo paaugliai, metu gauti duomenys palyginti su duomenimis, gautais tyrimų su suaugusiais žmonėmis metu.

Toliau pateiktoje lentelėje apibendrintos nepageidaujamos reakcijos, kurios dažniau pasireiškė 13-17 paaugliams nei suaugusiems žmonėms arba nepageidaujamos reakcijos, kurios pastebėtos tik trumpalaikių klinikinių tyrimų su paaugliais metu. Paaugliams kūno svoris kliniškai reikšmingai (≥ 7%) padidėjo dažniau, negu suaugusiems žmonėms. Ilgalaikės (mažiausiai 24 savaičių) ekspozicijos atveju kūno svoris padidėdavo labiau ir paauglių, kuriems kūno svoris padidėjo kliniškai reikšmingai, dalis buvo didesnė, palyginti su trumpalaike ekspozicija.

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Nepageidaujamų reiškinių vertinimas: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10).

⁹ Po trumpalaikio gydymo (vidutinė trukmė 22 paros) kūno masė ≥ 7% virš pradinės kūno masės (kg) padidėjo labai dažnai (40,5%), ≥ 15% virš pradinės kūno masės padidėjo dažnai (7,1%) ir ≥ 25% virš pradinės kūno masės padidėjo dažnai (2,5%). Po ilgalaikės ekspozicijos (ne trumpesnės kaip 24 savaičių) 89,4% pacientų priaugo ≥ 7%, 55,3% pacientų priaugo ≥ 15% ir 29,1% pacientų priaugo ≥ 25% virš pradinės kūno masės.

¹⁰ Pastebėta, kai pradinė koncentracija nevalgius buvo normali (< 1,016 mmol/l) ir padidėjo iki didelės (≥ 1,467 mmol/l). Trigliceridų koncentracijos nevalgius pokytis nuo pradinės ribinės (≥ 1,016 ‑ < 1,467 mmol/l) iki didelės (≥ 1,467 mmol/l) buvo labai dažnas.

¹¹ Bendro cholesterolio koncentracija nevalgius nuo normalios (< 4,39 mmol/l) iki didelės (≥ 5,17 mmol/l) padidėjo dažnai. Bendro cholesterolio koncentracijos nevalgius pokytis nuo pradinės ribinės (≥ 4,39‑<5,17 mmol/l) iki didelės (≥ 5,17 mmol/l) buvo labai dažnas.

¹² Prolaktino koncentracija plazmoje padidėjo 47,4% gydytų paauglių.

4.9 Perdozavimas

Požymiai ir simptomai

Labai dažni perdozavimo simptomai (pasireiškia daugiau nei 10% perdozavusių ligonių) yra tachikardija, ažitacija ir (arba) agresyvumas, dizartrija, įvairūs ekstrapiramidiniai simptomai, įvairaus laipsnio sąmonės sutrikimas (nuo raminamojo poveikio iki komos).

Kitos klinikai reikšmingos perdozavimo pasekmės yra delyras, traukuliai, koma, galimas piktybinis neurolepsinis sindromas, kvėpavimo slopinimas, aspiracija, hipertenzija ar hipotenzija, širdies aritmijos (< 2% perdozavimo atvejų) ir širdies bei kvėpavimo sustojimas. Pastebėta mirties atvejų ūmaus perdozavimo metu suvartojus ne mažesnę kaip 450 mg dozę, tačiau pastebėta ir išgyvenimo atvejų ūmaus perdozavimo metu suvartojus 2 g dozę.

Perdozavimo gydymas

Specifinio priešnuodžio olanzapinui nėra. Vėmimą skatinti nerekomenduojama. Gali būti tinkamos standartinės perdozavimo gydymo priemonės (skrandžio plovimas, aktyvintos anglies vartojimas).

Nustatyta, kad kartu vartojama aktyvinta anglis 50-60% sumažina biologinį išgerto olanzapino prieinamumą.

Atsižvelgiant į klinikinę būklę, būtina stebėti gyvybinių organų veiklą ir pradėti simptominį gydymą, įskaitant hipotenzijos ir kraujotakos kolapso gydymą bei kvėpavimo palaikymą. Negalima vartoti epinefrino, dopamino ir kitų simpatikomimetikų, kuriems būdingas beta agonistinis aktyvumas, nes beta adrenoreceptorių stimuliavimas gali sunkinti hipotenziją. Galimų aritmijų nustatymui būtina nuolat stebėti širdies ir kraujagyslių sistemos veiklą. Rūpestingą medicininę priežiūrą ir nuolatinį stebėjimą būtina tęsti tol, kol pacientas pasveiks.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – diazepinai, oksazepinai ir tiazepinai, ATC kodas – N05A H03

Farmakodinaminės savybės

Olanzapinas yra antipsichozinis, maniją slopinantis ir nuotaiką stabilizuojantis vaistinis preparatas, kuriam būdingas platus farmakologinis poveikis daugeliui receptorių sistemų.

Ikiklinikiniais tyrimais nustatyta, kad olanzapinui būdingas afinitetas (Ki; <100 nM) serotonino 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5 HT₆, dopamino D₁, D₂, D₃, D₄, D₅, cholinerginiams muskarino M₁-M₅, adrenerginiams α₁ ir histamino H₁ receptoriams. Gyvūnų elgsenos tyrimų duomenys rodo, kad olanzapinui yra būdingas antagonizmas 5HT, dopamino ir cholinerginiams receptoriams, atitinkantis jungimosi su receptoriais savybes. In vitro tyrimų duomenimis, olanzapino afinitetas serotonino 5HT₂ receptoriams didesnis negu dopamino D₂ receptoriams ir tyrimų in vivo metu olanzapinas serotonino 5HT₂ receptoriams darė stipresnį poveikį negu dopamino D₂ receptoriams. Elektrofiziologinių tyrimų duomenys rodo, kad olanzapinas selektyviai mažina mezolimbinių (A10) dopaminerginių neuronų impulsaciją ir sukelia labai silpną poveikį motorines funkcijas reguliuojančioms dryžuotojo kūno (A9) sistemoms. Sąlyginį vengimo refleksą (antipsichozinio poveikio vertinimo testas) silpnino mažesnės olanzapino dozės, nei sukeliančios katalepsiją (nepageidaujamo poveikio motorikai žymuo). Olanzapinas, skirtingai negu kai kurie kiti antipsichoziniai vaistiniai preparatai, stiprino reagavimą testo, kuriuo vertinamas nerimo mažėjimas, metu.

Tyrimo metu sveikiems savanoriams, išgėrusiems vienkartinę 10 mg olanzapino dozę, pozitronų emisijos tomografija (PET) buvo nustatyta, kad daugiau olanzapino prisijungė prie 5HT_2A receptorių negu prie dopamino D₂ receptorių. Be to, šizofrenija sergantiems ligoniams atlikus vieno fotono emisijos kompiuterinės tomografijos (SPECT) duomenų tyrimą, nustatyta, kad į gydymą olanzapinu reagavusių pacientų dryžuotajame kūne buvo mažiau užimtų D₂ receptorių negu į gydymą kitais antipsichoziniais vaistiniais preparatais bei risperidonu reagavusių pacientų, ir panašus kiekis kaip pacientų, kurie reagavo į gydymą klozapinu.

Klinikinis veiksmingumas

Dviem iš dviejų placebu kontroliuotų ir dviem iš trijų lyginamųjų kontroliuotų tyrimų (iš viso tyrimuose dalyvavo daugiau nei 2900 šizofrenija sergančių pacientų, kuriems pasireiškė ir teigiamų, ir neigiamų simptomų) nustatyta, kad olanzapinas buvo susijęs su statistiškai reikšmingu ir teigiamų, ir neigiamų simptomų pagerėjimu.

Tarptautiniame lyginamajame klinikiniame tyrime, atliktame dvigubai koduotu būdu, dalyvavo 1481 pacientas, sergantis šizofrenija, šizoafektiniu ar panašiu sutrikimu. Pacientams buvo įvairaus laipsnio asocijuotų depresijos simptomų (prieš gydymą vidutinis rodiklis pagal Montgomery-Asberg depresijos vertinimo skalę buvo 16,6). Perspektyvinė antrinė nuotaikos skalės rodiklių prieš gydymą ir galutinių tyrimo rezultatų pokyčių analizė parodė, kad olanzapino sukeltas pagerėjimas (-6) yra statistiškai reikšmingai didesnis (p = 0,001) negu haloperidolio (-3,1).

Pacientams, kurie sirgo bipoliniu sutrikimu, pasireiškiančiu manijos ar mišriu epizodu, olanzapinas veiksmingiau nei placebas ir natrio valproato su valproine rūgštimi preparatas (divalproeksas) sumažino manijos simptomus per 3 savaites. Pagal pacientų, kuriems po 6 ir 12 savaičių buvo pasiekta simptominė manijos ir depresijos remisija, santykį, olanzapino veiksmingumas buvo panašus į haloperidolio. Klinikiniu tyrimu nustatyta, kad prie ne trumpiau kaip dvi savaites trukusio gydymo ličiu arba valproatu papildomai pridėjus 10 mg olanzapino, po 6 savaičių manijos simptomai sumažėjo labiau, negu vartojant vien tik ličio ar valproato.

Atliktas 12 mėnesių klinikinis tyrimas, kurio metu vertinta manijos epizodo kartojimosi prevencija. Šiame tyrime dalyvavo pacientai, kuriems olanzapinas sukėlė manijos epizodo remisiją. Tiriamieji buvo atsitiktiniu būdu suskirstyti į grupes vartoti olanzapiną arba placebą. Nustatyta, kad vartojant olanzapino, bipolinis sutrikimas (pagrindinė vertinamoji baigtis) kartojosi statistiškai reikšmingai rečiau, negu vartojant placebo. Be to, olanzapinas buvo statistiškai reikšmingai naudingesnis, negu placebas tiek užkertant kelią manijos, tiek depresijos epizodo kartojimuisi.

Kitame 12 mėnesių klinikiniame ligos kartojimosi profilaktikos tyrime dalyvavo pacientai, kuriems manijos epizodo remisija sukelta olanzapino ir ličio deriniu. Pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti į grupes tęsti gydymą tik olanzapinu arba tik ličiu. Tyrimo duomenimis, vartojant olanzapino arba ličio bipolinio sutrikimo kartojimosi (pagrindinė vertinamoji baigtis) dažnumas statistiškai reikšmingai nesiskyrė (liga kartojosi 30,0% olanzapino ir 38,3% ličio vartojusių ligonių, p = 0,055).

Klinikinio 18 mėnesių trukmės tyrimo duomenys rodo, kad pacientų, kuriems manijos arba mišrus epizodas buvo stabilizuotas olanzapinu kartu su vienu iš nuotaiką stabilizuojančių vaistinių preparatų (ličiu arba valproatu), ilgalaikis gydymas olanzapinu kartu su ličiu arba valproatu nebuvo statistiškai reikšmingai veiksmingesnis už gydymą tik ličiu arba valproatu sulaikant bipolinio sutrikimo kartojimąsi, apibūdinamą sindrominiais (diagnozės nustatymo) kriterijais.

Vaikų populiacija

Turima duomenų tik apie 13‑17 metų paauglių trumpalaikį šizofrenijos (6 savaičių) ir manijos, susijusios su I bipoliniu sutrikimu (3 savaičių) gydymo veiksmingumą (turima duomenų apie mažiau kaip 200 paauglių gydymą). Olanzapino paros dozė buvo keičiama: pradžioje vartota 2,5 mg, vėliau dozė galėjo būti didinama iki 20 mg. Gydymo olanzapinu metu paauglių kūno svoris padidėjo reikšmingai daugiau nei suaugusių pacientų. Bendro cholesterolio, MTL cholesterolio ir trigliceridų (nevalgius) bei prolaktino koncentracijos pokytis (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius) paaugliams buvo didesnis nei suaugusiems žmonėms. Duomenų apie poveikio palaikymą nėra, o apie ilgalaikį saugumą yra nedaug (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas olanzapinas gerai absorbuojamas, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda per 5–8 valandas. Maistas absorbcijos neveikia. Absoliutus išgerto vaistinio preparato biologinis prieinamumas, palyginti su vartojamu į veną, nenustatytas.

Pasiskirstymas

Maždaug 93% olanzapino prisijungia prie plazmos baltymų nuo maždaug 7 iki maždaug 1000 ng/ml koncentracijų ribose. Daugiausia olanzapino prisijungia prie albuminų ir α₁ rūgščiojo glikoproteino.

Biotransformacija

Olanzapinas metabolizuojamas kepenyse konjugacijos ir oksidacijos būdu. Pagrindinis kraujyje nustatytas metabolitas yra 10-N-gliukuronidas, kuris per hematoencefalinį barjerą neprasiskverbia. Citochromo P450 izofermentai CYP1A2 ir CYP2D6 olanzapiną metabolizuoja į N-desmetil ir 2-hidroksimetil metabolitus. Tyrimais su gyvūnais nustatyta, kad abiejų metabolitų farmakologinis poveikis in vivo gerokai silpnesnis negu olanzapino. Svarbiausią farmakologinį poveikį daro nepakitęs olanzapinas. Vidutinis galutinis išgerto olanzapino pusinės eliminacijos periodas sveikiems žmonėms yra įvairus ir priklauso nuo amžiaus bei lyties.

Eliminacija

Pavartojus olanzapino per burną, sveikų asmenų organizme galutinis pusinės eliminacijos periodas priklausė nuo amžiaus ir lyties.

Sveikiems senyviems (65 metų ir vyresnių) žmonėms, palyginti su jaunesniais, vidutinis pusinės eliminacijos periodas trunka ilgiau (atitinkamai 51,8 val. ir 33,8 val.) ir klirensas būna mažesnis (atitinkamai 17,5 l/val. ir 18,2 l/val.). Senyvų pacientų organizme farmakokinetikos rodmenų pokyčiai neviršija šių rodmenų normos ribų jaunesniems pacientams. Tiriant 44 vyresnius kaip 65 metų šizofrenija sergančius pacientus, nustatyta, kad vartojamos 5-20 mg paros dozės nebuvo susijusios su jokiu išskirtiniu nepageidaujamų reiškinių apibūdinimu.

Vidutinis pusinės eliminacijos periodas moterims, palyginti su vyrų, buvo šiek tiek ilgesnis (atitinkamai 36,7 val. ir 32,3 val.), o klirensas mažesnis (atitinkamai 18,9 l/val. ir 27,3 l/val.). Vis dėlto olanzapino saugumo savybės (vartota 5–20 mg dozė) buvo panašios ir moterims (n = 467), ir vyrams (n = 869).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kurių inkstų veikla sutrikusi (kreatinino klirensas < 10 ml/min.), palyginti su sveikais žmonėmis, vidutinis pusinės eliminacijos periodas(atitinkamai 37,7 val. ir 32,4 val.) bei klirensas (atitinkamai 21,2 l/val. ir 25,0 l/val.) reikšmingai nesiskyrė. Masės pusiausvyros tyrimu nustatyta, kad 57% radioaktyviąja medžiaga žymėto olanzapino išsiskiria su šlapimu, daugiausia metabolitų pavidalu.

Rūkantieji

Rūkantiems, kuriems yra lengvas kepenų veiklos sutrikimas, olanzapino vidutinis pusinės eliminacijos periodas (39,3 val.) buvo ilgesnis ir klirensas (18,0 l/val.) mažesnis, palyginti su sveikais nerūkančiais žmonėmis (atitinkamai 48,8 val. ir 14,1 l/val.).

Nerūkantiems pacientams (vyrams ir moterims), palyginti su rūkaliais, olanzapino vidutinis pusinės eliminacijos periodas buvo ilgesnis (atitinkamai 38,6 val. ir 30,4 val.) ir klirensas mažesnis (atitinkamai 18,6 l/val. ir 27,7 l/val.).

Senyviems, moteriškosios lyties, ar rūkaliams olanzapino plazmos klirensas būna mažesnis, negu jaunesniems, vyriškosios lyties, ar nerūkantiems žmonėms. Vis dėlto amžiaus, lyties ir rūkymo įtaka olanzapino klirensui ir pusinės eliminacijos periodui yra nedidelė, palyginti su bendraisiais šių rodmenų skirtumais tarp pacientų.

Tiriant baltaodžių, japonų ir kinų rasės pacientus, farmakokinetikos rodmenų skirtumų tarp trijų populiacijų nenustatyta.

Vaikų populiacija

13‑17 metų paaugliai: olanzapino farmakokinetika paauglių ir suaugusių žmonių organizme yra panaši. Klinikinių tyrimų metu vidutinė olanzapino ekspozicija paauglių organizme buvo maždaug 27% didesnė. Palyginti su suaugusiais pacientais, paauglių kūno svoris buvo mažesnis, be to, mažiau jų rūkė. Šie veiksniai gali būti susiję su didesne vidutine ekspozicija paauglių organizme.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminis (vienkartinės dozės) toksinis poveikis

Per burną pavartoto olanzapino toksinio poveikio požymiai graužikams buvo tokie, kokie būdingi stipriems neuroleptikams: sumažėjęs aktyvumas, koma, tremoras, kloniniai traukuliai, seilėtekis ir sulėtėjęs kūno svorio didėjimas. Mirtinos dozės mediana – maždaug 210 mg/kg kūno svorio pelėms ir apie 175 mg/kg kūno svorio žiurkėms. Šunys toleravo vienkartinę ne didesnę kaip 100 mg/kg kūno svorio geriamo preparato dozę ir nenugaišo. Pasireiškę klinikiniai požymiai buvo slopinimas, ataksija, tremoras, širdies susitraukimų padažnėjimas, kvėpavimo pasunkėjimas, miozė ir anoreksija. Beždžionėms vienkartinė 100 mg/kg kūno svorio dozė sukėlė prostraciją, o didesnės – sąmonės pritemimą.

Kartotinių dozių toksinis poveikis

Ne ilgiau kaip tris mėnesius trukusių tyrimų su pelėmis ir ne ilgiau kaip vienerius metus trukusių tyrimų su žiurkėmis bei šunimis metu vyraujantis poveikis buvo CNS slopinimas, anticholinerginis poveikis ir periferiniai hematologiniai sutrikimai. CNS slopinimui atsirado tolerancija. Duodant dideles dozes, sulėtėjo augimas. Žiurkėms atsirado grįžtamų su prolaktino kiekio padidėjimu susijusių reiškinių, įskaitant kiaušidžių ir gimdos svorio sumažėjimą bei morfologinius makšties epitelio ir pieno liaukų pokyčius.

Toksinis poveikis kraujodarai

Kraujo rodmenų pokyčių (įskaitant nuo dozės priklausomą apytakoje esančių leukocitų kiekio sumažėjimą pelėms ir nespecifinį apytakoje esančių leukocitų kiekio sumažėjimą žiurkėms) atsirado visų rūšių gyvūnams, tačiau citotoksinio poveikio kaulų čiulpams nenustatyta. Keliems šunims, gavusiems 8 mg/kg kūno svorio ar 10 mg/kg kūno svorio paros dozę (bendra olanzapino ekspozicija [AUC] 12–15 kartų viršijo ekspoziciją žmogui, kuris vartoja 12 mg dozę), atsirado laikina neutropenija, trombocitopenija ar anemija. Šunų, kurių kraujyje buvo nustatyta citopenija, kaulų čiulpų kamieninėms ir proliferacinėms ląstelėms nepageidaujamo poveikio nepasireiškė.

Toksinis poveikis dauginimuisi

Olanzapinas teratogeninio poveikio nesukėlė. Raminamasis poveikis turėjo įtakos žiurkių patinų poravimuisi. 1,1 mg/kg kūno svorio dozė (3 kartus didesnė už didžiausią skiriamą žmonėms) veikė žiurkių estrogenų ciklus, o 3 mg/kg kūno svorio dozė (9 kartus didesnė už didžiausią skiriamą žmonėms) – dauginimosi rodmenis. Žiurkių, kurios gavo olanzapino, sulėtėjo vaisiaus raida ir laikinai sumažėjo atsivestų jauniklių aktyvumas.

Mutageninis poveikis

Atlikus visus standartinius tyrimus, įskaitant bakterijų mutacijos testą bei tyrimus su žinduoliais in vitro ir in vivo, nei mutageninio, nei klastogeninio olanzapino poveikio nenustatyta.

Kancerogeninis poveikis

Įvertinus tyrimų su žiurkėmis ir pelėmis rezultatus, padaryta išvada, kad olanzapinas kancerogeninio poveikio nesukelia.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Mikrokristalinė celiuliozė (E460a)

Manitolis (E 421)

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Krospovidonas

Natrio laurilsulfatas

Aspartamas (E 951)

Guaro lipai (E 412)

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas (E 551)

Magnio stearatas (E 572)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikykite ne aukрtesnлje kaip 25 °C temperatыroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Perforuota OPA/Al/PVC/Al lizdinė plokštelė

14 burnoje disperguojamųjų tablečių,

28 burnoje disperguojamosios tabletės,

30 burnoje disperguojamųjų tablečių,

35 burnoje disperguojamosios tabletės,

56 burnoje disperguojamosios tabletės,

70 burnoje disperguojamųjų tablečių,

98 burnoje disperguojamosios tabletės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.