Atorgamma

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Atorgamma 40 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 40 mg atorvastatino (atorvastatino kalcio druskos pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Atorgamma 40 mg tabletės yra baltos, ovalios, abipus išgaubtos, 17 mm ilgio, 8,2 mm pločio, dengtos plėvele.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1. Terapinės indikacijos

Hipercholesterolemija

Atorgamma vartojamas padidėjusios bendrojo cholesterolio, mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolio, apolipoproteino B ar trigliceridų koncentracijos kraujyje mažinimui kartu su tinkama dieta suaugusiesiems, 10 metų ar vyresniems vaikams ir paaugliams, sergantiems pirmine hipercholesterolemija, įskaitant heterozigotinę šeiminę hipercholesterolemiją arba mišrią hiperlipidemiją (atitinkančią IIa arba IIb tipą pagal Fridriksono [Fredrickson] klasifikaciją) tuo atveju, jeigu gydymas dieta arba kitomis nefarmakologinėmis priemonėmis yra nepakankamai veiksmingas.

Atorgamma taip pat vartojamas bendrojo cholesterolio ir MTL cholesterolio koncentracijos kraujyje mažinimui suaugusiesiems, sergantiems homozigotine šeimine hipercholesterolemija kartu su kitais bendrojo cholesterolio ir MTL cholesterolio koncentraciją kraujyje mažinančiais gydymo būdais, pvz., MTL afereze, arba tuo atveju, jeigu jie negalimi.

Kardiovaskulinės ligos profilaktika

Papildoma kardiovaskulinių reiškinių profilaktika suaugusiesiems, kuriems nustatyta didelė kardiovaskulinių reiškinių atsiradimo pirmą kartą rizika (žr. 5.1 skyrių), kartu koreguojant kitus rizikos veiksnius.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Prieš gydymą Atorgamma pacientui reikia skirti įprastinę cholesterolio kiekį kraujyje mažinančią dietą, kurios jis turi laikytis ir gydymo Atorgamma metu.

Dozė turi būti nustatoma individualiai, atsižvelgiant į MTL cholesterolio koncentraciją kraujyje, gydymo tikslą ir paciento organizmo reakciją į vaistinį preparatą.

Įprastinė pradinė dozė, vartojama kartą per parą, yra 10 mg. Dozavimą galima keisti kas 4 savaitės arba rečiau. Didžiausia paros dozė yra 80 mg.

Pirminė hipercholesterolemija ar mišri hiperlipidemija

Daugumai pacientų tinkama Atorgamma dozė yra 10 mg per parą. Pastebima reakcija į medikamentą pasireiškia per 2 gydymo savaites, stipriausia - paprastai per 4 savaites. Medikamentą vartojant ilgą laiką, organizmo reakcija į jo poveikį išlieka.

Heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Pradinė Atorgamma paros dozė yra 10 mg. Dozes reikia nustatyti atsižvelgiant į kiekvieno paciento būklę ir kas 4 savaitės didinti iki 40 mg. Po to paros dozę galima arba didinti iki didžiausios, t. y. 80 mg, arba skirti kartą per parą 40 mg atorvastatino kartu su tulžies rūgštis surišančiu preparatu.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Duomenų turima nedaug (žr. 5.1 skyrių). 

Homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergantiems ligoniams atorvastatino paros dozė yra 10–80 mg (žr. 5.1 skyrių). Šiems pacientams atorvastatiną reikia vartoti papildomai, kartu taikant kitokius lipidų koncentraciją mažinančius gydymo būdus (pvz., MTL aferezę), arba jeigu tokių gydymo būdų nėra.

Kardiovaskulinės ligos profilaktika

Pirminės profilaktikos tyrimų metu buvo vartota 10 mg vaistinio preparato paros dozė. Norint pasiekti MTL cholesterolio koncentracijas pagal esamas rekomendacijas, gali prireikti didesnių vaistinio preparato dozių.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Dozės keisti nebūtina (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Atorgamma reikia atsargiai vartoti pacientams, kurių kepenų funkcija yra sutrikusi (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Atorgamma vartoti negalima pacientams, kuriems yra aktyvi kepenų liga (žr. 4.3 skyrių).

Senyviems pacientams

Vyresniems nei 70 metų žmonėms rekomenduojamos atorvastatino dozės yra tiek pat veiksmingos ir saugios kaip jaunesniems.

Vaikų populiacija

Hipercholesterolemija

Vaikus ir paauglius gali gydyti tik gydytojas, turintis vaikų ir paauglių hiperlipidemijos gydymo patirties, ir jis turi reguliariai iš naujo įvertinti tokių pacientų ligos eigą.

Rekomenduojama pradinė atorvastatino paros dozė 10 metų ir vyresniems pacientams yra 10 mg, kurią galima palaipsniui didinti iki 20 mg. Dozė turi būti didinama, atsižvelgiant į individualų vaikų ir paauglių organizmo atsaką ir vaistinio preparato toleravimą. Saugumo informacija apie vaikus ir paauglius, gydytus didesnėmis kaip 20 mg (atitinka 0,5 mg/kg kūno svorio) vaistinio preparato dozėmis, yra ribota.

6-10 metų vaikų gydymo patirtis yra ribota (žr. 5.1 skyrių). Jaunesniems kaip 10 metų pacientams gydymas atorvastatinu neskiriamas.

Šios grupės pacientams gali labiau tikti kitokios farmacinės formos ar stiprumo vaistiniai preparatai.

Vartojimo metodas

Atorgamma reikia vartoti per burną. Atorvastatino paros dozę reikia gerti iš karto, bet kuriuo paros metu, valgant arba nevalgius.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai;
• aktyvi kepenų liga arba dėl neaiškios priežasties yra nuolatinis transaminazių kiekio kraujo serume padidėjimas, daugiau negu 3 kartus viršijantis vidutinį didžiausią leistiną kiekį;
• nėščios moterys ir žindyvės bei vaisingo amžiaus moterys, kurios nesinaudoja kontraceptinėmis priemonėmis (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Poveikis kepenims

Prieš pradedant gydyti atorvastatinu ir periodiškai gydymo metu reikia atlikti kepenų funkcijos tyrimus. Juos reikia atlikti ir atsiradus galimam kepenų pakenkimui būdingų požymių ar simptomų. Pacientus, kurių kraujyje padidėja transaminazių kiekis, reikia stebėti tol, kol jis sunormalės. Jeigu minėtų fermentų kiekis tampa daugiau negu tris kartus didesnis už vidutinę didžiausią leistiną normos ribą, rekomenduojama mažinti dozę arba nutraukti Atorgamma vartojimą (žr. 4.8 skyrių).

Atorgamma atsargiai reikia vartoti pacientams, vartojantiems daug alkoholio ir (ar) kurie sirgo kepenų liga.

Insulto profilaktika, smarkiai mažinant cholesterolio koncentraciją (pagal SPARCL tyrimo duomenis)

Insulto potipių vėlyvosios (angl. post-hoc) analizės duomenimis, pacientams, kurie nesirgo koronarine širdies liga ir neseniai buvo patyrę insultą ar praeinantį smegenų išemijos priepuolį (PSIP), pradėjus gydytis 80 mg atorvastatino doze, palyginti su placebu, dažniau pasireiškė hemoraginis insultas. Padidėjusi rizika nustatyta pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą jau anksčiau buvo patyrę hemoraginį insultą ar lakūninį infarktą. Pacientams, anksčiau patyrusiems hemoraginį insultą, gydymo 80 mg atorvastatino doze rizikos ir naudos santykis nežinomas, taigi prieš pradedant gydymą, reikia atidžiai įvertinti galimą hemoraginio insulto riziką (žr. 5.1 skyrių).

Poveikis griaučių raumenims

Atorvastatinas, kaip ir kiti HMG-CoA reduktazės inhibitoriai, retais atvejais gali veikti griaučių raumenis ir sukelti mialgiją, miozitą ar miopatiją, galinčią progresuoti į rabdomiolizę, t. y. gyvybei pavojingą būklę, pasireiškiančią kreatinfosfokinazės (KFK) kiekio padidėjimu (10 kartų viršijančiu didžiausią leistiną kiekį), mioglobinemija ir mioglobinurija, kuri gali sukelti inkstų nepakankamumą.

Prieš pradedant gydymą

Į rabdomiolizę linkusius žmones atorvastatinu reikia gydyti atsargiai. Prieš pradedant gydyti statinais, reikia nustatyti KFK kiekį, jeigu:

• Sutrikusi inkstų funkcija.
• Sergama hipotiroze.
• Pacientui arba jo kraujo giminaičiams yra buvęs paveldimas raumenų sutrikimas.
• Buvo pasireiškusi miopatija, susijusi su ankstesniu statinų arba fibratų vartojimu.
• Yra buvęs kepenų funkcijos sutrikimas ir (ar) gausiai vartojama alkoholio.
• Senyviems pacientams (70 metų ar vyresniems), minėto tyrimo reikalingumą reikėtų apsvarstyti, atsižvelgiant į kitų polinkį rabdomiolizei didinančių veiksnių buvimą.
• Tais atvejais, kai plazmoje yra padidėjęs aktyvumas, pavyzdžiui, dėl sąveikos (žr. 4.5 skyrių) ir specialių grupių pacientams, įskaitant genetinius pogrupius (žr. 5.2 skyrių).

Minėtais atvejais reikia atidžiai nustatyti tokio gydymo naudos ir galimos rizikos santykį ir rekomenduojama stebėti paciento klinikinę būklę.

Jeigu prieš pradedant gydymą KK aktyvumas yra labai padidėjęs (> 5 kartų virš VNR), gydymo pradėti negalima.

Kreatino kinazės aktyvumo matavimas

Kreatino kinazės (KK) aktyvumo negalima matuoti po fizinio krūvio arba jeigu yra kokių nors kitų tikėtinų KK suaktyvėjimo priežasčių, nes tai apsunkina rodmenų vertinimą. Jeigu prieš pradedant gydymą KK aktyvumas yra labai padidėjęs (> 5 kartų virš VNR), aktyvumą rekomenduojama išmatuoti dar kartą po 5-7 parų ir duomenis patvirtinti.

Gydymo metu:

• Pacientui turi būti paaiškinta, kad būtina nedelsiant pasakyti gydytojui apie atsiradusią mialgiją, mėšlungį ar nuovargį, ypač tuo atveju, jeigu kartu pasireiškia ir bendrojo pobūdžio negalavimas bei karščiavimas.
• Jeigu minėtų simptomų atsiranda gydymo atorvastatinu metu, reikia pamatuoti KFK kiekį. Jeigu jis yra reikšmingai didesnis (daugiau negu 5 kartus viršija didžiausią leistiną kiekį), reikia nutraukti gydymą šiuo medikamentu.
• Jeigu raumenų pažaidos simptomai sunkūs arba kasdien vargina, svarstytinas gydymo šiuo vaistiniu preparatu nutraukimas net tuo atveju, jei KFK kiekis nėra daugiau negu 5 kartus didesnis už didžiausią leistiną kiekį.
• Kai išnyksta simptomai ir sunormalėja KFK kiekis, galima pagalvoti apie gydymo atorvastatinu ar kitu statinu atnaujinimą, skiriant mažiausią dozę ir atidžiai stebint paciento būklę.
• Jeigu KFK kiekis padidėja ženkliai (daugiau negu 10 kartų viršija didžiausią leistiną kiekį), pasireiškia rabdomiolizė arba įtariama, kad ji galima, gydymą atorvastatinu reikia nutraukti.

Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais

Kartu su atorvastatinu vartojant kai kurių vaistinių preparatų , didinančių atorvastatino koncentraciją plazmoje, pavyzdžiui, stiprių CYP3A4 arba pernašos baltymų inhibitorių (pvz., ciklosporino, telitromicino,  klaritromicino, delavirdino, stiripentolio, ketokonazolo, vorikonazolo, itrakonazolo, pozakonazolo ar ŽIV proteazės inhibitorių, pvz., ritonaviro, lopinaviro, atazanaviro, indinaviro, darunaviro ir kt.), būna didesnė rabdomiolizės rizika. Miopatijos rizika taip pat gali būti didesnė, vartojant kartu gemfibrozilį ar kitus fibrino rūgšties darinius, eritromiciną, niaciną ar ezetimibą. Jeigu įmanoma, vietoj šių vaistinių preparatų reikia apsvarstyti kitokio gydymo skyrimą (skirti vaistinius preparatus, su kuriais sąveikos nepasireiškia). 

Tais atvejais, kai minėtų vaistinių preparatų vartoti kartu su atorvastatinu būtina, reikia atidžiai apsvarstyti vartojimo kartu naudą ir riziką. Jeigu pacientai vartoja vaistinių preparatų, kurie gali didinti atorvastatino koncentraciją plazmoje, rekomenduojama sumažinti didžiausią atorvastatino dozę. Be to, dėl CYP3A4 inhibitorių stipraus poveikio reikia vartoti mažesnę pradinę atorvastatino dozę ir tokius pacientus atidžiai kliniškai stebėti (žr. 4.5 skyrių).

Vartoti atorvastatiną ir kartu gydyti fuzido rūgštimi nerekomenduojama, gali tekti laikinai pristabdyti atorvastatino vartojimą gydymo fuzido rūgštimi metu (žr. 4.5 skyrių).

Intersticinė plaučių liga

Vartojant kai kuriuos statinus, ypač ilgą laiką, išskirtiniais atvejais buvo pranešta apie intersticinę plaučių ligą (žr. 4.8 skyrių). Ji gali pasireikšti dusuliu, neproduktyviu kosuliu ir bendrais sveikatos sutrikimais (nuovargiu, svorio kritimu ir karščiavimu). Jeigu įtariama, kad pacientui išsivystė intersticinė plaučių liga, gydymą statinais reikia nutraukti.

Cukrinis diabetas

Tyrimai rodo, kad statinų vartojimas padidina gliukozės koncentraciją kraujyje ir pacientams, esantiems rizikos grupėje susirgti diabetu, gali sukelti hiperglikemiją, kuri gydoma kaip ir įprastas diabetas. Ši rizika pasiteisina, nes gydymas statinais sumažina kraujagyslių ligų pavojų, todėl  tai neturėtų būti priežastis nutraukti gydymą statinais. Rizikos grupės pacientai (gliukozės kiekis nevalgius  nuo 5,6 iki 6,9 mmol/l, KMI> 30 kg/m², padidėjęs trigliceridų kiekis, hipertenzija) turėtų būti stebimi kliniškai ir biochemiškai pagal valstybės nustatytas normas.

Vaikų populiacija

Saugumas vaikų ir paauglių vystymuisi nenustatytas (žr. 4.8 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatinui

Atorvastatino metabolizmą veikia citochromo P 450 3A4 (CYP3A4) izofermentai. Jis yra pernašos baltymų, t. y. kepenų apykaitos OATP1B1 pernešėjo, substratas. Kartu su vaistiniais preparatais, kurie yra CYP3A4 arba pernašos baltymų inhibitoriai, vartojamo atorvastatino koncentracijos plazmoje gali padidėti ir padidėti miopatijos rizika. Rizika gali padidėti ir atorvastatiną vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie gali sukelti miopatiją, pavyzdžiui, fibro rūgšties dariniais ir ezetimibu (žr. 4.4 skyrių).

CYP3A4 inhibitoriai

Nustatyta, kad stiprūs CYP3A4 inhibitoriai žymiai padidina atorvastatino koncentracijas (žr. lentelę Nr. 1 ir toliau esančią specifinę informaciją). Jeigu įmanoma, reikia vengti vartoti kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz.: ciklosporinu, telitromicinu, klaritromicinu, delavirdinu, stiripentoliu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu ir ŽIV proteazės inhibitoriais, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.). Jeigu negalima išvengti šių vaistinių preparatų vartojimo kartu su atorvastatinu, reikia apgalvotai skirti vartoti mažesnę pradinę ir didžiausią atorvastatino dozes, ir rekomenduojama tinkamai stebėti pacientą (žr. lentelę Nr. 1).

Vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriai (pvz.: eritromicinas, diltiazemas, verapamilis, flukonazolas) gali padidinti atorvastatino koncentracijas plazmoje (žr. lentelę Nr. 1). Eritromiciną vartojant kartu su statinais, pastebėtas miopatijos rizikos padidėjimas. Sąveikos tyrimų, kuriais būtų įvertintas amjodarono ar verapamilio poveikis atorvastatinui, neatlikta. Ir amjodaronas, ir verapamilis slopina CYP3A4 aktyvumą, taigi vartojant kartu su atorvastatinu, gali padidėti atorvastatino ekspozicija. Todėl jeigu pacientas kartu vartoja vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorių, reikia apgalvotai skirti mažesnę didžiausią atorvastatino dozę ir rekomenduojama tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę. Tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę rekomenduojama pradėjus gydymą arba pakeitus šio inhibitoriaus dozę.

CYP3A4 izofermentus sužadinantys vaistiniai preparatai

Atorvastatiną vartojant kartu su citochromo P450 3A izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais (pvz.: efavirenzu, rifampinu, paprastosios jonažolės preparatais), gali įvairiai sumažėti atorvastatino koncentracijos plazmoje. Dėl dvejopo sąveikos su rifampinu mechanizmo (citochromo P450 3A izofermentų sužadinimas ir hepatocitų apykaitos OATP1B1 nešiklio slopinimas), atorvastatiną kartu su rifampinu rekomenduojama vartoti vienu laiku, nes praėjus kiek laiko po rifampino pavartojimo ir pavartojus atorvastatino, smarkiai sumažėja atorvastatino koncentracija plazmoje. Vis dėlto rifampino įtaka atorvastatino koncentracijoms hepatocituose nežinoma, todėl jeigu negalima išvengti vartojimo kartu, reikia tinkamai stebėti vaistinio preparato veiksmingumą pacientui.

Pernašos inhibitoriai

Pernašos baltymų inhibitoriai (pvz., ciklosporinas) gali didinti atorvastatino sisteminę ekspoziciją (žr. lentelę Nr. 1). Kepenų apykaitos nešiklių slopinimo įtaka atorvastatino koncentracijoms hepatocituose nežinoma. Jeigu vartojimo kartu išvengti negalima, rekomenduojama sumažinti dozę ir stebėti veiksmingumą (žr. lentelę Nr. 1).

Gemfibrozilis, fibrino rūgšties dariniai

Vienų fibratų vartojimas pavieniais atvejais buvo susijęs su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę. Atorvastatiną vartojant kartu su fibrino rūgšties dariniais, šių sutrikimų rizika gali padidėti. Jeigu vartojimo kartu išvengti negalima, reikia skirti mažiausią gydomąjį poveikį sukeliančią atorvastatino dozę ir pacientą tinkamai stebėti (žr. 4.4 skyrių).

Ezetimibas

Vieno ezetimibo vartojimas susijęs su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę. Atorvastatiną vartojant kartu su ezetimibu, šių sutrikimų rizika gali padidėti. Rekomenduojama tinkamai stebėti tokių pacientų klinikinę būklę.

Kolestipolis

Atorgamma vartojant kartu su kolestipoliu, atorvastatino ir jo veikliųjų metabolitų koncentracijos plazmoje buvo mažesnės (maždaug 25 %). Vis dėlto atorvastatino vartojant kartu su kolestipoliu, poveikis lipidams buvo stipresnis nei vartojant kiekvieną vaistinį preparatą atskirai.

Fuzido rūgštis

Atorvastatino sąveikos su fuzido rūgštimi tyrimų neatlikta. Po vaistinio preparato patekimo į rinką atorvastatiną, kaip ir kitokius statinus, vartojant kartu su fuzido rūgštimi, pasireiškė raumenų sutrikimų, įskaitant rabdomiolizę. Šios sąveikos mechanizmas nežinomas. Pacientus reikia atidžiai stebėti ir gali prireikti laikinai pristabdyti gydymą atorvastatinu.

Atorvastatino poveikis kartu vartojamiems vaistiniams preparatams

Digoksinas

Vartojant kartotines digoksino dozes kartu su 10 mg atorvastatino paros doze, digoksino pusiausvyros apykaitos koncentracijos šiek tiek padidėjo. Digoksiną vartojančius pacientus reikia tinkamai stebėti.

Geriamieji kontraceptikai

Atorgamma vartojant kartu su geriamaisiais kontraceptikais, noretindrono ir etinilestradiolio koncentracijos plazmoje padidėjo.

Varfarinas

Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems taikytas ilgalaikis gydymas varfarinu, duomenimis, 80 mg atorvastatino paros dozę vartojant kartu su varfarinu, per pirmąsias 4 šių dozių vartojimo paras nedaug, maždaug 1,7 sekundės, pailgėjo protrombino laikas, kuris sunormalėjo per 15 gydymo atorvastatinu parų. Kliniškai reikšmingas poveikis krešėjimui pasireiškė tik labai retais atvejais, tačiau pacientams, kurie vartoja kumarino grupės antikoaguliantų, prieš pradedant vartoti atorvastatiną, reikia išmatuoti protrombino laiką ir gydymo pradžioje jį dažnai tikrinti, kad būtų galima įsitikinti, jog nėra reikšmingo protrombino laiko pailgėjimo. Kai tik nustatoma, kad protrombino laikas daugiau nebekinta, protrombino laiką galima stebėti tokiais laiko intervalais, kokiais paprastai rekomenduojama tikrinti kumarino grupės antikoaguliantų vartojantiems pacientams. Jeigu keičiama atorvastatino dozė arba jo vartojimas nutraukiamas, reikia kartoti tą pačią procedūrą. Gydymas atorvastatinu nebuvo susijęs su kraujavimu ar protrombino laiko pokyčiais pacientams, nevartojantiems antikoaguliantų.

Lentelė Nr. 1. Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatino farmakokinetikai

& Duomenys, nurodyti kaip pokytis x-kartų, parodo paprastą santykį, vartojant kartu ir vieną atorvastatiną (pvz., 1-kartą = pokyčio nebuvo). Duomenys, nurodyti kaip pokytis %, rodo skirtumą %, palyginti su vienu atorvastatinu (pvz., 0% = pokyčio nebuvo).

# Klinikinę reikšmę žr. 4.4 ir 4.5 skyriuose.

* Yra viena ar daugiau medžiagų, kurios slopina CYP3A4 ir didina vaistinių preparatų, kurių metabolizmą veikia CYP3A4, koncentracijas plazmoje. Be to, išgėrus vieną 240 ml stiklinę greipfrutų sulčių, 20,4 % sumažėjo aktyvaus ortohidroksimetabolito AUC. Dideli greipfrutų sulčių kiekiai (daugiau kaip 1,2 l per parą 5 paras) atorvastatino AUC padidino 2,5 karto ir taip pat padidino aktyvios frakcijos (atorvastatino ir metabolitų) AUC.

^ Bendro atorvastatino aktyvumo ekvivalentas.

Padidėjimas nurodytas “↑”, sumažėjimas “↓”.

x 1 = vieną kartą per parą; VD = vienkartinė dozė; x 2 = du kartus per parą; x 4 = keturis kartus per parą.

Lentelė Nr. 2. Atorvastatino poveikis kartu vartojamų vaistinių preparatų farmakokinetikai 

& Duomenys, nurodyti kaip pokytis %, rodo skirtumą %, palyginti su vienu atorvastatinu (pvz., 0% = pokyčio nebuvo)

* Kartotines atorvastatino dozes vartojant kartu su fenazonu, fenazono klirensui poveikio nebuvo arba jis nebuvo nustatomas.

Padidėjimas nurodytas “↑”, sumažėjimas “↓”.

x 1 = vieną kartą per parą; VD = vienkartinė dozė.

Vaikų populiacija

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems. Sąveikos apimtis vaikų ir paauglių organizme nežinoma. Gydant vaikus ir paauglius, reikia atsižvelgti į anksčiau nurodytą sąveiką suaugusiųjų organizme ir įspėjimus 4.4 skyriuje.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys

Vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu

(žr. 4.3 skyrių).

Nėštumas

Atorgamma nėštumo metu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). Vartojimo nėščioms moterims saugumas nenustatytas. Klinikinių kontroliuojamųjų tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta. Retais atvejais dėl HMG-CoA reduktazės inhibitorių ekspozicijos gimdoje, nustatyta apsigimimų. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Motinos gydymas atorvastatinu gali mažinti mevalonato, iš kurio organizme sintezuojamas cholesterolis, koncentraciją vaisiaus organizme. Aterosklerozė yra lėtinis procesas, taigi nėštumo metu laikinai pertraukus lipidų koncentraciją mažinantį gydymą didelės įtakos ilgalaikei rizikai, susijusiai su pirmine hipercholesterolemija, neturėtų būti.

Todėl Atorgamma nėštumo metu, planuojančioms pastoti moterims arba galvojančioms, kad gali būti nėščios, moterims vartoti negalima. Gydymą Atorgamma nėštumo metu reikia pristabdyti arba iki tol, kol paaiškėja, kad moteris ne nėščia (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Ar atorvastatino bei jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną, nežinoma. Atorvastatino ir jo veikliojo metabolito koncentracijos žiurkių plazmoje buvo panašios kaip piene (žr. 5.3 skyrių). Dėl sunkių nepageidaujamų reakcijų tikimybės, moterims, vartojančioms Atorgamma, žindyti kūdikio negalima (žr. 4.3 skyrių). Atorvastatino žindymo laikotarpiu vartoti negalima.

Vaisingumas

Su gyvūnais atliktų tyrimų duomenimis, atorvastatinas neveikia patelių ar patinų vaisingumo (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Atorgamma gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Placebu kontroliuojamųjų atorvastatino klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 16 066 (8755 atorvastatino grupės pacientų, palyginti su 7311 placebo grupės pacientų) pacientų, gydytų vidutiniškai 53 savaites, duomenimis, 5,2 % pacientų nutraukė gydymą atorvastatinu dėl nepageidaujamų reakcijų, palyginti su 4,0 % pacientų placebo grupėje. 

Remiantis klinikinių tyrimų ir gausiais stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką duomenimis, toliau esančioje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos į atorvastatiną. 

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Infekcijos ir infestacijos

Dažnas: nazofaringitas.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Retas: trombocitopenija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažnas: alerginės reakcijos.

Labai retas: anafilaksija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažnas: hiperglikemija.

Nedažnas: hipoglikemija, kūno svorio didėjimas, anoreksija.

Psichikos sutrikimai

Dažnas: košmarai, nemiga.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažnas: galvos skausmas.

Nedažnas: svaigulys, parestezija, hipestezija, skonio pojūčio sutrikimas, amnezija

Retas: periferinė neuropatija.

Akių sutrikimai

Nedažnas: miglotas matymas.

Retas: regos sutrikimas.

Ausų ir labirintų sutrikimai:

Nedažnas: ūžesys.

Labai retas: prikurtimas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažnas: ryklės ir gerklės skausmas, kraujavimas iš nosies.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažnas: vidurių užkietėjimas, dujų susikaupimas virškinimo trakte, dispepsija, pykinimas, viduriavimas.

Nedažnas: vėmimas, viršutinės ar apatinės pilvo dalies skausmas, raugėjimas, pankreatitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažnas: hepatitas.

Retas: cholestazė.

Labai retas: kepenų nepakankamumas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažnas: dilgėlinė, odos išbėrimas, niežėjimas, alopecija.

Retas: angioneurozinė edema, pūslelinis dermatitas, įskaitant daugiaformę eritemą, Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromą ir toksinę epidermio nekrolizę.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažnas: mialgija, artralgija, galūnių skausmas, raumenų spazmai, sąnarių patinimas, nugaros skausmas.

Nedažnas: kaklo skausmas, raumenų nuovargis.

Retas: miopatija, miozitas, rabdomiolizė, tendopatija, kartais besikomplikuojanti sausgyslių plyšimu.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Labai retas: ginekomastija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nedažnas: negalavimas, astenija, krūtinės skausmas, periferinė edema, nuovargis, karščiavimas.

Tyrimai

Dažnas: nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rodmenys, kreatino kinazės suaktyvėjimas kraujyje.

Nedažnas: baltųjų kraujo ląstelių radimas šlapime.

Nustatyta, kad atorvastatiną, kaip ir kitokius HMG-CoA reduktazės inhibitorius, vartojančių pacientų serume suaktyvėja transaminazės. Paprastai tokie pokyčiai buvo nesunkūs ir trumpalaikiai, gydymo dėl jų nutraukti neprireikė. Kliniškai reikšmingas (> 3 kartus didesnis už didžiausią leistiną aktyvumą) transaminazių suaktyvėjimas serume pasireiškė tik 0,8 % atorvastatiną, vartojusių pacientų. Toks suaktyvėjimas priklausė nuo dozės ir buvo grįžtamas visų pacientų organizme.

Klinikinių tyrimų duomenimis, 2,5 % atorvastatiną,, kaip ir kitokių HMG-CoA reduktazės inhibitorių, vartojusių pacientų serume kreatino kinazės (KK) aktyvumas tapo daugiau kaip 3 kartus didesnis už didžiausią leistiną aktyvumą. Aktyvumas tapo daugiau kaip 10 kartų didesnis už didžiausią leistiną 0,4 % atorvastatinu gydytų pacientų (žr. 4.4 skyrių).

 Nepageidaujamas šalutinis poveikis:

• Lytinės funkcijos sutrikimas
• Depresija
• Pavieniai intersticinės plaučių ligos atvejai, ypač taikant ilgalaikį gydymą (žr. 4.4 skyrių). Cukrinis diabetas: dažnumas priklauso nuo rizikos veiksnių buvimo ar nebuvimo (gliukozės kiekis kraujyje nevalgius ≥ 5,6 mmol/ L, KMI>30kg/m², padidėjęs trigliceridų kiekis, buvo ar yra hipertenzija).

Vaikų populiacija

Klinikinių tyrimų saugumo duomenų bazėje yra saugumo duomenys apie 249 vaikus ir paauglius, kurie vartojo atorvastatiną, iš jų 7 pacientai buvo jaunesni kaip 6 metų, 14 pacientų amžius buvo nuo 6 iki 9 metų, o 228 pacientų amžius buvo nuo 10 iki 17 metų.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažnas: galvos skausmas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažnas: pilvo skausmas.

Tyrimai

Dažnas: alanino aminotransferazės suaktyvėjimas, kreatinfosfokinazės koncentracijos kraujyje padidėjimas.

Remiantis turimais duomenimis, tikimasi, kad nepageidaujamų reakcijų dažnis, pobūdis ir sunkumas vaikams yra toks pat kaip suaugusiesiems. Šiuo metu ilgalaikio saugumo vaikams ir paaugliams patirtis yra ribota.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Specifinio gydymo perdozavus Atorgamma nėra. Perdozavimo atveju pacientui turi būti taikomos simptominio ir palaikomojo gydymo priemonės. Reikia tirti kepenų funkciją, nustatinėti KK aktyvumą serume. Daug atorvastatino prisijungia prie plazmos baltymų, todėl hemodializė jo klirensui didesnės įtakos neturėtų daryti.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė - lipidų koncentraciją reguliuojantys vaistiniai preparatai, HMG-CoA reduktazės inhibitoriai, ATC kodas -  C10A A05 

Atorvastatinas selektyviai konkurenciniu būdu slopina sintezės greitį ribojančio fermento HMG-CoA reduktazės, kuri 3-hidroksi-3-metilgliutarilkofermentą A verčiančia mevalonatu (t. y. pirminė medžiaga, iš kurios gaminami steroliai, įskaitant cholesterolį), aktyvumą. Kepenyse trigliceridai ir cholesterolis inkorporuojami į labai mažo tankio lipoproteinus (LMTL), kurie išskiriami į kraują ir kartu su juo patenka į periferinius audinius. MTL sintetinami iš LMTL. MTL katabolizmui visų pirma svarbūs receptoriai, kurių trauka šiems lipoproteinams yra didelė (MTL receptoriai).

Atorvastatinas mažina cholesterolio ir lipoproteinų koncentracijas serume, nes slopina HMG-CoA reduktazės aktyvumą, dėl to mažėja cholesterolio biosintezė kepenyse, be to, medikamentas kepenų ląstelių paviršiuje didina MTL receptorių kiekį, todėl į jas patenka daugiau MTL ir daugiau jų katabolizuojama.

Atorvastatinas mažina MTL sintezę ir MTL dalelių kiekį. Jis ženkliai ir ilgam padidina MTL receptorių aktyvumą, nuo kurio priklauso naudingas kokybinis kraujyje esančių MTL dalelių pokytis. Medikamentas veiksmingai mažina MTL cholesterolio kiekį pacientų, sergančių homozigotine šeimine hipercholesterolemija, kraujyje. Kiti lipidų koncentraciją kraujyje mažinantys vaistiniai preparatai tokiems pacientams paprastai būna neveiksmingi.

Tiriant poveikio priklausomumą nuo dozės, nustatyta, kad atorvastatinas mažina bendrojo cholesterolio (30-46 %), MTL cholesterolio (41-61 %), apolipoproteino B (34-50 %) ir trigliceridų (14-33 %) koncentracijas, nevienodai didina DTL cholesterolio ir apolipoproteino A1 koncentracijas. Toks poveikis būna pastovus pacientams, sergantiems heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, nešeimine hipercholesterolemija ar mišria hiperlipidemija, įskaitant ir pacientus, sergančius nuo insulino nepriklausomu cukriniu diabetu.

Įrodyta, jog sumažėjus bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio ir apolipoproteino B koncentracijoms, mažėja kardiovaskulinių reiškinių rizika ir kardiovaskulinis mirtingumas.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Keliuose centruose atliktame 8 savaičių trukmės atvirame labdaringo vartojimo tyrime su neprivaloma įvairios trukmės pratęsimo faze dalyvavo 335 pacientai, iš jų 89 buvo diagnozuota homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija. Iš šių 89 pacientų MTL cholesterolio koncentracijos sumažėjimo vidurkis buvo maždaug 20 %. Buvo vartotos iki 80 mg atorvastatino paros dozės.

Aterosklerozė

Aterosklerozės mažinimo, taikant intensyvų lipidų mažinimą, tyrimo (angl. the Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study [REVERSAL]) duomenimis, intensyvaus lipidų koncentracijos mažinimo 80 mg atorvastatino doze ir įprasto intensyvumo lipidų koncentracijos mažinimo 40 mg pravastatino doze įtaka vainikinių arterijų aterosklerozei buvo įvertinta intravaskuliniu ultragarsu (IVUG) angiografijos metu pacientams, sergantiems koronarine širdies liga. Šio atsitiktinių imčių, dvigubai aklu būdu, keliuose centruose atlikto, kontroliuojamojo klinikinio tyrimo metu IVUG buvo atliktas 502 pacientams prieš pradedant gydymą ir 18-tą mėnesį. Atorvastatino grupėje (n = 253) aterosklerozė neprogresavo.

Bendrojo ateromos tūrio (pirminis tyrimo kriterijus) vidutinis procentinis pokytis, palyginti su pradiniu, atorvastatino grupėje buvo -0,4 % (p = 0,98), o pravastatino grupėje +2,7 % (p = 0,001) (n = 249). Atorvastatino poveikis, palyginti su pravastatinu, buvo statistiškai reikšmingas (p = 0,02). Intensyvaus lipidų koncentracijos mažinimo įtaka kardiovaskulinėms vertinamosios baigtims (t. y. revaskuliarizacijos būtinybė, nemirtinas miokardo infarktas, mirtis dėl vainikinių arterijų ligos) šio tyrimo metu netirta.

Atorvastatino grupėje vidutinė MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo iki 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30), nuo pradinės 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), o pravastatino grupėje vidutinė MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo iki 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26), nuo pradinės 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Be to, atorvastatinas reikšmingai sumažino vidutinę bendrojo cholesterolio koncentraciją 34,1 % (pravastatinas: -18,4%, p<0,0001), vidutinę TG koncentraciją 20 % (pravastatinas: -6,8 %, p<0,0009) ir vidutinę apolipoproteino B koncentraciją 39,1 % (pravastatinas: -22,0 %, p<0,0001). Atorvastatinas padidino vidutinę DTL cholesterolio koncentraciją 2,9 % (pravastatinas: +5,6 %, p=NR). CRB vidutinis sumažėjimas atorvastatino grupėje buvo 36,4 %, palyginti su 5,2 % sumažėjimu pravastatino grupėje (p<0,0001).

Tyrimo duomenys gauti vartojant 80 mg dozę. Todėl jų negalima ekstrapoliuoti mažesnėms dozėms.

Vaistinio preparato saugumas ir toleravimas dviejose gydymo grupėse buvo panašūs.

Intensyvaus lipidų koncentracijos mažinimo poveikis kardiovaskulinėms vertinamosioms baigtims šio tyrimo metu netirtas. Todėl klinikinė šių vaizdingų rezultatų reikšmė pirminei ir antrinei kardiovaskulinių reiškinių profilaktikai nežinoma.

Ūminis koronarinis sindromas

MIRACL tyrimo metu įvertintas 80 mg atorvastatino vartojimas 3086 pacientų (atorvastatino n = 1538, placebo n = 1548), sergančių ūminiu koronariniu sindromu (ne Q bangos MI ar nestabiliąja angina). Gydymas buvo pradėtas ūminės fazės metu pacientui patekus į ligoninę ir tęstas 16 savaičių. Gydymas 80 mg atorvastatino paros doze ilgino laiką iki pirminės jungtinės vertinamosios baigties, kurią sudarė mirtis nuo bet kurių priežasčių, nemirtinas MI, atgaivinimas po širdies sustojimo ar krūtinės angina su miokardo išemijos požymiais, dėl kurių teko gydyti ligoninėje, ir sumažino riziką 16 % (p = 0,048). Rizika sumažėjo daugiausiai dėl pakartotinio gydymo ligoninėje dėl krūtinės anginos su miokardo išemijos požymiais sumažėjimo 26 % (p = 0,018). Kitos antrinės vertinamosios baigtys nepasiekė statistinio reikšmingumo (bendrai: placebas: 22,2 %, atorvastatinas: 22,4 %). 

Atorvastatino saugumo savybės MIRACL tyrimo metu atitiko aprašytas 4.8 skyriuje.

Kardiovaskulinės ligos profilaktika

Atorvastatino įtaka mirtinai ir nemirtinai koronarinei širdies ligai buvo įvertinta atsitiktinių imčių, dvigubai aklu būdu atlikto, placebu kontroliuojamojo Anglijos ir Skandinavijos širdies vertinamųjų baigčių tyrimo lipidų koncentracijos mažinimo grupės (angl. the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm [ASCOT-LLA]) tyrimo metu. Pacientai sirgo hipertenzija, buvo 40-79 metų, anksčiau nebuvo patyrę miokardo infarkto ir nebuvo gydyti nuo krūtinės anginos, jų bendrojo cholesterolio koncentracija ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Visiems pacientams buvo nustatyti ne mažiau kaip 3 iš anksto numatyti kardiovaskulinės rizikos veiksniai: vyriška lytis, ≥ 55 metų, rūkymas, diabetas, KŠL anamnezė pirmos kartos kraujo giminaičiams, bendrojo cholesterolio: DTL cholesterolio santykis > 6, periferinių kraujagyslių liga, kairiojo skilvelio hipertrofija, anksčiau patirtas cerebrovaskulinis reiškinys, specifiniai EKG pokyčiai, proteinurija/albuminurija. Ne visiems į tyrimą įtrauktiems pacientams nustatyta didelė pirmųjų kardiovaskulinių reiškinių rizika.

Pacientams buvo taikytas antihipertenzinis gydymas (pagal planą, kurio pagrindą sudarė arba amlodipinas, arba atenololis) ir skirta vartoti arba 10 mg atorvastatino paros dozė (n = 5168), arba placebas (n = 5137).

Atorvastatino įtaka absoliučios ir santykinės rizikos sumažėjimui buvo tokia:

1 Remiantis grubių reiškinių, kurie pasireiškė per vidutinį 3,3 metų stebėjimo laikotarpį, dažnio skirtumu.

KŠL = koronarinė širdies liga, MI = miokardo infarktas.

Bendrasis mirtingumas ir kardiovaskulinis mirtingumas sumažėjo nereikšmingai (185, palyginti su 212 reiškinių, p = 0,17 ir 74, palyginti su 82 reiškiniais, p = 0,51). Analizuojant pogrupį pagal lytį (81 % vyrų, 19 % moterų), palankus atorvastatino poveikis pasireiškė vyrams, bet negalėjo būti nustatytas moterims dėl mažo reiškinių dažnio moterų pogrupyje. Moterų bendrasis ir kardiovaskulinis mirtingumas buvo daug didesni (38, palyginti su 30, ir 17, palyginti su 12), bet skirtumas statistiškai nereikšmingas. Pasireiškė žymi vaistinių preparatų sąveika su taikytu pradiniu antihipertenziniu gydymu. Svarbiausia vertinamoji baigtis (mirtina KŠL + nemirtinas MI) reikšmingai sumažėjo pacientams, gydytiems amlodipinu (SR 0,47 [0,32-0,69], p = 0,00008), bet ne tiems, kurie vartojo atenololį (SR 0,83 [0,59-1,17], p = 0,287). 

Atorvastatino įtaka mirtinai ir nemirtinai kardiovaskulinei ligai buvo įvertinta dvigubai aklu būdu atliktu atsitiktinių imčių daugiacentriu placebu kontroliuojamuoju cukriniu diabetu sergančių ligonių gydymo atorvastatinu bendradarbiavimo tyrimu (angl., The Collaborative Atorvastatin Diabetes Study [CARDS]) su 40-75 metų pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu, kuriems anksčiau nebuvo diagnozuota kardiovaskulinė liga ir kurių MTL cholesterolio koncentracija kraujyje buvo ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl), o trigliceridų koncentracija kraujyje ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Visiems pacientams nustatytas bent vienas iš šių rizikos veiksnių: hipertenzija, rūkymas šiuo metu, retinopatija, mikroalbuminurija ar makroalbuminurija.

Pacientai vartojo arba 10 mg atorvastatino paros dozę (n = 1428), arba placebą (n = 1410) vidutiniškai 3,9 stebėjimo metus. 

Absoliučios ir santykinės rizikos sumažėjimas, vartojant atorvastatiną:

Skirtumų dėl pacientų lyties, amžiaus ar pradinės MTL cholesterolio koncentracijos kraujyje nepastebėta. Stebėtos palankios mirtingumo tendencijos (82 mirties atvejai placebo grupėje, palyginti su 61 mirties atveju atorvastatino grupėje, p = 0,0592).

Pasikartojantys insultai

Insulto profilaktikos, intensyviai mažinant cholesterolio koncentraciją kraujyje, tyrimo (angl., The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels [SPARCL]), kuriame dalyvavo 4731 pacientas, kurie per anksčiau buvusius 6 mėnesius patyrė insultą arba praeinantįjį smegenų išemijos priepuolį (PSIP) ir nesirgo koronarine širdies liga (KŠL), metu buvo įvertinta 80 mg atorvastatino paros dozės ar placebo įtaka insultui. 60 % pacientų buvo 21-92 metų (vidutinis amžius 63 metai) vyrai, kurių vidutinė MTL koncentracija kraujyje prieš pradedant tyrimą buvo 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Vidutinė MTL cholesterolio koncentracija kraujyje gydymo atorvastatinu metu buvo 73 mg/dl (1,9 mmol/l) ir 129 mg/dl (3,3 mmol/l), vartojant placebą. Vidutinė stebėjimo trukmė – 4,9 metų.

80 mg atorvastatino sumažino pirminės vertinamosios baigties mirtino ar nemirtino insulto riziką 15% (SR 0,85, 95 % PI, 0,72-1,00, p = 0,05 arba 0,84, 95 % PI, 0,71-0,99, p = 0,03, koregavus pagal pradinius veiksnius), palyginti su placebu. Mirtingumas dėl bet kurios priežasties vartojant atorvastatiną buvo 9,1 % (216/2365), palyginti su 8,9 % (211/2366), vartojant placebą.

Vėlyvoji (angl. post-hoc) analizė parodė, kad vartojant 80 mg atorvastatino, išeminis insultas pasireiškė rečiau (218/2365, 9,2 %, palyginti su 274/2366, 11,6 %, p = 0,01), o hemoraginis insultas dažniau (55/2365, 2,3 %, palyginti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02), palyginti su placebu.

• Hemoraginio insulto rizika pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą buvo patyrę hemoraginį insultą, padidėjo (7/45, vartojant atorvastatiną, palyginti su 2/48, vartojant placebą; SR 4,06, 95 % PI, 0,84-19,57), išeminio insulto rizika abiejose grupėse buvo panaši (3/45, vartojant atorvastatiną, palyginti su 2/48, vartojant placebą; SR 1,64; 95 % PI, 0,27-9,82).

• Hemoraginio insulto rizika pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą buvo patyrę lakūninį infarktą, padidėjo (20/708, vartojant atorvastatiną, palyginti su 4/701, vartojant placebą; SR 4,99; 95 % PI, 1,71-14,61), bet šiems pacientams sumažėjo išeminio insulto rizika (79/708, vartojant atorvastatiną, palyginti su 102/701, vartojant placebą; SR 0,76; 95 % PI, 0,57-1,02). Yra tikimybė, kad ši rizika pacientams, kurie anksčiau patyrė lakūninį infarktą, gali padidėti vartojant 80 mg atorvastatino paros dozę.

Mirtingumas dėl bet kurios priežasties pacientų, kurie anksčiau patyrė hemoraginį insultą, pogrupyje vartojant atorvastatiną buvo 15,6 % (7/45), palyginti su 10,4 % (5/48). Mirtingumas dėl bet kurios priežasties pacientų, kurie anksčiau patyrė lakūninį infarktą, pogrupyje vartojant atorvastatiną buvo 10,9 % (77/708), palyginti su 9,1 % (64/701), vartojant placebą.

Vaikų populiacija

6-17 metų vaikai ir paaugliai, sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija 

Atliktas atviras 8 savaičių trukmės atorvastatino farmakokinetikos, farmakodinamikos bei saugumo ir toleravimo įvertinimo tyrimas su vaikais ir paaugliais, kuriems genetiniais tyrimais buvo patvirtinta heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija ir nustatyta pradinė MTL-cholesterolio koncentracija ≥ 4 mmol/l. Į tyrimą iš viso buvo įtraukti 39 vaikai ir paaugliai (6-17 metų). A kohortoje buvo 15 vaikų (6-12 metų), kuriems nustatytas 1 laipsnio subrendimas pagal Tanner. B kohortoje buvo 24 vaikai ir paaugliai (10-17 metų), kuriems nustatytas ≥ 2 laipsnio subrendimas pagal Tanner.

Pradinė atorvastatino dozė A kohortoje buvo 5 mg kramtomoji tabletė per parą, o B kohortoje 10 mg tabletė per parą. Jeigu tiriamojo MTL-cholesterolio koncentracija 4-tą savaitę nesumažėjo žemiau numatyto < 3,35 mmol/l lygmens ir atorvastatinas buvo gerai toleruojamas, atorvastatino dozė buvo padvigubinta.

Visų tiriamųjų vidutiniai MTL-cholesterolio, bendrojo cholesterolio, LMTL-cholesterolio ir

apolipoproteino B rodmenys 2-ąją savaitę buvo sumažėję. Tiriamųjų, kuriems dozė buvo padvigubinta, padidinus dozę, praėjus 2 savaitėms po ankstesnio įvertinimo, rodmenys sumažėjo papildomai. Vidutinis procentinis lipidų rodmenų sumažėjimas abiejose kohortose buvo panašus, nežiūrint, ar toliau buvo vartota pradinė dozė, ar dozė buvo padvigubinta. 8-tą savaitę procentinis MTL-cholesterolio ir bendrojo cholesterolio pokytis, palyginti su pradiniu, buvo atitinkamai maždaug 40 % ir 30 % įvairių ekspozicijų ribose.

10-17 metų vaikai ir paaugliai, sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija

Dvigubai aklo placebu kontroliuojamojo tyrimo, atlikto po atviros fazės, metu 187 10-17 metų berniukai ir mergaitės po menarchės (vidutinis amžius 14,1 metų), sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija (ŠH) arba sunkia hipercholesterolemija, atsitiktiniu būdu buvo paskirstyti į grupes ir 26 savaites vartojo atorvastatiną (n = 140) arba placebą (n = 47), o kitas 26 savaites visi vartojo atorvastatiną. Atorvastatino (vieną kartą per parą) dozė pirmas 4 savaites buvo 10 mg ir padidinta iki 20 mg, jeigu MTL-cholesterolio koncentracija buvo > 3,36 mmol/l. Atorvastatinas per 26 savaičių dvigubai aklą fazę reikšmingai sumažino bendrojo cholesterolio, MTL-cholesterolio, trigliceridų ir apolipoproteino B koncentracijas. Vidutinė pasiekta MTL-cholesterolio koncentracija per 26 savaičių dvigubai aklą fazę atorvastatino grupėje buvo 3,38 mmol/l (ribos: 1,81-6,26 mmol/l), palyginti su 5,91 mmol/l (ribos: 3,93-9,96 mmol/l) placebo grupėje.

Papildomas tyrimas, kurio metu atorvastatinas palygintas su kolestipoliu, su 10-18 metų vaikais ir paaugliais, sergančiais hipercholesterolemija, parodė, kad atorvastatinas (n = 25) reikšmingai sumažino MTL-cholesterolio koncentraciją 26-tą savaitę (p < 0,05), palyginti su kolestipoliu

(n = 31).

“Paskutinės vilties” vaisto vartojimo tyrime su pacientais, kurie serga sunkia hipercholesterolemija (įskaitant homozigotine hipercholesterolemija), dalyvavo 46 vaikai ir paaugliai, kurie vartojo pagal atsaką palaipsniui pritaikytą atorvastatino dozę (kai kurie tiriamieji vartojo 80 mg atorvastatino per parą). Tyrimas truko 3 metus. MTL-cholesterolio koncentracija sumažėjo 36 %. 

Ilgalaikis gydymo atorvastatinu vaikystėje veiksmingumas mažinant sergamumą ir mirtingumą netirtas.

Europos vaistų agentūra atidėjo įsipareigojimą pateikti atorvastatino tyrimų rezultatus, gydant 0-6 metų kūdikius ir vaikus, sergančius heterozigotine hipercholesterolemija, ir gydant 0-18 metų kūdikius, vaikus ir paauglius, sergančius homozigotine šeimine hipercholesterolemija, mišria hipercholesterolemija, pirmine hipercholesterolemija, ir vartojant vaistinį preparatą kardiovaskulinių reiškinių profilaktikai (žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams ir paaugliams).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas atorvastatinas absorbuojamas greitai, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (C_max) atsiranda per 1 - 2 valandas. Absorbcijos laipsnis didėja proporcingai dozei. Išgertų plėvele dengtų atorvastatino tablečių biologinis prieinamumas yra 95 – 99%, palyginti su atorvastatino geriamojo tirpalo biologiniu prieinamumu. Absoliutus biologinis atorvastatino prieinamumas yra maždaug 12%, aktyvios HMG-CoA reduktazės slopinamosios frakcijos sisteminis prieinamumas– maždaug 30%. Mažą sisteminį biologinį prieinamumą nulemia preparato presisteminis klirensas virškinimo trakto gleivinėje ir (ar) metabolizmas pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu.

Pasiskirstymas

Vidutinis atorvastatino pasiskirstymo tūris yra maždaug 381 l. ≥98% arba daugiau atorvastatino būna junginių su kraujo plazmos baltymais pavidalu.

Biotransformacija

Atorvastatiną į ortohidroksilintus ir parahidroksilintus darinius bei įvairius beta oksidacijos produktus biotransformuoja citochromas P 450 3A4. Šie junginiai toliau biotransformuojami gliukuronizavimo būdu. In vitro ortohidroksilinti ir parahidroksilinti metabolitai HMG-CoA reduktazės aktyvumą slopina panašiai kaip atorvastatinas. Maždaug 70% HMG-CoA reduktazės slopinamojo aktyvumo priklauso nuo aktyviųjų metabolitų.

Eliminacija

Kepenyse ir (ar) ne kepenyse metabolizuotas atorvastatinas šalinamas daugiausia su tulžimi. Manoma, kad šiam vaistiniam preparatui nebūdinga kartotinė enterohepatinė cirkuliacija. Vidutinis atorvastatino pusinės eliminacijos iš kraujo plazmos laikas yra maždaug 14 val. Pusinis HMG CoA reduktazę slopinančio aktyvumo laikas yra 20 – 30 val., nes jis priklauso ir nuo aktyviųjų metabolitų.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai: sveikų senyvų pacientų kraujo plazmoje atorvastatino ir aktyviųjų jo metabolitų koncentracija būna didesnė, negu jaunesnių žmonių, tačiau poveikis lipidams yra kaip jaunesnių suaugusių žmonių organizme.

Vaikų populiacija: atviro 8 savaičių trukmės tyrimo metu vaikai ir paaugliai (6-17 metų), kuriems nustatytas 1 (n = 15) ar ≥2 (n = 24) laipsnio subrendimas pagal Tanner, sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija ir kurių pradinė MTL-cholesterolio koncentracija buvo ≥ 4 mmol/l, vartojo atitinkamai 5 mg ar 10 mg kramtomųjų tablečių arba 10 mg ar 20 mg plėvele dengtų atorvastatino tablečių dozę vieną kartą per parą. Vienintelis reikšmingas kovariacijos kintamasis atorvastatino farmakokinetikos populiacijos modeliuose buvo kūno svoris. Pasirodė, kad apskaičiavus pagal kūno svorį, menamas per burną pavartoto atorvastatino klirensas iš vaikų ir paauglių organizmo buvo panašus į suaugusiųjų. Stebėtas pastovus MTL-cholesterolio ir bendrojo cholesterolio koncentracijų sumažėjimas įvairių atorvastatino ir o-hidroksiatorvastatino ekspozicijų ribose.

Lytis: moterų kraujo plazmoje atorvastatino ir aktyviųjų jo metabolitų koncentracija būna kitokia negu vyrų: C_max apie 20% didesnė, AUC apie 10 % mažesnis. Toks skirtumas klinikai nėra reikšmingas ir poveikio lipidų kiekiui moterų ir vyrų kraujyje skirtumai yra nereikšmingi.

Sutrikusi inkstų funkcija: inkstų ligos įtakos nedaro nei atorvastatino ir aktyviųjų jo metabolitų koncentracijai kraujo plazmoje kiekiui, nei jų poveikiui į kraujo lipidus.

Sutrikusi kepenų funkcija: lėtine alkoholine kepenų liga (Child-Pugh B) sergančių pacientų kraujo plazmoje būna reikšmingai didesnė (C_max apie 16 kartų, AUC apie 11 kartų) atorvastatino ir aktyviųjų jo metabolitų koncentracija.

SLOC1B1 polimorfizmas: HMG-CoA reduktazės inhibitorių, įskaitant ir atorvastatiną, patekimas į kepenis apima ir OATP1B1 pernešimą. Pacientams, turintiems SLCO1B1 polimorfizmą, yra pavojus, kad gali padidėti atorvastatino poveikis ir tai gali padidinti rabdomiolizės pavojų (žr. 4.4. skyrių). Asmenims, turintiems geno OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) polimorfizmą, atorvastatino ekspozicija (AUC) yra 2,4 karto stipresnė, nei asmenims, neturintiems šio genotipo (c.521TT). Gali būti, kad genetiškai šiems pacientams sutrinka atorvastatino patekimas į kepenis. Galimos tokio pokyčio pasekmės veiksmingumui nėra žinomos.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

4 tyrimų in vitro ir vieno tyrimo in vivo metu mutageninio ir klastogeninio poveikio atorvastatinas nedarė. Žiurkėms kancerogeninio poveikio atorvastatinas nesukėlė, bet didelės dozės pelių patinams padažnino hepatoceliulinės adenomos, patelėms – hepatoceliulinės karcinomos atsiradimą (preparato kiekis, atsižvelgiant į AUC0-24 val._, buvo 6 - 11 kartų didesnis nei pasiekus didžiausią paros dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui).

Tyrimų su gyvūnais rezultatai rodo, kad HMG-CoA reduktazės inhibitoriai gali neigiamai paveikti embriono ar vaisiaus vystymąsi. Atorvastatinas neįtakojo žiurkių, triušių ir šunų vaisingumo ir nesukėlė teratogeninio poveikio, tačiau žiurkių ir triušių patelėms duotos toksinės dozės turėjo poveikį vaisiaus vystymuisi. Žiurkių jauniklių vystymasis buvo sulėtėjęs ir jų gyvybingumas po gimimo buvo gerokai mažesnis tais atvejais, kai vaisingoms patelėms buvo skiriamos didelės atorvastatino dozės. Yra įrodymų, kad žiurkių patelėms preparatas praėjo placentą. Nustatyta, kad žiurkių plazmoje atorvastatino koncentracija buvo tokia pat kaip ir jų piene. Nežinoma, ar atorvastatino ir jo metabolitų išsiskiria su moters pienu.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Manitolis (E 421)

Mikrokristalinė celiuliozė

Kalcio karbonatas (E 170)

Povidonas K 30

Kroskarmeliozės natrio druska

Natrio laurilsulfatas

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė 6 cP (E 464)

Titano dioksidas (E 171)

Makrogolis 6000

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

OPA-Al-PVC/Al lizdinės plokštelės, kuriose yra 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 200 (10 x 20) arba 500 visų stiprumų plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.