Docetakselis Strides

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Docetakselis Strides 40 mg/ml koncentratas ir tirpiklis infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename vienadoziame Docetakselis Strides koncentrato buteliuke yra 40mg/ml bevandenio docetakselio.

Buteliuke esantį koncentratą praskiedus kitame buteliuke esančiu tirpikliu, gaunama 10 mg/ml bevandenio docetakselio koncentracija.

Pagalbinė medžiaga: kiekviename vienadoziame tirpiklio buteliuke yra 13 % (m/m) bevandenio etanolio injekciniame vandenyje.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Koncentratas ir tirpiklis infuziniam tirpalui.

Koncentratas yra skaidrus bespalvis arba blyškiai gelsvas klampus tirpalas.

Tirpiklis yra bespalvis tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Krūties vėžys

Docetakselis vartojamas kartu su doksorubicinu ir ciklofosfamidu adjuvantiniam gydymui pacientams, sergantiems:

• tinkamu operuoti krūties vėžiu, metastazavusiu į limfmazgius.
• tinkamu operuoti krūties vėžiu, nemetastazavusiu į limfmazgius

Pacientams, sergantiems tinkamu operuoti į limfmazgius nemetastazavusiu krūties vėžiu, adjuvantinis gydymas gali būti taikomas tik tuo atveju, jei pagal pripažintus tarptautinius ankstyvo krūties vėžio pirmaeilio gydymo kriterijus, šiems pacientams galima chemoterapija (žr. 5.1 skyrių).

Docetakselis vartojamas kartu su doksorubicinu lokaliai progresavusiam ar metastazavusiam krūties vėžiui gydyti pacientams, kurie anksčiau nebuvo gydyti nuo šios ligos citotoksiniais vaistais.

Docetakselis vartojamas lokaliai progresavusio ar metastazavusio krūties vėžio monoterapijai, jei citotoksinė terapija buvo neveiksminga. Ankstesnei chemoterapijai turėjo būti vartotas antraciklinas arba alkilinantis vaistas.

Docetakselis vartojamas kartu su trastuzumabu metastazavusiam krūties vėžiui gydyti, jei nustatyta naviko HER2 hiperekspresija, o metastazavusio vėžio chemoterapija anksčiau netaikyta.

Docetakselis vartojamas kartu su kapecitabinu lokaliai progresavusiam ar metastazavusiam krūties vėžiui gydyti, jei citotoksinė chemoterapija buvo neveiksminga. Ankstesnio gydymo metu turėjo būti vartotas antraciklinas.

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys

Docetakselis vartojamas lokaliai progresavusiam ar metastazavusiam nesmulkialąsteliniam plaučių vėžiui gydyti, jei ankstesnė chemoterapija buvo neveiksminga.

Docetakselis vartojamas kartu su cisplatina neoperuojamam lokaliai progresavusiam ar metastazavusiam nesmulkialąsteliniam plaučių vėžiui gydyti pacientams, kuriems šios ligos chemoterapija anksčiau netaikyta.

Prostatos vėžys

Docetakselis vartojamas kartu su prednizonu ar prednizolonu hormonams atspariam metastazavusiam prostatos vėžiui gydyti.

Skrandžio adenokarcinoma

Docetakselis vartojamas kartu su cisplatina ir 5-fluorouracilu metastazavusiai skrandžio adenokarcinomai, įskaitant skrandžio ir stemplės jungties adenokarcinomą, gydyti pacientams, kuriems metastazavusios ligos chemoterapija anksčiau netaikyta.

Galvos ir kaklo vėžys

Docetakselis vartojamas kartu su cisplatina ir 5-fluorouracilu lokaliai progresavusio galvos ir kaklo plokščialąstelinio vėžio įvadiniam gydymui.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Docetakselį galima vartoti tik specializuotuose citotoksinės chemoterapijos skyriuose, prižiūrint gydytojui – kvalifikuotam priešvėžinės chemoterapijos specialistui (žr. 6.6 skyrių).

Rekomenduojama dozė

Jeigu nėra kontraindikacijų, tai, gydant krūties, nesmulkialąstelinį plaučių, skrandžio, galvos ar kaklo vėžį, galima atlikti premedikaciją: 3 dienas duodama gerti kortikosteroido, pvz., deksametazono 16 mg per parą (pvz., 2 kartus po 8 mg). Deksametazonas pradedamas vartoti likus dienai iki docetakselio (žr. 4.4 skyrių). Hematotoksinio poveikio pavojui sumažinti profilaktiškai galima vartoti granulocitų kolonijas stimuliuojantį faktorių (G-KSF).

Gydant prostatos vėžį, premedikacijai rekomenduojama duoti gerti 8 mg deksametazono likus 12 val., 3 val. ir 1 val. iki docetakselio infuzijos, atsižvelgiant į tai, kad kartu vartojamas prednizonas arba prednizolonas (žr. 4.4 skyrių).

Docetakselio infuzuojama per 1 val., kas tris savaites.

Krūties vėžys

Rekomenduojama docetakselio dozė tinkamo operuoti krūties vėžio, metastazavusio į limfmazgius ir nemetastazavusio į limfmazgius, adjuvantiniam gydymui – 75 mg/m². Ji infuzuojama 1 val. po 50 mg/m² doksorubicino ir 500 mg/m² ciklofosfamido, kas 3 savaites, iš viso 6 kursus (TAC schema) (taip pat žr. „Dozės keitimas gydymo metu“). Lokaliai progresavusiam ar metastazavusiam krūties vėžiui gydyti rekomenduojama docetakselio dozė monoterapijai – 100 mg/m². Pirmaeilio gydymo metu 75 mg/m² docetakselio derinama su 50 mg/m² doksorubicino.

Rekomenduojama docetakselio dozė kartu vartojant trastuzumabą – 100 mg/m² kas tris savaites (trastuzumabo vartojama kas savaitę). Pagrindinio tyrimo metu pirmoji docetakselio infuzija pradėta kitą dieną po pirmosios trastuzumabo dozės. Kitos docetakselio dozės infuzuotos tuoj pat po trastuzumabo infuzijos, jei ankstesnę trastuzumabo dozę pacientas toleravo gerai. Kaip dozuoti ir vartoti trastuzumabą, nurodyta pastarojo preparato charakteristikų santraukoje.

Rekomenduojama docetakselio dozė kartu vartojant kapecitabiną – 75 mg/m² kas 3 savaites. Kapecitabino vartojama po 1250 mg/m² du kartus per parą (per 30 min. po valgio) 2 savaites, po kurių daroma savaitės pertrauka. Kaip apskaičiuoti kapecitabino dozę pagal kūno paviršiaus plotą, nurodyta pastarojo preparato charakteristikų santraukoje.

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys

Nesmulkialąsteliniam plaučių vėžiui gydyti pacientams, kuriems anksčiau chemoterapija netaikyta, rekomenduojama infuzuoti 75 mg/m² docetakselio, o paskui tuoj pat 75 mg/m² cisplatinos (pastarosios infuzijos trukmė – 30–60 min.). Jei ankstesnė chemoterapija, kurios pagrindinis vaistas – platinos junginys, buvo neveiksminga, tai rekomenduojama vartoti 75 mg/m² docetakselio monoterapiją.

Prostatos vėžys

Rekomenduojama docetakselio dozė – 75 mg/m². Taip pat duodama gerti 2 kartus per parą po 5 mg prednizono arba prednizolono be pertraukų (žr. 5.1 skyrių).

Skrandžio adenokarcinoma

Rekomenduojama docetakselio dozė yra 75 mg/m², ji infuzuojama per vieną valandą, po to sulašinama 75 mg/m² cisplatinos dozė (infuzijos trukmė – 1–3 val.); abiejų vaistinių preparatų infuzuojama tik pirmąją dieną. Po to 5 dienas infuzuojama 750 mg/m² 5-fluorouracilo dozė (nepertraukiamos infuzijos trukmė 24 valandos, pirmoji infuzija pradedama iš karto po cisplatinos infuzijos pabaigos). Toks gydymo kursas kartojamas kas tris savaites. Prieš cisplatinos infuziją pacientams būtina skirti vaistinių preparatų nuo vėmimo bei sulašinti reikiamą kiekį skysčių. Hematologinio toksinio poveikio komplikacijų rizikai sumažinti turėtų būti taikoma profilaktika G-KSF (žr. poskyrį „Dozės keitimas gydymo metu“).

Galvos ir kaklo vėžys

Prieš cisplatinos infuziją ir po jos pacientams būtina skirti vaistinių preparatų nuo vėmimo bei sulašinti reikiamą kiekį skysčių. Hematotoksinio poveikio pavojui sumažint profilaktiškai galima vartoti G-KSF. TAX 323 bei TAX 324 tyrimų metu visi docetakseliu gydyti pacientai profilaktiškai vartojo antibiotikų.

• Įvadinė chemoterapija, po kurios taikoma radioterapija (TAX 323). Įvadiniam neoperuotinos lokalios progresavusios plokščialąstelinės galvos ir kaklo karcinomos (PGKK) gydymui rekomenduojama docetakselio dozė yra 75 mg/m² kūno paviršiaus. Ji infuzuojama į veną per valandą. Po jos pirmąją gydymo ciklo parą į veną per valandą infuzuojama 75 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos dozė, o po jos penkias paras iš eilės nepertraukiamai infuzuojama po 750 mg/m² kūno paviršiaus 5-fluorouracilo per parą. Toks gydymo ciklas kartojamas kas 3 savaites. Iš viso taikomi 4 gydymo ciklai. Baigus chemoterapiją, pacientui reikia taikyti radioterapiją.

• Įvadinei chemoterapijai, po kurios taikoma chemoradioterapija (TAX 324). Įvadiniam lokalios progresavusios plokščialąstelinės galvos ir kaklo karcinomos (PGKK) gydymui (jeigu rezekcija techniškai yra neįmanoma, išgydymo chirurginiu būdu tikimybė yra maža arba siekiama išsaugoti organą) rekomenduojama docetakselio dozė yra 75 mg/m² kūno paviršiaus. Ji infuzuojama į veną per valandą pirmąją gydymo ciklo parą. Po jos per 30 min. – 3 val. infuzuojama 100 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos dozė, o po to nuo pirmosios iki ketvirtosios gydymo ciklo paros nepertraukiamai infuzuojama po 1000 mg/m² kūno paviršiaus 5-fluorouracilo per parą. Toks gydymo ciklas kartojamas kas 3 savaites. Iš viso taikomi 3 gydymo ciklai. Baigus chemoterapiją, pacientui reikia taikyti chemoradioterapiją.

Informacija apie cisplatinos ir 5-fluorouracilo dozės keitimą pateikta šių preparatų charakteristikų santraukose.

Dozės keitimas gydymo metu

Bendrosios pastabos

Docetakselio galima infuzuoti tada, kai neutrofilų skaičius yra ≥ 1500 ląstelių/mm³. Jei gydymo docetakseliu metu pasireiškė febrilinė neutropenija, neutrofilų skaičius ilgiau kaip savaitę yra < 500 ląstelių/mm³, pasireiškė sunki ar kumuliacinė odos reakcija arba sunki periferinė neuropatija, reikia mažinti docetakselio dozę: 100 mg/m² kūno paviršiaus dozę mažinti iki 75 mg/m² kūno paviršiaus, 75 mg/m² kūno paviršiaus dozę iki 60 mg/m² kūno paviršiaus. Jei minėtąją reakciją sukelia ir 60 mg/m² kūno paviršiaus dozė, gydymą šiuo vaistiniu preparatu reikia nutraukti.

Adjuvantinis krūties vėžio gydymas

Pacientams, kuriems taikomas docetakselio, doksorubicino ir ciklofosfamido (TAC) adjuvantinis gydymas krūties vėžiui gydyti, rekomenduojama taikyti pirminį profilaktinį gydymą G-KSF. Pacientams, kuriems pasireiškia febrilinė neutropenija ir (arba) neutropeninė infekcija, reikia docetakselio dozę sumažinti iki 60 mg/m² kūno paviršiaus visuose vėlesniuose cikluose (žr. 4.4 ir 4.8 skyrių). Jeigu pasireiškia 3-iojo arba 4-ojo laipsnio stomatitas, docetakselio dozę reikia mažinti iki 60 mg/m² kūno paviršiaus.

Derinant su cisplatina

Pacientams, kurie pradedami gydyti 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio dozės ir cisplatinos deriniu ir kuriems ankstesnio gydymo ciklo metu mažiausias trombocitų skaičius buvo < 25 000 ląstelių/mm³ arba kuriems pasireiškė febrilinė neutropenija ar sunkus toksinis poveikis ne kraujui, kitų gydymo ciklų docetakselio dozę reikia mažinti iki 65 mg/m² kūno paviršiaus. Kaip keisti cisplatinos dozę, nurodyta cisplatinos charakteristikų santraukoje.

Derinant su kapecitabinu

• Kaip keisti kapecitabino dozę, nurodyta kapecitabino charakteristikų santraukoje.
• Pacientams, kuriems pirmą kartą pasireiškia 2-ojo laipsnio toksinis poveikis, kuris išsilaiko iki kito gydymo docetakselio ir kapecitabino deriniu ciklo pradžios, gydymą reikia atidėti tol, kol toksinis poveikis susilpnės iki 0–1 laipsnio, o po to gydyti visa (100%) įprastine docetakselio doze.
• Pacientams, kuriems bet kuriuo gydymo ciklo laikotarpiu antrą kartą pasireiškė 2-ojo laipsnio toksinis poveikis arba pirmą kartą pasireiškė 3-iojo laipsnio toksinis poveikis, gydymą reikia atidėti tol, kol toksinis poveikis susilpnės iki 0–1 laipsnio, o po to gydyti 55 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze.
• Jeigu ir po to vėl pasireiškia minėtasis toksinis poveikis arba bet koks 4-ojo laipsnio toksinis poveikis, gydymą docetakseliu reikia nutraukti.

Kaip keisti trastuzumabo dozę, nurodyta trastuzumabo charakteristikų santraukoje.

Derinant su cisplatina ir 5-fluorouracilu

Jeigu, nepaisant G-KSF vartojimo, pasireiškia febrilinės neutropenijos epizodas, ilgalaikė neutropenija ar su neutropenija susijusi infekcija, 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio dozę reikia mažinti iki 60 mg/m² kūno paviršiaus. Jeigu ir po to pasireiškia komplikuotos neutropenijos epizodų, 60 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio dozę reikia mažinti iki 45 mg/m² kūno paviršiaus dozės. Jeigu pasireiškia 4-ojo laipsnio trombocitopenija, 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio dozę reikia mažinti iki 60 mg/m² kūno paviršiaus. Kitų gydymo docetakseliu ciklų negalima taikyti tol, kol neutrofilų skaičius netaps > 1500 ląstelių/mm³, trombocitų > 100 000 ląstelių/mm³. Jeigu minėtasis toksinis poveikis išsilaiko, gydymą docetakseliu reikia nutraukti (žr. 4.4 skyrių). Rekomenduojamas dozės keitimas dėl toksinio poveikio pacientams, gydomiems docetakselio, cisplatinos ir 5-fluorouracilo (5-FU) deriniu:

Informacijos apie cisplatinos ir 5-fluorouracilo dozės keitimą pateikta šių preparatų charakteristikų santraukose.

Pagrindžiamojo tyrimų metu PGKK pacientams, kuriems pasireiškė komplikuota neutropenija (įskaitant ilgalaikę neutropeniją, febrilinę neutropeniją ar infekciją), šios komplikacijos profilaktikai visų tolesnių gydymo ciklų metu buvo rekomenduota vartoti G-KSF (pvz., 6–15 gydymo ciklo paras).

Ypatingos pacientų grupės

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Remiantis docetakselio farmakokinetikos duomenimis, gautais gydymo vien 100 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze metu, pacientams, kurių transaminazės (ALT ir (arba) AST) kiekis yra daugiau negu 1,5 karto didesnis už didžiausią leistiną normos reikšmę (DLNR) ar šarminės fosfatazės kiekis daugiau negu 2,5 karto didesnis už DLNR, rekomenduojama docetakselio dozė yra 75 mg/m² kūno paviršiaus (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kurių bilirubino kiekis kraujo serume didesnis už DLNR ir (arba) ALT ir AST kiekis daugiau negu 3,5 karto didesnis už DLNR ir kartu šarminės fosfatazės kiekis daugiau negu 6 kartus didesnis už DLNR, dozės mažinimo rekomendacijų pateikti galimybės nėra, todėl tokių ligonių docetakseliu gydyti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Pacientai, kurių ALT ir (arba) AST kiekis buvo daugiau kaip 1,5 karto didesnis už DLNR ir kartu šarminės fosfatazės kiekis daugiau negu 2,5 karto didesnis už DLNR ir bilirubino kiekis daugiau negu vieną kartą didesnis už DLNR, į pagrindžiamąjį tyrimą, kurio metu skrandžio adenokarcinoma sergantys pacientai buvo gydomi docetakselio, cisplatinos ir 5 fluorouracilo deriniu, nebuvo įtraukti. Tokiems pacientams dozės mažinimo rekomendacijų pateikti nėra galimybės, todėl tokių ligonių docetakseliu gydyti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Apie kitų būklių gydymą docetakselio deriniu su kitais preparatais pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, duomenų nėra.

Vaikų populiacija

Nosiaryklės vėžiu sergantiems vaikams nuo 1 mėnesio iki < 18 metų amžiaus docetakselio saugumas ir veiksmingumas nėra nustatyti. Krūties vėžio, nesmulkialąstelinio plaučių vėžio, prostatos vėžio, skrandžio vėžio ir galvos ir kaklo vėžio, išskyrus II ir III tipo mažai diferencijuotą nosiaryklės vėžį, atvejais vaikų populiacijoje docetakselio vartojimas nėra svarbus.

Senyvi žmonės

Remiantis populiacijos farmakokinetikos analize, nėra specialių nurodymų, kaip vaistinį preparatą vartoti senyviems žmonėms. Docetakselį derinant su kapecitabinu, 60 metų ir vyresniems žmonėms rekomenduojama pradinė kapecitabino dozė yra 75 % rekomenduojamosios (žr. kapecitabino charakteristikų santrauką).

4.3. Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Docetakselio negalima vartoti pacientams, kuriems prieš pradedant gydymą neutrofilų skaičius yra < 1500 ląstelių/mm³.

Docetakselio negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, nes nėra duomenų apie tokių pacientų gydymą (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Gydant docetakselio deriniu su kitais vaistiniais preparatais, taikomos ir jų vartojimui nustatytos kontraindikacijos.

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Gydant krūties vėžį arba nesmulkialąstelinį plaučių vėžį, skysčių susilaikymo dažnį ir sunkumą bei padidėjusio jautrumo reakcijos sunkumą gali sumažinti trijų parų premedikacija geriamaisiais kortikosteroidais, pvz., 16 mg deksametazono paros doze (t. y. po 8 mg 2 kartus per parą), kurių reikia pradėti gerti, jeigu nėra kontraindikacijų, likus parai iki docetakselio infuzijos. Gydant prostatos vėžį, premedikacijai reikia vartoti po 8 mg deksametazono, likus 12 val., 3 val. ir 1 val. iki docetakselio infuzijos (žr. 4.2 skyrių).

Hematologija

Dažniausias docetakselio šalutinis poveikis yra neutropenija. Daugiausiai neutrofilų kiekis sumažėja praėjus vidutiniškai 7 paroms po vaistinio preparato infuzijos, tačiau jeigu iki tol buvo taikytas stiprus gydymas, šis intervalas gali būti trumpesnis. Visiems docetakseliu gydomiems ligoniams reikia dažnai tirti visų kraujo ląstelių kiekį. Kitą docetakselio dozę galima infuzuoti tik tada, kai neutrofilų skaičius tampa ≥ 1500 ląstelių/mm³ (žr. 4.2 skyrių).

Jei gydymo docetakseliu metu pasireiškia sunki neutropenija (7 paras arba ilgiau neutrofilų skaičius yra < 500 ląstelių/mm³), tolesniems gydymo ciklams rekomenduojama mažinti dozę arba imtis tinkamų simptominių gydymo priemonių (žr. 4.2 skyrių).

Docetakselio, cisplatinos ir 5-fluorouracilo deriniu (TCF) gydomiems pacientams, kuriems buvo taikytas profilaktinis gydymas G-KSF, febrilinės neutropenijos ir su neutropenija susijusios infekcijos dažnis buvo mažesnis. Minėtuoju deriniu gydomiems pacientams reikia taikyti profilaktinį gydymą G-KSF, kad sumažėtų komplikuotos neutropenijos (febrilinės neutropenijos, ilgalaikės neutropenijos ar su neutropenija susijusios infekcijos) rizika. Minėtuoju deriniu gydomus ligonius reikia atidžiai stebėti (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Docetakselio, doksorubicino ir ciklofosfamido deriniu (TAC) gydomiems pacientams, kuriems buvo taikytas profilaktinis gydymas G-KSF, febrilinės neutropenijos ir (arba) su neutropenija susijusios infekcijos dažnis buvo mažesnis. Kad sumažėtų komplikuotos neutropenijos (febrilinės neutropenijos, ilgalaikės neutropenijos ar su neutropenija susijusios infekcijos) pavojus, pacientėms, kurios gydomos naudojant TAC schemą krūties vėžio gydymui, būtina profilaktika G-KSF. Minėtuoju deriniu gydomus ligonius reikia atidžiai stebėti (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Būtina atidžiai stebėti, ar nepasireiškė padidėjusio jautrumo reakcija, ypač pirmosios ir antrosios infuzijų metu. Pradėjus infuzuoti docetakselį, padidėjusio jautrumo reakcija gali pasireikšti per kelias minutes, todėl būtina turėti priemonių hipotenzijai ir bronchų spazmui gydyti. Dėl lengvų padidėjusio jautrumo reakcijos simptomų, pvz., veido ir kaklo paraudimo ar lokalizuotos odos reakcijos, gydymo nutraukti nereikia. Jei pasireiškia sunki reakcija, pvz., sunki hipotenzija, bronchų spazmas arba generalizuotas išbėrimas (eritema), docetakselio infuziją būtina nedelsiant nutraukti ir pradėti pacientą tinkamai gydyti. Pacientams, kuriems pasireiškė sunki padidėjusio jautrumo reakcija, gydymo docetakseliu atnaujinti negalima.

Odos reakcijos

Buvo stebima lokalizuota galūnių odos (delnų ir padų) eritema, susijusi su edema ir vėlesne deskvamacija. Buvo pranešimų apie sunkius simptomus, pvz., išbėrimą, po kurio prasidėjo deskvamacija ir gydymą docetakseliu reikėjo pertraukti arba nutraukti (žr. 4.2 skyrių).

Skysčių susilaikymas

Pacientus, kuriems atsiranda sunkus skysčių susilaikymas (pvz., krūtinplėvės eksudacija, širdiplėvės eksudacija arba ascitas), reikia atidžiai stebėti.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Vien 100 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze gydomiems pacientams, kurių kraujo serume transaminazių (ALT ir / arba AST) kiekis yra daugiau kaip 1,5 karto didesnis už DLNR ir kartu šarminės fosfatazės kiekis daugiau kaip 2,5 karto didesnis už DLNR, yra didesnė sunkaus šalutinio poveikio, pvz., mirties nuo toksinio poveikio (įskaitant sepsį), virškinimo trakto hemoragijos, kuri gali būti mirtina, febrilinės neutropenijos, infekcijų, trombocitopenijos, stomatito ir astenijos, rizika. Dėl to pacientus, kurių kepenų funkcijos tyrimų duomenys (KFTD) padidėję, rekomenduojama gydyti 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze ir prieš pradedant gydyti bei prieš kiekvieną gydymo ciklą ištirti kepenų funkciją (žr. 4.2 skyrių). Pacientams, kurių kraujo serume bilirubino kiekis > DLNR ir (arba) ALT ir AST kiekis > 3,5 karto didesnis už DLNR ir kartu šarminės fosfatazės kiekis > 6 kartus didesnis už DLNR, dozės mažinimo rekomendacijų pateikti nėra galimybių. Tokių pacientų docetakseliu gydyti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Pacientai, kurių ALT ir (arba) AST kiekis buvo daugiau kaip 1,5 karto didesnis už DLNR ir kartu šarminės fosfatazės kiekis daugiau negu 2,5 karto didesnis už DLNR ir bilirubino kiekis daugiau negu vieną kartą didesnis už DLNR, į pagrindžiamąjį tyrimą, kurio metu skrandžio adenokarcinoma sergantys pacientai buvo gydomi docetakselio, cisplatinos ir 5 fluorouracilo deriniu, nebuvo įtraukti. Tokiems pacientams dozės mažinimo rekomendacijų pateikti nėra galimybės, todėl tokių ligonių docetakseliu gydyti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Apie kitų būklių gydymą docetakselio deriniu su kitais preparatais pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, duomenų nėra.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Apie pacientų, kuriems nustatytas sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, gydymą docetakseliu duomenų nėra.

Nervų sistema

Pasireiškus sunkiam periferiniam neurotoksiniam poveikiui, dozę reikia mažinti (žr. 4.2 skyrių).

Toksinis poveikis širdžiai

Kai kuriems pacientams, gydomiems docetakselio ir trastuzumabo deriniu, ypač po chemoterapijos, kurios sudedamoji dalis buvo antraciklinas (doksorubicinas arba epirubicinas), pasireiškė širdies nepakankamumas. Jis gali būti vidutinio sunkumo arba sunkus ir buvo susijęs su mirtimi (žr. 4.8 skyrių).

Pacientams, kuriuos numatoma gydyti docetakselio ir trastuzumabo deriniu, prieš pradedant gydyti reikia ištirti širdies funkciją. Širdies funkciją reikia sekti ir gydymo metu (pvz., kas 3 mėn.), kad būtų galima nustatyti, ar jos funkcija nesutriko. Daugiau informacijos pateikta trastuzumabo charakteristikų santraukoje.

Kitoks poveikis

Gydymo laikotarpiu kontracepcijos priemones turi naudoti ir moterys, ir vyrai, o pastarieji turi saugotis dar bent 6 mėn. pasibaigus gydymui.

Papildomos atsargumo priemonės adjuvantinio krūties vėžio gydymo metu

Komplikuota neutropenija

Pacientams, kuriems pasireiškė komplikuota neutropenija (ilgalaikė neutropenija, febrilinė neutropenija ar infekcija), reikia taikyti profilaktinį gydymą G-KSF ir mažinti dozę (žr. 4.2 skyrių).

Virškinimo trakto reakcijos

Ankstyvas pilvo skausmas ir jautrumas, karščiavimas bei viduriavimas, tiek susiję, tiek nesusiję su neutropenija, gali būti ankstyvieji sunkaus toksinio poveikio virškinimo traktui požymiai. Juos reikia nustatyti ir nedelsiant gydyti.

Stazinis širdies nepakankamumas

Gydymo ir stebėsenos laikotarpiu reikia stebėti, ar pacientui nepasireiškė stazinio širdies nepakankamumo simptomų.

Leukemija

Gydant docetakselio, doksorubicino ir ciklofosfamido deriniu (TAC), būtina sekti kraujo pokyčius, nes galima vėlyvosios mielodisplazijos arba mieloidinės leukemijos rizika.

Pacientai, kuriems metastazių yra 4 limfmazgiuose (4+)

Pacientams, kuriems metastazių yra 4 limfmazgiuose, gydymo TAC deriniu naudos ir rizikos santykis tarpinės analizės metu galutinai nenustatytas (žr. 5.1 skyrių).

Senyvi žmonės

Apie vyresnių nei 70 metų pacientų gydymą docetakselio, doksorubicino ir ciklofosfamido deriniu duomenų nėra.

Iš prostatos vėžio tyrime dalyvavusių 333 pacientų, gydomų docetakseliu kas tris savaites, 209 buvo 65 metų arba vyresni, 68 - vyresni nei 75 metų. Kas 3 savaites infuzuojamu docetakseliu gydomiems 65 metų arba vyresniems pacientams nagų pokyčių atsirado ≥ 10 % dažniau nei jaunesniems. Nuo gydymo priklausomo karščiavimo, viduriavimo, anoreksijos ir periferinės edemos dažnis 75 metų arba vyresniems pacientams buvo ≥ 10 % didesnis nei jaunesniems kaip 65 metų.

Iš skrandžio vėžio tyrime dalyvavusių 300 pacientų (221 iš jų dalyvavo III fazės tyrime, 79 - II fazės tyrime), gydytų docetakselio, cisplatinos ir 5-fluorouracilo deriniu, 74 buvo 65 metų arba vyresni, 4 – 75 metų arba vyresni. Vyresniems pacientams sunkaus šalutinio poveikio dažnis buvo didesnis nei jaunesniems. Šių nepageidaujamų reiškinių (visų laipsnių): letargijos, stomatito bei su neuropenija susijusios infekcijos 65 metų arba vyresniems pacientams dažnis buvo ≥ 10 % didesnis nei jaunesniems. Docetakselio, cisplatinos ir 5-fluorouracilo deriniu gydomus senyvus pacientus reikia atidžiai stebėti.

Šiame vaistiniame preparate yra nedidelis kiekis etanolio (alkoholio), mažiau nei 100 mg vienoje dozėje.

Šiame vaistiniame preparate yra 13 tūr. % etanolio (alkoholio), t. y. iki 152,1 mg vienoje dozėje, kas prilygsta 3 ml alaus, 1,3 ml vyno.

Kenksmingas sergantiems alkoholizmu.

Reikia atsižvelgti skiriant nėščioms ar žindančioms moterims, vaikams ir didelės rizikos grupės pacientams, pavyzdžiui, sergantiems kepenų liga ar epilepsija.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tyrimai in vitro parodė, kad docetakselio metabolizmui įtakos gali turėti kartu vartojamos medžiagos, kurios stimuliuoja ar slopina citochromą P450-3A, arba yra jo metabolizuojamos (pastarosios gali slopinti šį fermentą konkurenciniu būdu), pvz., ciklosporinas, terfenadinas, ketokonazolas, eritromicinas, troleandomicinas. Galima sąveika yra reikšminga, todėl kartu su minėtais vaistiniais preparatais docetakselis vartojamas atsargiai.

Didelė docetakselio dalis (daugiau kaip 95 %) būna prisijungusi prie baltymų. Galima docetakselio sąveika su kartu vartojamais vaistais in vivo oficialiai netirta, tačiau medžiagos, kurios stipriai jungiasi prie plazmos baltymų (pvz., eritromicinas, difenhidraminas, propranololis, propafenonas, fenitoinas, salicilatai, sulfametoksazolis ir natrio valproatas) įtakos docetakselio jungimuisi su baltymais in vitro neturi. Docetakselio jungimosi su baltymais neveikia ir deksametasonas. Docetakselis neturi įtakos digitoksino jungimuisi su baltymais.

Kartu vartojami docetakselis, doksorubicinas ir ciklofosfamidas vienas kito farmakokinetikos nekeičia. Ribotas kiekis duomenų, gautų vieno nekontroliuojamo tyrimo metu, rodo sąveiką tarp docetakselio ir karboplatinos. Kartu su docetakseliu vartojamos karboplatinos klirensas buvo maždaug 50 % didesnis už anksčiau nustatytą monoterapijos karboplatina metu.

Tirta docetakselio farmakokinetika metastazavusiu prostatos vėžiu sergančių pacientų, kartu vartojančių prednizoną, organizme. CYP3A4 metabolizuoja docetakselį, o prednizonas indukuoja CYP3A4.

Statistiškai reikšmingos prednizono įtakos docetakselio farmakokinetikai nenustatyta.

Docetakselio būtina atsargiai skirti pacientams, kurie vartoja stiprių CYP3A4 inhibitorių (pvz., proteazės inhibitorių (ritonaviro), azolo grupės vaistinių preparatų nuo grybelių (pvz., ketokonazolo ar itrakonazolo). Sąveikos tyrimų, kuriuose dalyvavo ketokonazolo ir docetakselio vartoję pacientai, metu nustatyta, kad ketokonazolas docetakselio klirensą sumažina dvigubai, tikriausiai dėl to, kad svarbiausias (vienintelis) docetakselio metabolizmo būdas yra susijęs su CYP3A4. Gali sumažėti docetakselio toleravimas, net jei vartojama mažesnė dozė.

4.6. Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vyrų ir moterų kontraceptinės priemonės

Tiek vyrai, tiek moterys turi naudoti kontraceptines priemones gydymo docetakseliu metu ir iki 6 mėnesių po gydymo (žr. 4.4 skyrių). Jeigu pacientė pastoja vartodama Docetakselis Strides, reikia paaiškinti galimą pavojų vaisiui.

Nėštumas

Informacijos apie docetakselio vartojimą nėštumo metu yra nepakankamai. Įtariama, kad doksetakselis vartojamas nėštumo metu gali sukelti sunkius apsigimimus. Tyrimų su gyvūnais rezultatai rodo reprodukcinį toksiškumą (žr. 5.3 skyrių). Docetakselis Strides neturi būti vartojamas nėštumo metu, nebent dėl motinos klinikinės būklės būtinas gydymas docetakseliu.

Žindymas

Ar docetakselis išsiskiria su žindyvės pienu, nežinoma. Dėl galimų sunkių nepageidaujamų reakcijų krūtimi maitinamo kūdikio žindymą gydymo docetakseliu metu būtina nutraukti.

Vaisingumas

Ikiklinikinių tyrimų metu nustatyti docetakselio genotoksinis poveikis ir įtaka vyrų vaisingumui (žr. 5.3 skyrių). Aktualumas žmonėms yra nežinomas.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Šalutinis poveikis, kuris galbūt arba tikriausiai priklauso nuo docetakselio, buvo pastebėtas toliau išvardytais atvejais:

• Taikant monoterapiją 100 mg/m² kūno paviršiaus arba 75 mg/m² kūno paviršiaus docetakselio doze atitinkamai 1312 ir 121 pacientui.
• Docetakselio ir doksorubicino deriniu gydant 258 pacientus.
• Docetakselio ir cisplatinos deriniu gydant 406 pacientus.
• Docetakselio ir trastuzumabo deriniu gydant 92 pacientus.
• Docetakselio ir kapecitabino deriniu gydant 255 pacientus.
• Docetakselio ir prednizono arba prednizolono deriniu gydant 332 pacientus (su gydymu susijęs kliniškai svarbus šalutinis poveikis nurodytas toliau).
• Docetakselio, doksorubicino ir ciklofosfamido deriniu gydant 1276 pacientus (atitinkamai 744 ir 532 pacientus TAX 316 ir GEICAM 9805) (su gydymu susijęs kliniškai svarbus šalutinis poveikis nurodytas toliau).
• Docetakselio, cisplatinos ir 5-fluorouracilo deriniu gydant skrandžio adenokarcinomą 300 pacientų (221 pacientui III fazės tyrimų metu ir 79 pacientams II fazės tyrimų metu) (su gydymu susijęs kliniškai svarbus šalutinis poveikis nurodytas toliau).
• Docetakselio, cisplatinos ir 5-fluorouracilo deriniu gydant 174 bei 251 pacientą, sergantį galvos ir kaklo vėžiu (su gydymu susijęs kliniškai svarbus šalutinis poveikis nurodytas toliau).

Šalutinis poveikis apibūdinamas pagal Nacionalinio vėžio instituto (NVI, ang. National cancer institute - NCI) nustatytus bendruosius toksiškumo kriterijus (3-iojo laipsnio – L3, 3–4 laipsnio – L3/4, 4-ojo laipsnio – L4) ir COSTART ir MedDRA terminus. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, pasireiškiančios vartojant vien tik docetakselį yra: neutropenija (ji buvo laikina, nekumuliacinė, daugiausiai neutrofilų sumažėjo vidutiniškai po 7 parų po infuzijos, vidutinė sunkios neutropenijos [neutrofilų skaičius < 500 ląstelių/mm³] trukmė - 7 paros), anemija, alopecija, pykinimas, vėmimas, stomatitas, viduriavimas ir astenija. Nepageidaujamų docetakselio sukeltų reakcijų sunkumas gali padidėti, jei kartu vartojama kitokių chemoterapinių vaistų.

Gydymo docetakselio ir trastuzumabo deriniu metu stebėtas visų laipsnių šalutinis poveikis, kurio dažnis buvo ≥ 10 %, nurodytas toliau. Docetakselio ir trastuzumabo deriniu gydomiems pacientams, palyginti su gydomais vien docetakseliu, padidėjo šalutinio poveikio dažnis (atitinkamai 40 % ir 31 %) ir 4-ojo laipsnio šalutinio poveikio dažnis (atitinkamai 34 % ir 23 %).

Dažniausias (≥ 5 %) nuo gydymo priklausomas šalutinis poveikis, pasireiškęs III fazės tyrimų metu docetakselio ir kapecitabino deriniu gydomiems krūties vėžiu sergantiems pacientams, kuriems ankstesnis gydymas antraciklinais buvo neveiksmingas, nurodytas kapecitabino charakteristikų santraukoje.

Šalutinis poveikis, kuris gydymo docetakseliu metu pasireiškia dažnai, nurodytas toliau.

Imuninės sistemos sutrikimai

Padidėjusio jautrumo reakcija paprastai pasireiškė per kelias minutes nuo docetakselio infuzijos pradžios ir dažniausiai būdavo lengva arba vidutinio sunkumo. Dažniausi simptomai buvo veido ir kaklo paraudimas, su niežuliu susijęs arba nesusijęs išbėrimas, krūtinės spaudimas, nugaros skausmas, dispnėja ir karščiavimas arba šalčio krėtimas.

Sunkios reakcijos pasireiškė hipotenzija ir (arba) bronchų spazmu arba generalizuotu išbėrimu (eritema) (žr. 4.4 skyrių).

Nervų sistemos sutrikimai

Pasireiškus sunkiam periferiniam neurotoksiniam poveikiui, dozę reikia mažinti (žr. 4.2 ir 4.4 skyrių). Lengvos arba vidutinio sunkumo sensorinių nervų pažaidos požymiai yra parestezija, disestezija arba skausmas, įskaitant deginantį. Motorinių nervų pažaidai daugiausiai būdingas silpnumas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Stebėta laikina odos reakcija, kuri paprastai buvo laikoma lengva arba vidutinio sunkumo. Reakcija pasireiškė išbėrimu, įskaitant lokalizuotą išbėrimą, daugiausiai plaštakų ir pėdų (įskaitant sunkų plaštakų ir pėdų sindromą), tačiau ir rankų, veido ar krūtinės, kuris dažnai buvo susijęs su niežuliu. Išbėrimas paprastai atsiranda per savaitę po docetakselio infuzijos. Rečiau stebėti sunkūs simptomai, pvz., išbėrimas, po kurio prasidėjo deskvamacija, dėl kurios retais atvejais gydymą docetakseliu reikėjo pertraukti arba nutraukti (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Sunkus nagų sutrikimas pasireiškė hipopigmentacija arba hiperpigmentacija, kartais - skausmu ir onicholize.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Infuzijos vietos reakcija – odos hiperpigmentacija, uždegimas, paraudimas ar sausmė, flebitas, ekstravazacija ir venų patinimas – paprastai būdavo lengva. Skysčių susilaikymas reiškiasi tokiais reiškiniais kaip periferinė edema, rečiau – krūtinplėvės eksudacija, širdiplėvės eksudacija, ascitas bei kūno svorio padidėjimas. Periferinė edema paprastai prasideda nuo kojų ir gali tapti generalizuota, susijusi su kūno svorio padidėjimu 3 kg arba daugiau. Atsižvelgiant į dažnį ir sunkumą, skysčių kaupimasis yra kumuliacinis (žr. 4.4 skyrių).

Docetakselio 100 mg/m² monoterapija

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Reti: kraujavimo epizodai, susiję su 3–4 laipsnio trombocitopenija.

Nervų sistemos sutrikimai

Yra duomenų apie 100 mg/m² dozėmis monoterapijai vartojamo docetakselio neurotoksinio poveikio grįžtamumą 35,3 % pacientų. Šis poveikis savaime praėjo per 3 mėnesius.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai reti: vienu atveju pasireiškusi alopecija nepraėjo iki tyrimo pabaigos. 73 % odos reakcijų praėjo per 21 dieną.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Kumuliacinės dozės, kurią pasiekus tekdavo nutraukti gydymą, mediana buvo didesnė kaip 1000 mg/m² , skysčių susilaikymo trukmės mediana – 16,4 savaitės (nuo 0 iki 42 savaičių). Atlikus premedikaciją, vidutinio sunkumo ir sunkus skysčių susilaikymas pasireikšdavo vėliau (kumuliacinės dozės mediana – 818,9 mg/m²) negu jos neatlikus (kumuliacinės dozės mediana – 489,7 mg/m²). Vis dėlto kai kuriems pacientams ši komplikacija pasireiškė pirmųjų gydymo kursų metu.

Docetakselio 75 mg/m² monoterapija

Docetakselis 75 mg/m² su doksorubicinu

Docetakselis 75 mg/m² su cisplatina

Docetakselis 100 mg/m² su trastuzumabu

Širdies sutrikimai

Simptominis širdies nepakankamumas pasireiškė 2,2 % pacientų, kartu vartojusių docetakselį ir trastuzumabą bei 0 % pacientų, vartojusių vien docetakselį. Iš pacientų, kartu vartojusių docetakselį ir trastuzumabą, 64 % anksčiau vartojo antracikliną adjuvantiniam gydymui, iš vartojusių vien docetakselio – 55 %.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni: vartojant trastuzumabą ir docetakselį, nustatytas stipresnis hematotoksinis poveikis negu docetakselį vartojant atskirai (3–4 laipsnio neutropenijos dažnis, remiantis NCI bendraisiais toksinio poveikio kriterijais, buvo atitinkamai 32 % ir 22 %). Būtina atkreipti dėmesį, jog toks poveikis tikriausiai yra nepakankamai įvertintas, kadangi vartojant vien tik docetakselį (dozė – 100 mg/ m²), neutropenija pasireiškia 97 % pacientų, iš jų 76 % – 4 laipsnio (vertinant mažiausią kraujo ląstelių skaičių). Vartojant Herceptin ir docetakselio derinį, taip pat dažniau pasireiškė febrilinė neutropenija ar su neutropenija susijęs sepsis negu docetakselį vartojant atskirai (atitinkamai 23 % ir 17 % pacientų).

Docetakselis 75 mg/m² su kapecitabinu

Docetakselis 75 mg/m² su prednizonu arba prednizolonu

Docetakselis 75 mg/m² su doksorubicinu ir ciklofosfamidu, vartotas krūties vėžiui metastazavusiam į limfmazgius (TAX 316) ir nemetastazavusiam į limfmazgius (GEICAM 9805) gydyti (bendri duomenys)

Nervų sistemos sutrikimai

Nustatyta, kad periferinė sensorinė neuropatija stebėjimo laikotarpiu išliko 12 iš 83 pacientų, kuriems periferinė sensorine neuropatija buvo chemoterapijos pabaigoje.

Širdies sutrikimai

Taip pat stebėtas stazinis širdies nepakankamumas (SŠN) (18 iš 1276 pacientų stebėjimo laikotarpiu). Po vieną pacientą kiekvienoje krūties vėžio, metastazavusio į limfmazgius, gydymo grupėje (TAX316) mirė dėl širdies nepakankamumo.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nustatyta, kad alopecija stebėjimo laikotarpiu išliko 25 iš 736 pacientų, kuriems ji buvo chemoterapijos pabaigoje.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nustatyta, kad amenorėja stebėjimo laikotarpiu išliko 140 iš 251 pacienčių, kurioms ji buvo chemoterapijos pabaigoje.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nustatyta, kad periferinė edema stebėjimo laikotarpiu išliko 18 iš 112 pacientų, kuriems ji buvo chemoterapijos pabaigoje TAX 316 tyrime, o limfedema išliko 4 iš 5 pacientų, kuriems ji buvo chemoterapijos pabaigoje GEICAM 9805 tyrime.

Ūmi leukemija / mielodisplazinis sindromas

GEICAM 9805 tyrimo metu stebėjimo laikotarpiu, kurio mediana – 77 mėnesiai, ūminė leukemija pasireiškė 1 iš 532 (0,2 %) pacientų, vartojusių docetakselį, doksorubiciną ir ciklofosfamidą. Tokių atvejų neregistruota pacientų, vartojusių fluorouracilą, doksorubiciną ir ciklofosamidą, grupėje. Nei vienam pacientui nebuvo diagnozuotas mielodisplazinis sindromas nei vienoje gydytų pacientų grupėje. Toliau pateiktoje lentelėje parodyta, kad 4 laipsnio neutropenijos, febrilinės neutropenijos ar su neutropenija susijusios infekcijos dažnis buvo mažesnis pacientams, kurie gydymo pradžioje profilaktikai vartojo G-KSF, kai jo vartojimas tapo privalomas TAC gydytų pacientų grupėje – GEICAM tyrimas.

Neutropeninės komplikacijos, pasireiškusios pacientams, gydytiems pagal TAC schemą, kuriems taikyta arba netaikyta pirminė profilaktika G-KSF (GEICAM 9805 tyrimas)

75 mg/m² docetakselio su cisplatina ir 5-fluorouracilu (skrandžio adenokarcinomai gydyti)

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Febrilinė neutropenija pasireiškė 17,2 %, o su neutropenija susijusi infekcija – 13,5 % pacientų (neatsižvelgiant, ar buvo vartojama G-KSF, ar ne). Antrinė profilaktika G-KSF taikyta 19,3 % pacientų (10,7 % ciklų). Febrilinė neutropenija ir su neutropenija susijusi infekcija pasireiškė atitinkamai 12,1 % ir 3,4 % pacientų, profilaktikai vartojusių G-KSF, ir 15,6 % bei 12,9 % ligonių, kuriems profilaktinis gydymas G-KSF netaikytas (žr. 4.2 skyrių).

75 mg/m² docetakselio su cisplatina ir 5-fluorouracilu (galvos ir kaklo vėžiui gydyti)

• Įvadinė chemoterapija, po kurios taikoma radioterapija (TAX 323)

• Įvadinė chemoterapija, po kurios taikoma chemoradioterapija (TAX 324)

Po vaistinio preparato pasirodymo rinkoje pastebėtas nepageidaujamas poveikis

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Labai retais atvejais registruota ūmi mieloidinė leukemija bei mielodisplazijos sindromas pacientams, kurie vartojo docetakselį kartu su kitais chemoterapijai skirtais preparatais ir (arba) kuriems buvo taikytas spindulinis gydymas.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Pastebėtas kaulų čiulpų slopinimas ir kitokių hematologinių nepageidaujamų reakcijų. Taip pat buvo pranešimų apie diseminuotą intravaskulinę koaguliaciją (DIK), dažnai kartu su sepsiu ir dauginiu organų nepakankamumu.

Imuninės sistemos sutrikimai

Buvo anafilaksinio šoko (kartais mirtino) atvejų.

Nervų sistemos sutrikimai

Vartojant docetakselį, retais atvejais ištiko traukuliai arba trumpam buvo prarasta sąmonė. Kartais šių reakcijų pasireiškia vaistinio preparato infuzijos metu.

Akių sutrikimai

Gauta labai retų pranešimų apie trumpalaikius regos sutrikimus (blykčiojimas, žaibai akyse, skotomos), kurie paprastai atsirasdavo infuzijos metu ir būdavo susiję su padidėjusio jautrumo reakcijomis. Baigus infuziją, šie sutrikimai praeidavo. Aprašyta retų ašarojimo (su konjunktyvitu ar be jo) dėl ašarų latakų užsikimšimo, sukėlusio per didelį ašarojimą, atvejų.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Buvo retų ototoksinio poveikio, klausos sutrikimo ir (arba) netekimo atvejų.

Širdies sutrikimai

Aprašyta retų miokardo infarkto atvejų.

Kraujagyslių sutrikimai

Aprašyta retų venų tromboembolijos atvejų.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Aprašyta retų ūminio kvėpavimo distreso sindromo, intersticinės pneumonijos ir plaučių fibrozės atvejų. Retai pacientams, kuriems tuo pačiu metu buvo taikomas spindulinis gydymas, pasireiškė radiacinis pneumonitas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Retais atvejais pasireiškė dehidratacija dėl poveikio virškinimo traktui, virškinimo trakto perforacija, išeminis kolitas, kolitas ir neutropeninis enterokolitas. Retais atvejais pasireiškė žarnų nepraeinamumas ir žarnų obstrukcija.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Aprašyta labai retų hepatito atvejų, kai kuriais jis buvo mirtinas, ypač jeigu pacientas jau anksčiau sirgo kepenų liga.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai retais atvejais docetakselį vartojantiems pacientams atsirado sisteminės raudonosios vilkligės odos forma arba pūslinis išbėrimas (pvz., pasireiškė daugiaformė eritema, Stevens – Johnson sindromas, toksinė epidermolizė). Kai kada tam įtakos galėjo turėti ir kiti veiksniai. Gauta pranešimų, kad docetakselis sukėlė į sklerodermiją panašių pokyčių (paprastai prieš tai pasireikšdavo periferinė limfedema).

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Aprašyta retų spindulinio gydymo sukeltų reakcijų atsinaujinimo fenomeno atvejų. Kartu su skysčių susilaikymu ūminių oligurijos ar hipotenzijos epizodų nebuvo. Aprašyta retų dehidratacijos ir plaučių edemos atvejų.

4.9. Perdozavimas

Aprašyti keli perdozavimo atvejai. Priešnuodžio perdozuotam docetakseliui nežinoma. Perdozavus, pacientą reikia gydyti specializuotame skyriuje ir atidžiai stebėti gyvybines funkcijas. Perdozavus tikėtinas nepageidaujamų reiškinių paūmėjimas. Labiausiai tikėtinos perdozavimo komplikacijos – kaulų čiulpų slopinimas, periferinis neurotoksinis poveikis ir mukozitas. Nustačius apie perdozavimą, pacientui reikia nedelsiant skirti G-KSF. Prireikus, taikomos kitos simptominės priemonės.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antinavikiniai vaistai, ATC kodas – L01CD 02

Ikiklinikinių tyrimų duomenys

Docetakselis yra vaistas nuo vėžio, skatinantis tubulino jungimąsi į stabilius mikrovamzdelius ir neleidžiantis jiems atsiskirti. Dėl tokio poveikio gerokai sumažėja laisvojo tubulino. Įtakos protofilamenų skaičiui docetakselio prisijungimas prie mikrovamzdelių neturi.

Nustatyta, kad in vitro docetakselis suardo mikrovamzdelių tinklą, būtiną gyvybinėms ląstelės funkcijoms mitozės ir interfazės metu. Klonogeniniais tyrimais nustatyta, kad in vitro docetakselis yra citotoksiškas įvairioms graužikų ir žmonių navikinių ląstelių linijoms bei ką tik pašalintoms žmogaus navikų ląstelėms. Ląstelėse susidaro didelė docetakselio koncentracija, šis vaistas jose išlieka ilgai. Be to, nustatyta, kad docetakselis veikia kai kurias (bet ne visas) ląstelių linijas, kuriose labai stipriai išreikšta p-glikoproteino ekspresija (pastarąjį koduoja naviko atsparumą daugeliui vaistų lemiantis genas). In vivo docetakselio poveikis nepriklauso nuo jo vartojimo tvarkos, eksperimentais nustatytas platus šio vaisto veikimo prieš progresavusius graužikų navikus ir persodintus žmogaus navikus spektras.

Klinikinių tyrimų duomenys

Krūties vėžys

Docetakselio derinys su doksorubicinu ir ciklofosfamidu (adjuvantinis gydymas)

Pacientės sergančios tinkamu operuoti į limfmazgius metastazavusiu krūties vėžiu (TAX 316)

Docetakselio vartojimas į limfmazgius metastazavusio tinkamo operuoti krūties vėžio adjuvantiniam gydymui 18–70 metų pacientėms, kurių KPS (būklė pagal Karnofsky skalę) vertinama ≥ 80%, pagrįstas daugiacentrio, atviro, atsitiktinės atrankos tyrimo duomenimis. Atlikus stratifikavimą pagal limfmazgių, kuriuose rasta metastazių, skaičių (1-3, 4+), 1491 pacientės atsitiktinai parinktos vartoti 75 mg/m2 docetakselio 1 val. po 50 mg/m2 doksorubicino ir 500 mg/m2 ciklofosfamido (TAC grupė) arba 50 mg/m2 doksorubicino, o paskui 500 mg/m2 fluorouracilo ir 500 mg/m2 ciklofosfamido (FAC grupė). Abi gydymo schemos buvo taikomos kartą kas 3 savaites 6 gydymo kursus. Docetakselis infuzuotas per 1 val., visi kiti vaistiniai preparatai vartoti intraveninio boliuso būdu pirmąją kurso dieną. pacientams, kuriems pasireiškė neutropenija su komplikacijomis (febriline neutropenija, ilgalaike neutropenija ar infekcija), antrinei profilaktikai skirta G-KSF. TAC grupės pacientės infekcijos profilaktikai gėrė po 500 mg ciprofloksacino 2 kartus per parą 10 dienų nuo 5-os kiekvieno kurso dienos arba atitinkamai kitą antibiotiką. Po paskutinio chemoterapijos kurso abiejų grupių pacientams, kuriems rasta teigiamų estrogenų ir (ar) progesterono receptorių, skirta 20 mg tamoksifeno per parą iki 5 metų. Pagalbinis spindulinis gydymas skirtas 69 % TAC grupės ir 72 % FAC grupės pacienčių, remiantis tyrime dalyvavusiose institucijose priimta praktika.

Atlikta tarpinė 55 mėnesių trukmės stebėjimo laikotarpio analizė. Nustatyta, kad TAC grupės pacientai be ligos reiškinių išgyveno reikšmingai ilgiau negu FAC. Sumažėjo atkryčių po 5 metų skaičius pacientams, gydytiems TAC, palyginus su gydytaisiais FAC (25 % su 32 %, atitinkamai), t.y. absoliuti rizika sumažėjo 7 % (p = 0,001). Bendras 5 metų išgyvenamumas taip pat reikšmingai padidėjo TAC grupėje, palyginus su FAC (87 % su 81 %, atitinkamai), t.y. absoliuti mirties rizika sumažėjo 6 % (p = 0,008). Išanalizuoti TAC gydytų pacienčių poaibiai, sudaryti pagal prospektyviniu būdu nustatytus pagrindinius prognozės kriterijus:

* Mažesnis už 1 rizikos koeficientas rodo, kad vartojant TAC be ligos reiškinių išgyventas laikotarpis ir bendras išgyventas laikotarpis buvo ilgesni negu vartojant FAC.

Tarpinių duomenų analizė neįrodė palankaus TAC poveikio pacientams, kuriems 4 ar daugiau limfmazgiuose rasta metastazių (37% stebėtos populiacijos). Poveikis yra silpnesnis negu toms, kurioms rasti 1–3 limfmazgiai su metastazėmis. Naudos ir rizikos santykio Pacientams, kuriems rasti 4 ar daugiau limfmazgių su metastazėmis, šios pakopos analizė visiškai neapibrėžė.

Pacientams, sergantiems tinkamu operuoti į limfmazgius nemetastazavusiu krūties vėžiu, kuriems galima chemoterapija (GEICAM 9805)

Daugiacentrio, atvirojo, atsitiktinės atrankos tyrimo duomenys patvirtina docetakselio vartojimą adjuvantiniam gydymui pacientų, sergančių tinkamu operuoti į limfmazgius nemetastazavusiu krūties vėžiu, kurioms gali būti taikoma chemoterapija. 1060 pacientų, sergančių tinkamu operuoti į limfmazgius nemetastazavusiu krūties vėžiu su didele atkryčio rizika pagal 1998 St.Gallen kriterijus (naviko dydis >2 cm ir (arba) neigiamas ER ir PR ir (arba) didelis histologinis branduolių diferenciacijos laipsnis (2 arba 3 laipsnis) ir (arba) amžius <35 metai) buvo atsitiktinai suskirstytos ir vartojo arba docetakselio 75 mg/m², skiriamo praėjus 1 valandai po doksorubicino 50 mg/m² ir ciklofosamido 500 mg/m² vartojimo (539 pacientai TAC grupėje), arba doksorubicino 50 mg/m² skiriamo po fluorouracilo 500 mg/m² ir ciklofosfamido 500 mg/m² (521 pacientas FAC grupėje). Abi gydymo schemos buvo taikomos kartą kas 3 savaites 6 gydymo kursus. Docetakselis buvo suleidžiamas 1 valandos trukmės infuzijos metu, visi kiti vaistai buvo vartojami į veną pirmąją dieną kas tris savaites. Kai buvo atrinkta 230 pacienčių, TAC grupėje pradžioje buvo privaloma profilaktiškai vartoti G-KSF. 4 laipsnio neutropenijos, febrilinės neutropenijos ir su neutropenija susijusios infekcijos dažnis buvo mažesnis pacientėms, kurios pradžioje profilaktikai vartojo G-KSF (žr. 4.8 skyrių). Po paskutinio chemoterapijos kurso, abiejų grupių pacientės, kurioms nustatyti ER+ ir (arba) PgR+ navikai, vartojo tamoksifeną 20 mg kartą per parą 5 metus. Pagalbinis spindulinis gydymas buvo taikomas pagal dalyvaujančiose institucijose esančias gaires. Jis buvo pritaikytas 57,3% pacienčių, kurios buvo gydytos taikant TAC schemą ir 51,2% gydytoms taikant FAC schemą.

Vidutinė stebėjimo trukmė buvo 77 mėnesiai. Nustatyta, kad TAC grupės pacientės be ligos reiškinių išgyveno reikšmingai ilgiau negu FAC. TAC gydytiems pacientams atkryčio rizika buvo 32 % mažesnė nei FAC gydytųjų grupėje (rizikos koeficientas = 0,68, 95 % PI (0,49–0,93), p = 0,01). Bendras išgyventas laikotarpis (BIL) taip pat buvo ilgesnis TAC grupėje, nes TAC gydytiems pacientams mirties rizika buvo 24 % mažesnė lyginant su FAC grupe (rizikos koeficientas = 0,76, 95 % PI (0,46–1,26, p = 0,29). Tačiau BIL abiejose grupėse reikšmingai nesiskyrė.

Išanalizuoti TAC gydytų pacienčių poaibiai, sudaryti pagal prospektyviniu būdu nustatytus pagrindinius prognozės kriterijus (žr. toliau pateiktą lentelę):

Pacientų, sergančių į limfmazgius nemetastazavusiu krūties vėžiu, adjuvantinio gydymo tyrimo pogrupių analizė (visų tyrime dalyvavusių pacienčių duomenų analizė)

* Mažesnis už 1 rizikos koeficientas (TAC/FAC) rodo, kad vartojant TAC be ligos reiškinių išgyventas laikotarpis buvo ilgesnis negu vartojant FAC.

Atlikta pacientų, kurie atitiko 2009 St. Gallen chemoterapijos kriterijus išplėstinė pogrupių analizė (tyrime dalyvavusių pacienčių duomenų analizė) pateikta toliau

TAC = docetakselis, doksorubicinas ir ciklofosfamidas;

FAC = 5-fluorouracilas, doksorubicinas ir ciklofosfamidas;

PI = pasikliautinas intervalas;

ER = estrogenų receptorius;

PR = progesterono receptorius;

^a ER/PR-neigiami arba 3 histologinio laipsnio ar naviko dydis >5 cm

Santykinė rizika buvo apskaičiuota taikant Cox proporcinės rizikos modelį gydymo grupėms kaip faktorių.

Docetakselio monoterapija

Atlikti du atsitiktiniai III fazės palyginamieji tyrimai, į kuriuos įtraukti metastazavusiu krūties vėžiu sergantys, 326 alkilinančiais vaistais ir 392 antraciklinais anksčiau nesėkmingai gydyti pacientai, gydyti docetakselio rekomenduojamomis dozėmis ir tvarka (100 mg/m² kas 3 savaites).

Pacientams, kuriems gydymas alkilinančiais vaistais buvo neveiksmingas, palygintas docetakselio ir doksorubicino (75 mg/m² kas 3 savaites) poveikis.

Neturėdamas poveikio bendrai išgyvenamumo trukmei (docetakselis 15 mėn., palyginus su doksorubicinu – 14 mėn., p = 0,38) ar laiko iki progresavimo (docetakselis 27 savaitės, palyginus su doksorubicinu – 23 savaitės, p = 0,54), docetakselio atsakas padidėjo (52% palyginus su 37 %, p = 0,01) ir sutrumpėjo laikas iki atsako (12 savaičių, palyginus su 23 savaitėmis, p = 0,007). Trys docetakseliu gydytos pacientės (2 %) nutraukė vaisto vartojimą dėl skysčių susilaikymo, 15 (9 %) doksorubicinu gydytų pacienčių – dėl kardiotoksinio poveikio (3 pacientės mirė nuo stazinio širdies nepakankamumo).

Pacientams, kuriems gydymas antraciklinais buvo neveiksmingas, docetakselio poveikis palygintas su mitomicino C (12 mg/m² kas 6 savaites) ir vinblastino (6 mg/m² kas 3 savaites) derinio poveikiu. Padidėjo docetakselio atsako dažnis (33 % palyginus su 12 %, p < 0,0001), pailgėjo laikotarpis iki ligos progresavimo (19 savaičių palyginus su 11 savaičių, p = 0,0004) ir bendroji išgyvenimo trukmė (11 mėn. palyginus su 9 mėn., p = 0,01).

Šių dvejų III fazės klinikinių tyrimų metu nustatytas docetakselio saugumo pobūdis buvo panašus į nustatytą II fazės tyrimų metu (žr. 4.8 skyrių).

Atviro, daugelyje centrų vykusio, atsitiktinių imčių III fazės tyrimo metu lygintas docetakselio monoterapijos bei paklitakselio veiksmingumas progresavusiu krūties vėžiu sergantiems pacientams, kurie ankstesnio gydymo metu vartojo antraciklino. Iš viso 449 pacientams atsitiktiniu būdu buvo parinktas gydymas arba vien tik docetakseliu (100 mg/m² dozę leidžiant infuzija per 1 valandą), arba vien tik paklitakseliu (175 mg/m² dozę leidžiant infuzija per 3 valandas). Abiejų gydymų kursai kartoti kas 3 savaites. Nors pirminis vertinimo kriterijus (bendras atsako dažnis) nesiskyrė (32 % ir 25 %, p = 0,10), docetakselis pailgino vidutinę trukmę iki ligos progresavimo (24,6 savaitės ir 15,6 savaitės; p < 0,01) bei vidutinį išgyvenamumą (15,3 mėnesio ir 12,7 mėnesio; p = 0,03). Pacientams, kuriems taikyta monoterapija docetakseliu, dažniau pasireiškė 3 arba 4 laipsnio nepageidaujamų reiškinių (55,4 %), palyginti su vartojusiais paklitakselį (23,0 %).

Docetakselis su doksorubicinu

Atliktas didelės apimties atsitiktinių imčių III fazės tyrimas, kuriame dalyvavo 429 pacientės, sergančios iki tol negydytu metastazavusiu krūties vėžiu. Viena tiriamųjų grupė (AT) gydyta doksorubicinu (50 mg/m²) ir docetakseliu (75 mg/m²), kita (AC) – doksorubicinu (60 mg/m²) ir ciklofosfamidu (600 mg/m²). Abiejų gydymų kursai skirti pirmą 3 savaičių kurso dieną.

• AT grupės tiriamųjų laikotarpis iki ligos progresavimo buvo reikšmingai ilgesnis negu AC (p = 0,0138). Vidutinis laikotarpis iki ligos progresavimo AT grupėje buvo 37,3 savaitės (95% PI – 33,4–42,1 savaitės), AC grupėje – 31,9 savaitės (95% PI – 27,4–36,0 savaitės).
• Bendras atsako dažnis AT grupėje buvo patikimai didesnis negu AC, (p = 0,009). Bendras atsako dažnis AT grupėje buvo 59,3% (95% PI – 52,8–65,9), AC grupėje – 46,5 % (95 % PI – 39,8–53,2).

Šio tyrimo metu AT grupės tiriamosioms dažniau negu AC grupės pasireiškė sunki neutropenija (90 % ir 68,6 %), febrilinė neutropenija (33,3 % ir 10 %), infekcija (8 % ir 2,4 %), viduriavimas (7,5 % ir 1,4 %), astenija (8,5 % ir 2,4 %), skausmas (2,8 % ir 0 %). Kita vertus, AC grupės tiriamosioms dažnesnė buvo sunki anemija (atitinkamai 15,8 % ir 8,5 %) bei sunkus kardiotoksinis poveikis: stazinis širdies nepakankamumas (atitinkamai 3,8 % ir 2,8 %), absoliučios kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos sumažėjimas 20 % ar daugiau (13,1 % ir 6,1 %), absoliučios kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos sumažėjimas 30 % ar daugiau (6,2 % ir 1,1 %). Mirė 1 AT grupės pacientė (stazinis širdies nepakankamumas) ir 4 AC grupės pacientės (1 dėl sepsinio šoko ir 3 – stazinio širdies nepakankamumo). Abiejų grupių tiriamųjų gyvenimo kokybė (remiantis EORTC klausimų rinkiniu) gydymo bei vėlesnio stebėjimo laikotarpiu buvo panaši ir stabili.

Docetakselis su trastuzumabu

Tirtas docetakselio ir trastuzumabo derinio poveikis pacientėms, sergančioms metastaziniu krūties vėžiu su HER2 hiperekspresija, kurioms chemoterapija dėl metastazinės ligos anksčiau netaikyta. 186 pacientės atsitiktinai atrinktos vartoti 100 mg/m² docetakselio su trastuzumabu ar be jo; 60 % pacienčių prieš tai taikyta adjuvantinė chemoterapija antraciklinu. Docetakselio ir trastuzumabo derinys buvo veiksmingas nepriklausomai nuo to, ar anksčiau taikyta adjuvantinė chemoterapija antraciklinais. Pagrindinis tyrimas, šio labai svarbaus tyrimo metu naudotas nustatymui, ar navikas HER2 teigiamas, buvo imunohistocheminis (IHC). Nedaugelis pacienčių tirtos fluorescencijos būdu in situ atlikus hibridizaciją (FISH). 87 % į tyrimą įtrauktų pacienčių sirgo IHC 3+ naviku, 95 % – IHC 3+ ir (arba) FISH teigiamu naviku. Gydymo veiksmingumo duomenys apibendrinami lentelėje:

LLP – laikas iki ligos progresavimo; „nį“ rodo, kad jo trukmės negalima įvertinti arba kad ne laikas vertinti.

¹Skaičiuojant visas į tyrimą įtrauktas (planuotas gydyti) pacientes

²Apskaičiuotas išgyvenamumo vidurkis

Docetakselis su kapecitabinu

Daugiacentrio, atsitiktinių imčių, kontroliuojamo, III fazės klinikinio tyrimo duomenys pagrindžia docetakselio derinimą su kapecitabinu lokaliai progresavusiam ar metastazavusiam krūties vėžiui gydyti po neveiksmingos citotoksinės chemoterapijos, kurios sudėtyje buvo antraciklinas. Šio tyrimo metu 255 pacientės buvo atsitiktinai atrinktos vartoti docetakselį (suleista 75 mg/m² per 1 val. intravenine infuzija kas 3 savaites) ir kapecitabiną (po 1250 mg/m² 2 kartus per parą 2 savaites paskui darant savaitės pertrauką). 256 pacientės buvo atsitiktinai atrinktos gydymui tik docetakseliu (leista 100 mg/m² per 1 val. intravenine infuzija kas 3 savaites). Docetakselio ir kapecitabino grupės bendras išgyvenamumas buvo didesnis (p = 0,0126). Vidutinis išgyvenamumas buvo 442 dienos (docetakselis

ir kapecitabinas) palyginus su 352 dienomis (tik docetakselis). Bendras objektyvaus atsako dažnis visoje atsitiktinai atrinktoje populiacijoje (tyrėjo vertinimu) buvo 41,6 % (docetakselis ir kapecitabinas), palyginus su 29,7 % (tik docetakselis); (p = 0,0058). Docetakselio ir kapecitabino derinio grupės laikas iki ligos progresavimo buvo didesnis (p < 0,0001). Vidutinis laikas iki ligos progresavimo buvo 186 dienos (docetakselis ir kapecitabinas) palyginus su 128 dienomis (tik docetakselis).

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys

Pacientai, kuriems anksčiau taikyta chemoterapija su radioterapija arba be jos

Su jau gydytais pacientais atliktas III fazės tyrimas parodė, kad, vartojant docetakselį 75 mg/m² dozėmis, laikas iki ligos progresavimo yra patikimai ilgesnis, negu apsiribojus geriausiu palaikomuoju gydymu (12,3 ir 7 savaitės). Vienerių metų išgyvenamumo dažnis taip pat buvo patikimai didesnis docetakselio grupėje (40 %) palyginus su geriausiu palaikomuoju gydymu (16 %). Vartojant docetakselį 75 mg/m² doze, reikėjo mažiau morfino grupės analgetikų (p < 0,01), nemorfininių analgetikų (p < 0,01), kitų su liga susijusių vaistų (p = 0,06) ir radioterapijos (p < 0,01), palyginus su gavusiais tik geriausią palaikomąjį gydymą. Bendras vertinamų pacientų atsako dažnis buvo 6,8 %, vidutinė atsako trukmė – 26,1 savaitės.

Docetakselio derinys su platinos preparatais pacientams, kuriems anksčiau chemoterapija netaikyta

III fazės tyrime 1218 pacientų, sirgusių neoperuojamu IIIB ar IV stadijos nesmulkialąstelinių plaučių vėžiu, kurie pagal KPS (būklė pagal Karnofsky skalę) įvertinti 70 % arba geriau, ir kurie anksčiau negavo chemoterapijos dėl šios ligos, buvo atsitiktinai atrinkta arba į 75 mg/m² docetakselio (T) 1 val. trukmės infuzija, po kurios paskui tuoj pat leidžiama 75 mg/m² cisplatinos (Cis) 30–60 min. trukmės infuzija kas 3 savaites (TCis) grupę, 75 mg/m² docetakselio 1 val. trukmės infuzija kartu su karboplatina (plotas po kreive (AUC) – 6 mg/ml/min.) 30–60 min. trukmės infuzija kas 3 savaites grupę arba 25 mg/m² vinorelbino (V), skiriamo per 6–10 min. (1, 8, 15 ir 22 kurso dienomis), o paskui 100 mg/m² cisplatinos, skiriamos 1 kurso dieną kas 4 savaites grupę (VCis).

Išgyvenamumo duomenys, laiko iki ligos progresavimo vidurkis ir atsako dažnis dvejose tyrimo grupėse pateikti lentelėje:

*: koreguota daugeliui lyginimų ir pritaikyta stratifikavimo veiksniams (ligos stadijai, gydymo regionui), remiantis pacientų populiacijos, kurios stebėjimo duomenis galima įvertinti, duomenimis.

Antriniai vertinimo kriterijai buvo skausmo, bendros gyvenimo kokybės (EuroQoL-5D), įvertinimo pagal plaučių vėžio simptomų skalę ir būklės pagal Karnofsky skalę pokyčiai. Šių vertinimo kriterijų rezultatai patvirtino pirminių vertinimo kriterijų rezultatus.

Nepavyko įrodyti nei ekvivalentiško, nei ne mažesnio docetakselio ir karboplatinos derinio veiksmingumo palyginus su vinorelbino ir cisplatinos deriniu.

Prostatos vėžys

Docetakselio, vartojamo kartu su prednizonu ar prednizolonu, saugumas ir veiksmingumas hormonams atspariu metastazavusiu prostatos vėžiu sergantiems pacientams vertintas atsitiktinės atrankos, daugiacentriame, III fazės tyrime. Iš viso 1006 pacientai, kurių KPS ≥ 60, buvo atsitiktinai atrinkti į šias gydymo grupes:

• docetakselio 75 mg/m² kas 3 savaites, 10 ciklų;
• docetakselio 30 mg/m² kas savaitę pirmas penkias 6 savaičių ciklo savaites, 5 ciklus;
• mitoksantrono 12 mg/m² kas 3 savaites, 10 ciklų.

Visų 3 grupių pacientai kartu vartojo po 5 mg prednizono ar prednizolono 2 kartus per parą be pertraukų.

Docetakselį kas tris savaites vartojusių pacientų bendras išgyvenamumas buvo reikšmingai ilgesnis, negu vartojusių mitoksantroną. Docetakselį kas savaitę vartojusių pacientų grupės bendras išgyvenamumas nebuvo patikimai ilgesnis, negu vartojusių mitoksantroną. Docetakselio grupių veiksmingumo vertinimo kriterijų palyginimas su kontroline grupe apibendrintas šioje lentelėje:

^† Stratifikuotas logaritminio rango testas

* Statistinio reikšmingumo lygmuo = 0,0175

** PSA: prostatos specifinis antigenas

Atsižvelgiant į tai, kad kas savaitę vartojamo docetakselio saugumas buvo šiek kiek geresnis, nei docetakselio leidžiant kas 3 savaites, tikėtina, kad kai kuriems pacientams gali būti naudinga docetakselio vartoti kas savaitę.

Statistinių bendros gyvenimo kokybės skirtumų tarp gydymo grupių nenustatyta.

Skrandžio adenokarcinoma

Buvo atliktas daugiacentris, atviras, atsitiktinių imčių tyrimas, kurio metu vertintas pacientų, sirgusių metastazavusia skrandžio adenokarcinoma, įskaitant skrandžio ir stemplės jungties adenokarcinomą, ir kuriems metastazavusios ligos chemoterapija anksčiau netaikyta, gydymo docetakseliu veiksmingumas bei saugumas. Iš viso 445 pacientai, kurių KPS buvo > 70, gydyti arba docetakseliu (T) (75 mg/m² pirmą parą) kartu su cisplatina (C) (75 mg/m² pirmą parą) ir 5-fluorouracilu (F) (750 mg/m² per parą 5 dienas), arba cisplatina (100 mg/m² pirmą parą) ir 5-fluorouracilu (1000 mg/m² per parą 5 dienas). Gydymo ciklo trukmė TCF grupėje buvo 3 savaitės, o CF grupėje – 4 savaitės. TCF grupėje pacientui skirtų gydymo ciklų vidurkis buvo 6 (1–16), o CF grupėje 4 (1–12). Laikas iki ligos progresavimo (LLP) buvo pagrindinis vertinimo kriterijus. Progresavimo rizika sumažėjo 32,1 % ir mažėjimas buvo susijęs su patikimai ilgesniu LLP (p = 0,0004) TCF grupės naudai. Bendras išgyvenamumas TCF grupėje taip pat buvo patikimai ilgesnis (p = 0,0201), mirties rizika sumažėjo 22,7 %. Gydymo veiksmingumo duomenys apibendrinami lentelėje:

Docetakselio veiksmingumas gydant skrandžio adenokarcinoma sergančius pacientus

*Nestratifikuotas logaritminio rango testas

Pogrupių analizė pagal amžių, lytį ar rasę patvirtino pastovų TCF pranašumą prieš CF.

Papildomos išgyvenamumo analizės (stebėjimo vidurkis – 41,6 mėnesio) metu tolesnio statistiškai reikšmingo skirtumo nenustatyta, tačiau visada TCF grupės gydymo rezultatai buvo palankesni, o 18–30 stebėjimo mėnesiais TCF pranašumas prieš CF buvo akivaizdus.

Gyvenimo kokybės bei klinikinio poveikio analizė parodė pastovų TCF pranašumą. TCF grupės pacientams laikotarpis iki bendros sveikatos būklės pablogėjimo (vertinant remtasi QLQ-C30 klausimynu) buvo 5 % ilgesnis (p = 0,0121), o laikotarpis iki būklės pablogėjimo, vertinant pagal Karnofsky skalę, irgi buvo ilgesnis (p = 0,0088), lyginant su CF grupės pacientais.

Galvos ir kaklo vėžys

• Įvadinė chemoterapija, po kurios taikoma radioterapija (TAX323)

Docetakselio veiksmingumas bei saugumas vartojant įvadiniam plokščialąsteliniu galvos ir kaklo vėžiu (PGKV) sergančių pacientų gydymui tirtas III fazės daugiacentriame, atvirame, atsitiktinių imčių tyrime (TAX323). Šio tyrimo metu 358 neoperuojamu lokaliai progresavusiu PGKV sirgę pacientai, kurių aktyvumo būklė pagal PSO vertinimą buvo 0 arba 1, buvo atsitiktinai atrinkti į vieną iš dviejų gydymo grupių. Docetakselio grupės pacientams skirta 75 mg/m² docetakselio (T), po to 75 mg/m² cisplatinos (P), po to 5 dienas nuolatine infuzija leistas 5-fluorouracilas (F) (paros dozė 750 mg/m²). Jei po 2 kursų pasireikšdavo bent minimali reakcija (dviem kryptimis išmatuoto naviko dydis sumažėdavo ≥ 25%), tokie gydymo kursai buvo kartojami kas 3 savaites 4 kartus. Baigus chemoterapiją, mažiausiai po 4 savaičių, bet daugiausiai po 7 savaičių pacientams, kuriems liga neprogresavo, 7 savaites taikytas gydymas spinduliais (RT), atsižvelgiant į įstaigoje patvirtintas gaires (TPF/RT). Palyginamosios grupės pacientams skirta 100 mg/m² cisplatinos (P) ir po to 5 dienas 5-fluorouracilo (F) po 1000 mg/m² per parą. Jei po 2 kursų pasireikšdavo bent minimali reakcija (dviem kryptimis išmatuoto naviko dydis sumažėdavo ≥ 25%), tokie gydymo kursai buvo kartojami kas 3 savaites 4 kartus. Baigus chemoterapiją, mažiausiai po 4 savaičių, bet daugiausiai po 7 savaičių pacientams, kuriems liga neprogresavo, 7 savaites taikytas gydymas spinduliais (RT), atsižvelgiant į įstaigoje patvirtintas gaires (TPF/RT). Vietinė-regioninė spindulinė terapija skirta arba įprastinėmis frakcijomis (1,8–2,0 Gy kartą per parą 5 dienas per savaitę, suminė dozė 66–70 Gy), arba taikyta pagreitintos ar hiperfrakcionuotos spindulinės terapijos schema (du kartus per parą, 5 dienas per savaitę, minimali pertrauka tarp seansų – 6 valandos). Taikant pagreitintą schemą, rekomenduojama bendra dozė buvo 70 Gy, o taikant hiperfrakcionuotą schemą – 74 Gy. Baigus chemoterapiją, navikas galėjo būti pašalintas chirurgiškai, prieš spindulinę terapiją arba po jos. TPF grupės pacientai profilaktiškai gavo gerti po 500 mg ciprofloksacino 2 kartus per parą 10 dienų nuo 5-os kiekvieno kurso dienos arba atitinkamai kitą antibiotiką. Pagrindinis šio tyrimo vertinimo kriterijus, išgyvenamumas be ligos progresavimo (IBLP), buvo patikimai ilgesnis TPF grupėje, nei PF grupėje, p = 0,0042 (IBLP vidurkis, atitinkamai, 11,4 ir 8,3 mėnesio), bendra pacientų vidutinė stebėjimo trukmė 33,7 mėnesio). Bendro išgyvenamumo vidurkis taip pat buvo patikimai didesnis TPF grupėje, nei PF grupėje (atitinkamai 18,6 ir 14,5 mėnesio). Mirties rizika sumažėjo 28 % (p = 0,0128). Gydymo veiksmingumo duomenys apibendrinami toliau pateiktoje lentelėje:

Docetakselio veiksmingumas skiriant įvadiniam neoperuojamo, lokaliai progresavusio PGKV gydymui (visų gydytų pacientų analizė)

Docetakselis + cisplatina + 5-FU pranašumo rizikos santykis yra mažesnis nei 1

* Cox modelis (koreguojama atsižvelgiant į pirminio auglio vietą, T ir N klinikines stadijas ir PSWHO)

** Logaritminio rango testas

*** Chi kvadrato kriterijus

Gyvenimo kokybės parametrai

TPF grupės pacientams patikimai mažiau nei PF grupės ligoniams sumažėjo bendros sveikatos būklės įvertinimas (p = 0,01, naudota EORTC QLQ-C30 skalė).

Klinikinio poveikio parametrai

TPF grupės pacientų aktyvumo vertinimo skalės galvos ir kaklo būklę (kalbos suprantamumą, gebėjimą valgyti viešoje vietoje ir dietos normalumą) analizuojančios dalies (AVS-GK) įvertinimas buvo patikimai geresnis nei PF grupės ligoniams. Vidutinis laikas iki pirmojo aktyvumo būklės pagal PSO pablogėjimo buvo patikimai ilgesnis TPF grupėje, nei PF grupėje. Skausmo intensyvumas sumažėjo abejose gydymo grupėse, tai rodė gerą skausmo kontrolę.

• Įvadinė chemoterapija, kai vėliau taikoma chemoterapija - spindulinė terapija (TAX 324) Docetakselio veiksmingumas bei saugumas vartojant įvadiniam vietiškai progresavusiu plokščialąsteliniu galvos ir kaklo vėžiu (PGKV) sergančių pacientų gydymui tirtas atsitiktinių imčių, daugiacentriame, atvirame, III fazės tyrime (TAX323). Šio tyrimo metu 501 lokaliai progresavusiu PGKV sirgęs pacientas, kurio aktyvumo būklė pagal PSO buvo 0 arba 1, buvo atsitiktinai atrinkti į vieną iš dviejų gydymo grupių. Tyrime dalyvavusiems pacientams naviko rezekcija buvo techniškai neįmanoma, chirurginio gydymo sėkmės tikimybė buvo labai maža, siekta išsaugoti organus. Veiksmingumas ir saugumas vertinti atsižvelgiant tik į išgyvenamumo vertinimo kriterijus, o organų išsaugojimas oficialiai nevertintas. Docetakselio grupės pacientams 1 dieną į veną buvo infuzija leidžiama 75 mg/m² docetakselio (T), po to 100 mg/m² cisplatinos (P) (intraveninės infuzijos trukmė 30 min. – 3 val.), po to 1–4 dieną nuolatine intravenine infuzija leista 5-fluorouracilo (F) (paros dozė 1 000 mg/m²). Tokie gydymo kursai kartoti kas tris savaites 3 kartus. Po to visiems pacientams, kuriems liga neprogresavo, skirta protokole numatyta chemoterapija bei gydymas spinduliais (TPF/CRT). Palyginamosios grupės pacientams 1 dieną į veną buvo infuzija leidžiama 100 mg/m² cisplatinos (P) (intraveninės infuzijos trukmė 30 min. – 3 val.), po to 1–5 dieną nuolat intravenine infuzija leista 5-fluorouracilo (F) (paros dozė 1 000 mg/m²). Tokie gydymo kursai kartoti kas tris savaites 3 kartus. Po to visiems pacientams, kuriems liga neprogresavo, skirta protokole numatyta chemoterapija bei gydymas spinduliais (PF/CRT). Baigus įvadinę chemoterapiją, mažiausiai po 3 savaičių, bet daugiausiai po 8 savaičių po paskutinio kurso pradžios (t. y. laikotarpiu nuo 22 iki 56 paskutinio kurso dienos) abiejų gydymo grupių pacientams 7 savaites taikytas gydymas pagal CRT schemą. Spindulinės terapijos metu kas savaitę per vieną valandą į veną būdavo sulašinama karboplatinos (AUC 1,5) (sulašinama daugiausiai 7 dozės). Radioterapijai buvo naudojama megavoltinė įranga, spinduliuota frakcijomis kartą per parą (2 Gy per parą, 5 dienas per savaitę, 7 savaites, suminė dozė 70–72 Gy). Baigus CRT, pirminė ligos vieta ir (arba) kaklas bet kuriuo metu galėjo būti operuojami. Visi docetakselio grupės pacientai profilaktiškai vartojo antibiotikų. Pagrindinis šio tyrimo veiksmingumo vertinimo kriterijus, bendras išgyvenamumas (BI), buvo patikimai ilgesnis docetakselio vartojusių pacientų grupėje (log-rank testas, p = 0,0058) nei PF grupėje (BI vidurkis atitinkamai 70,6 ir 30,1 mėnesio), o mirties rizika, palyginti su PF grupės pacientais, sumažėjo 30 % (rizikos koeficientas (RK) = 0,70, 95 % pasitikėjimo intervalai (PI) = 0,54–0,90) (stebėjimo vidurkis buvo 41,9 mėnesio). Vertinant antrinį vertinimo kriterijų (IBLP) nustatyta, kad 29 % sumažėjo ligos progresavimo ir mirties rizika, o IBLP vidurkis pailgėjo 22 mėnesiais

(35,5 mėnesio TPF grupėje ir 13,1 mėnesio PF grupėje). Skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (RK 0,71; 95 % PI 0,56–0,90; log-rank testo p = 0,004). Gydymo veiksmingumo duomenys apibendrinami toliau pateiktoje lentelėje:

Docetakselio veiksmingumas skiriant įvadiniam lokaliai progresavusio PGKV gydymui (visų gydytų pacientų analizė)

Docetakselis + cisplatina + fluorouracilo pranašumo rizikos santykis yra mažesnis nei 1

* Nekoreguotas logaritminio rango testas

** Nekoreguotas logaritminio rango testas, nepritaikytas daugybiniams palyginimams

*** Chi kvadrato kriterijus, nepritaikytas daugybiniams palyginimams

DN – duomenys neaktualūs

Europos vaistų agentūra (angl. The European Medicines Agency) nereikalauja įsipareigoti pateikti visų amžiaus grupių vaikų populiacijos docetakselio tyrimų rezultatų krūties vėžio, plaučių nesmulkialąstelinio vėžio, prostatos vėžio, skrandžio vėžio ir galvos ir kaklo vėžio atvejais, išskyrus II ir III tipo mažiau diferencijuotos nosiaryklės karcinomą (žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams).

5.2. Farmakokinetinės savybės

Docetakselio farmakokinetika vėžiu sergančių pacientų organizme tirta I fazės tyrimų metu šio vaisto infuzija leidžiant 20–115 mg/ m² dozėmis. Docetakselio farmakokinetikos pobūdis nepriklauso nuo dozės ir atitinka trijų kompartamentų modelį. Pusinis laikas α, β ir γ fazėse yra atitinkamai 4 min., 36 min. ir 11,1 val. Paskutinė fazė iš dalies priklauso nuo palyginus lėto docetakselio patekimo iš periferinio kompartamento į kraują. Per 1 val. infuzija suleidus 100 mg/m² docetakselio, didžiausia jo koncentracija plazmoje būna vidutiniškai 3,7 μg/ml, AUC – 4,6 val./μg/ml. Vidutinis suminis organizmo klirensas – 21 l/val./m², vidutinis pusiausvyrinis pasiskirstymo tūris – 113 litrų. Suminis skirtingų asmenų organizmo klirensas įvairuoja maždaug 50 %. Daugiau kaip 95 % docetakselio būna prisijungusio prie plazmos baltymų.

Su trimis vėžiu sergančiais pacientais atliktas ¹⁴C-docetakselio tyrimas. Docetakselis per 7 dienas pasišalino su šlapimu ir išmatomis po citochromo P450 katalizuojamo tretinės butilo esterio grupės oksidacinio metabolizmo (šlapime ir išmatose rasta atitinkamai 6 % ir 75 % infuzuoto radioaktyvumo). Maždaug 80 % išmatose rasto radioaktyvumo pasišalino per pirmąsias 48 val. (tai buvo vienas pagrindinis neaktyvus metabolitas, trys mažiau svarbūs neaktyvūs metabolitai ir labai nedidelis nepakitusio vaistinio preparato kiekis).

Populiacinė docetakselio farmakokinetikos analizė atlikta su 577 pacientais.

Modeliu nustatyti labai panašūs farmakokinetikos parametrai kaip I fazės tyrimų metu. Docetakselio farmakokinetika nepriklausė nuo paciento amžiaus ir lyties. Nedideliam skaičiui pacientų (n = 23) kepenų funkcija, sprendžiant pagal klinikinius cheminius rodmenis, buvo lengvai arba vidutiniškai sutrikusi (ALT, AST koncentracija viršijo viršutinę normos ribą 1,5 karto arba daugiau, šarminės fosfatazės – 2,5 karto arba daugiau), bendras klirensas buvo vidutiniškai 27 % mažesnis (žr. 4.2 skyrių). Lengvas ar vidutinio laipsnio skysčių susilaikymas įtakos docetakselio klirensui neturėjo, o duomenų apie sunkaus laipsnio skysčių susilaikymo įtaką nėra.

Kartu vartojamas docetakselis neveikia doksorubicino klirenso ir doksorubicino metabolito – doksorubicinolio koncentracijos plazmoje. Docetakselio, doksorubicino ir ciklofosfamido vartojimas kartu poveikio farmakokinetikai nedaro.

I fazės metu tirtas kapecitabino ir docetakselio poveikis vienas kito farmakokinetikai. Kapecitabino įtakos docetakselio farmakokinetikai (didžiausiai koncentracijai ir AUC) nenustatyta. Taip pat nenustatyta docetakselio įtakos pagrindinio kapecitabino metabolito (5’-DFUR) farmakokinetikai.

Kartu su cisplatina vartojamo docetakselio klirensas buvo panašus į nustatytą jį vartojant atskirai. Cisplatinos, pavartotos tuoj po docetakselio infuzijos, farmakokinetikos pobūdis yra panašus kaip vartojamos atskirai.

12 pacientų solidinių navikų gydymui kartu vartoti docetakselis, cisplatina ir 5-fluorouracilas poveikio vienas kito farmakokinetikai nedarė.

Tirta prednizono, vartojamo kartu su įprastinei premedikacijai skiriamu deksametazonu, įtaka docetakselio farmakokinetikai 42 pacientų organizme. Prednizono įtakos docetakselio farmakokinetikai nenustatyta.

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Docetakselio potencialus kancerogeninis poveikis netirtas.

Mikrobranduolių ir chromosomų aberacijos testai su CHO-K1 (kiniškojo žiurkėno kiaušidžių K1) ląstelėmis in vitro bei mikrobranduolių testas su pelėmis in vivo parodė docetakselio mutageninį poveikį. Tačiau Ames testas ir kiniškojo žiurkėno kiaušidžių ląstelių CHO/HGPRT geno mutacijos testas mutageninio poveikio neparodė. Gauti rezultatai atitinka turimą informaciją apie docetakselio farmakologinį poveikį.

Docetakselis buvo toksiškas triušių ir žiurkių embrionams ir vaisiui bei dėl jo vartojimo sumažėjo žiurkių vaisingumas. Aktualumas žmonėms yra nežinomas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Koncentrato buteliukas:

Polisorbatas 80 (E433)

Bevandenė citrinų rūgštis (E330)

Tirpiklio buteliukas:

Bevandenis etanolis (E1510)
Injekcinis vanduo

6.2. Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3. Tinkamumo laikas

2 metai.

Paruoštas tirpalas: paruoštame tirpale yra 10 mg/ml docetakselio ir jį reikia suvartoti nedelsiant po paruošimo. Paruošto tirpalo cheminės ir fizinės savybės išlieka stabilios 8 valandas laikant 2°C –8 °C arba kambario temperatūroje (žemesnėje kaip 25 °C).

Infuzinis tirpalas: infuzinio tirpalo cheminės ir fizinės savybės išlieka stabilios 4 valandas laikant 2°C –8 °C arba kambario temperatūroje (žemesnėje kaip 25 °C)

Mikrobiologiniu požiūriu, šis preparatas turi būti vartojamas nedelsiant. Jeigu iš karto nevartojamas, už laikymo laiką ir sąlygas atsako vartotojas ir paprastai laikymo trukmė bus ne daugiau nei 24 valandos laikant 2°C –8 °C temperatūroje, jeigu tirpalas nebuvo ruošiamas / skiedžiamas kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis. Tačiau ši laikymo trukmė niekada negali viršyti preparato cheminių ir fizinių savybių išlikimo stabiliomis trukmės.

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25°C arba žemesnėje kaip 2 °C temperatūroje.

Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kiekvienoje kartoninėje dėžutėje yra:

• vienas vienadozis koncentrato buteliukas;
• vienas vienadozis tirpiklio buteliukas.

Galima įsigyti dviejų dydžių pakuotes:

• dėžutę, kurioje yra 20 mg/0,5 ml koncentrato infuziniam tirpalui buteliukas ir 1,8 ml tirpiklio buteliukas.
• dėžutę, kurioje yra 80 mg/2 ml koncentrato infuziniam tirpalui buteliukas ir 7,1 ml tirpiklio buteliukas.

Dėžutė, kurioje yra 20 mg/0,5 ml koncentrato infuziniam tirpalui buteliukas ir 1,8 ml tirpiklio buteliukas.

Koncentrato infuziniam tirpalui buteliukas – tai 5 ml tūrio skaidraus I tipo stiklo buteliukas su violetiniu nuplėšiamuoju aliuminio dangteliu.

Šiame buteliuke yra 0,5 ml docetakselio 40 mg/ml tirpalo polisorbate 80 (užpildomasis tūris: 26,8 mg/0,67 ml). Šis užpildomasis buteliuko tūris buvo nustatytas preparato kūrimo metu, kad ruošiant tirpalą, būtų kompensuota skysčio netektis dėl putojimo, adhezijos prie buteliuko sienelių ir nenaudingo tūrio. Šis perviršis užtikrina, kad buteliuke esantį koncentratą sumaišius su visu tirpiklio kiekiu, mažiausias ištraukiamas paruošto tirpalo, kuriame docetakselio yra 10 mg/ml, kiekis bus 2 ml. Tai atitinka 20 mg buteliuke kiekį.

Tirpiklio buteliukas yra 5 ml skaidraus I tipo stiklo buteliukas su žaliu nuplėšiamuoju aliuminio dangteliu.

Tirpiklio buteliuke yra 1,8 ml 13 % m/m etanolio tirpalo injekciniame vandenyje (užpildomasis tūris: 2,0 ml). Visą tirpiklio buteliuko turinį suleidus į koncentrato infuziniam tirpalui buteliuką, paruoštame tirpale docetakselio bus 10 mg/ml.

Dėžutė, kurioje yra 80 mg/2ml koncentrato infuziniam tirpalui buteliukas ir 7,1 ml tirpiklio buteliukas.

Koncentrato infuziniam tirpalui buteliukas – tai 10 ml tūrio skaidraus I tipo stiklo buteliukas su violetiniu nuplėšiamuoju aliuminio dangteliu.

Šiame buteliuke yra 2 ml docetakselio 40 mg/ml tirpalo polisorbate 80 (užpildomasis tūris: 96 mg/2,4 ml). Šis užpildomasis buteliuko tūris buvo nustatytas preparato kūrimo metu, kad ruošiant tirpalą, būtų kompensuota skysčio netektis dėl putojimo, adhezijos prie buteliuko sienelių ir nenaudingo tūrio. Šis perviršis užtikrina, kad buteliuke esantį koncentratą sumaišius su visu tirpiklio kiekiu, mažiausias ištraukiamas paruošto tirpalo, kuriame docetakselio yra 10 mg/ml, kiekis bus 8 ml. Tai atitinka 80 mg buteliuke kiekį.

Tirpiklio buteliukas yra 10 ml skaidraus I tipo stiklo buteliukas su žaliu nuplėšiamuoju aliuminio dangteliu.

Tirpiklio buteliuke yra 7,1 ml 13 % m/m etanolio tirpalo injekciniame vandenyje (užpildomasis tūris: 7,5 ml). Visą tirpiklio buteliuko turinį suleidus į koncentrato infuziniam tirpalui buteliuką, paruoštame tirpale docetakselio bus 10 mg/ml.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Docetakselis yra antinavikinis preparatas, todėl su juo, kaip ir kitais galimai toksiškais preparatais, dirbti ir jo tirpalą ruošti reikia atsargiai. Rekomenduojama mūvėti pirštines.

Jeigu docetakselio koncentrato, praskiesto arba infuzinio tirpalo patenka ant odos, ją būtina nedelsiant kruopščiai nuplauti muilu ir vandeniu. Jeigu docetakselio koncentrato, praskiesto arba infuzinio tirpalo patenka ant gleivinės, ją būtina nedelsiant kruopščiai nuplauti vandeniu.

Ruošimas vartojimui į veną

a) Docetakselio tirpalo (docetakselio 10 mg/ml) ruošimas

Jeigu buteliukai laikomi šaldytuve, iš jo paimtą reikiamą Docetakselis Strides 40 mg/ml koncentrato ir tirpiklio infuziniam tirpalui dėžučių skaičių reikia 5 min. palaikyti kambario temperatūroje (žemesnėje kaip 25 °C).

Švirkštu su prie jo pritvirtinta adata reikia steriliomis sąlygomis iš tirpiklio buteliuko, jį nevisiškai apvertus, ištraukti visą kiekį.

Visą švirkšte esantį tirpiklio kiekį reikia suleisti į atitinkamą Docetakselis Strides koncentrato buteliuką.

Adatą su švirkštu ištraukus, buteliuko, kartotinai jį apverčiant mažiausiai 45 sekundes, turinį sumaišyti. Buteliuko nekratyti.

Buteliuką su paruoštu tirpalu 5 minutes palaikyti kambario temperatūroje (žemesnėje kaip 25 °C), po to patikrinti, ar tirpalas homogeninis ir skaidrus (putojimas net po 5 min. yra normalu, kadangi sudėtyje yra polisorbato 80).

Paruoštame tirpale yra 10 mg/ml docetakselio ir jį reikia suvartoti nedelsiant po paruošimo. Paruošto tirpalo cheminės ir fizinės savybės išlieka stabilios 8 valandas laikant 2°C –8 °C arba kambario temperatūroje (žemesnėje kaip 25 °C).

b) Infuzinio tirpalo ruošimas

Kad dozė pacientui būtų reikiama, gali prireikti daugiau negu vieno buteliuko paruošto tirpalo. Atsižvelgiant į pacientui reikiamą dozę, išreikštą miligramais, reikia steriliomis sąlygomis graduotu švirkštu su prie jo pritvirtinta adata išsiurbti atitinkamą paruošto tirpalo, kuriame yra 10 mg/ml docetakselio, kiekį. Pavyzdžiui, jeigu reikiama docetakselio dozė yra 140 mg, paruošto tirpalo reikia išsiurbti 14 ml.

Išsiurbtą paruoštą tirpalo kiekį reikia suleisti į 250 ml infuzinį maišelį arba buteliuką, kuriame yra 5 % (50 mg/ml) gliukozės arba 0,9 % (9 mg/ml) natrio chlorido tirpalo.

Jeigu reikia didesnės negu 200 mg docetakselio dozės, reikia didesnio infuzinio tirpalo kiekio, kad docetakselio koncentracija neviršytų 0,74 mg/ml.

Tirpalą reikia sumaišyti, infuzinį maišelį ar buteliuką sukiojant rankomis. Paruoštas docetakselio infuzinis tirpalas tinka vartoti 4 val. Jį steriliomis sąlygomis reikia sulašinti per valandą, esant kambario temperatūrai (žemesnei kaip 25 °C) ir normaliam apšvietimui.

Paruoštą ir infuzinį docetakselio tirpalą, kaip ir kitus parenteraliniu būdu vartojamus preparatus, prieš vartojimą reikia apžiūrėti. Jeigu tirpale yra nuosėdų, jį reikia sunaikinti.

Tik vienkartiniam vartojimui. Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.