Espramag

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Espramag 40 mg skrandyje neirios tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS  

Espramag 40 mg skrandyje neirios tabletės:

Vienoje skrandyje neirioje tabletėje yra 40 mg ezomeprazolo, ezomeprazolo magnio druskos pavidalu.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: laktozė, sacharozė.

Vienoje Espramag 40 mg skrandyje neirioje tabletėje yra 64 mg laktozės ir 29 mg sacharozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Skrandyje neiri tabletė 

Espramag 40 mg skrandyje neirios tabletės:

Plytų raudonumo, apvalios, nuožulniais kraštais, abipus išgaubtos, dengtos plėvele, su įspaudu “40” vienoje pusėje tabletės.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Gastroezofaginio refliukso liga (GERL):

• erozinio refliuksinio ezofagito gydymas;
• ilgalaikė ezofagito atsinaujinimo profilaktika sugijus stemplei;
• gastroezofaginio refliukso ligos (GERL) simptominis gydymas.

Helicobacter pylori sunaikinimas (kartu vartojama tinkamų antibakterinių vaistinių preparatų) ir:

• su Helicobacter pylori susijusios dvylikapirštės žarnos opos užgydymas;
• su Helicobacter pylori susijusios pepsinės opos atsinaujinimo profilaktika.

Pacientams, kuriems reikia tęsti nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) vartojimą:

• su NVNU susijusios skrandžio opos gydymas;
• su NVNU susijusių skandžio ir dvylikapirštės žarnos opų profilaktika, kai yra jų rizika.

Zollinger-Ellison‘o sindromo gydymas.

Tęstinis gydymas po į veną vartojamu vaistiniu preparatu pradėtos pepsinių opų kraujavimo atsinaujinimo profilaktikos.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Vartojimo metodas

Tabletę reikia nuryti nepažeistą, užgeriant negazuotu vandeniu. Jos negalima kramtyti ar smulkinti.

Jei pacientui sunku nuryti tabletę, ją galima ištirpinti pusėje stiklinės negazuoto vandens.Kiti skysčiai netinka, kadangi juose gali ištirpti skrandyje neiri plėvelė. Kol tabletė suirs vandenį reikia maišyti, gautą skystį su granulėmis išgerti iš karto arba per 30 min. Paskui pusę tos pačios stiklinės reikia pripilti vandens, praskalauti ir skystį išgerti. Granulių negalima kramtyti ar smulkinti.

Jei pacientas negali nuryti, tabletę galima ištirpinti negazuotame vandenyje ir supilti per vamzdelį į skrandį. Būtina atidžiai patikrinti, ar parinktas tinkamas švirkštas ir vamzdelis. Kaip vaistą ruošti ir vartoti, žr. 6.6 skyrių.

Dozavimas

Suaugusieji ir paaugliai nuo 12 metų

Gastroezofaginio refliukso liga (GERL)

• Erozinio refliuksinio ezofagito gydymas:

40 mg vieną kartą per parą 4 savaites.

Jei stemplė nesugijo arba simptomai išliko, vaistą rekomenduojama vartoti dar 4 savaites.

• Ilgalaikė ezofagito atsinaujinimo profilaktika sugijus stemplei

20 mg vieną kartą per parą.

• GERL simptominis gydymas:

20 mg vieną kartą per parą ezofagitu nesergantiems pacientams. Jei po 4 savaičių ligos simptomai išliko, pacientą reikia ištirti dar kartą. Jei simptomai išnyksta, vėliau vėl pasitaikant juos galima kontroliuoti vartojant 20 mg vieną kartą per parą. Suaugusiesiems pagal poreikį galima vartoti 20 mg vieną kartą per parą. Gydytiems NVNU pacientams, kuriems yra skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opos rizika, vėliau pasitaikančių simptomų gydyti vartojant pagal poreikį nerekomenduojama.

Suaugusieji

Kai kartu vartojama tinkamų antibakterinių preparatų Helicobacter pylori sunaikinimui ir:

- su Helicobacter pylori susijusiai dvylikapirštės žarnos opai užgydyti;

- su Helicobacter pylori susijusios pepsinės opos atsinaujinimo profilaktikai.

20 mg ezomeprazolo kartu su, pvz., 1 g amoksicilino ir 500 mg klaritromicino du kartus per parą, 7 dienas. Nustatant vaistų derinį reikia atsižvelgti į nacionalines, regionines ir vietines rekomendacijas dėl galimo bakterijų atsparumo ir gydymo trukmės (dažniausiai 7 dienas, bet kartais – iki 14 dienų) ir tinkamo antibakterinių preparatų vartojimo. Gydymą turi kontroliuoti specialistas.

Pacientams, kuriems reikia tęsti NVNU vartojimą:

• su NVNU susijusiai skrandžio opai užgydyti:paprastai skiriama 20 mg vieną kartą per parą; gydymo trukmė 4‑8 savaitės;
• su NVNU susijusios skandžio ir dvylikapirštės žarnos opos profilaktikai, kai yra jos rizika:

20 mg vieną kartą per parą.

Ilgalaikiam gydymui po infuzijos į veną, panaudotos pakartotino pepsinės opos kraujavimo profilaktikai

40 mg vieną kartą per parą 4 savaites po to, kai vartojant į veną sukeliama pakartotino kraujavimo iš pepsinės opos apsauga.

Zollinger-Ellison‘o sindromo gydymas

Rekomenduojama pradinė ezomeprazolo dozė yra 40 mg du kartus per parą. Vėliau dozę reikia individualiai koreguoti, vaistinį preparatą vartoti tol, kol reikia pagal klinikinę situaciją. Remiantis turimais klinikiniais duomenimis, daugumos pacientų būklę galima kontroliuoti skiriant 80‑160 mg ezomeprazolo per parą. Didesnę kaip 80 mg paros dozę reikia padalyti į 2 dalis.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, sergantiems sunkiu inkstų nepakankamumu, šio vaisto vartojimo patirtis yra nedidelė, todėl juos šiuo vaistu reikia gydyti atsargiai (žr. 5.2 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kurių kepenų funkcija lengvai ar vidutiniškai sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kurių kepenų funkcija sunkiai sutrikusi, negalima viršyti didžiausios ezomeprazolo 20 mg paros dozės (žr. 5.2 skyrių).

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia.

Vaikai

Gastroezofaginio refliukso liga (GERL)

• Endoskopiniu tyrimu įrodyto erozinio refliuksinio ezofagito gydymas, kai paciento svoris ≥ 20 kg: 10 mg arba 20 mg vieną kartą per parą 8 savaites (esant 10 mg dozės poreikiui, yra tinkamų kitų ezomeprazolo preparatų).

Espramag 40 mg skrandyje neirios tabletės netinka gydyti vaikams, kurių kūno svoris mažesnis kaip 20 kg.

Jaunesniems kaip 12 metų vaikams Espramag 40 mg tablečių vartoti negalima. Jaunesnių kaip 1 metų vaikų gydymo patyrimo nepakanka, todėl jų gydyti šiuo vaistu nerekomenduojama (žr. 5.1 skyrių).

Helicobacter pylori sukeltos dvylikapirštės opos gydymas

12 metų ir vyresni paaugliai

Vartojimo rekomendacija:

Esant 30-40 kg kūno svoriui: esomeprazolio 20 mg derinyje su 2 antibiotikais, pvz.: amoksicilino 750 mg ir klaritromicino 7,5 mg/kg kūno svorio dozėmis; visus vaistus vartoti du kartus per parą vieną savaitę. 

Esant didesniam kaip 40 kg kūno svoriui: esomeprazolio 20 mg derinyje su 2 antibiotikais, pvz.: amoksicilino 1 g ir klaritromicino 500 mg dozėmis; visus vaistus vartoti du kartus per parą vieną savaitę.

Parinkus tinkamą vaistų derinį reikia atsižvelgti į nustatytas nacionalines, regionines ir vietines rekomendacijas dėl bakterijų atsparumo, gydymo trukmės (dažniausiai 7 dienas, bet kartais – 14 dienų) ir antibakterinių preparatų vartojimo. Gydymą turi kontroliuoti specialistas.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas ezomeprazolui, modifikuotam benzimidazolui arba bet kuriai šio vaistinio preparato pagalbinei medžiagai, išvardytai 6.1 skyriuje.

Ezomeprazolo negalima vartoti kartu su nelfinaviru (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Jei yra pavojaus simptomų (pvz., be aiškios priežasties gerokai sumažėjus svoriui, kartojantis vėmimui, disfagijai, vėmimui su krauju ar melenai) arba įtarus ar diagnozavus skrandžio opą, būtina ištirti, ar pacientas neserga piktybine liga, nes gydymas ezomeprazolu gali palengvinti simptomus dėl to diagnozė gali būti nustatyta vėliau.

Pacientus, kurie ilgai vartoja šį vaistą, būklę reikia reguliariai tikrinti (ypač svarbu, jei vaistinis preparatas vartojamas ilgiau kaip metus)

Pacientams, kurie vartoja šį vaistinį preparatą pagal poreikį, reikia nurodyti, kad, pasikeitus simptomų pobūdžiui, pasitartų su gydytoju. Skiriant ezomeprazolo pagal poreikį, reikia apsvarstyti galimą jo sąveiką su kitais vaistais, atsižvelgiant į kintančią ezomeprazolo koncentraciją plazmoje (žr. 4.5 skyrių).

Skiriant ezomeprazolo Helicobacter pylori sunaikinti, reikia atsižvelgti į galimą trijų vaistų derinio komponentų sąveiką su kitais vaistais. Klaritromicinas stipriai slopina CYP3A4, todėl, skiriant minėtą trijų vaistų derinį pacientams, vartojantiems kitus CYP3A4 metabolizuojamus vaistus (pvz., cisapridą), reikia atsižvelgti į kontraindikacijas vartoti klaritromicino ir jo sąveiką su kitais vaistais. 

Protonų siurblio inhibitoriai gali šiek tiek padidinti virškinimo trakto infekcijų (pvz., Salmonella ir Campylobacter) riziką (žr. 5.1 skyrių).

Ezomeprazolo nerekomenduojama vartoti kartu su atazanaviru (žr. 4.5 skyrių). Jei nusprendžiama, kad atazanaviro derinys su protonų siurblio inhibitoriais būtinas, reikia pacientą labai įdėmiai stebėti, kai atazanaviro dozė didinama iki 400 mg kartu su 100 mg ritonaviro doze; negalima viršyti 20 mg ezomeprazolo dozės.

Ezomeprazolas yra CYP2C19 inhibitorius. Pradedant ir užbaigiant gydymą ezomeprazolu, reikia atsižvelgti į galimą sąveiką su vaistais, kuriuos metabolizuoja CYP2C19. Stebėta omeprazolo ir klopidogrelio sąveika (žr. 4.5 skyrių). Šios sąveikos klinikinė reikšmė neaiški. Dėl atsargumo reiktų vengti vartoti ezomeprazolo kartu su klopidogreliu.

Laboratorinių tyrimų trukdymas

Padidėjęs CgA kiekis gali trukdyti neuroendokrininių auglių tyrimo duomenis. Norint išvengti šio trukdymo, gydymą esomeprazolu reikia laikinai nutraukti mažiausiai 5 dienoms iki CgA kiekio nustatymo.

Esomeprazolas, kaip ir visi rūgščių kiekį mažinantys vaistai, dėl druskos rūgšties kiekio sumažėjimo arba nebuvimo gali sumažinti vitamino B12 (cianokobalamino) absorbciją. Tai reikia įvertinti gydant pacientus, kuriems yra sumažėjusios jo atsargos organizme arba dėl ilgalaikio vartojimo nustatyti vitamino B12 absorbcijos sumažėjimo rizikos faktoriai.

Protonų siurblio inhibitorių didelių dozių arba ilgalaikis (ilgesnis kaip vienerių metų) vartojimas gali šiek tiek padidinti šlaunikaulio, riešo ir stuburo lūžių riziką, ypač senyviems arba kitų rizikos faktorių turintiems pacientams. Stebėjimo tyrimų duomenys rodo, kad protonų siurblio inhibitoriai gali padidinti bendrą lūžimų riziką 10-40 %. Dalis tokio padidėjimo gali būti susijusi su kitais rizikos faktoriais. Pacientai, kuriems būdinga osteoporozės rizika, turi būti prižiūrimi laikantis klinikinių rekomendacijų, jie turi gauti pakankamą vitamino D ir kalcio kiekį.

Hipomagnezemija

Pranešama apie sunkią hipomagnezemiją, kuri susiformavo pacientams, gydytiems tokiu protonų siurblio inhibitoriumi kaip esomeprazolas mažiausiai tris mėnesius, dažniausiai metus laiko. Tokie sunkūs hipomagnezemijos simptomai kaip nuovargis, ilgalaikis raumens susitraukimas, kliedėjimas, traukuliai, galvos svaigimas, skilvelinė aritmija gali pasireikšti užmaskuotai ir šie reiškiniai gali likti nepastebėti. Daugumai tokių pacientų hipomagnezemijos būsena pagerėjo davus magnio turinčių pakaitalų ir nutraukus protonų siurblio inhibitorių vartojimą.

Pacientams, kuriems numatomas ilgalaikis gydymas protonų siurblio inhibitoriumi arba jo vartojimas kartu su digoksinu, arba vaistais, galinčiais sukelti hipomagnezemiją (pvz., diuretikais) sveikatos priežiūros specialistai turi spręsti dėl magnio koncentracijos nustatymo prieš gydymą protonų siurblio inhibitoriumi ir periodiškai jo vartojimo metu.

Šio vaisto sudėtyje yra laktozės, todėl pacientams, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaisto vartoti negalima.

Šio vaisto sudėtyje yra sacharozės, todėl pacientams, sergantiems retomis paveldimomis ligomis – fruktozės netoleravimu, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija arba sacharazės ir izomaltazės nepakankamumu, šio vaisto vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimai atlikti tik su suaugusiais asmenimis.

Ezomeprazolo įtaka kitų vaistinių preparatų farmakokinetikai

Vaistiniai preparatai, kurių absorbcija priklauso nuo pH

Vartojant ezomeprazolą, sumažėjus skrandžio sulčių rūgštingumui, gali padidėti arba sumažėti absorbcija tų vaistinių preparatų, kurių absorbciją priklauso nuo skrandžio sulčių rūgštingumo. Vartojant kartu su ezomeprazolu, kaip ir kitais skrandžio rūgšties sekrecijos inhibitoriais ar antacidiniais vaistiniais preparatais, gali sumažėti ketokonazolo ir itrakonazolo absorbcija ir padidėti digoksino absorbcija. Omeprazolo (20 mg per parą) vartojimas kartu su digoksinu sveikiems asmenims padidino digoksino biologinį prieinamumą 10 % (iki 30 % dviems iš 10 tirtų asmenų). Apie digoksino toksinį poveikį pranešimai buvo reti, tačiau vartojant didelę esomeprazolo dozę senyviems pacientams reikia laikytis atsargumo. Tokiais atvejais reikia sustiprinti digoksino terapinio poveikio sekimą. 

Gauta pranešimų apie omeprazolo sąveiką su kai kuriais proteazės inhibitoriais. Pastebėtų sąveikų klinikinė reikšmė ir mechanizmai ne visada žinomi. Dėl omeprazolo vartojimo padidėjęs skrandžio pH gali pakeisti proteazės inhibitorių rezorbciją. Kiti galimi sąveikos mechanizmai yra susiję su CYP 2C19. Pastebėta sumažėjusi atazanaviro ir nelfinaviro koncentracija serume kartu vartojant omeprazolą, todėl šiuos vaistinius preparatus kartu vartoti nerekomenduojama. Sveikiems savanoriams vartojant omeprazolo (40 mg vieną kartą per parą) kartu su 300 mg atazanaviro ir 100 mg ritonaviro deriniu, žymiai sumažėjo atazanaviro ekspozicija (maždaug 75% sumažėjo AUC, C_max ir C_min). Atazanaviro dozės padidinimas iki 400 mg omeprazolo įtakos jo ekspozicijai nekompensavo. Sveikiems savanoriams vartojant omeprazolo (20 mg kartą per parą) kartu su 400 mg atazanaviro ir 100 mg ritonaviro deriniu, atazanaviro ekspozicija sumažėjo apie 30% palyginti su ekspozicija, kai 300 mg atazanaviro ir 100 mg ritonaviro kartą per parą dozė buvo vartojama be omeprazolo 20 mg kartą per parą. Vartojant kartu su omeprazolu (40 g kartą per parą) nelfinaviro vidutinis AUC, C_max ir C_min sumažėjo 36-39%, o farmakologiškai aktyvaus M8 metabolito vidutinis AUC, C_max ir C_min sumažėjo 75-92%. Vartojant su omeprazolo 40 mg kartą per parą doze kartu sakvinaviro (vartojamo kartu su ritonaviru), padidėjo pastarojo koncentracija kraujo serume (80-100%). Omeprazolo 20 mg paros dozė neturėjo poveikio darunaviro (vartojamo kartu su ritonaviru) ir amprenaviro (vartojamo kartu su ritonaviru) ekspozicijai. Gydymas ezomeprazolo 20 mg kartą per parą doze įtakos amprenaviro (vartojamo kartu su ritonaviru) ekspozicijai neturėjo. Gydymas ezomeprazolo 40 mg kartą per parą doze įtakos lopinaviro (vartojamo kartu su ritonaviru) ekspozicijai neturėjo. Kadangi omeprazolo ir ezomeprazolo farmakodinaminiai poveikiai ir farmakokinetinės savybės yra panašios, ezomeprazolo nerekomenduojama vartoti kartu su atazanaviru ir draudžiama vartoti kartu su nelfinaviru.

Vaistiniai preparatai, kuriuos metabolizuoja CYP2C19

Ezomeprazolas slopina CYP2C19 – pagrindinį šį vaistą metabolizuojantį fermentą. Todėl ezomeprazolą vartojant kartu su kitais CYP2C19 poveikyje metabolizuojamais vaistais, pvz., diazepamu, citalopramu, imipraminu, klomipraminu, fenitoinu ir kitais, gali padidėti šių veikliųjų medžiagų koncentracija plazmoje ir gali prireikti mažinti jų dozes. Į tai atsižvelgti ypač svarbu, kai ezomeprazolo vartojama pagal poreikį. Kartu vartojant ezomeprazolą 30 mg doze, 45% sumažėjo CYP2C19 substrato diazepamo klirensas. Kartu vartojant ezomeprazolą 40 mg dozėmis, 13% padidėjo mažiausia pusiausvyrinė fenitoino koncentracija epilepsija sergančių pacientų plazmoje. Pradėjus ar baigus gydyti ezomeprazolu, rekomenduojama tirti fenitoino koncentraciją. Omeprazolas (40 mg vieną kartą per parą dozė) sukėlė vorikonazolo (CYP2C19 substrato) C_max padidėjimą 15%, AUC – 41%.

Klinikinio tyrimo metu varfarinu gydomiems pacientams vartojant kartu ezomeprazolą 40 mg doze, krešėjimo laikas liko priimtinose ribose. Vis dėlto, atsiradus vaistui rinkoje gauti keli pavieniai pranešimai apie kliniškai reikšmingai padidėjusį tarptautinį normalizuotą santykį (TNS; angl. INR) šiuos vaistus vartojant kartu. Pacientui, kuris vartoja varfariną ar kitus kumarino darinius ir kartu pradeda ar baigia vartoti ezomeprazolą, rekomenduojama stebėti TNS.

Kartu vartojant ezomeprazolą 40 mg dozėmis, sveikiems savanoriams cisaprido AUC (laukas po koncentracijos ir laiko kreive) padidėjo 32%, pusinės eliminacijos laikas (t_1/2) pailgėjo 31%, tačiau didžiausia koncentracija plazmoje reikšmingai nepadidėjo. Vartojant vien cisapridą šiek tiek pailgėjęs koreguotas QT intervalas (QTc) daugiau nepailgėjo kartu vartojant ezomeprazolą (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Nustatyta, kad ezomeprazolas neturi kliniškai reikšmingos įtakos amoksicilino ir chinidino farmakokinetikai.

Trumpalaikiai ezomeprazolo ir naprokseno ar rofekoksibo vartojimo kartu tyrimai kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos neparodė.

Atliekant kryžminį klinikinį tyrimą 5 dienas buvo duodama vieno klopidogrelio (300 mg įsotinamoji dozė, vėliau 75 mg/parą) ir kartu su omeprazolu (80 mg dozė tuo pačiu laiku su klopidogreliu). Vartojant kartu su omeprazolu klopidogrelio veikliojo metabolito ekspozicija sumažėjo 46% (pirmą dieną) ir 42% (penktą dieną). Vartojant klopidogrelio kartu su omeprazolu vidutinė trombocitų agregacija (VTA) sumažėjo 47% (po 24 valandų) ir 30% (penktą dieną).Kito tyrimo metu nustatyta,kad klopidogrelio ir omeprazolo vartojimas skirtingu laiku nuo jų sąveikos neapsaugojo ir tai gali būti dėl omeprazolo slopinamojo poveikio izofermentui CYP2C19. Nepastovūs šios farmakokinetinės ir farmakodinaminės sąveikos klinikinės reikšmės duomenys, vertinant svarbius širdies ir kraujagyslių sutrikimus, gauti stebėjimo ir klinikinių tyrimų metu.

Kitų vaistų įtaka ezomeprazolo farmakokinetikai

Ezomeprazolą metabolizuoja CYP2C19 ir CYP3A4. Kartu vartojant CYP3A4 inhibitorių klaritromiciną (po 500 mg du kartus per parą), ezomeprazolo ekspozicija (AUC) padidėjo du kartus. Kartu vartojant ezomeprazolą ir vaistus, vienu metu slopinančius CYP2C19 ir CYP 3A4, ezomeprazolo ekspozicija gali padidėti daugiau kaip 2 kartus. CYP2C19 ir CYP3A4 inhibitorius vorikonazolas padidino omeprazolo AUC 280%. Tokiais atvejais ezomeprazolo dozės koreguoti paprastai nereikia. Tačiau tai būtina spręsti, jei pacientui nustatytas sunkus kepenų nepakankamumas ir jei reikia ilgalaikio gydymo. Ilgalaikis gydymas galimas suaugusiesiems ir paaugliams (12 metų ir vyresniems, žr. 4.1 skyrių).

Vaistai, kurie aktyvina CYP2C19, CYP3A4 arba abu šiuos izofermentus kartu (pvz.: rifampicinas, paprastosios jonažolės preparati), skatindami esomeprazolo metabolizmą gali sukelti jo kiekio sumažėjimą kraujo serume.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nėštumo laikotarpiu vartojamo ezomeprazolo poveikio klinikinių duomenų nepakanka. Epidemiologinių raceminio mišinio (omeprazolo) tyrimų duomenys, jį vartojus didesniam nėščiųjų skaičiui, apsigimimus sukeliančio ar fetotoksinio poveikio nerodo. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo ezomeprazolo poveikio embriono ar vaisiaus vystymuisi neparodė (žr. 5.3 skyrių). Raceminio mišinio tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumui, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė. Skiriant vartoti esomeprazolo nėštumo metu reikia laikytis atsargumo.

Žindymas

Ar ezomeprazolo išskiriama į moters pieną, nežinoma. Žindymo laikotarpiu tyrimų neatlikta. Todėl žindymo laikotarpiu ezomeprazolo vartoti negalima.

Vaisingumas

Apie ezomeprazolo įtaką žmogaus vaisingumui duomenų nėra. Atliekant tyrimus su gyvūnais omeprazolo poveikio vaisingumui nenustatyta (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Ezomeprazolo įtakos gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus nenustatyta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Atliekant ezomeprazolo klinikinius tyrimus ir vaistui pasirodžius rinkoje, nustatytas arba įtartas žemiau nurodytas nepageidaujamas poveikis. Nė vieno iš šių poveikių ryšio su doze nenustatyta. Nepageidaujamo poveikio reiškiniais skirstomi pagal dažnį (dažni nuo ≥1/100 iki <1/10, nedažni nuo ≥1/1000 iki <1/100, reti nuo ≥1/10000 iki <1/1000, labai reti <1/10000).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Reti:     leukopenija, trombocitopenija

Labai reti: agranulocitozė, pancitopenija

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti:     padidėjusio jautrumo reakcijos, pvz., angioneurozinė edema, anafilaksinė reakcija ar šokas

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Nedažni:  periferinė edema

Reti:     hiponatremija

Dažnis nežinomas: hipomagnezemija (žr. 4.4 skyrių)

Psichikos sutrikimai

Nedažni:  nemiga

Reti:     psichomotorinis sujaudinimas, konfūzija, depresija

Labai reti:  agresyvumas, haliucinacijos

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni:  galvos skausmas

Nedažni: svaigulys, parestezija, somnolencija

Reti:     skonio sutrikimas

Akių sutrikimai

Reti:     neaiškus matymas

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni:  galvos sukimasis

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Retai:   bronchų spazmas

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni:  pilvo skausmas, vidurių užkietėjimas, viduriavimas, meteorizmas, pykinimas arba vėmimas

Nedažni: burnos džiūvimas

Reti:     stomatitas, virškinimo trakto kandidozė

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni:      padidėjusi kepenų fermentų koncentracija

Reti:           hepatitas su gelta ar be jos

Labai reti:   kepenų nepakankamumas, encefalopatija pacientams, iki tol sirgusiems kepenų liga

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažni:      dermatitas, niežulys, išbėrimas, dilgėlinė

Reti:           alopecija, padidėjęs jautrumas šviesai

Labai reti:   daugiaformė eritema, Stevens-Johnson sindromas, toksinė epidermio nekrolizė

Skeleto, raumenų, ir jungiamojo audinio sutrikimai

Nedažni:   šlaunikaulio, riešo arba stuburo lūžiai (žr. 4.4 skyrių).

Reti:         artralgija, mialgija

Labai reti:  raumenų silpnumas

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Labai reti:        intersticinis nefritas

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Labai reti:        ginekomastija

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Reti:     bendras negalavimas, padidėjęs prakaitavimas

4.9 Perdozavimas

Sąmoningo perdozavimo patirties yra labai mažai. Pacientams, pavartojusiems 280 mg, pasireiškė virškinimo sutrikimų ir silpnumas. 80 mg vienkartinės ezomeprazolo dozės pasekmių nesukėlė. Specifinio priešnuodžio nežinoma. Ezomeprazolo daug prisijungia prie plazmos baltymų, todėl dializuojant jis greitai nepasišalina. Šio, kaip ir kitų vaistų perdozavusius pacientus reikia gydyti simptominėmis ir bendrosiomis palaikomosiomis priemonėmis.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – protonų siurblio inhibitorius, ATC kodas – A02B C05.

Ezomeprazolas yra omeprazolo S izomeras. Jis mažina skrandžio rūgšties sekreciją, veikdamas specifišku mechanizmu. Jis specifiškai slopina rūgšties siurblį skrandžio parietalinėse ląstelėse. Omeprazolo R ir S izomerų farmakodinaminis aktyvumas yra panašus.

Veikimo vieta ir mechanizmas

Ezomeprazolas yra silpna bazė. Jis koncentruojamas labai rūgščioje parietalinių ląstelių sekrecinių kanalėlių terpėje, ten paverčiamas aktyvia forma ir slopina fermentą – H⁺ ir K⁺ adenozintrifosfatazę – rūgšties siurblį, todėl sumažėja tiek bazinė, tiek stimuliuojamoji rūgšties sekrecija.

Poveikis skrandžio rūgšties sekrecijai

Išgėrus 20 mg arba 40 mg ezomeprazolo, vaistas pradeda veikti per valandą. Vartojant kartotinai 20 mg ezomeprazolo vieną kartą per parą 5 dienas, vidutinis didžiausios rūgšties sekrecijos po stimuliavimo pentagastrinu sumažėjimas 5-ą dieną 6‑7 val. po vaisto vartojimo būna 90%.

Pacientams, sergantiems simptomine GERL, kurie 5 dienas gėrė ezomeprazolo 20 mg arba 40 mg dozėmis, vidinė skrandžio pH aukštesnė kaip 4 vidutiniškai buvo atitinkamai 13 val. ir 17 val. per 24 valandas. Vartojant ezomeprazolą 20 mg dozėmis, vidinė skrandžio pH aukštesnė kaip 4 buvo: mažiausiai 8 val. – 76% pacientų, mažiausiai 12 val. – 54%, mažiausiai 16 val. – 24%. Vartojant ezomeprazolą 40 mg dozėmis, šie skaičiai buvo atitinkamai 97%, 92% ir 56%.

Naudojantis AUC kaip bendru koncentracijos plazmoje parametru, nustatytas ryšys tarp rūgšties sekrecijos slopinimo ir vaisto ekspozicijos.

Rūgšties sekrecijos slopinimo gydomasis poveikis

Vartojant ezomeprazolą 40 mg dozėmis, per 4 savaites refliuksinis ezofagitas sugyja maždaug 78%, per 8 savaites – 93% pacientų.

Vieną savaitę vartojant po 20 mg ezomeprazolo 2 kartus per parą ir atitinkamus antibiotikus, maždaug 90% pacientų veiksmingai sunaikinama Helicobacter pylori.

Per savaitę sunaikinus Helicobacter pylori, nekomplikuotai dvylikapirštės žarnos opai užgydyti ir simptomams pašalinti monoterapijos sekrecijos slopinamaisiais vaistais vėliau nereikia.

Atsitiktinių imčių dvigubai aklo placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu pacientai, sergantys endoskopiniu tyrimu patvirtinta kraujuojančia pepsine opa Ia, Ib, IIa arba II b pagal Forrest (atitinkamai 9%, 43%, 38% ir 10%), buvo suskirstyti į dvi grupes: gydomi ezomeprazolo tirpalo infuzija (n=375) arba placebu (n=389). Po endoskopinės hemostazės pacientai buvo gydomi 80 mg ezomeprazolo 30 minučių trukmės infuzija į veną, po kurios 72 val. buvo infuzuojama ezomeprazolo 8 mg/val. arba 72 val. gydomi placebu. Po pradinio 72 val. periodo skrandžio sekrecijos slopinimui 27 dienas visiems pacientams atvirai buvo skirta gerti 40 mg ezomeprazolo. Kraujavimo pasikartojimas 3 dienų laikotarpiu nustatytas 5,9% pacientų, gydytų ezomeprazolu, palyginti su 10,3% pacientų placebo grupėje. Praėjus 30 dienų po gydymo, kraujavimo pasikartojimas nustatytas 7,7% ezomeprazolu gydytų pacientų grupėje ir 13,6% pacientų, vartojusių placebą.

Kitas poveikis, susijęs su rūgšties sekrecijos slopinimu

Vartojant sekreciją slopinančius vaistus, dėl rūgšties sekrecijos sumažėjimo padidėja gastrino koncentracija serume.

Kai kuriems pacientams, ilgai vartojusiems ezomeprazolą, nustatytas padidėjęs enterochromatofininių ląstelių skaičius gali būti susijęs su gastrino koncentracijos serume padidėjimu.

Pranešama, kad, ilgai vartojant sekrecijos slopinamuosius vaistus, šiek tiek dažniau atsiranda skrandžio liaukinių cistų. Šie pokyčiai yra stipraus skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimo fiziologinė pasekmė, jie yra gerybiniai ir laikini.

Dėl bet kurios priežasties, įskaitant ir dėl protonų siurblio inhibitorių poveikio, sumažėjus skrandžio sulčių rūgštingumui, skrandyje padaugėja bakterijų, kurių virškinimo trakte būna ir normaliomis sąlygomis. Vartojant protonų siurblio inhibitorius, gali šiek tiek padidėti virškinimo trakto infekcijų, kurias, pavyzdžiui, sukelia Salmonella ir Campylobacter, rizika.

Dviejų tyrimų metu, palyginti su veikliąja medžiaga ranitidinu, nustatyta, kad ezomeprazolas parodė palankesnį gydomąjį poveikį skrandžio opai pacientams, kurie vartoja NVNU, įskaitant selektyvius COX- 2 preparatus.

Dviejų tyrimų metu, palyginti su placebo, ezomeprazolas parodė palankesnį poveikį skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opos profilaktikai pacientams, vartojantiems NVNU (vyresniems kaip 60 metų ir (arba) anksčiau opa sirgusiems pacientams), įskaitant selektyvius COX-2 inhibitorius.

Vaikai

Placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu (tirti 1-11 mėnesių amžiaus 98 pacientai) buvo įvertintas vartojimo veiksmingumas ir saugumas pacientams, kuriems buvo GERL simptomų ir požymių. Dvi savaites (atvira tyrimo fazė) buvo gydoma ezomeprazolo 1 mg/kg kūno svorio vienkartine paros doze, po to papildomai 4 savaites gydyti 80 pacientų (dvigubai aklo gydymo vartojimo nutraukimo fazė). Tiek pagrindinės vertinamosios baigties laiko, tiek vaisto vartojimo nutraukimo dėl simptomų pasunkėjimo laiko reikšmingo skirtumo tarp ezomeprazolą ir placebą vartojusių pacientų nenustatyta.

Placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo (dalyvavo 52 jaunesni kaip 1 mėnesio pacientai) buvo įvertintas vartojimo veiksmingumas ir saugumas pacientams, kuriems buvo GERL simptomų. Mažiausiai 10 dienų buvo duodama gerti ezomeprazolo 0,5 mg/kg kūno svorio vienkartinė paros dozė. Pagrindinės vertinamosios baigties, GERL pasireiškimo atvejų dažnumo pokyčių palyginti su pradiniu skaičiumi reikšmingo skirtumo tarp ezomeprazolą ir placebą vartojusių pacientų nenustatyta.

Tolesniais vaikų klinikiniais tyrimais nustatyta, kad ezomeprazolo 0,5 mg/kg kūno svorio ir 1,0 mg/kg kūno svorio dozės atitinkamai jaunesniems kaip 1 mėnesio ir 1-11 mėnesių kūdikiams sumažina procentinį vidutinį laiką, kurio metu esti stemplės pH<4,0. 

Saugumo duomenys panašūs nustatytiems suaugusiesiems.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Absorbcija ir pasiskirstymas

Ezomeprazolas yra neatsparus rūgščiai ir skiriamas vartoti skrandyje neirių granulių pavidalo. Virtimas R izomeru in vivo nereikšmingas. Ezomeprazolo absorbcija greita: išgėrus šio vaisto, didžiausia koncentracija plazmoje susidaro maždaug po 1-2 val. Absoliutus biologinis prieinamumas, išgėrus vieną 40 mg dozę, yra 64%, kartotinai vartojant šį vaistą 1 kartą per parą, padidėja iki 89%. Kai ezomeprazolas vartojamas 20 mg dozėmis, šis rodiklis būna atitinkamai 50% ir 68%. Menamas pasiskirstymo tūris, esant pusiausvyrinei koncentracijai, sveikiems asmenims yra maždaug 0,22 l/kg kūno svorio. 97% ezomeprazolo būna prisijungusio prie plazmos baltymų.

Maistas lėtina ir mažina ezomeprazolo absorbciją, tačiau reikšmingos įtakos šio vaisto poveikiui skrandžio sulčių rūgštingumui neturi.

Metabolizmas ir išskyrimas

Ezomeprazolą visiškai metabolizuoja citochromo P450 sistema (CYP). Pagrindinė ezomeprazolo metabolizmo dalis priklauso nuo polimorfinio CYP2C19, katalizuojančio šio vaistinio preparato hidroksilinių ir desmetilinių metabolitų susidarymą. Likusios dalies metabolizmas priklauso nuo kitos specifinės izoformos – CYP3A4, katalizuojančios ezomeprazolo sulfono (pagrindinio plazmoje randamo metabolito) susidarymą.

Žemiau pateikti parametrai daugiausiai atspindi šio vaisto farmakokinetiką asmenų, turinčių funkcionuojantį CYP2C19 fermentą (stiprių arba ekstensyvių metabolizuotojų), organizme.

Išgėrus vieną ezomeprazolo dozę, suminis plazmos klirensas būna apie 17 l/val., o vartojant kartotinai – apie 9 l/val. Pusinės eliminacijos laikas plazmoje, kartotinai vartojant šį vaistinį preparatą vieną kartą per parą, yra apie 1,3 val. Ezomeprazolo farmakokinetika tirta vartojant dozes iki 40 mg 2 kartus per parą. Ezomeprazolo vartojant kartotinai, jo plotas po koncentracijos plazmoje ir laiko sankirtos kreive (AUC) didėja. Šis didėjimas priklauso nuo dozės, todėl, vaistą vartojant kartotinai, ryšys tarp dozės ir AUC būna netiesinis. Priklausomybę nuo laiko ir dozės lemia pirmojo prasiskverbimo metabolizmo ir sisteminio klirenso sumažėjimas, kurį, tikriausiai, sąlygoja ezomeprazolo ir (arba) jo sulfoninio metabolito sukeliamas fermento CYP2C19 slopinimas. Vartojant vieną kartą per parą, po pirmosios išgertos dozės iki kitos dozės visas ezomeprazolas pasišalina iš plazmos ir organizme nesikaupia.

Pagrindiniai ezomeprazolo metabolitai įtakos skrandžio rūgšties sekrecijai neturi. Beveik 80% išgertos ezomeprazolo dozės metabolitų pavidalu išsiskiria su šlapimu, likusioji dalis patenka į išmatas. Mažiau kaip 1% išgerto vaisto randama šlapime nepakitusio.

Ypatingų pacientų grupės

Maždaug 2,9±1,5% populiacijos neturi funkcionuojančio CYP2C19 fermento ir tokie asmenys vadinami lėtaisiais (silpnais) metabolizuotojais. Pagrindinis ezomeprazolo metabolizmo katalizatorius jų organizme tikriausiai yra CYP3A4. Pakartotinai vartojant 40 mg ezomeprazolo vieną kartą per parą, vidutinis AUC lėtųjų metabolizuotojų plazmoje būna maždaug 100 % didesnis negu turinčių funkcionuojantį CYP2C19 fermentą (greitų arba ekstensyvių metabolizuotojų). Jų vidutinė didžiausia koncentracija plazmoje būna didesnė maždaug 60 %. Šie duomenys įtakos ezomeprazolo dozavimui neturi.

Senyvame (71-80 metų) amžiuje ezomeprazolo metabolizmas reikšmingai nesikeičia.

Išgėrus vieną 40 mg ezomeprazolo dozę, vidutinis AUC moterų plazmoje būna maždaug 30% didesnis negu vyrų. Pakartotinai vartojant šį vaistą vieną kartą per parą, su lytimi susijusių skirtumų nenustatyta. Šie duomenys įtakos ezomeprazolo dozavimui neturi.

Esant sutrikusiai organų funkcijai

Ezomeprazolo metabolizmas gali sutrikti dėl lengvo ar vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumo. Sunkiai sutrikus kepenų funkcijai, ezomeprazolas metabolizuojamas lėčiau, jo AUC plazmoje padidėja 2 kartus.Todėl, esant sunkiam kepenų funkcijos sutrikimui šio vaistinio preparato negalima vartoti didesnėmis kaip 20 mg dozėmis. Vartojant ezomeprazolą vieną kartą per parą, vaistinis preparatas ir pagrindiniai jo metabolitai organizme nesikaupia.

Su pacientais, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, ezomeprazolo tyrimų neatlikta. Kadangi per inkstus šalinami ezomeprazolo metabolitai, bet ne nepakitęs vaistinis preparatas, sutrikusi inkstų funkcija ezomeprazolo metabolizmo pokyčių neturėtų sukelti.

Vaikai

1-11 metų vaikai

Kartotinai vartojant 10 mg ezomeprazolo, suminė ekspozicija (AUC) 1-11 metų vaikų grupėje buvo panaši kaip paaugliams ir suaugusiems, vartojantiems ezomeprazolo 20 mg dozę. 6-11 metų vaikams, vartojusiems 20 mg dozę, ekspozicija buvo didesnė palyginti su tokią pat dozę vartojusiais paaugliais ir suaugusiaisiais.

12 - 18 metų paaugliai

Kartotinai vartojant 20 mg ir 40 mg ezomeprazolo, suminė ekspozicija (AUC) ir didžiausios koncentracijos plazmoje susidarymo laikas (t_max) 12‑18 metų vaikams buvo panašūs kaip suaugusiems, vartojantiems ezomeprazolą tokiomis dozėmis.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Ezomeprazolo galimas poveikis vaisingumui ir reprodukcijai buvo įvertintas atliekant omeprazolo tyrimus. Geriamosios omeprazolo dozės iki 138 mg/kg kūno svorio per parą žiurkėms (beveik 9 kartus didesnė už maksimalią žmonėms vartojamą dozę skaičiuojant pagal kūno paviršiaus plotą) jokio poveikio reprodukcijai nenustatė. Su žiurkėmis atliktais raceminio mišinio kancerogeninio poveikio tyrimais nustatyta skrandžio enterochromatofininių ląstelių hiperplazija ir karcinoidų. Šių poveikių žiurkių skrandžiui priežastis – skrandžio rūgšties gamybos sumažėjimo sukelta ilgalaikė stipriai išreikšta hipergastrinemija. Toks poveikis pasireiškia žiurkėms ilgai duodant skrandžio rūgšties sekrecijos inhibitorių.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Mikrokristalinė celiuliozė

Talkas

Laktozė monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Makrogolis 8000

Metakrilo rūgšties ir etilakrilato 1:1 kopolimeras

Natrio laurilsulfatas

Polisorbatas 80

Kopovidonas

Krospovidonas (A tipo)

Cukriniai branduoliai (sacharozė ir kukurūzų krakmolas)

Povidonas

Hipromeliozė

Lengvasis magnio oksidas

Magnio stearatas

Dietilo ftalatas

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Titano dioksidas (E171)

Etilceliuliozė

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Opacode S-1-17823 juodasis rašalas, kurio sudėtyje yra juodasis geležies oksidas (E 172), šelakas, propilenglikolis ir amonio hidroksidas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

Lizdinės plokštelės ir DTPE buteliukai:

2 metai.

DTPE buteliukai:

Tinkamumo laikas po pirmojo atidarymo: 100 dienų.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Aliuminio/aliuminio lizdinės plokštelė.

DTPE buteliukai su PP uždoriu, kuriame yra sandarinantis tamponas ir sausiklis (silikagelio paketėlis).

40 mg tabletės

Lizdinės plokštelės: 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98,100 ir 100x1 tablečių;

Buteliukai: 100, 150 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti 

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Vartojimas per vamzdelį į skrandį

1. Įdėję tabletę į tinkamą švirkštą, pripildykite jį maždaug 25 ml vandens ir maždaug 5 ml oro. Naudojant kai kuriuos vamzdelius, tabletei ištirpinti reikia 50 ml vandens, kad granulės neužkimštų vamzdelio.
2. Nedelsiant pradėkite purtyti švirkštą ir tęskite tai maždaug 2 min., kad tabletė suirtų ir susidarytų dispersija.
3. Laikydami švirkštą galiuku aukštyn, patikrinkite, ar jis neužsikimšęs.
4. Toliau laikydami švirkštą kaip nurodyta aukščiau, pritvirtinkite jį prie vamzdelio.
5. Papurtykite švirkštą ir apverskite galiuku žemyn. Iš karto sušvirkškite 5‑10 ml į vamzdelį. Sušvirkštę apverskite švirkštą ir papurtykite (laikykite švirkštą galiuku aukštyn, kad neužsikimštų).
6. Apvertę švirkštą galiuku žemyn, nedelsiant sušvirkškite dar 5‑10 ml į vamzdelį. Kartokite šią procedūrą tol, kol švirkštas liks tuščias.
7. Pripildę švirkštą 25 ml vandens ir 5 ml oro, pakartokite penktąjį veiksmą, jei to reikia švirkšte likusioms nuosėdoms nuplauti. Kai kuriems vamzdeliams reikia 50 ml vandens.