BAXOGAR

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

BAXOGAR 150 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 150 mg ibandrono rūgšties (natrio druskos monohidrato pavidalu).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Sudėtyje yra 2,7 mg laktozės monohidrato (atitinka 2,56 mg bevandenės laktozės).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Plėvele dengta tabletė

Tabletės yra baltos, apskritos, abipus išgaubtos.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Moterų po menopauzės, kurioms padidėjusi kaulų lūžių rizika, osteoporozės gydymas (žr. 5.1 skyrių).

Įrodytas veiksmingumas mažinant stuburo slankstelių lūžių riziką; veiksmingumas mažinant šlaunikaulio kaklelio lūžių riziką nenustatytas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Dozavimas

Rekomenduojama dozė yra viena 150 mg plėvele dengta tabletė vieną kartą per mėnesį. Tabletę būtų geriau išgerti tą pačią kiekvieno mėnesio dieną. 

BAXOGAR reikėtų gerti ryte, naktį nevalgius (bent 6 valandas), o išgėrus tabletę bent 1 valandą nevalgyti ir negerti (išskyrus vandenį) (žr. 4.5 skyrių), taip pat nevartoti kitų vaistinių preparatų ar papildų (įskaitant kalcį). 

Dozės praleidimo atveju pacientams turėtų būti nurodyta išgerti vieną BAXOGAR 150 mg tabletę kitos dienos ryte po to, kai prisiminė, išskyrus, tuos atvejus, kai iki kitos dozės pagal planą liko mažiau nei 7 paros. Tokiu atveju pacientai turėtų toliau vartoti savo dozę vieną kartą per mėnesį, tomis dienomis, kurios buvo numatytos iš pradžių.

Jeigu iki kitos dozės pagal planą liko mažiau nei 7 paros, pacientai turėtų palaukti, kol bus laikas gerti kitą dozę ir toliau vartoti po vieną tabletę kas mėnesį, taip, kaip buvo numatyta iš pradžių.

Pacientai neturėtų vartoti dviejų tablečių per vieną savaitę.

Pacientams, kurie negauna pakankamai kalcio ir/ ar vitamino D su maistu, šių medžiagų reikia skirti papildomai (žr. 4.4 skyrių ir 4.5 skyrių).

Optimali osteoporozės gydymo bisfosfonatais trukmė nėra nustatyta. Gydymo pratęsimo būtinybę, remiantis BAXOGAR gydymo nauda ir galima rizika konkrečiam pacientui, reikia vertinti periodiškai, ypač praėjus 5 ar daugiau gydymo metų.

Dozavimas tam tikrų grupių pacientams

Pacientams, kurių inkstų funkcija pakenkta

Dėl nedidėlės klinikinės patirties BAXOGAR nerekomenduojama vartoti pacientams, kurių kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min. (žr. 4.4 skyrių ir 4.5 skyrių).

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos pakenkimas, kuriam esant kreatinino klirensas lygus ar didesnis negu 30 ml/min., dozės priderinimas nereikalingas.

Pacientams, kurių kepenų funkcija pakenkta

Dozės priderinimas nereikalingas (žr. 5.2 skyrių).

Senyviems pacientams (vyresniems nei 65 metų)

Dozės priderinimas nereikalingas (žr. 5.2 skyrių).

Vaikams

Jaunesniems kaip 18 metų vaikams aktualių BAXOGAR indikacijų nėra ir BAXOGAR šioje populiacijoje netirtas (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

• Tabletę reikia nuryti sveiką, užgeriant stikline vandens (180 ml -240 ml) pacientui sėdint arba stovint. Negalima užgerti vandeniu, kuriame yra didelė kalcio koncentracija. Jeigu manote, kad vandentiekio vandenyje gali būti didelė kalcio koncentracija (kietas vanduo), tuomet patartina vartoti mažos mineralizacijos buteliuose išpilstytą vandenį.
• Pacientas po BAXOGAR išgėrimo turėtų nesigulti 1 valandą.
• Vanduo yra vienintelis gėrimas, kuriuo galima užsigerti BAXOGAR.
• Pacientai turėtų tabletės nečiulpti ir nekramtyti, nes gali išopėti burna bei ryklė.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Hipokalcemija.
• Stemplės sutrikimai, uždelsiantys jos išsituštinimą, tokie kaip tokie kaip striktūra ar achalazija.
• Negalėjimas bent 60 minučių išbūti vertikalioje padėtyje stovint ar sėdint.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Hipokalcemija

Jei yra hipokalcemija, ją reikia koreguoti prieš pradedant gydymą BAXOGAR. Kiti kaulų ir mineralų metabolizmo sutrikimai tai pat turi būti veiksmingai gydomi. Svarbu, kad visi pacientai vartotų pakankamą kalcio ir vitamino D kiekį.

Virškinimo trakto sudirginimas

Geriamieji bisfosfonatai gali vietiškai dirginti viršutinės virškinimo trakto dalies gleivinę. Dėl šio galimo dirginančio poveikio ir galimo pagrindinės ligos pablogėjimo reikia būti atsargiems BAXOGAR skiriant pacientams, sergantiems viršutinės virškinimo trakto dalies ligomis, pvz., patvirtinta Baretto stemple, disfagija, kitomis stemplės ligomis, gastritu, duodenitu ar opomis.

Gauta pranešimų, kad geriamaisiais bisfosfonatais gydomiems pacientams buvo pastebėtos nepageidaujamos reakcijos, tokios, kaip stemplės uždegimas, stemplės opos ir stemplės erozijos, kurios kai kuriais atvejais buvo sunkios ir reikalaujančios gydymo ligoninėje, retais atvejais pasireiškė kraujavimu ar vėliau sukėlė stemplės susiaurėjimą ar prakiurimą. Nustatyta, kad sunkių stemplės nepageidaujamų reakcijų rizika yra didesnė pacientams, kurie nesilaiko dozavimo nurodymų ir/ ar kurie, pasireiškus simptomams, verčiantiems galvoti apie stemplės dirginimą, toliau vartoja geriamųjų bisfosfonatų. Pacientai turi atkreipti ypatingą dėmesį į dozavimo nurodymus ir sugebėti jų laikytis (žr. 4.2 skyrių).

Gydytojai turi budriai reaguoti į visus požymius ar simptomus, rodančius galimą stemplės reakciją į gydymą ir pacientai turėtų būti informuoti, kad pasireiškus rijimo sutrikimams, skausmui ryjant, skausmui už krūtinkaulio, atsiradus ar paūmėjus rėmeniui, nutrauktų BAXOGAR vartojimą ir kreiptųsi į medikus.

Nors kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu padidėjusios rizikos nenustatyta, po to, kai vaistas pateko į rinką, gauta susijusių pranešimų apie skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opas (kai kuriais atvejais sunkias ir su komplikacijomis), susijusias su bisfosfonatų vartojimu.

Bisfosfonatai ir nesteroidiniai vaistiniai preparatai nuo uždegimo dirgina virškinimo traktą, todėl jų vartoti kartu reikia atsargiai.

Žandikaulio osteonekrozė

Gauta pranešimų apie žandikaulio nekrozės, dažniausiai susijusios su danties šalinimu ir/ar lokalia infekcija, įskaitant osteomielitą, atvejus vėžiu sergantiems pacientams, kuriems taikoma gydymo programa, įskaitant visų pirma gydymą į veną vartojamais bisfosfonatais. Daugumai šių pacientų taip pat buvo taikomas gydymas chemoterapiniais vaistais ir kortikosteroidais. Be to, gauta pranešimų apie žandikaulio nekrozės atvejus osteoporoze sergantiems pacientams, kurie vartojo geriamųjų bisfosfonatų.

Laikoma, jog prieš gydymą bisfosfonatais pacientams, kuriems yra su žandikaulio nekroze susijusių rizikos faktorių (pvz., vėžys, chemoterapija, radioterapija, gydymas kortikosteroidais, nepakankama burnos higiena), reikalinga patikrinti dantis ir atlikti jų profilaktinį gydymą.

Gydymo metu šiems pacientams reikia vengti, jei įmanoma, invazinių dantų gydymo procedūrų. Jeigu bisfosfonatais gydomam ligoniui atsirado žandikaulio nekrozė, chirurginė dantų operacija šį pažeidimą gali pasunkinti. Ar pacientams, kuriems būtina atlikti dantų procedūras, bisfosfonatų vartojimo nutraukimas sumažina žandikaulio nekrozės riziką, nežinoma, nes nėra informacijos.

Klinikinius sprendimus gydytojas turi daryti vadovaudamasis gydymo planu, pagrįstu naudos ir rizikos santykio konkrečiam pacientui įvertinimu.

Atipiniai šlaunikaulio lūžiai

Gydant bisfosfonatais buvo pastebėti atipiniai šlaunikaulio pogūbriniai ar diafizės lūžiai, visų pirma ilgai nuo osteoporozės gydytiems pacientams. Šie skersiniai ar trumpi įstrižiniai lūžiai gali pasireikšti bet kurioje šlaunikaulio vietoje – nuo pat mažojo gūbrio iki pat virškrumplinės keteros. Šie lūžiai įvyksta po mažos traumos arba ne dėl jos, o kai kurie pacientai kelias savaites ar mėnesius iki pilno šlaunikaulio lūžio jaučia šlaunies ar kirkšnies skausmą, dažnai susijusį su stresinių lūžių radiologiniais požymiais. Lūžiai dažnai būna abipusiai, todėl reikia ištirti bisfosfonatais gydomų pacientų, kuriems yra lūžęs šlaunikaulio kūnas, priešingos pusės šlaunikaulį. Be to, buvo pastebėtas blogas tokių lūžių gijimas. Reikia apsvarstyti, ar pacientams, kuriems įtariamas atipinis šlaunikaulio lūžis, gydymo bisfosfonatais nevertėtų nutraukti, kol jam individualiai bus įvertintas naudos ir rizikos santykis.

Pacientams reikia patarti, kad bisfosfonatų vartojimo metu praneštų apie bet kokį šlaunies, klubo ar kirkšnies skausmą, o visus pacientus, kuriems pasireiškia tokie simptomai, reikia ištirti, ar jie nepatyrė nepilno šlaunikaulio lūžio.

Inkstų pakenkimas

Kadangi klinikinės patirties yra nedaug, BAXOGAR nerekomenduojama vartoti pacientams, kurių kreatinino klirensas mažesnis negu 30 ml/min (žr. 5.2 skyrių).

Galaktozės netoleravimas

Pacientams, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius ar gliukozės-galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vaistinio preparato sąveika su maistu

Maistas dažniausiai sumažina išgertos ibandrono rūgšties biologinį prieinamumą. Ypač produktai, kuriuose yra kalcio, tarp jų ir pieno ir kitų daugiavalenčių katijonų (tokių, kaip aliuminio, magnio, geležies katijonai), blogina ibandrono rūgšties absorbciją. Tai patvirtina tyrimų su gyvūnais duomenys. Vadinasi, pacientai turi gerti ibandrono rūgštį ryte, prieš tai naktį nevalgę (bent 6 valandas) ir išgėrę ibandrono rūgšties dozę nevalgyti dar 1 valandą (žr. 4.2 skyrių).

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Manoma, kad metabolinės sąveikos neturėtų būti, kadangi ibandrono rūgštis neslopina pagrindinių žmogaus kepenų P450 izofermentų ir nesužadina žiurkių kepenų citochromo P450 sistemos fermentų (žr. 5.2 skyrių). Ibandrono rūgštis pašalinama tik ekskrecijos per inkstus būdu, jos biotransformacija nevyksta.

Kalcio papildai, antacidiniai vaistai ir kai kurie geriamieji medicininiai produktai, kuriuose yra daugiavalenčių katijonų

Kalcio papildai, antacidiniai vaistai ir kai kurie geriamieji medicininiai produktai, kuriuose yra daugiavalenčių katijonų (tokių, kaip aliuminio, magnio, geležies katijonai), tikriausiai blogina BAXOGAR absorbciją. Vadinasi, pacientai turėtų nevartoti kitų geriamųjų medicininių produktų bent 6 valandas iki ibandrono rūgšties vartojimo ir dar 1 valandą po šios rūgšties suvartojimo.

Acetilsalicilo rūgštis ir NVNU

Dvejų metų trukmės osteoporoze sergančių moterų po menopauzė tyrimo (BM 16549), kurio metu pacientės vartojo ibandrono rūgštį (2,5 mg kartą per parą ar 150 mg kartą per mėnesį) kartu su acetilsalicilo rūgštimi ar kitu NVNU, duomenimis, viršutinio virškinimo trakto aukšto sutrikimų dažnis po vienerių ir dvejų metų buvo panašus.

H2 receptorių blokatoriai ar protonų siurblio inhibitoriai

Iš 1500 pacienčių, dalyvavusių BM 16549 tyrime, kurio metu buvo lyginamas ibandrono rūgšties dozavimas kartą per mėnesį ir kartą per parą, 14% ir 18% vartojo histamino (H2), blokatorius ar protonų siurblio inhibitorius atitinkamai po vienerių ir dvejų metų. Šioms pacientėms viršutinio virškinimo trakto aukšto sutrikimų dažnis pacientėms, kurios buvo gydomos kartą per mėnesį vartojama 150 mg ibandrono rūgšties doze, ir toms, kurios kartą per parą vartojo 2,5 mg ibandrono rūgšties, viršutinės virškinimo trakto dalies sutrikimų dažnis buvo panašus.

Sušvirkštus ranitidino į veną sveikiems savanoriams vyrams ir moterims po menopauzės, biologinis ibandrono rūgšties prieinamumas padidėjo maždaug 20%, tikriausiai dėl sumažėjusio skrandžio sulčių rūgštingumo. Vis dėlto, šis padidėjimas patenka į normalių biologinio ibandrono rūgšties prieinamumo reikšmių kintamumo diapazoną, todėl manoma, kad BAXOGAR vartojant kartu su H₂ antagonistais ar su kitomis aktyviomis medžiagomis, kuris didina skrandžio pH, dozės keisti nereikia.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie ibandrono rūgšties vartojimą nėštumo metu nepakanka. Tyrimai su žiurkėmis parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galima rizika žmogui nežinoma.

BAXOGAR nėščios moterys turėtų nevartoti.

Žindymas

Nežinoma, ar ibandrono rūgštis išsiskiria su moters pienu. Turimai su jauniklius maitinančioms žiurkių patelėmis įrodė, kad su pienu išskiriamas nedidelis į veną suleistos ibandrono rūgšties kiekis.

BAXOGAR neturėtų būti vartojamas žindymo metu.

Vaisingumas

Duomenų apie ibandrono rūgšties poveikius žmonėms nėra. Poveikio žiurkių reprodukcijai tyrimų metu geriamoji ibandrono rūgštis vaisingumą sumažino. Tyrimų su žiurkėmis metu suleistos į veną didelės ibandrono rūgšties paros dozės vaisingumą sumažino (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Remiantis farmakodinamika ir farmakokinetika bei pastebėtomis nepageidaujamomis reakcijomis manoma, kad BAXOGAR gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4. 8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

BAXOGAR saugumas yra nustatytas kontroliuotais klinikiniais tyrimais ir poregistracine vaistinio preparato vartojimo patirtimi. Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos buvo sąnarių skausmas bei į gripą panašūs simptomai. Šie simptomai paprastai būna susiję su pirmąja doze, trunka neilgai, yra nesunkūs ar vidutinio sunkumo, toliau vartojant preparatą paprastai praeina savaime be gydymo vaistais (žiūrėkite paragrafą „Į gripą panaši liga“).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamų reakcijų apžvalga yra pateikta 1-oje lentelėje. Geriamosios ibandrono rūgšties 2,5 mg per parą saugumas buvo vertinamas pagal 1251 pacientės, vartojusios preparatą keturių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, metu, duomenis; didžioji dauguma pacienčių dalyvavo pagrindiniame trejų metų gydymo tyrime (MF 4411).

Dvejų metų trukmės osteoporoze sergančių moterų po menopauzės tyrimo (BM 16549) metu 150 mg ibandrono rūgšties, vartojamos kartą per mėnesį, ir 2,5 mg ibandrono rūgšties, vartojamos kartą per parą bendrasis saugumas buvo panašus. Bendra pacienčių, kurioms pasireiškė nepageidaujama reakcija, dalis vartojančių 150 mg ibandrono rūgšties paros dozę kartą per mėnesį grupėje po vienerių ir dvejų metų buvo atitinkamai 22,7 % ir 25 %. Daugeliu atvejų gydymo nutraukti nereikėjo.

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios III fazės BM 16549 ir MF 4411 tyrimų metu moterims po menopauzės, kurios vartojo 150 mg ibandrono rūgšties kartą per mėnesį arba kasdien gėrė 2,5 mg ibandrono rūgšties ir nustatytos ir patirties, sukauptos po vaisto patekimo į rinką.

Nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos pagal MedDRA organų sistemų klases ir dažnį. Dažnio kategorijos apibrėžiamos naudojant šį susitarimą: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos išdėstytos mažėjančio sunkumo tvarka.

*Daugiau informacijos žr. žemiau

†Nustatyta iš patirties, sukauptos po vaisto patekimo į rinką.

Kai kurių nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Virškinimo trakto nepageidaujamos reakcijos

Gydymo kartą per mėnesį vartojama doze tyrime dalyvavo pacientai, įskaitant anksčiau sirgusius virškinimo trakto ligomis pacientus tai pat ir sirgusius pepsine opa, iš kurios nekraujavo, ar dėl kurios nereikėjo gydytis ligoninėje, ir pacientais, kuriems buvo vaistais kontroliuojama dispepsija ar refliuksas. Šiems pacientams vartojant ibandrono rūgšties 150 mg dozę kartą per mėnesį ar 2,5 mg dozę kartą per parą viršutinės virškinimo trakto dalies sutrikimų dažnis buvo panašus.

Į gripą panaši liga*

Į gripą panašus negalavimas apima reiškinius, pateiktus kaip ūminės fazės reakcija ar simptomai, įskaitant raumenų skausmą, sąnarių skausmą, karščiavimą, drebulį, nuovargį, pykinimą, apetito netekimą ar kaulų skausmą.

Žandikaulio ostonekrozė

Gauta pranešimų apie žandikaulio osteonekrozės atvejus bisfosfonatais gydytiems pacientams. Dauguma atvejų buvo susiję su vėžiu sergančiais pacientais, bet žandikaulio osteonekrozės buvo ir pacientams, vartojusiems preparatą dėl osteoporozės. Paprastai žandikaulio osteonekrozė buvo susijusi su danties ištraukimu ir lokalia infekcija (įskaitant osteomielitą). Manoma, kad rizikos veiksniai taip pat yra vėžio diagnozė, chemoterapija, radioterapija, kortikosteroidų vartojimas ar prasta burnos higiena (žr. 4.4 skyrių).

Akių uždegimas

Gauta prenešimų apie akių uždegimo reiškinius, tokius, kaip uveitas, episkleritas ir skleritas, pasireiškusius gydymo ibandrono rūgštimi metu. Kai kuriais atvejais šie reiškiniai išnyko tik nutraukus ibandrono rūgšties vartojimą.

Anafilaksinė reakcija ar šokas

Ibandrono rūgštimi į veną gydytiems pacientams buvo pastebėti anafilaksinės reakcijos ar šoko atvejai, įskaitant mirtį nulėmusius atvejus.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Specifinės informacijos apie ibandrono rūgšties perdozavimo gydymą nėra.

Vis dėlto, remiantis duomenimis apie šios grupės junginius, išgerta per didelė dozė gali sukelti nepageidaujamas viršutinės virškinimo trakto dalies reakcijas (pvz., skrandžio negalavimą, virškinimo sutrikimą, ezofagitą, gastritą ar opą) ar hipokalcemiją. Ibandrono rūgščiai surišti turėtų būti sugirdoma pieno ar antacidinių preparatų ir simptomiškai gydomos bet kokios nepageidaujamos reakcijos. Dėl stemplės dirginimo rizikos negalima sukelti vėmimo, pacientas turi išlikti vertikalioje padėtyje.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė - vaistai kaulų ligoms gydyti, bisfosfonatai, ATC kodas - M05BA06

Veikimo mechanizmas

Ibandrono rūgštis yra stiprų poveikį sukeliantis bisfosfonatas, priklausantis bisfosfonatų, kurių sudėtyje yra azoto, grupei. Šios grupės medžiagos selektyviai veikia kaulinį audinį ir specifiškai slopina osteoklastų aktyvumą, tiesiogiai neveikdama kaulų formavimosi. Jos neslopina osteoklastų proliferacijos. Ibandrono slopina moterų po menopauzės suaktyvėjusią kaulų apykaitą iki to lygio, kuris buvo prieš menopauzę, todėl laipsniškai didina bendrą kaulų masę ir mažina lūžių dažnį.

Farmakodinaminis poveikis

Farmakodinaminis ibandrono rūgšties poveikis yra kaulų rezorbcijos slopinimas. In vivo ibandrono rūgštis stabdo eksperimentiškai indukuotą lytinių liaukų funkcijos sustabdymu, retinoidais, navikais ar navikų ekstraktais kaulų destrukciją. Jaunoms (greitai augančioms) žiurkėms taip pat slopinama endogeninė kaulų rezorbcija, dėl to padidėja normali kaulų masė, aplyginti su gyvūnų, kurie negavo preparato, normalia kaulų mase.

Gyvūnų modeliai patvirtino, kad ibandrono rūgštis stipriai slopina osteoklastų aktyvumą. Jokie duomenys nerodo, kad augančioms žiurkėms būtų slopinama mineralizacija, net kai vartojamos daugiau nei 5000 kartų didesnės dozės, negu osteoporozei gydyti reikalinga dozė.

Ilgai kasdien ar su pertraukomis (ilgi intervalai tarp dozių) preparatą gavusioms žiurkėms, šunims ir beždžionėms formavosi naujas, normalus kaulinis audinys, kurio mechaninis atsparumas išliko toks pat arba padidėjo net skiriant toksines dozes. Žmonėms ibandrono rūgšties veiksmingumas, jos vartojant kasdien ar su pertraukomis, kai intervalas tarp dozių yra 9 - 10 savaičių, patvirtintas klinikiniame tyrime (MF 4411), kuriame įrodytas ibandrono rūgšties veiksmingumas kaulų lūžių prevencijai.

Modeliuose su gyvūnais ibandrono rūgštis sukėlė biocheminių rodiklių įskaitant sumažėjusį biocheminių kolageno irimo žymenų (pavyzdžiui, deoksipiridinolino ir kryžminių I tipo kolageno N-telopeptidų (NTX) kiekį šlapime, pokyčius, kurie rodė nuo dozės priklausomą kaulų rezorbcijos slopinimą.

I fazės bioekvivalentiškumo tyrime dalyvavo 72 moterys po menopauzės, kurios kas 28 dienas gėrė po 150 mg, iš viso keturias dozes. CTX slopinimas serume po pirmosios dozės nustatytas po 24 valandų (slopinimo mediana 28%), didžiausio slopinimo mediana (69%) nustatyta po 6 parų. Praėjus 6 paroms po trečiosios ir ketvirtosios dozių, didžiausio slopinimo mediana buvo 74%, praėjus 28 paroms po ketvirtosios dozės slopinimo mediana sumažėjo iki 56%. Jeigu vėliau vaisto nebevartojama, biocheminiai kaulų rezorbcijos žymenys nebeslopinami.

Klinikinis veiksmingumas

Nustatinėjant moteris, kurioms yra padidėjusi kaulų lūžių dėl osteoporozės rizika, reikia atsižvelgti į nepriklausomus rizikos veiksnius, pvz., mažą KMT, amžių, anksčiau buvusius kaulų lūžius, buvusius kaulų lūžius kraujo giminaičiams, greitą kaulų apykaitą ir mažą kūno masės indeksą.

150 mg ibandrono rūgšties dozės vartojimas kartą per mėnesį

Kaulų mineralų tankis (KMT)

Dvejų metų trukmės, dvigubai aklo daugiacentrio BM 16549 tyrimo, kuriame dalyvavo osteoporoze sergančios moterys po menopauzės (pradinis juosmens slankstelių KMT T lygmuo mažesnis nei -2,5 SD), metu įrodyta, kad KMT didinimui 150 mg ibandrono dozė, vartojama kartą per mėnesį, yra bent jau tokia pat veiksminga, kaip kartą per parą vartojama 2,5 mg ibandrono rūgšties dozė. Tai parodė ir po vienerių metų atlikta pirminė analizė, ir po dviejų metų atlikta vertinamosios baigties analizė (2 lentelė).

2 lentelė. Vidutinis santykinis juosmens slankstelių, bendro klubo kaulų, šlaunikaulio kaklelio ir gumburo srities KMT pokytis, lyginant su pradine verte po vienerių (pirminė analizė) ir po dvejų (protokolo populiacijos) BM 16549 tyrimo metų.

Be to, perspektyvinės planinės analizės būdu įrodyta, kad juosmens slankstelių KMT didėjimui vartojamos kartą per mėnesį 150 mg ibandrono rūgšties poveikis buvo stipresnis už kartą per parą vartojamos 2,5 mg ibandrono rūgšties dozės poveikį po vienerių metų (p=0,002) ir po dvejų metų,
p < 0,001.

Po vienerių metų (pirminė analizė) juosmens slankstelių KMT padidėjo ar nepakito lyginant su pradine reikšme (gautas KMT atsakas) 91,3% (p=0,005) pacientų, vartojusių kartą per mėnesį 150 mg ibandrono rūgšties, lyginant su 84% pacientų, vartojusių kartą per parą 2,5 mg ibandrono rūgšties. Po dvejų metų atsakas gautas atitinkamai 93,5% (p=0,004) ir 86,4% pacientų, vartojusių kartą per mėnesį 150 mg ibandrono rūgšties ar kartą per parą 2,5 mg ibandrono rūgšties.

Po vienerių metų bendras šlaunikaulio KMT padidėjo ar nepakito lyginant su pradine reikšme 90 % pacientų, vartojusių kartą per mėnesį 150 mg ibandrono rūgšties, lyginant su 76,7% pacientų, vartojusių kartą per parą 2,5 mg ibandrono rūgšties (p <0,001). Po dvejų metų bendras šlaunikaulio KMT padidėjo ar nepakito lyginant su pradine reikšme 93,4% (p <0,001) pacientų, vartojusių kartą per mėnesį 150 mg ibandrono rūgšties ir 78,4% pacientų, vartojusių kartą per parą 2,5 mg ibandrono rūgšties.

Įvertinus svaresnį kriterijų, kuris apjungia ir juosmens slankstelių, ir į bendrą šlaunikaulio KMT, per vienerius metus atsakas buvo gautas 83,9% (p <0,001)pacientų, vartojusių kartą per mėnesį 150 mg ibandrono rūgšties, palyginti ir su 65,7% pacientų, vartojusių kartą per parą 2,5 mg ibandrono rūgšties. Po dvejų metų šį kriterijų atitiko 87,1% (p <0,001). ir 70,5% pacientų, vartojusių atitinkamai kartą per mėnesį 150 mg ibandrono rūgšties ir kartą per parą 2,5 mg ibandrono rūgšties grupėse.

Biocheminiai kaulų apykaitos žymenys

Kliniškai reikšmingas CTX kiekio sumažėjimas serume stebėtas kaskart, kai jis buvo tiriamas, t.y. 3-ą, 6-ą, 12-ą ir 24-ą mėnesį. Po vienerių metų (pirminė analizė) santykinio pokyčio mediana, lyginant su pradine reikšme buvo – 76 % tais atvejais, kai buvo vartojama kartą per mėnesį 150 mg ibandrono rūgšties, ir – 67 %, kai buvo vartojama kartą per parą 2,5 mg ibandrono rūgšties. Po dvejų metų vidutinis santykinio pokyčio mediana buvo – 68 % ir – 62 % atitinkamai 150 mg kartą per mėnesį ir 2,5 mg kartą per parą vartojusių ibandrono rūgšties pacientų grupėse.

Po vienerių metų atsakas (apibūdinamas kaip ≥50 % sumažėjimas nuo pradinės reikšmės) nustatytas 83,5 % (p=0,006) ibandrono rūgšties 150 mg per mėnesį vartojusių pacientų ir 73,9% pacientų, vartojusių 2,5 mg ibandrono rūgšties paros dozę. Po dvejų metų atsakas buvo nustatytas 78,7% (p=0,002) ir 65,6 % pacientų, vartojusių atitinkamai 150 mg kartą per mėnesį ir 2,5 mg kartą per parą ibandrono rūgšties grupėse.

Remiantis BM 16549 tyrimo duomenimis, manoma, kad vartojama kartą per mėnesį 150 mg ibandrono rūgšties dozė yra bent jau tokia pat veiksminga lūžių profilaktikai kaip ir kasdien vartojama 2,5 mg ibandrono rūgšties dozė.

Kartą per parą vartojama ibandrono rūgšties 2,5 mg dozė

Pradinio trejų metų trukmės randomizuoto, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo kaulų lūžių tyrimo (MF 4411) metu statistiškai patikimai ir kliniškai reikšmingai sumažėjo naujų radiografinių morfometrinių ir klinikinių stuburo slankstelių lūžių dažnis (4 lentelė). Šio tyrimo metu ibandrono rūgšties buvo geriama po 2,5 mg per parą kasdien arba po 20 mg su pertraukomis (tiriamasis dozavimas). Ibandrono rūgšties pacientės gėrė ryte nevalgiusios, išgėrusios vaistą nevalgė ir negėrė dar 60 minučių (badavimo laikas išgėrus dozę). Tyrime dalyvavo moterys nuo 55 metų iki 80 metų, kurioms menopauzė prasidėjo mažiausiai prieš 5 metus, kurių juosmens slankstelių KMT bent viename slankstelyje [L1-L4] buvo nuo 2 iki 5 SN mažesnis už vidurkį prieš menopauzę (T lygmuo) ir kurioms buvo nuo vieno iki keturių slankstelių lūžių. Visos pacientės vartojo po 500 mg kalcio ir 400 TV vitamino D per parą. Veiksmingumas buvo įvertintas 2928 pacientėms. Kiekvieną dieną vartojant 2,5 mg ibandrono rūgšties dozę, statistiškai patikimai ir kliniškai reikšmingai sumažėjo naujų slankstelių lūžių dažnis. Per trejus tyrimo metus gydant 62% (p=0,0001 ) sumažėjo naujų radiografinių slankstelinių lūžių dažnis. Po 2 metų santykinė rizika sumažėjo 61% (p=0,0006). Po vienerių gydymo metų statistiškai patikimo skirtumo nebuvo (p=0,056). Lūžių dažnį mažinantis poveikis nekito per visą tyrimą. Poveikio mažėjimo per laiką požymių nebuvo. 

Klinikinių stuburo slankstelių lūžių dažnis taip pat sumažėjo reikšmingai – 49 % (p=0,011). Stiprų vaisto poveikį slankstelių lūžiams atspindi ir statistiškai patikimai sulėtėjęs ūgio mažėjimas pacientėms, palyginti su placebu (p<0,0001).

3 lentelė. Trejų metų trukmės lūžių tyrimo MF 4411 rezultatai (%, 95% PI)

Toliau gydomasis ibandrono rūgšties poveikis buvo įvertintas analizuojant pacienčių, kurių pradinis juosmens slankstelių KMT T lygmuo buvo mažesnis kaip -2,5, pogrupį. Slankstelių lūžių rizikos sumažėjimas buvo panašus į analogišką rodmenį, stebėtą bendroje populiacijoje.

4 lentelė. Pacienčių, kurių pradinis juosmeninių slankstelių KMT T lygmuo buvo mažesnis kaip –2,5, trejų metų trukmės lūžių tyrimo MF 4411 rezultatai (%, 95 % PI)

Visoje MF4411 tyrimo pacientų populiacijoje neslankstelinių lūžių dažnis nesumažėjo, tačiau kasdien vartojama ibandrono rūgštis buvo veiksmingas didelės rizikos subpopuliacijoje (šlaunikaulio kaklelio KMT T lygmuo mažesnis kaip -3), kurioje neslankstelinių lūžių rizika sumažėjo 69 %.

Kasdien vartojant 2,5 mg vaisto, nuolat didėjo stuburo slankstelių ir kitų kaulų KMT. 

Per trejus metus juosmens slankstelių KMT padidėjo 5,3%, palyginti su placebu, ir 6,5 % , palyginti su pradine verte. Šlaunikaulio KMT padidėjimas, lyginant su pradine verte, buvo toks: 2,8 % –šlaunikaulio kaklelio, 3,4% – bendras šlaunikaulio ir 5,5% – gūbro srities.

Kaip tikėtasi, biocheminiai kaulų apykaitos žymenys (pavyzdžiui, šlapimo CTX ir serumo osteokalcinas) rodė sulėtėjusią apykaitą iki lygio, buvusio prieš menopauzę, ir stipriausias poveikis pasireiškė per 3–6 mėnesius.

Kliniškai reikšmingai 50% sumažėjo biocheminių kaulų rezorbcijos žymenų praėjus vienam mėnesiui nuo gydymo 2,5 mg ibandrono rūgšties doze pradžios.

Nutraukus gydymą, kaulų reabsorbcija vėl padidėjo iki prieš gydymą buvusio patologiškai suintensyvėjusio lygio, susijusio su osteoporoze po menopauzės.

Atliekant histologinius moterų po menopauzės, kurios buvo gydytos dvejus ir trejus metus, kaulų biopsijų tyrimus, nustatyta, kad kaulinis audinys yra normalus, be mineralizacijos defektų.

Vaikų populiacija (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius)

BAXOGAR vaikų populiacijoje netirtas, todėl veiksmingumo ir saugumo duomenų šiai pacientų populiacijai nėra.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Įvairių gyvūnų ir žmonių tyrimų duomenimis, pirminis farmakologinis ibandrono rūgšties poveikis kauliniam audiniui nėra tiesiogiai proporcingas faktinei vaisto koncentracijai plazmoje.

Absorbcija

Išgerta ibandrono rūgštis greitai absorbuojama viršutinėje virškinimo trakto dalyje ir koncentracija plazmoje didėja proporcingai dozei, jei ši yra ne didesnė kaip 50 mg, jei dozė didesnė – koncentracija didėja labiau, nei būtų proporcinga dozei. Didžiausia koncentracija plazmoje atsiranda per 0,5–2 valandas (vidutiniškai per 1 valandą), jei pacientas nevalgęs, absoliutus biologinis prieinamumas yra maždaug 0,6 %. Absorbcija blogėja, jei vaisto vartojama kartu su maistu ar gėrimais (išskyrus paprastą vandenį). Ibandrono rūgšties, išgertos standartinių pusryčių metu, biologinis prieinamumas sumažėja beveik 90 %, palyginti su biologiniu prieinamumu, kai vaisto vartojama nevalgius. Biologinis prieinamumas reikšmingai nesumažėja, jei ibandrono rūgšties geriama 60 minučių prieš pirmąjį dienos valgį. Biologinis prieinamumas mažėja, KMT didėja lėčiau, jeigu valgoma ar geriama nepraėjus 60 minučių po ibandrono rūgšties išgėrimo.

Pasiskirstymas

Iš pradžių patekusi į sisteminę kraujotaką ibandrono rūgštis greitai prisijungia prie kaulinio audinio audiniu arba išskiriama su šlapimu. Žmonėms nustatytas galutinis pasiskirstymo tūris yra mažiausiai 90 l, o į kaulus patenka apytikriai 40–50 % cirkuliuojančios vaisto dozės. Prie žmogaus plazmos baltymų prisijungia maždaug 85–87 % vaisto (nustatyta in vitro, esant gydomajai koncentracijai), todėl sąveika su kitais vaistiniais preparatais dėl išstūmimo mažai tikėtina.

Biotransformacija

Ibandrono rūgštis metabolizmo gyvūnų ar žmonių organizme įrodymų nėra.

Eliminacija

Dalį absorbuotos ibandrono rūgšties iš kraujotakos absorbuoja kaulai (moterų po menopauzės organizme maždaug 40–50%), likusi dalis nepakitusiu pavidalu pašalinama pro inkstus. Neabsorbuota ibandrono rūgštis nepakitusiu pavidalu šalinama su išmatomis.

Nustatytų tariamųjų pusinės eliminacijos periodų diapazonas yra platus, tariamasis galutinis pusinės eliminacijos periodas paprastai truko 10 – 72 valandas. Kadangi apskaičiuotos reikšmės dažniausiai yra tyrimo trukmės, vartotos dozės ir tyrimo metodo jautrumo funkcija, manoma, kad tikrasis galutinis pusinės eliminacijos periodas yra gerokai ilgesnis, taip pat, kaip ir kitų bisfosfonatų. Ankstyvoji plazmos koncentracija mažėja greitai, vaisto suleidus į veną ar išgėrus didžiausios vertės sumažėja iki 10% atitinkamai per 3 ir per 8 valandas.

Bendrasis ibandrono rūgšties klirensas yra mažas, vidutinės reikšmės kintamumo diapazonas yra 84–160 ml/min. Inkstų klirensas (sveikų moterų po menopauzės apie 60 ml/min.) atitinka 50–60 % bendrojo klirenso ir yra susijęs su kreatinino klirensu. Manoma, kad skirtumas tarp bendrojo ir inkstų klirenso atspindi vaisto pasisavinimą kauluose.

Farmakokinetika tam tikrose klinikinėse situacijose

Lytis

Moterų ir vyrų biologinis ibandrono rūgšties prieinamumas ir farmakokinetika yra panašūs.

Rasė

Nėra duomenų apie kliniškai svarbius etninius aziječių ir europiečių rasės ibandrono rūgšties kinetikos skirtumus. Apie juodaodžių rasės pacientus duomenų yra mažai.

Pacientai, kurių inkstų veikla pakenkta

Ibandrono rūgšties inkstų klirensas pacientams, kuriems yra įvairaus laipsnio inkstų pakenkimas, yra tiesiogiai proporcingas kreatinino klirensui (KK).

Kaip parodė BM 16549 tyrimo, kuriame daugumai dalyvavusių pacienčių buvo nedidelio ar vidutinio laipsnio inkstų pakenkimas, duomenys, jeigu inkstų pakenkimas nedidelio ar vidutinio laipsnio (kreatinino klirensas lygus ar didesnis kaip 30 ml/min.), dozės keisti nereikia.

Tiriamiesiems, kuriems buvo sunkus inkstų pakenkimas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.), 21 parą geriant po 10 mg ibandrono rūgšties, buvo nustatyta 2–3 kartus didesnė preparato koncentracija plazmoje, negu tiriamiesiems, kurių inkstų funkcija normali, o bendrasis ibandrono rūgšties klirensas buvo 44 ml/min. Tiriamųjų, kuriems buvo sunkus inkstų pakenkimas ir kuriems į veną buvo suleista 0,5 mg vaisto, bendrasis, inkstų ir ne inkstų klirensas sumažėjo atitinkamai 67 %, 77 % ir 50 %, tačiau tolerancijos sumažėjimo, susijusio su padidėjusia ekspozicija, nenustatyta. Kadangi nepakanka klinikinės patirties, ibandrono rūgšties nerekomenduojama pacientams, kuriems yra sunkus inkstų pakenkimas (žr. 4.2 skyrių ir 4.4 skyrių). Ibandrono rūgšties farmakokinetika neįvertinta pacientams, kuriems yra galutinė inkstų pakenkimo stadija, koreguojamas kitu būdu negu hemodializė. Tokiems pacientams ibandrono rūgšties farmakokinetika nežinoma, todėl jie šiais atvejais ibandrono rūgšties turėtų nevartoti.

Pacientai, kurių kepenų veikla pakenkta (žr. 4.2 skyrių)

Ibandrono rūgšties farmakokinetikos duomenų pacientų, kurių kepenys pakenktos, organizme nėra. Kepenys nedaro įtakos ibandrono rūgšties klirensui, kadangi ji nemetabolizuojama, o šalinama per inkstus arba pasisavinama kauluose. Vadinasi pacientams, kurių kepenys pakenktos, dozės keisti nereikia.

Senyvi pacientai (žr. 4.2 skyrių)

Dispersinės analizės metu nenustatyta, kad amžius, kaip nepriklausomas veiksnys, būtų susijęs su bet kurio iš tirtų farmakokinetikos rodmenų. Kadangi senstant inkstų funkcija silpnėja. Tai ir yra vienintelis veiksnys, į kurį reikėtų atkreipti dėmesį (žr. skyrių apie inkstų veiklos pakenkimą).

Vaikų populiacija (žr. 4.2 ir5.1 skyrius)

Informacijos apie ibandrono rūgšties vartojimą šių amžiaus grupių pacientams nėra.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksinis poveikis, pvz., inkstų pažeidimo požymiai, nustatytas tik šunų organizme esant ekspozicijai, kuri yra pakankamai didesnė už didžiausią ekspoziciją žmogaus organizme, rodo mažą jo reikšmingumą klinikiniam vartojimui.

Mutageniškumas/kancerogeniškumas

Galimo kancerogeninio poveikio nepastebėta. Genotoksiškumo tyrimų metu genetinio ibandrono rūgšties aktyvumo požymių nenustatyta.

Toksiškumas reprodukcijai

Tyrimų su žiurkėmis ir triušiais, kuriems ibandrono rūgšties buvo sugirdoma, metu, tiesioginio toksinio ar teratogeninio poveikio vaisiui požymių nenustatyta, taip pat nestebėta nepageidaujamų reiškinių F1 kartos žiurkių jauniklių raidai, kai numanoma vaisto ekspozicija buvo bent 35 kartus didesnė negu žmogaus organizme. 1 mg/kg/per parą ir didesnių geriamosios ibandrono rūgšties dozių poveikio reprodukcijai tyrimų su žiurkėmis metu nustatyti poveikiai vaisingumui buvo padažnėję preimplantaciniai netekimai. 0,3 mg/kg ir 1 mg/kg per parą vartojamos į veną ibandrono rūgšties dozių poveikio reprodukcijai tyrimų su žiurkėmis metu ibandrono rūgštis sumažino spermatozoidų skaičių, 1 mg/kg per parą dozės sumažino patinėlių vaisingumą, o 1,2 mg/kg per parą dozės – patelių vaisingumą.Tiriant toksiškumą žiurkių reprodukcijai, nustatyta nepageidaujamų reiškinių, būdingų bisfosfonatų grupės medžiagoms. Tai sumažėjęs implantacijos vietų skaičius, pasunkėjęs natūralus jauniklių atsivedimas (distocija) ir padažnėję vidaus organų pokyčiai (inkstų geldelių ir šlapimtakių sindromas). 

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės branduolys

Povidonas

Mikrokristalinė celiuliozė

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Krospovidonas

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Glicerolio dibehenatas

Tabletės plėvelė

Opadry OY-LS-28908 (II baltasis). Jo sudėtis:

Hipromeliozė

Laktozė monohidratas

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 4000

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

BAXOGAR 150 mg plėvele dengtos tabletės yra tiekiamos PA/aliuminio/PVC-aluminio folijos lizdinėmis plokštelėmis (aliuminio-aliuminio lizdinėse plokštelėse), kuriose yra 1 ar 3 tabletės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų. Vaistinio preparato patekimą į aplinką būtina kiek įmanoma sumažinti.