Gemsol

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Gemsol 40 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml tirpalo yra 45,6 mg gemcitabino hidrochlorido, atitinkančio 40 mg gemcitabino. 

Kiekviename 5 ml buteliuke yra 200 mg gemcitabino (hidrochlorido pavidalu).

Kiekviename 25 ml buteliuke yra 1000 mg gemcitabino (hidrochlorido pavidalu).

Kiekviename 50 ml buteliuke yra 2000 mg gemcitabino (hidrochlorido pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui.

Tirpalas yra skaidrus, bespalvis ar beveik bespalvis.

pH: 2,0 – 2,8.

Osmoliariškumas: 270 – 280 mOsmol/kg

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Lokaliai progresavusio arba metastazavusio šlapimo pūslės vėžio gydymas kartu su cisplatina.

Lokaliai progresavusios arba metastazavusios kasos adenokarcinomos gydymas.

Pirmaeilis lokaliai progresavusio arba metastazavusio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio (NSLPV) gydymas kartu su cisplatina. Monoterapiją gemcitabinu galima taikyti senyviems pacientams arba pacientams, kurių funkcinė būklė yra 2 balai.

Lokaliai progresavusios arba metastazavusios kiaušidžių karcinomos gydymas kartu su karboplatina pacientėms, kurioms liga recidyvavo ne anksčiau, kaip po 6 mėnesių po pirmaeilio gydymo platinos preparatais.

Neoperuotino, lokaliai recidyvavusio arba metastazavusio krūties vėžio gydymas kartu su paklitakseliu pacientams, kuriems liga recidyvavo po adjuvantinės arba neoadjuvantinės chemoterapijos. Toks pacientas ankstesnės chemoterapijos metu turi būti gydytas antraciklinais, išskyrus atvejus, jeigu yra jų vartojimo kontraindikacijų.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą gemcitabinu gali skirti tik gydytojas, turintis teisę gydyti priešvėžiniais chemoterapiniais preparatais.

Rekomenduojamas dozavimas

Šlapimo pūslės vėžys

Kombinuotas gydymas

Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1000 mg/m² kūno paviršiaus ploto, kuri infuzuojama į veną per 30 min. Šią dozę reikia vartoti 1-ąją, 8-ąją ir 15-ąją kiekvieno 28 parų ciklo parą derinant su cisplatina. Rekomenduojamą 70 mg/m² cisplatinos dozę reikia vartoti 1-ąją parą po gemcitabino infuzijos arba 2-ąją kiekvieno 28 parų ciklo parą. Vėliau toks keturių savaičių ciklas kartojamas.

Atsižvelgiant į pacientui pasireiškusio toksinio poveikio laipsnį, prieš kiekvieną ciklą ar ciklo metu vaistinio preparato dozę galima mažinti.

Kasos vėžys

Monoterapija

Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1000 mg/m² kūno paviršiaus ploto, kuri infuzuojama į veną per 30 min. Reikia vartoti kartotines tokias dozes vieną kartą per savaitę iki 7 savaičių ir daryti vienos savaitės pertrauką. Vėlesnių keturių savaičių gydymo ciklų metu vaistinio preparato reikia infuzuoti į veną vieną kartą per savaitę 3 savaites iš eilės. Atsižvelgiant į pacientui pasireiškusio toksinio poveikio laipsnį, prieš kiekvieną ciklą ar ciklo metu vaistinio preparato dozę galima mažinti.

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys

Monoterapija

Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1000 mg/m² kūno paviršiaus ploto, kuri infuzuojama į veną per 30 min. Reikia vartoti kartotines tokias dozes vieną kartą per savaitę 3 savaites iš eilės ir daryti vienos savaitės pertrauką. Vėliau tokie keturių savaičių gydymo ciklai turi būti kartojami. Atsižvelgiant į pacientui pasireiškusio toksinio poveikio laipsnį, prieš kiekvieną ciklą ar ciklo metu vaistinio preparato dozę galima mažinti.

Kombinuotas gydymas

Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1250 mg/m² kūno paviršiaus ploto, kuri infuzuojama į veną per 30 min. 1-ąją ir 8-ąją gydymo ciklo (21 paros) parą. Atsižvelgiant į pacientui pasireiškusio toksinio poveikio laipsnį, prieš kiekvieną ciklą ar ciklo metu vaistinio preparato dozę galima mažinti.

Kas 3 savaites reikia vartoti po vieną 75‑100 mg/m² kūno paviršiaus ploto cisplatinos dozę.

Krūties vėžys

Kombinuotas gydymas

Vartojant gemcitabiną kartu su paklitakseliu, rekomenduojama 1-ąją gydymo ciklo parą per maždaug 3 valandas į veną infuzuoti paklitakselį (175 mg/m² kūno paviršiaus ploto), vėliau 1-ąją ir 8-ąją kiekvieno 21 paros gydymo ciklo parą per 30 min. į veną infuzuoti gemcitabiną (1250 mg/m² kūno paviršiaus ploto). Atsižvelgiant į pacientui pasireiškusio toksinio poveikio laipsnį, prieš kiekvieną ciklą ar ciklo metu vaistinio preparato dozę galima mažinti. Prieš pradedant gydymą gemcitabino ir  paklitakselio deriniu, absoliutus granuliocitų kiekis paciento kraujyje turi būti ne mažesnis kaip 1,5 (x 10⁹/l).

Kiaušidžių vėžys

Kombinuotas gydymas

Vartojant gemcitabiną kartu su karboplatina, rekomenduojama 1-ąją ir 8-ąją kiekvieno 21 paros gydymo ciklo parą per 30 min. į veną infuzuoti 1000 mg/m² kūno paviršiaus ploto gemcitabino dozę. Po gemcitabino infuzijos 1-ąją ciklo parą vartoti karboplatiną taip, kad laukas po koncentracijos ir laiko kreive (AUC) būtų 4,0 mg/ml•min. Atsižvelgiant į pacientui pasireiškusio toksinio poveikio laipsnį, prieš kiekvieną ciklą ar ciklo metu vaistinio preparato dozę galima mažinti.

Toksinio poveikio stebėjimas ir dozės keitimas dėl toksinio poveikio

Dozės keitimas dėl nehematologinio toksinio poveikio

Kad būtų išaiškintas nehematologinis toksinis poveikis, gydytojas turi reguliariai tirti pacientą ir įvertinti inkstų bei kepenų funkciją. Atsižvelgiant į pacientui pasireiškusio toksinio poveikio laipsnį, prieš kiekvieną gydymo ciklą ar ciklo metu vaistinio preparato dozę galima mažinti. Paprastai dėl sunkaus (3 ar 4 laipsnio) nehematologinio toksinio poveikio, išskyrus pykinimą ar vėmimą, gydytojas savo nuožiūra gydymą gemcitabinu gali atidėti arba sumažinti vaistinio preparato dozę. Kai toksinis poveikis gydytojo nuomone susilpnėja, dozavimą galima atnaujinti.

Kaip taikant kombinuotą gydymą keisti cisplatinos, karboplatinos ir paklitakselio dozes, žr. atitinkamose preparatų charakteristikų santraukose.

Dozės keitimas dėl hematologinio toksinio poveikio

Pradedant gydymo ciklą

Kiekvienos indikacijos atveju prieš kiekvieną dozę reikia nustatyti trombocitų ir granuliocitų kiekį. Prieš pradedant kiekvieną gydymo ciklą, absoliutus granuliocitų kiekis turi būti ne mažesnis kaip 1,5 (x 10⁹/l) ir trombocitų 100 (x 10⁹/l).

Ciklo metu

Gemcitabino dozė turi būti koreguojama taip, kaip nurodyta toliau esančioje lentelėje.

Gemcitabino dozės koregavimas šlapimo pūslės vėžio, NSLPV ir kasos vėžio gydymo ciklo metu, taikant monoterapiją arba kombinuotą gydymą kartu su cisplatina

* Praleidus dozę, gydymo ciklo metu atnaujinti negalima tol, kol absoliutus granuliocitų kiekis tampa bent 0,5 (x 10⁹/l), o trombocitų kiekis pasiekia 50 (x 10⁹/l).

Gemcitabino dozės koregavimas krūties vėžio gydymo ciklo metu, taikant kombinuotą gydymą kartu su paklitakseliu

* Praleidus dozę, gydymo ciklo metu atnaujinti negalima. Gydymą atnaujinti galima kito gydymo ciklo 1-ąją parą, kai tik absoliutus granuliocitų kiekis tampa bent 1,5 (x 10⁹/l), o trombocitų kiekis pasiekia 100 (x 10⁹/l).

Gemcitabino dozės koregavimas kiaušidžių vėžio gydymo ciklo metu, taikant kombinuotą gydymą kartu su karboplatina

* Praleidus dozę, gydymo ciklo metu dozavimo atnaujinti negalima. Gydymą atnaujinti galima kito gydymo ciklo 1-ąją parą, kai tik absoliutus granuliocitų kiekis tampa bent 1,5 (x 10⁹/l), o trombocitų kiekis pasiekia 100 (x 10⁹/l).

Dozės koregavimas dėl hematologinio toksinio poveikio vėlesnių gydymo ciklų metu (bet kurios indikacijos atveju)

Gemcitabino dozę reikia sumažinti iki 75 % pradinės gydymo ciklo dozės, jeigu atsiranda išvardytas hematologinis toksinis poveikis.

• Absoliutus granuliocitų kiekis < 0,5 x 10⁹/l laikosi ilgiau kaip 5 paras.
• Absoliutus granuliocitų kiekis < 0,1 x 10⁹/l laikosi ilgiau kaip 3 paras.
• Febrilinė neutropenija.
• Trombocitų kiekis < 25  x 10⁹/l.
• Jeigu gydymo ciklas dėl toksinio poveikio atidėtas ilgiau kaip 1 savaitei.

Vartojimo metodas

Gemcitabinas toleruojamas gerai ir gali būti vartojamas ambulatorinėmis sąlygomis. Jeigu vaistinio preparato sušvirkščiama šalia kraujagyslės, infuziją dažniausiai reikia nedelsiant nutraukti ir atnaujinti į kitą kraujagyslę. Po infuzijos pacientą reikia atidžiai stebėti.

Gemsol 40 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui prieš vartojimą turi būti skiedžiamas (žr. 4.4 ir 6.6 skyrius). Rekomenduojama infuziją atlikti į stambias venas, siekiant išvengti kraujagyslių pažeidimo ir ekstravazacijos.

Tolesnę atskiedimo instrukciją žr. 6.6 skyriuje.

Specialių grupių pacientai

Pacientai, kurie inkstų ar kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurie serga kepenų ar inkstų funkcijos sutrikimu, gemcitabiną reikia vartoti atsargiai, nes klinikinių tyrimų duomenų, kurie leistų pateikti aiškias dozavimo šios grupės pacientams rekomendacijas, nepakanka (žr. 4.4, 4.8 ir 5.2 skyrius).

Senyviems pacientams (> 65 metų)

Vyresni kaip 65 metų pacientai gemcitabiną toleravo gerai. Duomenų, kurie rodytų, kad senyviems asmenims dozę reikia keisti kitaip, nei rekomenduojama visiems pacientams, nėra (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija (< 18 metų)

Gemcitabino nerekomenduojama vartoti vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Žindymas (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Ilgėjant infuzijai ir didėjant dozavimo dažniui, didėja toksinio poveikio rizika.

Gemsol 40 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui prieš vartojimą turi būti skiedžiamas (žr. 4.4 ir 6.6 skyrius). Rekomenduojama infuziją atlikti į stambias venas, siekiant išvengti kraujagyslių pažeidimo ir ekstravazacijos.

Hematologinis toksinis poveikis

Gemcitabinas gali slopinti kaulų čiulpų funkciją. Dėl to pasireiškia leukopenija, trombocitopenija ir anemija.

Gemcitabiną vartojančius pacientus reikia stebėti ir prieš kiekvieną dozę nustatyti trombocitų, leukocitų ir granuliocitų kiekį. Jeigu diagnozuojamas su vaistinio preparato vartojimu susijęs kaulų čiulpų slopinimas, reikia pagalvoti apie gydymo atidėjimą arba jį koreguoti (žr. 4.2 skyrių). Vis dėlto kaulų čiulpų slopinimas yra trumpalaikis, paprastai dozės dėl to sumažinti nereikia ir retai tenka nutraukti gydymą.

Nutraukus gemcitabino vartojimą, kraujo ląstelių kiekis periferiniame kraujyje gali ir toliau mažėti. Pacientams, kurių kaulų čiulpų funkcija sutrikusi, gydymą pradėti reikia atsargiai. Gemcitabiną, kaip ir kitokius citotoksinius vaistinius preparatus, vartojant kartu su kitais citotoksiniais preparatais, reikia numatyti kaulų čiulpų slopinimo sustiprėjimo tikimybę.

Kepenų ir (arba) inkstų sutrikimas

Gemcitabiną vartojant pacientams, kuriems yra metastazių kepenyse arba kurie prieš pradedant gydymą sirgo hepatitu, alkoholizmu ar kepenų ciroze, gali pasunkėti esamas kepenų nepakankamumas.

Reikia periodiškai įvertinti inkstų ir kepenų funkciją (įskaitant virusologinius tyrimus).

Gemcitabiną reikia atsargiai vartoti pacientams, kurių kepenų ar inkstų funkcija sutrikusi, nes klinikinių tyrimų duomenų, kurie leistų pateikti aiškias dozavimo rekomendacijas šios grupės pacientams, nepakanka (žr. 4.2 skyrių).

Kartu taikomas spindulinis gydymas

Taikant kartu spindulinį gydymą (kartu arba £ 7 parų laikotarpyje), pasireiškė toksinis poveikis (išsamią informaciją ir vartojimo rekomendacijas žr. 4.5 skyriuje).

Skiepijimas gyvomis vakcinomis

Gemcitabiną vartojančių pacientų nerekomenduojama skiepyti geltonosios karštinės ar kitomis gyvomis susilpnintomis vakcinomis (žr. 4.5 skyrių).

Užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromas

Gauta pranešimų apie vienintelį vaistinį preparatą arba kartu su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais gemcitabiną vartojusiems pacientams pasireiškusį užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromą (UGES), kuris gali turėti sunkių pasekmių. Buvo pranešta, kad daugumai pacientų, kurie patyrė UGES, pasireiškė ūminė hipertenzija ir priepuolinis aktyvumas, bet taip pat gali pasireikšti ir kiti simptomai, pavyzdžiui: galvos skausmas, letargija, sumišimas ir apakimas. Optimaliam diagnozės patvirtinimui reikia atlikti magnetinio rezonanso skenavimą (MRS). UGES dažniausiai išnyko, taikant tinkamas palaikomąsias priemones. Jeigu gydymo metu pasireiškia UGES, reikia visam laikui nutraukti gemcitabino vartojimą ir imtis palaikomųjų priemonių, įskaitant kraujospūdžio kontrolę ir prieštraukulinį gydymą.

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai

Dėl širdies ir (arba) kraujagyslių sutrikimų rizikos, kuri kyla vartojant gemcitabiną, reikia labai atsargiai gydyti pacientus, kurie anksčiau yra patyrę širdies ir kraujagyslių sutrikimų.

Padidėjusio kapiliarų pralaidumo sindromas

Buvo pranešta apie pasireiškusį padidėjusio kapiliarų pralaidumo sindromą pacientams, kurie buvo gydomi tik gemcitabinu arba kartu su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais (žr. 4.8 skyrių). Anksti diagnozavus ir tinkamai gydant, ši būklė dažniausiai yra išgydoma, tačiau gauta pranešimų ir apie mirtinus atvejus. Būklė apima pernelyg didelį sisteminį kapiliarų sienelių pralaidumą, dėl kurio skysčiai ir baltymai iš kraujagyslių spindžio išteka į intersticinį tarpą. Klinikinės apraiškos yra: generalizuota edema, kūno masės didėjimas, hipoalbuminemija, sunki hipotenzija, ūminis inkstų funkcijos sutrikimas ir plaučių edema. Jeigu gydymo metu pasireiškia padidėjusio kapiliarų pralaidumo sindromas, reikia nutraukti gemcitabino vartojimą ir imtis palaikomųjų priemonių. Kapiliarų pralaidumo sindromas gali pasireikšti ir vėlesnių gydymo ciklų metu bei, remiantis literatūros duomenimis, buvo susijęs su suaugusiųjų respiracinio distreso sindromu.

Kvėpavimo funkcijos sutrikimai

Vartojant gemcitabiną, pasireiškė poveikis kvėpavimo sistemai, kuris kartais buvo sunkus (pvz.: plaučių edema, intersticinis pneumonitas, suaugusiųjų respiracinis sindromas [SRS]). Jeigu pasireiškia toks poveikis, gemcitabino vartojimą reikia nutraukti. Anksti pradėtas palaikomasis gydymas padeda palengvinti būklę.

Inkstų funkcijos sutrikimai

Gemcitabiną vartojantiems pacientams retais atvejais (po vaistinio preparato patekimo į rinką gauti duomenys) nustatyta hemolizinį ureminį sindromą (HUS) rodančių klinikinių požymių (žr. 4.8 skyrių). HUS yra sutrikimas, kuris gali kelti pavojų gyvybei. Pasireiškus pirmiesiems mikroangiopatinės hemolizinės anemijos požymiams (pvz., greitai mažėjanti hemoglobino koncentracija ir kartu pasireiškia trombocitopenija, bilirubino ir kreatinino koncentracijos serume padidėjimas, šlapalo kraujyje padaugėjimas ar LDH koncentracijos serume padidėjimas), gydymą gemcitabinu reikia nutraukti. Nutraukus gydymą, inkstų nepakankamumas gali būti negrįžtamas ir pacientui gali prireikti dializės.

Vaisingumas

Vaisingumo tyrimai parodė, kad gemcitabinas sukelia pelių patinėlių hipospermatogenezę (žr. 5.3 skyrių). Taigi gemcitabinu gydomiems vyrams rekomenduojama neapvaisinti gydymo metu ir bent 6 mėnesius po gydymo ir, prieš pradedant gydymą, kreiptis konsultacijos dėl spermos užšaldymo, nes gydymas gemcitabinu gali sukelti vaisingumo sutrikimą (žr. 4.6 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Specialių sąveikos tyrimų neatlikta (žr. 5.2 skyrių).

Spindulinis gydymas

Kartu taikomas spindulinis gydymas (kartu arba £ 7 parų laikotarpyje). Toksinis poveikis, taikant tokį sudėtinį gydymą, priklauso nuo įvairių veiksnių, įskaitant gemcitabino dozę, gemcitabino vartojimo dažnį, švitinimo dozę, pasiruošimo spinduliniam gydymui, švitinamo audinio ir spindulinio gydymo apimties. Ikiklinikiniai ir klinikiniai tyrimai parodė, kad gemcitabinas sukelia radiosensibilizuojamąjį poveikį. Vieno tyrimo, kurio metu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu sergantys pacientai ne ilgiau kaip 6 savaites iš eilės vartojo 1000 mg/m² kūno paviršiaus ploto gemcitabino dozes ir kartu buvo taikomas spindulinis krūtinės ląstos gydymas, duomenimis, pasireiškė reikšmingas toksinis poveikis, kuris pasireiškė sunkiu, gyvybei pavojų galinčiu kelti mukozitu (ypač ezofagitu ir pneumonitu), ypač pacientams, kuriems buvo taikytas didelės apimties spindulinis gydymas (vidutinė gydymo apimtis = 4795 cm³). Vėliau atlikti tyrimai, pavyzdžiui, II fazės nesmulkialąstelinio plaučių vėžio tyrimas, kurio metu 6 savaites buvo taikytas 66 Gy krūtinės ląstos spindulinis gydymas ir kartu vartojami gemcitabinas (600 mg/m² kūno paviršiaus ploto keturis kartus per parą) ir cisplatina (80 mg/m² kūno paviršiaus ploto du kartus per parą), parodė, kad kartu taikant spindulinį gydymą, kurio toksinis poveikis numatytas iš anksto, galima skirti vartoti mažesnes gemcitabino dozes.

Ne kartu taikomas spindulinis gydymas (> 7 parų laikotarpyje). Jeigu gemcitabinas vartojamas likus daugiau kaip 7 paroms iki arba praėjus daugiau kaip 7 paroms po spindulinio gydymo, duomenų analizė jokio kitokio toksinio poveikio sustiprėjimo neparodė, išskyrus susijusį su spinduliniu gydymu. Duomenys rodo, kad gemcitabiną galima pradėti vartoti iš karto, kai išnyksta ūminis spindulinio gydymo poveikis arba ne anksčiau, kaip praėjus vienai savaitei po spindulinio gydymo.

Ir vartojant kartu gemcitabiną, ir jo nevartojant, diagnozuota organų taikinių spindulinė pažaida (pvz., ezofagitas, kolitas, pneumonitas).

Kiti

Dėl sisteminės ligos, kuri gali būti mirtina, rizikos nerekomenduojama skiepyti geltonosios karštinės ar kitomis gyvomis susilpnintomis vakcinomis, ypač pacientų, kurių imuninė sistema užslopinta.

Kitas kombinuotas gydymas

Žr. 4.8 skyrių.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie gemcitabino vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Remiantis su gyvūnais atliktų tyrimų duomenimis ir atsižvelgiant į gemcitabino veikimo būdą, šios medžiagos nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neišvengiamai būtinus atvejus. Moterims reikia rekomenduoti, kad gydymo gemcitabinu metu nepastotų ir nedelsdamos praneštų gydytojui, jeigu vis dėl to pastojo.

Žindymas

Ar gemcitabino prasiskverbia į motinos pieną, nežinoma. Nepageidaujamo poveikio žindomam kūdikiui paneigti negalima. Taikant gydymą gemcitabinu, žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Vaisingumo tyrimai parodė, kad gemcitabinas sukelia pelių patinėlių hipospermatogenezę (žr. 5.3 skyrių). Taigi gemcitabinu gydomiems vyrams rekomenduojama neapvaisinti gydymo metu ir bent 6 mėnesius po gydymo ir, prieš pradedant gydymą, kreiptis konsultacijos dėl spermos užšaldymo, nes gydymas gemcitabinu gali sukelti vaisingumo sutrikimą.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vis dėlto pranešta, kad gemcitabinas sukelia lengvą ar vidutinio sunkumo somnolenciją, ypač jeigu kartu vartojama alkoholio. Pacientus reikia perspėti, kad būtų atsargūs vairuodami ir valdydami mechanizmus, kol neįsitikins, ar nepasireiškia mieguistumas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą, susijusios su gemcitabino vartojimu, buvo šios: pykinimas su vėmimu ar be vėmimo, kepenų transaminazių (AST, ALT) ir šarminės fosfatazės suaktyvėjimas, kuris pasireiškė maždaug 60 % pacientų; proteinurija ir hematurija pasireiškė maždaug 50 % pacientų; dusulys pasireiškė 10‑40 % pacientų (dažniausiai plaučių vėžiu sergantiems pacientams); alerginis odos išbėrimas pasireiškė maždaug 25 % pacientų, o susijęs su niežuliu 10 % pacientų.

Nepageidaujamų reakcijų dažnis ir sunkumas priklauso nuo dozės, infuzijos greičio ir pertraukos tarp dozių (žr. 4.4 skyrių). Dozę ribojančios nepageidaujamos reakcijos yra trombocitų, leukocitų ir granuliocitų kiekio kraujyje sumažėjimas (žr. 4.2 skyrių).

Klinikinių tyrimų duomenys

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Toliau esančioje lentelėje nepageidaujamas poveikis ir jo dažnis išvardytas, remiantis klinikinių tyrimų duomenimis. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Kombinuotas krūties vėžio gydymas

3 ir 4 laipsnio hematotoksinio poveikio, ypač neutropenijos padažnėjimas gemcitabiną vartojant kartu su paklitakseliu. Vis dėlto nepageidaujamų reakcijų padažnėjimas nesusijęs su infekcijų ar hemoraginių reiškinių padažnėjimu. Gemcitabiną vartojant kartu su paklitakseliu, dažniau pasireiškė nuovargis ir febrilinė neutropenija. Nuovargis, kuris nesusijęs su anemija, dažniausiai išnyksta po pirmojo ciklo.

* Ilgiau kaip 7 paras trunkanti 4 laipsnio neutropenija pasireiškė 12,6 % kombinuoto gydymo grupės pacientų ir 5,0 % paklitakselio grupės pacientų.

Kombinuotas šlapimo pūslės vėžio gydymas

Kombinuotas kiaušidžių vėžio gydymas 

Kombinuoto gydymo grupėje sensorinė neuropatija pasireiškė dažniau nei vartojant vieną karboplatiną.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Gemcitabino priešnuodis nežinomas. Kas dvi savaites per 30 minučių į veną infuzuojant 5700 mg/m² kūno paviršiaus ploto vaistinio preparato dozę, pasireiškė kliniškai priimtinas toksinis poveikis. Įtarus perdozavimą, reikia stebėti atitinkamų ląstelių kiekį paciento kraujyje ir, prireikus, pradėti palaikomąjį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – pirimidino analogai, ATC kodas – L01BC05.

Citotoksinis aktyvumas ląstelių kultūros modeliuose

Gemcitabinas parodė žymų citotoksinį poveikį įvairiose gyvūnų ir žmogaus naviko ląstelių kultūrose. Vaistinio preparato poveikis susijęs su tam tikra ląstelės faze: pirmiausia naikinamos ląstelės, kuriose vyksta DNR sintezė (S-fazė), ir tam tikromis aplinkybėmis slopina procesus ląstelėse G1/S fazių riboje. Gemcitabino citotoksinis poveikis in vitro priklauso ir nuo koncentracijos, ir nuo laiko.

Antinavikinis aktyvumas ikiklinikiniuose modeliuose

Remiantis tyrimų su gyvūnų navikų modeliais duomenimis, gemcitabino antinavikinis aktyvumas priklauso nuo gydymo schemos. Kasdien vartojamas gemcitabinas sukėlė didelį gyvūnų kritimą, o priešnavikinis aktyvumas buvo minimalus. Vis dėlto vartojant vaistinį preparatą kas 3 ar 4 paras, neletalios vaistinio preparato dozės sukelia žymų antinavikinį poveikį įvairiems pelių navikams.

Veikimo būdas

Ląstelių metabolizmas ir veikimo būdas. Gemcitabinas (dFdC) yra pirimidino antimetabolitas, kuris veikiant nukleozidų kinazei, metabolizuojamas ląstelėje ir susidaro aktyvūs nukleozido difosfatas (dFdCDF) ir nukleozido trifosfatas (dFdCTF). Citotoksinis gemcitabino poveikis pasireiškia dėl DNR sintezės slopinimo dviem būdais (dėl dFdCDF ir dFdCTF veikimo). Pirma, dFdCDF slopina ribonukleotidų reduktazę, kuri vienintelė veikia reakciją, kurios metu susidaro deoksinukleozidų trifosfatų (dCDF), būtinų DNR sintezei. Šį fermentą slopina dFdCDF, todėl sumažėja bendroji deoksinukleozidų, ypač dCTF, koncentracija. Antra, dFdCDF konkuruoja su dCTF dėl įsijungimo į DNR (savipotenciacija).

Panašiai į RNR irgi gali būti įjungtas nedidelis gemcitabino kiekis. Taigi dėl sumažėjusios dCTF koncentracijos ląstelėje skatinamas dFdCTF įsijungimas į DNR. Epsilon DNR polimerazė nesugeba pašalinti gemcitabino ir atitaisyti ilgėjančios DNR grandinės. Kai gemcitabinas įsijungia į DNR, papildomas nukleotidas prisijungia prie ilgėjančios DNR grandinės. Po šio proceso visiškai slopinama tolesnė DNR sintezė (užmaskuota grandinės pabaiga). Gemcitabinas, įsijungęs į DNR, skatina užprogramuotą ląstelės žūtį, vadinamą apoptoze.

Klinikiniai duomenys

Šlapimo pūslės vėžys

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 405 pacientai, sergantys išplitusiu ar metastazavusiu šlapimo takų epitelio pereinamųjų ląstelių vėžiu, duomenimis, atsakas į gydymą dviejose grupėse nesiskyrė (gemcitabino/cisplatinos grupėje, palyginti su metotreksato/vinblastino/adriamicino/cisplatinos (MVAC) grupe): išgyvenamumo vidurkis (atitinkamai 12,8 ir 14,8 mėnesiai, p = 0,547), laikotarpis iki ligos progresavimo (atitinkamai 7,4 ir 7,6 mėnesiai, p = 0,842) ir atsako dažnis (atitinkamai 49,4% ir 45,7%, p = 0,512). Vis dėlto kombinuotas gydymas gemcitabinu ir cisplatina buvo geriau toleruojamas nei gydymas MVAC.

Kasos vėžys

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 126 pacientai, sergantys išplitusiu ar metastazavusiu vėžiu, duomenimis, atsakas į gemcitabiną pasireiškė statistiškai reikšmingai dažniau nei į 5-fluorouracilą (atitinkamai 23,8% ir 4,8%, p = 0,0022). Be to, vartojant gemcitabiną, palyginti su gydymu 5-fluorouracilu, statistiškai reikšmingai pailgėjo laikotarpis iki ligos progresavimo nuo 0,9 iki 2,3 mėnesių (log-rank p < 0,0002) ir statistiškai reikšmingai pailgėjo vidutinis išgyvenamumas nuo 4,4 iki 5,7 mėnesių (log-rank p < 0,0024).

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 522 pacientai, sergantys neoperabiliu, lokaliai išplitusiu ar metastazavusiu NSLPV, duomenimis, gydymas gemcitabinu kartu su cisplatina parodė statistiškai reikšmingai dažnesnį atsaką nei vartojant vieną cisplatiną (atitinkamai 31,0% ir 12,0%, p < 0,0001). Vartojant gemcitabiną kartu su cisplatina, palyginti su vienos cisplatinos vartojimu, statistiškai reikšmingai pailgėjo laikotarpis iki ligos progresavimo nuo 3,7 iki 5,6 mėnesių (log-rank p < 0,0012) ir statistiškai reikšmingai pailgėjo vidutinis išgyvenamumas nuo 7,6 mėnesių iki 9,1 mėnesių (log-rank p < 0,004).

Kito III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 135 pacientai, sergantys IIIB ar IV stadijos NSLPV, duomenimis, atsakas į gydymą gemcitabinu kartu su cisplatina buvo statistiškai reikšmingai dažnesnis nei į gydymą cisplatina kartu su etopozidu (atitinkamai 40,6% ir 21,2%, p = 0,025). Vartojant gemcitabiną kartu su cisplatina, statistiškai reikšmingai pailgėjo laikotarpis iki ligos progresavimo nuo 4,3 iki 6,9 mėnesių (p = 0,014), palyginti su pacientų, kurie buvo gydyti etopozidu ir cisplatina.

Abiejų tyrimų duomenimis, toleravimas abiejose gydymo grupėse buvo panašus.

Kiaušidžių vėžys

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo metu 356 pacientai, sergantys išplitusiu epiteliniu kiaušidžių vėžiu, kuriems per 6 mėnesius po gydymo platinos preparatais pabaigos pasireiškė atkrytis, buvo atsitiktiniu būdu suskirstyti į grupes ir jiems toliau taikytas gydymas gemcitabinu ir karboplatina (GKb) arba karboplatina (Kb). Kb gydytų pacientų grupėje laikotarpis iki ligos progresavimo statistiškai reikšmingai pailgėjo nuo 5,8 iki 8,6 mėnesių (log-rank p = 0,0038), palyginti su pacientų, kuriems taikytas gydymas Kb, grupe. Atsako dažnio skirtumas 47,2% GKb grupėje, palyginti su 30,9% Kb grupe (p = 0,0016), o vidutinis išgyvenamumas 18 mėnesių (GKb), palyginti su 17,3 (Kb) (p = 0,73) buvo palankesnis GKb grupėje.

Krūties vėžys

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 529 pacientės, sergančios neoperuojamu, lokaliai pasikartojusiu ar metastazavusiu krūties vėžiu, kurioms pasireiškė atkrytis po adjuvantinės ar neoadjuvantinės chemoterapijos, vartojant gemcitabiną kartu su paklitakseliu statistiškai reikšmingai pailgėjo laikotarpis iki užfiksuoto ligos progresavimo nuo 3,98 iki 6,14 mėnesių (log-rank p = 0,0002), palyginti su gydymu vienu paklitakseliu. Mirus 377 pacientams, gemcitabiną kartu su paklitakesliu vartojusių pacientų bendrasis išgyvenamumas buvo 18,6 mėnesių, palyginti su 15,8 mėnesiais (log rank p = 0,0489, SR 0,82), palyginti su paklitakseliu, o bendrasis atsako dažnis buvo atitinkamai 41,4 % ir 26,2% (p = 0,0002).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Atlikti septyni gemcitabino farmakokinetikos tyrimai, kurių metu buvo tirta 353 pacientų. Tyrimuose dalyvavo 121 moteris ir 232 vyrai nuo 29 iki 79 metų. Maždaug 45 % šių pacientų sirgo nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, o 35 % buvo diagnozuotas kasos vėžys. Toliau nurodyti farmakokinetikos rodmenys buvo nustatyti, per 0,4‑1,2 valandas infuzuojant nuo 500 iki 2592 mg/m² kūno paviršiaus ploto vaistinio preparato dozes.

Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (nustatyta per 5 min. po infuzijos pabaigos) buvo 3,2‑45,5 μg/ml. Nepakitusio vaistinio preparato koncentracijos plazmoje, praėjus maždaug 30 minučių po 1000 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozės/30 min. infuzijos pabaigos, buvo didesnė kaip 5 µg/ml, o dar po vienos valandos didesnė kaip 0,4 µg/ml.

Pasiskirstymas

Centrinis pasiskirstymo tūris moterų organizme buvo 12,4 l/m² kūno paviršiaus ploto, o vyrų 17,5 l/m² (kintamumas skirtingų asmenų organizme 91,9%). Vidutinis periferinis pasiskirstymo tūris buvo 47,4 l/m² kūno paviršiaus ploto. Periferinis pasiskirstymo tūris nuo lyties nepriklausė.

Nustatyta, kad prisijungimas prie plazmos baltymų yra nereikšmingas.

Pusinės eliminacijos periodas svyruoja nuo 42 iki 94 minučių ir priklauso nuo amžiaus ir lyties. Taikant rekomenduojamą gydymo planą, faktiškai visa gemcitabino dozė turi būti eliminuota per 5‑11 val. nuo infuzijos pradžios. Vieną kartą per savaitę vartojamas gemcitabinas organizme nesikaupia.

Biotransformacija

Gemcitabinas greitai metabolizuojamas, veikiant kepenų, inkstų, kraujo ir kitų audinių citidino deaminazėms. Dėl vaistinio preparato metabolizmo ląstelėje susidaro gemcitabino monofosfatai, difosfatai ir trifosfatai (dFdCMF, dFdCDF ir dFdCTF), iš kurių dFdCDF ir dFdCTF laikomi aktyviais. Šių ląstelėje esančių metabolitų plazmoje ar šlapime neaptikta. Svarbiausias metabolitas 2’-deoksi-2’,2’-difluorouridinas yra neaktyvus, jo randama plazmoje ir šlapime.

Eliminacija

Sisteminis klirensas svyruoja nuo 29,2 l/val./m² iki 92,2 l/val./m² kūno paviršiaus ploto ir priklauso nuo lyties ir amžiaus (kintamumas skirtingų asmenų organizme 52,2%). Klirensas iš moters organizmo yra maždaug 25% lėtesnis nei iš vyrų. Pasirodo, kad klirensas, nors ir greitas, bet senstant, lėtėja ir iš moterų, ir iš vyrų organizmo. Per 30 minučių infuzuojant rekomenduojamą 1000 mg/m² kūno paviršiaus ploto gemcitabino dozę, dėl klirenso iš moterų ir vyrų organizmo sulėtėjimo gemcitabino dozės keisti nebūtina.

Ekskrecija pro inkstus. Mažiau kaip 10% dozės šalinama su šlapimu nepakitusio vaistinio preparato pavidalu.

Klirensas pro inkstus yra 2‑7 l/val./m² kūno paviršiau ploto.

Per savaitę po vaistinio preparato pavartojimo iš organizmo pašalinama 92‑98% suvartotos gemcitabino dozės, 99% su šlapimu, daugiausiai dFdU pavidalu, ir 1% dozės su išmatomis.

dFdCTF farmakokinetika

Šio metabolito galima aptikti periferinio kraujo mononuklearuose. Toliau pateikta informacija apie šias ląsteles. Koncentracija ląstelės viduje didėja proporcingai per 30 min. suvartojamai 35‑350 mg/m² kūno paviršiaus ploto gemcitabino dozei, pusiausvyros apykaitos sąlygomis atsiranda 0,4‑5 μg/ml koncentracija. Kai gemcitabino koncentracija plazmoje yra didesnė kaip 5 μg/ml, dFdCTF koncentracija daugiau nedidėja. Tai rodo, kad jo susidarymas ląstelėje yra įsotinamas.

Galutinis pusinis eliminacijos periodas yra 0,7‑12 val.

dFdU farmakokinetika

Didžiausia koncentracija plazmoje (praėjus 3‑15 min. po 1000 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozės 30 min. infuzijos) yra 28‑52 μg/ml. Vartojant vaistinį preparatą vieną kartą per savaitę, mažiausia koncentracija būna 0,07‑1,12 μg/ml ir vaistinio preparato kaupimosi požymių nebūna. Koncentracijos priklausomybės nuo laiko kreivė yra trifazė, vidutinis galutinės fazės pusinės eliminacijos periodas trunka 65 val. (ribos 33‑84 val.).

91‑98% gemcitabino dozės dalis virsta dFdU.

Vidutinis centrinis pasiskirstymo tūris – 18 l/m² kūno paviršiaus ploto (11‑22 l/m²).

Vidutinis pasiskirstymo tūris pusiausvyros apykaitos sąlygomis (V_ss) yra 150 l/m² kūno paviršiaus ploto (96‑228 l/m²).

Daug vaistinio preparato pasiskirsto audiniuose.

Vidutinis tariamas klirensas iš organizmo yra 2,5 l/val./m² kūno paviršiaus ploto (1‑4 l/val./m²).

Visa dozė šalinama su šlapimu.

Kombinuotas gydymas gemcitabinu ir paklitakseliu

Taikant kombinuotą gydymą, nei gemcitabino, nei paklitakselio farmakokinetika nepakinta.

Kombinuotas gydymas gemcitabinu kartu su karboplatina

Taikant kombinuotą gydymą kartu su karboplatina, gemcitabino farmakokinetika nepakinta.

Sutrikusi inkstų funkcija

Lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas (GFG nuo 30 ml/min. iki 80 ml/min.) pastovios reikšmingos įtakos gemcitabino farmakokinetikai neturėjo.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Iki 6 mėnesių trukusių kartotinių dozių tyrimų su pelėmis ir šunimis duomenimis, svarbiausias nustatytas poveikis buvo grįžtamas, nuo gydymo plano ir dozės priklausomas hemopoezės slopinimas.

Mutacijų tyrimai in vitro ir kaulų čiulpų mikrobranduolių mėginiai in vivo parodė mutageninį gemcitabino poveikį. Ilgalaikių gemcitabino galimo kancerogeninio poveikio tyrimų su gyvūnais neatlikta.

Vaisingumo tyrimų duomenimis, gemcitabinas sukėlė grįžtamą hipospermatogenezę pelių patinams. Poveikio patelių vislumui nenustatyta.

Eksperimentiniai tyrimai su gyvūnais parodė toksinį poveikį reprodukcijai, t. y. apsigimimus ir kitokį poveikį embriono ar vaisiaus vystymuisi, veisimosi bei perinatalinio ir postnatalinio vystymosi eigai.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Injekcinis vanduo

Praskiesta vandenilio chlorido rūgštis (pH koreguoti)

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

Pardavimui skirta pakuotė:

2 metai.

Po pirmojo atidarymo:

Cheminis ir fizinis koncentrato stabilumas išlieka 28 dienas, laikant 2 °C – 8 °C ir kambario temperatūroje (15 °C – 25 °C).

Mikrobiologiniu požiūriu, koncentratą reikia vartoti nedelsiant. Jeigu jis iš karto nevartojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas atsako vartotojas. Paprastai koncentratą galima laikyti ne ilgiau kaip 24 val. 2 °C – 8 °C temperatūroje, išskyrus atvejus, kai atidaroma kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis.

Koncentratą praskiedus:

Nustatyta, kad 5% gliukozės ar 0,9% natrio chlorido tirpalu praskiesto preparato cheminis ir fizinis stabilumas, praskiedus iki 1,0 mg/ml, 7,0 mg/ml ir 25 mg/ml koncentracijų, išlieka 28 dienas, laikant 2 °C – 8 °C temperatūroje ir kambario temperatūroje.

Mikrobiologiniu požiūriu, praskiestą tirpalą reikia vartoti nedelsiant. Jeigu praskiestas tirpalas iš karto nevartojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas prieš vartojimą atsako vartotojas. Paprastai paruoštą tirpalą galima laikyti ne ilgiau kaip 24 val. 2 °C – 8 °C temperatūroje, išskyrus atvejus, kai skiedimas vykdomas kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Pardavimui skirta pakuotė:

Laikyti šaldytuve (2 °C - 8 °C). Negalima užšaldyti. 

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklėspobūdis ir jos turinys

Bespalvio (I tipo) stiklo buteliukas, uždarytas pilku gumos (I tipo pagal Europos Farmakopėją) kamščiu, be arba su apsauginiu plastikiniu apvalkalu (Onco-Safe). „Onco-Safe“ nesiliečia su vaistiniu preparatu ir suteikia papildomą apsaugą transportuojant, taip padidindamas gydymo įstaigos ir vaistinės personalo saugumą.

Pakuotės dydžiai

200 mg/5 ml: 1, 5 arba 10 buteliukų

1000 mg/25 ml: 1 buteliukas

2000 mg/50 ml: 1 buteliukas

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Prieš vartojant parenterinius vaistinius preparatus, jei tirpalas ir talpyklė suteikia galimybę, reikia apžiūrėti, ar juose nėra dalelių ar nepakitusi tirpalo spalva.

Jeigu tirpalo spalva yra pakitusi arba jame yra dalelių, vaistinį preparatą reikia sunaikinti.

Gemsol 40 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui prieš vartojimą turi būti skiedžiamas (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Rekomenduojama infuziją atlikti į stambias venas, siekiant išvengti kraujagyslių pažeidimo ir ekstravazacijos.

Aseptinėmis sąlygomis perkelkite reikalingą tirpalo kiekį į tinkamą infuzinį maišelį ar buteliuką. Toks paruoštas tirpalas turi būti skiedžiamas atitinkamai 0,9% natrio chlorido arba 5% gliukozės tirpalu. Gautą tirpalą kruopščiai sumaišykite talpyklę vartydami rankoje.

Darbo su vaistiniu preparatu taisyklės

Ruošiant infuzinį tirpalą ir tvarkant jo atliekas, reikia laikytis įprastų vietinių saugaus darbo su citostatiniais preparatais reikalavimų. Tirpalą reikia ruošti izoliatoriuje arba citotoksinių preparatų apsauginėje patalpoje. Pagal reikalavimus turi būti naudojama apsauginė apranga (apsauginis apsiaustas, pirštinės, kaukė, apsauginiai akiniai).

Patekęs į akis preparatas gali sukelti stiprų dirginimą. Jeigu vaistinio preparato pateko į akis, jas nedelsiant būtina gerai praplauti vandeniu. Jei akių dirginimas ilgai nepraeina, reikia kreiptis į gydytoją. Jei tirpalo pateko ant odos, ją reikia kruopščiai nuplauti vandeniu.

Nesuvartotas vaistinis preparatas, taip pat ir visos kitos tirpalo skiedimui ir infuzijai naudotos priemonės, turi būti sunaikintos pagal standartines ligoninės procedūras, taikomas citotoksinėms medžiagoms ir atsižvelgiant į galiojančius įstatymus, reglamentuojančius pavojingų atliekų sunaikinimą.