Astator

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Astator 60 mg plėvele dengtos tabletės

2. Kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Astator 60 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 60 mg atorvastatino (atorvastatino kalcio druskos pavidalu).

Pagalbinė medžiaga:

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

1. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

60 mg tabletės yra baltos ar beveik baltos, ovalo formos, abipus išgaubtos, dengtos plėvele, tabletės matmenys 16 mm x 8,5 mm.

4. Klinikinė informacija

4.1 Terapinės indikacijos 

Hipercholesterolemija

Astator skiriamas papildomai kartu su dieta padidėjusiai bendrojo cholesterolio, mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolio, apolipoproteino B bei trigliceridų koncentracijai kraujyje mažinti suaugusiesiems, paaugliams ir 10 metų ar vyresniems vaikams, kuriems yra pirminė hipercholesterolemija, įskaitant šeiminę hipercholestrolemiją (heterozigotinio tipo) arba kombinuotą (mišrią) hiperlipidemiją (atitinkančią IIa ir IIb tipą pagal Fredrickson klasifikaciją), tuo atveju, jeigu gydymas dieta arba kitomis nefarmakologinėmis priemonėmis yra nepakankamai veiksmingas.

Be to, Astator skiriamas bendrojo cholesterolio ir MTL cholesterolio koncentracijai kraujyje mažinti suaugusiesiems, kuriems yra homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija, papildomai kartu su kitais lipidų koncentraciją kraujyje mažinančiais gydymo būdais (pvz., MTL afereze) arba kai tokie gydymo būdai negalimi.

Kardiovaskulinių reiškinių profilaktika

Kardiovaskulinių reiškinių profilaktika suaugusiems pacientams, kuriems yra nustatyta didelė kardiovaskulinių reiškinių atsiradimo pirmą kartą rizika (žr. 5.1 skyrių), skiriant papildomai kartu su kitų rizikos veiksnių koregavimu.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Prieš skiriant Astator, pacientas turėtų laikytis įprastos cholesterolio koncentraciją mažinančios dietos ir tokios dietos laikytis gydymo Astator metu.

Astator dozė parenkama individualiai, atsižvelgiant į pradinę MTL cholesterolio koncentraciją, gydymo tikslą ir paciento organizmo atsaką.

Įprasta pradinė dozė yra 10 mg vieną kartą per parą. Dozę keisti reikia kas 4 savaites ar rečiau. Didžiausia dozė yra 80 mg vieną kartą per parą.

Pirminė hipercholesterolemija ir kombinuota (mišri) hiperlipidemija

Daugumos pacientų būklė yra kontroliuojama Astator 10 mg doze vieną kartą per parą. Gydomasis atsakas pasireiškia per 2 savaites, stipriausias gydomasis atsakas paprastai pasiekiamas per 4 savaites. Atsakas išsilaiko ilgalaikio gydymo metu.

Heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Pacientas iš pradžių turi vartoti Astator 10 mg paros dozę. Dozė turi būti individuali ir keičiama kas 4 savaites iki 40 mg paros dozės. Vėliau galima arba dozę padidinti iki didžiausios 80 mg paros dozės, arba 40 mg atorvastatino dozę vieną kartą per parą skirti vartoti kartu su tulžies rūgštis surišančiu preparatu.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Yra tik riboti duomenys (žr. 5.1 skyrių). 

Atorvastatino paros dozė pacientams, kuriems yra homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija, yra 10‑80 mg (žr. 5.1 skyrių). Tokiems pacientams atorvastatiną reikia vartoti papildomai kartu su lipidų koncentraciją kraujyje mažinančiais gydymo būdais (pvz., MTL afereze) arba kai tokie gydymo būdai negalimi.

Širdies ir kraujagyslių ligos profilaktika

Pirminės profilaktikos tyrimuose buvo vartota 10 mg paros dozė. Gali prireikti didesnių dozių, norint pasiekti dabartines gaires atitinkančias MTL cholesterolio koncentracijas.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Dozės keisti nebūtina (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas 

Astator vartoti reikia atsargiai pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Astator negalima vartoti pacientams, kurie serga ūmine kepenų liga (žr. 4.3 skyrių).

Vartojimas senyviems pacientams

Vartojant rekomenduojamas dozes, veiksmingumas ir saugumas vyresniems kaip 70 metų pacientams yra panašus į nustatytus bendrojoje populiacijoje.

Vartojimas vaikams 

Hipercholesterolemija

Vaikus ir paauglius gydyti gali tik gydytojas, turintis vaikų ir paauglių hiperlipidemijos gydymo patirties ir reikia reguliariai pakartotinai vertinti pacientų būklę, kad būtų įvertinta pažanga.

Rekomenduojama pradinė atorvastatino dozė 10 metų bei vyresniems vaikams ir paaugliams yra 10 mg, kuri turi būti palaipsniui padidinta iki 20 mg per parą. Dozė vaikams ir paaugliams turi būti didinama palaipsniui, atsižvelgiant į individualų atsaką ir toleravimą. Saugumo informacija apie didesnių kaip 20 mg dozių (atitinka maždaug 0,5 mg/kg) vartojimą šios grupės pacientams yra ribota.

6‑10 metų vaikų gydymo patirtis yra ribota (žr. 5.1 skyrių). Atorvastatinas nevartotinas jaunesniems kaip 10 metų pacientams. 

Šios grupės pacientams gali geriau tikti kitokios farmacinės formos / stiprumo vaistiniai preparatai.

Vartojimo metodas

Astator vartojamas per burną. Visą atorvastatino paros dozę reikia išgerti per vieną kartą bet kuriuo paros laiku valgant arba be maisto.

4.3 Kontraindikacijos 

Astator negalima vartoti pacientams

- kurių yra padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei šio vaistinio preparato medžiagai;

- sergantiems aktyvia kepenų liga arba kuriems dėl neaiškios priežasties nuolat yra padidėjęs transaminazių aktyvumas, daugiau kaip 3 kartus viršijantis viršutinę normos ribą;

- nėštumo metu, žindymo laikotarpiu ir vaisingo amžiaus moterims, kurios nenaudoja tinkamų kontracepcijos priemonių (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Poveikis kepenims

Prieš pradedant gydymą ir vėliau periodiškai reikia daryti kepenų funkcijos mėginius. Pacientams, kuriems atsiranda kokių nors kepenų pažaidą rodančių požymių ar simptomų, reikia atlikti kepenų funkcijos mėginius. Pacientus, kuriems nustatomas transaminazių suaktyvėjimas, reikia stebėti, kol sutrikimas (sutrikimai) išnyksta. Jeigu transaminazių aktyvumas nuolat yra daugiau kaip 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą (VNR), rekomenduojama sumažinti dozę arba nutraukti Astator vartojimą (žr. 4.8 skyrių).

Astator reikia atsargiai vartoti pacientams, kurie geria didelius alkoholio kiekius ir (arba) anksčiau sirgo kepenų liga.

Insulto profilaktika intensyviai mažinant cholesterolio koncentracijas (angl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels [SPARCL])

Vėlesnės (post-hoc) insulto porūšių pacientams, nesirgusiems išemine širdies liga (IŠL), kurie neseniai patyrė insultą arba praeinantįjį išemijos priepuolį (PSIP), analizės duomenimis, hemoraginis insultas dažniau ištiko pacientus, kurie pradėti gydyti 80 mg atorvastatino doze, palyginti su placebu. Rizikos padidėjimas buvo ypač pastebimas pacientams, kurie prieš priimant juos į tyrimą, jau buvo patyrę hemoraginį insultą arba lakūninį infarktą. 80 mg atorvasatino dozės rizikos ir naudos santykis pacientams, kurie anksčiau buvo patyrę hemoraginį insultą arba lakūninį infarktą, yra neaiškus, todėl prieš pradedant gydymą, reikia atidžiai įvertinti galimą hemoraginio insulto riziką (žr. 5.1 skyrių).

Poveikis griaučių raumenims

Atorvastatinas, kaip ir kiti 3-hidroksi-3-metilglutaril kofermento A (HMG-KoA) reduktazės inhibitoriai, retais atvejais gali veikti griaučių raumenis ir sukelti mialgiją, miozitą ir miopatiją, kuriems progresuojant, gali pasireikšti rabdomiolizė – tai būklė, kuri gali būti pavojinga gyvybei ir kuriai būdingas žymus kreatinkinazės (KK) suaktyvėjimas (> 10 kartų virš VNR), mioglobinemija ir mioglobinurija, kurios gali sukelti inkstų nepakankamumą.

Prieš gydymą

Atorvastatiną skirti reikia atsargiai pacientams, kuriems yra rabdomiolizę predisponuojančių veiksnių. Prieš pradedant gydymą statinų preparatu, KK aktyvumą reikia išmatuoti, jeigu yra tokių aplinkybių:

- inkstų funkcijos sutrikimas;

- hipotirozė;

- pacientui arba jo kraujo giminaičiui yra diagnozuotas paveldimas raumenų sutrikimas;

- anksčiau vartojant statinų arba fibratų preparatą, pasireiškė toksinis poveikis raumenims;

- anksčiau diagnozuota kepenų liga ir (arba) pacientas vartoja didelius alkoholio kiekius;

- ar tokie matavimai yra būtini senyviems pacientams (> 70 metų), sprendžiama įvertinus, ar yra kitų rabdomiolizę predisponuojančių veiksnių;

- aplinkybės, kai gali padidėti aktyvumas plazmoje, pavyzdžiui, dėl sąveikos (žr. 4.5 skyrių) ir specialių grupių pacientams, įskaitant genetinius pogrupius (žr. 5.2 skyrių). 

Tokiomis aplinkybėmis gydymo keliamą riziką reikia įvertinti, atsižvelgiant į laukiamą naudą, ir rekomenduojamas klinikinis paciento būklės stebėjimas.

Jeigu prieš pradedant gydymą, KK aktyvumas yra reikšmingai padidėjęs (> 5 kartų viršija VNR), gydymo pradėti negalima.

Kreatinkinazės matavimas 

Kreatinkinazės (CK) aktyvumo negalima matuoti po intensyvaus fizinio krūvio arba jeigu yra kokių nors kitų KK suaktyvėjimo priežasčių, nes tai gali sunkinti rodmenų interpretavimą. Jeigu pradinis KK aktyvumas yra reikšmingai padidėjęs (> 5 kartų viršija VNR), aktyvumą reikia išmatuoti dar kartą po 5‑7 parų ir patvirtinti rezultatus.

Gydymo metu

- Pacientų reikia paprašyti, kad nedelsdami praneštų apie raumenų skausmą, mėšlungį ar silpnumą, ypač susijusį su negalavimu ar karščiavimu.

- Jeigu pacientui simptomų atsiranda gydymo atorvastatinu metu, reikia išmatuoti KK aktyvumą. Jeigu suaktyvėjimas yra reikšmingas (> 5 kartų viršija VNR), gydymą reikia nutraukti.

- Jeigu raumenų simptomai yra sunkūs arba sukelia kasdieninį diskomfortą, net jeigu KK aktyvumo padidėjimas yra ≤ 5 x VNR, reikia apsvarstyti gydymo nutraukimą.

- Jeigu simptomai išnyksta ir KK aktyvumas normalizuojasi, galima svarstyti atnaujinti atorvastatino vartojimą arba pradėti vartoti kitokį statinų preparatą mažiausia doze ir pacientą atidžiai stebėti.

- Jeigu pasireiškia kliniškai reikšmingas KK aktyvumo padidėjimas (> 10 kartų viršija VNR) arba diagnozuojama ar įtariama rabdomiolizė, atorvastatino vartojimą reikia nutraukti.

Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais

Rabdomiolizės rizika padidėja vartojant atorvastatiną kartu su kai kuriais vaistiniais preparatais, kurie gali didinti atorvastatino koncentraciją plazmoje, pavyzdžiui, stipraus poveikio CYP3A4 ar pernašos baltymų inhibitoriais (pvz.: ciklosporinu, telitromicinu, klaritromicinu, delavirdinu, stiripentoliu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu ir ŽIV proteazės inhibitoriais, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.). Miopatijos rizika gali padidėti vartojant kartu gemfibrozilį ir kitus fibro rūgšties darinius, eritromiciną, nikotino rūgštį ir ezetimibą. Jeigu įmanoma, vietoj šių vaistinių preparatų reikia vartoti kitokius (nesąveikaujančius) vaistinius preparatus. 

Tais atvejais, kai šiuos vaistinius preparatus vartoti kartu su atorvastatinu būtina, reikia atidžiai įvertinti vartojimo kartu naudą ir riziką. Jeigu pacientai vartoja vaistinių preparatų, kurie didina atorvastatino koncentraciją plazmoje, rekomenduojama mažesnė didžiausia atorvastatino dozė. Be to, vartojant kartu su stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriais, reikia apsvarstyti mažesnės pradinės atorvastatino dozės skyrimą ir rekomenduojama atitinkamai stebėti paciento klinikinę būklę (žr. 4.5 skyrių).

Atorvastatiną nerekomenduojama vartoti kartu su fuzido rūgštimi, todėl taikant gydymą fuzido rūgštimi, reikia apsvarstyti laikiną gydymo atorvastatinu nutraukimo galimybę (žr. 4.5 skyrių).

Intersticinė plaučių liga 

Vartojant kai kuriuos statinus, ypač taikant ilgalaikį gydymą, pavieniais atvejais buvo pranešta apie intersticinę plaučių ligą (žr. 4.8 skyrių). Ji gali pasireikšti dusuliu, neproduktyviu kosuliu ir bendros sveikatos būklės pablogėjimu (nuovargiu, kūno svorio mažėjimu ir karščiavimu). Jeigu įtariama, kad pacientui pasireiškė intersticinė plaučių liga, gydymą statinais reikia nutraukti.

Vartojimas vaikams

Saugumas vystymuisi vaikų ir paauglių populiacijoje nenustatytas (žr. 4.8 skyrių).

Cukrinis diabetas

Yra įrodymų, kad statinai kaip klasė, didina gliukozės koncentraciją kraujyje ir kai kuriems pacientams, turintiems padidintą cukrinio diabeto susirgimo riziką, gali sukelti hiperglikemiją, kurios metu skiriama tinkama diabeto priežiūra. Tačiau šią riziką persveria kraujagyslinės rizikos mažinimas gydant statinais, todėl gydymo nutraukti nereikėtų. Pacientai esantys rizikos grupėje (gliukozės kiekis nevalgius nuo 5,6 iki 6,9 mmol/l, KMI>30 kg/m2, padidėjęs trigliceridų kiekis, hipertenzija) turi būti stebimi kliniškai ir biochemiškai, remiantis nacionalinėmis rekomendacijomis.

Pagalbinės medžiagos

Astator sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatinui

Atorvastatino metabolizmą veikia citochromo P450 3A4 (CYP3A4) izofermentai ir jis yra pernašos baltymų, t. y. kepenų apykaitos nešiklio OATP1B1, substratas. Vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie slopina CYP3A4 ar pernašos baltymus, gali padidėti atorvastatino koncentracijos ir miopatijos rizika. Be to, rizika gali padidėti atorvastatiną vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie gali sukelti miopatiją, pavyzdžiui, fibro rūgšties dariniais ir ezetimibu (žr. 4.4 skyrių).

CYP3A4 inhibitoriai

Nustatyta, kad stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriai žymiai padidina atorvastatino koncentracijas (žr. lentelę Nr. 1 ir toliau esančią specialią informaciją). Jeigu įmanoma, reikėtų nevartoti kartu su stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriais (pvz.: ciklosporinu, telitromicinu, klaritromicinu, delavirdinu, stiripentoliu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu ir ŽIV proteazės inhibitoriais, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.). Tais atvejais, kai šių vaistinių preparatų vartojimo kartu su atorvastatinu išvengti neįmanoma, reikia apsvarstyti mažesnės pradinės bei didžiausios atorvastatino dozės skyrimo galimybę ir atitinkamai stebėti paciento klinikinę būklę (žr. lentelę Nr. 1).

Vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriai (pvz.: eritromicinas, diltiazemas, verapamilis ir flukonazolas) gali didinti atorvastatino koncentracijas plazmoje (žr. lentelę Nr. 1). Eritromiciną vartojant kartu su statinais, pastebėtas miopatijos rizikos padidėjimas. Sąveikos tyrimų, kuriais būtų įvertintas amjodarono ar verapamilio poveikis atorvastatinui, neatlikta. Žinoma, kad ir amjodaronas, ir verapamilis slopina CYP3A4 aktyvumą ir gali padidinti kartu vartojamo atorvastatino ekspoziciją. Todėl reikia apsvarstyti mažesnės didžiausios atorvastatino dozės skyrimą ir rekomenduojama atitinkamai stebėti paciento klinikinę būklę, vartojant kartu su vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais. Pradėjus vartoti arba pakeitus inhibitoriaus dozę, rekomenduojama tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę.

CYP3A4 sužadinantys vaistiniai preparatai

Atorvastatiną vartojant kartu su citochromo P450 3A izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais (pvz.: efavirenzu, rifampinu, jonažolės preparatais), gali įvairiu mastu sumažėti atorvastatino koncentracijos plazmoje. Dėl dvigubo sąveikos su rifampicinu mechanizmo (citochromo P450 3A izofermentų sužadinimas ir kepenų apykaitos nešiklio OATP1B1 slopinimas), atorvastatino nerekomenduojama vartoti kartu su rifampinu, nes atorvastatino pavartojus vėliau po rifampicino pavartojimo buvo susijęs su reikšmingu atorvastatino koncentracijos plazmoje sumažėjimu. Vis dėlto rifampicino poveikis atorvastatino koncentracijoms kepenų ląstelėse nežinomas ir, jeigu vartojimo kartu išvengti neįmanoma, reikia atidžiai stebėti veiksmingumą pacientams.

Pernašos baltymų inhibitoriai

Pernašos baltymų inhibitoriai (pvz., ciklosporinas) gali didinti atorvastatino sisteminę ekspoziciją (žr. lentelę Nr. 1). Kepenų apykaitos nešiklių slopinimo įtaka atorvastatino koncentracijoms kepenų ląstelėse nežinoma. Jeigu vartojimo kartu išvengti neįmanoma, rekomenduojama sumažinti dozę ir stebėti klinikinį veiksmingumą (žr. lentelę Nr. 1).

Gemfibrozilis / fibro rūgšties dariniai 

Vienų fibratų vartojimas kartais buvo susijęs su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę. Šių reiškinių rizika gali padidėti fibro rūgšties darinius ir atorvastatiną vartojant kartu. Jeigu vartojimo kartu išvengti neįmanoma, reikia vartoti mažiausią atorvastatino dozę gydymo tikslams pasiekti ir tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę (žr. 4.4 skyrių).

Ezetimibas

Vieno ezetimibo vartojimas yra susijęs su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę. Todėl šių reiškinių rizika gali padidėti ezetimibą ir atorvastatiną vartojant kartu. Rekomenduojama tinkamai stebėti tokių pacientų klinikinę būklę.

Kolestipolis

Kartu su kolestipoliu vartojamo atorvastatino ir jo veikliojo metabolito koncentracijos plazmoje buvo mažesnės (maždaug 25 %). Vis dėlto atorvastatiną vartojant kartu su kolestipoliu, poveikis lipidams buvo stipresnis nei vartojant kiekvieną vaistinį preparatą atskirai.

Fuzido rūgštis

Atorvasatino sąveikos su fuzido rūgštimi tyrimų neatlikta. Po vaistinio preparato patekimo į rinką atorvastatiną, kaip ir kitokius statinų preparatus, vartojant kartu su fuzido rūgštimi, nustatyta raumenų sutrikimų, įskaitant rabdomiolizę. Šios sąveikos mechanizmas nežinomas. Pacientus reikia atidžiai stebėti ir gali būti naudinga laikinai pristabdyti gydymą atorvastatinu.

Atorvastatino poveikis kartu vartojamiems vaistiniams preparatams

Digoksinas

Kartotines digoksino dozes pavartojus kartu su 10 mg atorvastatino doze, digoksino pusiausvyros koncentracijos šiek tiek padidėjo. Digoksiną vartojančius pacientus reikia tinkamai stebėti.

Geriamieji kontraceptikai

Atorvastatiną vartojant kartu su geriamaisiais kontraceptikais, noretindrono ir etinilestradiolio koncentracijos plazmoje padidėjo.

Varfarinas

Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems taikytas ilgalaikis gydymas varfarinu, duomenimis, 80 mg atorvastatino paros dozės vartojimas kartu su varfarinu lėmė nedidelį protrombino laiko pailgėjimą maždaug 1,7 sekundės pirmomis 4 vartojimo paromis, kuris normalizavosi per 15 gydymo atorvastatinu parų. Nors pranešta tik apie labai retus kliniškai reikšmingos sąveikos su antikoaguliantais atvejus, prieš pradedant pacientų, kurie vartoja kumarinų grupės antikoaguliantus, gydymą atorvastatinu, reikia išmatuoti protrombino laiką ir dažnai matuoti gydymo pradžioje, kad būtų įsitikinta, jog neatsiranda reikšmingų protrombino laiko pokyčių. Kai tik nustatoma, kad protrombino laikas daugiau nekinta, protrombino laiką galima matuoti intervalais, kurie paprastai rekomenduojami kumarinų grupės antikoaguliantais gydomiems pacientams. Pakeitus atorvastatino dozę arba nutraukus vartojimą, reikia pakartoti tą pačią procedūrą. Gydymas atorvastatinu nebuvo susijęs su kraujavimu arba protrombino laiko pokyčiais pacientams, kurie nevartoja antikoaguliantų.

Lentelė Nr. 1. Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatino farmakokinetikai 

^& Duomenys, pateikti kaip pokytis x kartų, rodo paprastą rodmenų vartojant vaistinius preparatus kartu ir vartojant vieną atorvastatiną santykį (t. y., 1 kartas = pokyčio nėra). Duomenys, pateikti kaip pokytis %, rodo % rodmenų skirtumą, palyginti su vieno atorvastatino vartojimu (t. y., 0 % = pokyčio nėra).

^# Klinikinę reikšmę žr. 4.4 ir 4.5 skyriuose.

* Sudėtyje yra viena arba daugiau medžiagų, kurios slopina CYP3A4 ir gali didinti vaistinių preparatų, kurių metabolizmą veikia CYP3A4, koncentracijas plazmoje. Išgėrus vieną 240 ml stiklinę greipfrutų sulčių, veikliojo ortohidroksimetabolito AUC irgi sumažėjo 20,4 %. Dideli greipfrutų sulčių kiekiai (daugiau kaip 1,2 l per parą 5 paras) padidino atorvastatino AUC 2,5 karto ir veikliosios frakcijos (atorvastatino ir metabolitų) AUC.

^ Iš viso su atorvastatinu susijusio aktyvumo.

Padidėjimas žymimas ,,↑”, sumažėjimas – ,,↓”.

Lentelė Nr. 2. Atorvastatino poveikis kartu vartojamų vaistinių preparatų farmakokinetikai 

^& Duomenys pateikti kaip pokytis % rodo % rodmenų skirtumą, palyginti su vieno atorvastatino vartojimu (t. y., 0 % = pokyčio nėra).

* Kartotines atorvastatino dozes vartojant kartu su fenazonu, poveikio nebuvo arba pasireiškė neišmatuojamas poveikis fenazono klirensui.

Padidėjimas žymimas ,,↑”, sumažėjimas – ,,↓”.

Vaikų ir paauglių populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems. Sąveikos mastas vaikų populiacijoje nežinomas. Skiriant vaistinius preparatus vaikams, reikia atsižvelgti į anksčiau nurodytą sąveiką suaugusiesiems ir įspėjimus 4.4 skyriuje.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys gydymo metu turi naudoti tinkamas kontracepcijos priemones (žr. 4.3 skyrių).

Nėštumas

Astator negalima vartoti nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių). Vaistinio preparato saugumas nėščiosioms nenustatytas. Kontroliuojamųjų atorvastatino klinikinių tyrimų moterims nėštumo metu neatlikta. Gauta retų pranešimų apie apsigimimus po HMG-KoA retuktazės inhibitorių ekspozicijos intrauterininiu laikotarpiu. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Motiną gydant atorvastatinu, gali sumažėti mevalonato – cholesterolio biosintezės pirmtako – koncentracija vaisiaus organizme. Aterosklerozė yra lėtinis procesas, taigi laikinas lipidų koncentraciją kraujyje mažinančių vaistinių preparatų vartojimo pertraukimas nėštumo metu susijęs tik su menka įtaka ilgalaikei rizikai, susijusiai su pirmine hipercholesterolemija. 

Todėl Astator negalima vartoti nėštumo metu, planuojančioms pastoti moterims ir moterims, kurios galvoja, kad pastojo. Astator negalima vartoti nėštumo metu arba tol, kol paaiškės, kad moteris nėra nėščia (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Nežinoma, ar atorvastatinas arba jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Atorvastatino ir jo veikliojo metabolito koncentracijos žiurkių plazmoje būna panašios į koncentracijas piene (žr. 5.3 skyrių). Dėl sunkių nepageidaujamų reakcijų rizikos Astator vartojančioms motinos negalima žindyti kūdikio (žr. 4.3 skyrių). Atorvastatino negalima vartoti žindymo metu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Su gyvūnais atliktų tyrimų duomenimis, atorvastatinas neveikia vyrų ar moterų vaisingumo (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Astator gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Remiantis 16 066 pacientų (8 755 atorvastatino grupės pacientai, palyginti su 7 311 placebo grupės pacientų), dalyvavusių placebu kontroliuojamuosiuose atorvastatino klinikiniuose tyrimuose, duomenų baze, pacientai gydyti vidutiniškai 53 savaites, 5,2 % pacientų nutraukė atorvastatino vartojimą dėl nepageidaujamų reakcijų, palyginti su 4,0 % pacientų placebo grupėje. 

Toliau esančioje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos į atorvastatiną pagal klinikinių tyrimų ir gausius stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką duomenis. 

Reakcijų dažnis nurodytas, naudojant tokius sutrikimų dažnio apibūdinimus: dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000).

Infekcijos ir infestacijos

Dažni: nazofaringitas.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Reti: trombocitopenija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažni: alerginės reakcijos.

Labai reti: anafilaksija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni: hiperglikemija.

Nedažni: hipoglikemija, kūno svorio didėjimas, anoreksija.

Psichikos sutrikimai

Nedažni: košmarai, nemiga.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas.

Nedažni: svaigulys, parestezija, hipoestezija, skonio pojūčio sutrikimas, amnezija.

Reti: periferinė neuropatija.

Akių sutrikimai

Nedažni: miglotas matymas.

Reti: regos sutrikimas.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni: spengimas ausyse.

Labai reti: prikurtimas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni: ryklės ir gerklės skausmas, kraujavimas iš nosies.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: vidurių užkietėjimas, dujų susikaupimas virškinimo trakte, dispepsija, pykinimas, viduriavimas.

Nedažni: vėmimas, viršutinės ar apatinės pilvo dalies skausmas, raugėjimas, pankreatitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni: hepatitas.

Reti: cholestazė.

Labai reti: kepenų funkcijos nepakankamumas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažni: dilgėlinė, odos išbėrimas, niežulys, alopecija.

Reti: angioneurozinė edema, pūslinis dermatitas, įskaitant daugiaformę eritemą, Stevens-Johnson‘o sindromą ir toksinę epidermio nekrolizę.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni: mialgija, artralgija, galūnės skausmas, raumenų spazmai, sąnarių patinimas, nugaros skausmas.

Nedažni: kaklo skausmas, raumenų nuovargis.

Reti: miopatija, miozitas, rabdomiolizė, tendopatija, kartais besikomplikuojanti sausgyslių plyšimu.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Labai reti: ginekomastija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nedažni: negalavimas, astenija, krūtinės skausmas, periferinė edema, nuovargis, karščiavimas.

Tyrimai

Dažni: nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rodmenys, kreatinkinazės suaktyvėjimas kraujyje.

Nedažni: baltųjų kraujo ląstelių radimas šlapime.

Atorvastatiną, kaip ir kitokius HMG-KoA reduktazės inhibitorius, vartojantiems pacientams išmatuotas transaminazių suaktyvėjimas serume. Tokie pokyčiai dažniausiai buvo lengvi, trumpalaikiai ir gydymo dėl jų nutraukti neprireikė. Kliniškai reikšmingas (> 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą) transaminazių suaktyvėjimas serume pasireiškė tik 0,8 % atorvastatiną vartojančių pacientų. Toks suaktyvėjimas priklausė nuo dozės ir visiems pacientams buvo grįžtamas. 

Klinikinių tyrimų duomenimis, 2,5 % atorvastatiną, panašiai kaip ir kitokius HMG-KoA reduktazės inhibitorius, vartojančių pacientų serume kreatinkinazės (KK) aktyvumas padidėjo daugiau kaip 3 kartus virš viršutinės normos ribos. Aktyvumo padidėjimas daugiau kaip 10 kartų virš viršutinės normos ribos išmatuotas 0,4 % atorvastatinu gydytų pacientų (žr. 4.4 skyrių).

Klasės poveikis

- Lytinės funkcijos sutrikimas

- Depresija

- Pavieniai intersticinės plaučių ligos atvejai, ypač taikant ilgalaikį gydymą (žr. 4.4 skyrių)

- Cukrinis diabetas: dažnumas priklausys nuo rizikos faktorių buvimo/ nebuvimo (gliukozės kiekis kraujyje nevalgius ≥5,6 mmol/l, KMI >30kg/m2, padidėjęs trigliceridų kiekis, prieš tai buvusi hipertenzija)

Vaikų populiacija

Klinikinių tyrimų duomenų bazėje yra saugumo duomenys apie 249 vaikus ir paauglius, vartojusius atorvastatiną: 7 pacientai buvo jaunesni kaip 6 metų, 14 pacientų amžius buvo nuo 6 iki 9 metų, o 228 pacientų – nuo 10 iki 17 metų.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: pilvo skausmas.

Tyrimai

Dažni: alaninaminotransferazės suaktyvėjimas, kreatinfosfokinazės suaktyvėjimas kraujyje. 

Remiantis turimais duomenimis, tikimasi, kad vaikams turėtų pasireikšti tokio pat pobūdžio ir sunkumo nepageidaujamos reakcijos, kaip ir suaugusiesiems. Ilgalaikio saugumo vaikų populiacijoje duomenys šiuo metu yra riboti.

4.9 Perdozavimas 

Perdozavus atorvastatino, specifinio gydymo nėra. Perdozavimo atveju pacientui reikia pradėti taikyti simptominio ir palaikomojo gydymo priemones pagal rekomendacijas. Reikia atlikti kepenų funkcijos tyrimus ir matuoti KK aktyvumą serume. Didelė dalis atorvastatino prisijungia prie plazmos baltymų, todėl nesitikima, kad atorvastatino klirensą reikšmingai keistų hemodializė.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – lipidų koncentraciją kraujyje reguliuojantys vaistiniai preparatai, HMG-KoA reduktazės inhibitoriai, ATC kodas – C10AA05.

Atorvastatinas selektyviai konkurenciniu būdu slopina sintezės greitį ribojančio fermento HMG-KoA reduktazės, kuri 3-hidroksi-3-metilgliutarilkofermentą A verčiančia į mevalonatą – medžiagą, iš kurios gaminami steroliai, įskaitant cholesterolį, – aktyvumą. Kepenyse trigliceridai ir cholesterolis įtraukiami į labai mažo tankio lipoproteinų (LMTL) sudėtį, išskiriami į kraują ir kartu su juo patenka į periferinius audinius. Mažo tankio lipoproteinai (MTL) susidaro iš LMTL, o jų katabolizmui visų pirma svarbūs receptoriai, kuriems MTL afinitetas yra didelis (MTL receptoriai).

Slopindamas HMG-KoA reduktazės aktyvumą ir dėl to mažindamas cholesterolio biosintezę kepenyse bei didindamas kepenų MTL receptorių kiekį ir todėl sustiprindamas MTL patekimą ir katabolizmą, atorvastatinas mažina cholesterolio ir lipoproteinų koncentracijas serume.

Atorvastatinas mažina MTL sintezę ir MTL dalelių kiekį. Atorvastatinas ženkliai ir ilgam padidina MTL receptorių aktyvumą, nuo kurio priklauso naudingas kokybinis kraujyje esančių MTL dalelių pokytis. Atorvastatinas veiksmingai mažina MTL cholesterolio koncentraciją kraujyje pacientams, kuriems yra homozigotinė šeiminė hipercholesterinemija (tai yra pacientų, kurie dažniausiai nereaguoja į lipidų koncentraciją kraujyje mažinančius vaistinius preparatus, grupėje).

Atsako priklausomybės nuo dozės tyrimo duomenimis, atorvastatinas mažino bendrojo cholesterolio (30‑46 %), MTL cholesterolio (41‑61 %), apolipoproteino B (34‑50 %) ir trigliceridų (14‑33 %) koncentracijas ir kintamai didino DTL cholesterolio ir apolipoproteino A1 koncentracijas. Tokie duomenys buvo panašūs pacientams, kuriems diagnozuota heterozigotinė šeiminė hipercholesterinemija, nešeiminė hipercholesterinemija ar mišri hiperlipidemija, įskaitant pacientus, sergančius nuo insulino nepriklausomu cukriniu diabetu. 

Įrodyta, kad bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio ir apolipoproteino B koncentracijų sumažėjimas mažina kardiovaskulinių reiškinių riziką ir kardiovaskulinį mirtingumą.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterinemija

Daugiacentriame 8 savaičių atvirame labdaringo vartojimo tyrime su neprivaloma įvairios trukmės pratęsimo faze dalyvavo 335 pacientai, iš jų 89 buvo diagnozuota homozigotinė šeiminė hipercholesterinemija. Šių 89 pacientų MTL cholesterolio koncentracijos sumažėjo vidutiniškai 20 %. Buvo vartotos iki 80 mg atorvastatino paros dozės.

Aterosklerozė

Aterosklerozės mažinimo, taikant intensyvų lipidų mažinimą, tyrimo (angl. the Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study [REVERSAL]) duomenimis, intensyvaus lipidų koncentracijos mažinimo 80 mg atorvastatino doze ir įprasto intensyvumo lipidų koncentracijos mažinimo 40 mg pravastatino doze įtaka vainikinių arterijų aterosklerozei išemine širdies liga sergantiems pacientams buvo įvertinta intravaskuliniu ultragarsu (IVUG) angiografijos metu. Šio atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, daugiacentrio, kontroliuojamojo klinikinio tyrimo duomenimis, 502 pacientams IVUG buvo atliktas prieš pradedant gydymą ir 18-tą mėnesį. Atorvastatino grupėje (n = 253) aterosklerozė neprogresavo.

Bendrojo ateromos tūrio (pirminis tyrimo kriterijus) vidutinis procentinis pokytis, palyginti su pradiniu, atorvastatino grupėje buvo -0,4 % (p = 0,98), o pravastatino grupėje +2,7 % (p = 0,001) (n = 249). Atorvastatino poveikis, palyginti su pravastatinu, buvo statistiškai reikšmingas (p = 0,02). Intensyvaus lipidų koncentracijos mažinimo įtaka kardiovaskulinėms vertinamosioms baigtims (t. y. revaskuliarizacijos būtinybė, nemirtinas miokardo infarktas, mirtis dėl vainikinių arterijų ligos) šio tyrimo metu netirta.

Vidutinė MTL cholesterolio koncentracija atorvastatino grupėje sumažėjo vidutiniškai iki 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30), nuo pradinės 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), o pravastatino grupėje vidutinė MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo iki 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26), nuo pradinės 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001). Be to, atorvastatinas reikšmingai sumažino vidutinę bendrojo cholesterolio koncentraciją 34,1 % (pravastatinas: -18,4 %, p < 0,0001), vidutinę trigliceridų (TG) koncentraciją 20 % (pravastatinas: -6,8 %, p < 0,0009) ir vidutinę apolipoproteino B koncentraciją 39,1 % (pravastatinas: -22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatinas padidino vidutinę DTL cholesterolio koncentraciją 2,9 % (pravastatinas: +5,6 %, p = NR). Vidutinis CRB sumažėjimas atorvastatino grupėje buvo 36,4 %, palyginti su 5,2 % sumažėjimu pravastatino grupėje (p < 0,0001).

Tyrimo duomenys gauti vartojant 80 mg dozę, todėl jų negalima ekstrapoliuoti mažesnėms dozėms.

Vaistinio preparato saugumo ir toleravimo profilis dviejose gydymo grupėse buvo panašūs.

Intensyvaus lipidų koncentracijos mažinimo įtaka kardiovaskulinėms vertinamosioms baigtims šio tyrimo metu netirta, todėl klinikinė šių vaizdžių rezultatų reikšmė pirminei ir antrinei kardiovaskulinių reiškinių profilaktikai nežinoma.

Ūminis koronarinis sindromas

MIRACL tyrimo metu buvo įvertintas 80 mg atorvastatino dozės vartojimas 3 086 pacientų (atorvastatino grupėje n = 1 538, placebo – n = 1 548), kuriems diagnozuotas ūminis koronarinis sindromas (ne Q bangos MI ar nestabilioji krūtinės angina). Gydymas buvo pradėtas ūminės fazės metu pacientui patekus į ligoninę ir truko 16 savaičių. Gydymas 80 mg atorvastatino paros doze ilgino laiką iki pirminės bendros vertinamosios baigties, kurią sudarė mirtis nuo bet kurių priežasčių, nemirtinas MI, atgaivinimas po širdies sustojimo ar krūtinės angina su miokardo išemijos požymiais, dėl kurių teko gydyti ligoninėje, ir sumažino riziką 16 % (p = 0,048). Tai pasiekta daugiausia dėl 26 % retesnio pakartotinio gydymo ligoninėje dėl krūtinės anginos su miokardo išemijos požymiais (p = 0,018). Kitos antrinės vertinamosios baigtys statistinio reikšmingumo nepasiekė (bendrai: placebas: 22,2 %, atorvastatinas: 22,4 %).

Atorvastatino saugumo profilis MIRACL tyrimo metu atitiko aprašytą 4.8 skyriuje.

Kardiovaskulinės ligos profilaktika

Atorvastatino įtaka mirtinai ir nemirtinai išeminei širdies ligai buvo įvertinta atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamojo Anglijos ir Skandinavijos širdies vertinamųjų baigčių tyrimo lipidų koncentracijos mažinimo grupės (angl. the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm [ASCOT-LLA]) tyrimo metu. Pacientai sirgo hipertenzija, buvo 40‑79 metų amžiaus, anksčiau nebuvo patyrę miokardo infarkto ar nebuvo gydyti nuo krūtinės anginos, jų bendrojo cholesterolio koncentracija buvo ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Visi pacientai turėjo bent po 3 prieš tyrimą nustatytus kardiovaskulinės rizikos veiksnius: vyriška lytis, ≥ 55 metų, rūkymas, diabetas, diagnozuota IŠL pirmos kartos kraujo giminaičiams, bendrojo cholesterolio ir DTL cholesterolio santykis > 6, periferinių kraujagyslių liga, kairiojo skilvelio hipertrofija, anksčiau patirtas cerebrovaskulinis reiškinys, specifiniai EKG sutrikimai, proteinurija / albuminurija. Ne visiems įtrauktiems pacientams buvo nustatyta didelė pirmojo kardiovaskulinio reiškinio rizika.

Pacientai buvo gydyti antihipertenziniais vaistiniais preparatais (pagal planą, kurio pagrindą sudarė arba amlodipinas, arba atenololis) ir arba 10 mg atorvastatino paros doze (n = 5 168), arba placebu (n = 5 137).

Atorvastatino įtaka absoliučios ir santykinės rizikos sumažėjimui buvo tokia:

¹ Remiantis labai sunkių reiškinių, kurie pasireiškė per vidutinį 3,3 metų stebėjimo laikotarpį, dažnio skirtumu.

IŠL = išeminė širdies liga, MI = miokardo infarktas. 

Bendrasis mirtingumas ir kardiovaskulinis mirtingumas sumažėjo nereikšmingai (185, palyginti su 212 reiškinių, p = 0,17 ir 74, palyginti su 82 reiškiniais, p = 0,51). Analizuojant pogrupį pagal lytį (81 % vyrų, 19 % moterų), palankus atorvastatino poveikis pasireiškė vyrams, bet negalėjo būti nustatytas moterims dėl mažo reiškinių dažnio moterų pogrupyje. Bendrasis ir kardiovaskulinis moterų mirtingumas buvo daug didesni (38, palyginti su 30, ir 17, palyginti su 12), bet skirtumas buvo statistiškai nereikšmingas. Pasireiškė žymi sąveika su pradiniu antihipertenziniu gydymu. Pirminė vertinamoji baigtis (mirtina IŠL ir nemirtinas MI) reikšmingai sumažėjo amlodipinu gydytiems pacientams, (SR 0,47 [0,32‑0,69], p = 0,00008), bet ne atenololiu gydytiems pacientams (SR 0,83 [0,59‑1,17], p = 0,287).

Atorvastatino įtaka mirtinai ir nemirtinai kardiovaskulinei ligai buvo įvertinta dvigubai aklu, atsitiktinių imčių, daugiacentriu placebu kontroliuojamuoju cukriniu diabetu sergančių ligonių gydymo atorvastatinu bendradarbiavimo tyrimu (angl., The Collaborative Atorvastatin Diabetes Study [CARDS]), kuriame dalyvavo 2 tipo cukriniu diabetu sergantys 40‑75 metų pacientai, kuriems anksčiau nebuvo diagnozuota kardiovaskulinė liga ir kurių MTL cholesterolio koncentracija kraujyje buvo ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl), o trigliceridų koncentracija kraujyje ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Visiems pacientams buvo nustatytas bent vienas iš išvardytų rizikos veiksnių: hipertenzija, rūkymas šiuo metu, retinopatija, mikroalbuminurija ar makroalbuminurija.

Pacientai vartojo arba 10 mg atorvastatino paros dozę (n = 1 428), arba placebą (n = 1 410) vidutiniškai 3,9 stebėjimo metus.

Absoliučios ir santykinės rizikos sumažėjimas vartojant atorvastatiną buvo toks: 

Skirtumų dėl pacientų lyties, amžiaus ar pradinės MTL cholesterolio koncentracijos kraujyje nepastebėta. Stebėtos palankios mirtingumo tendencijos (82 mirties atvejai placebo grupėje, palyginti su 61 mirties atveju atorvastatino grupėje, p = 0,0592).

Pasikartojantys insultai

Insulto profilaktikos, intensyviai mažinant cholesterolio koncentraciją kraujyje, tyrimo (angl., The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels [SPARCL]) metu buvo įvertinta 80 mg atorvastatino paros dozės ar placebo įtaka insultui 4 731 pacientui, kurie per anksčiau buvusius 6 mėnesius patyrė insultą arba praeinantįjį smegenų išemijos priepuolį (PSIP) ir nesirgo išemine širdies liga (IŠL). 60 % pacientų buvo 21‑92 metų (vidutinis amžius 63 metai) vyrai, kurių pradinė MTL koncentracija kraujyje buvo vidutiniškai 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Vidutinė MTL cholesterolio koncentracija kraujyje vartojant atorvastatiną buvo 73 mg/dl (1,9 mmol/l), o vartojant placebą – 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Vidutinė stebėjimo trukmė – 4,9 metų.

80 mg atorvastatino dozė, palyginti su placebu, sumažino pirminės vertinamosios baigties mirtino ar nemirtino insulto riziką 15 % (SR 0,85, 95 % PI, 0,72‑1,00, p = 0,05 arba 0,84, 95 % PI, 0,71‑0,99, p = 0,03, koregavus pagal pradinius veiksnius). Mirtingumas dėl visų priežasčių vartojant atorvastatiną buvo 9,1 % (216 iš 2 365), palyginti su 8,9 % (211iš 2 366), vartojant placebą.

Vėlesnė (angl. post-hoc) analizė parodė, kad vartojant 80 mg atorvastatino dozę, išeminis insultas pasireiškė rečiau (218 iš 2 365, 9,2 %, palyginti su 274 iš 2366, 11,6 %, p = 0,01), o hemoraginis insultas – dažniau (55 iš 2 365, 2,3 %, palyginti 33 iš 2 366, 1,4 %, p = 0,02), palyginti su placebu. 

- Hemoraginio insulto rizika pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą buvo patyrę hemoraginį insultą, padidėjo (7 iš 45, vartojant atorvastatiną, palyginti su 2 iš 48, vartojant placebą; SR 4,06, 95 % PI, 0,84‑19,57), išeminio insulto rizika abiejose grupėse buvo panaši (3 iš 45, vartojant atorvastatiną, palyginti su 2 iš 48, vartojant placebą; SR 1,64; 95 % PI, 0,27‑9,82). 

- Hemoraginio insulto rizika pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą buvo patyrę lakūninį infarktą, padidėjo (20 iš 708, vartojant atorvastatiną, palyginti su 4 iš 701, vartojant placebą; SR 4,99; 95 % PI, 1,71‑14,61), bet šiems pacientams sumažėjo išeminio insulto rizika (79 iš 708, vartojant atorvastatiną, palyginti su 102 iš 701, vartojant placebą; SR 0,76; 95 % PI, 0,57‑1,02). Yra tikimybė, kad ši insulto rizika pacientams, kurie anksčiau patyrė lakūninį infarktą, gali padidėti vartojant 80 mg atorvastatino paros dozę.

Mirtingumas dėl visų priežasčių pacientų, kurie anksčiau patyrė hemoraginį insultą, pogrupyje vartojant atorvastatiną buvo 15,6 % (7 iš 45), palyginti su 10,4 % (5 iš 48) , vartojant placebą. Mirtingumas dėl visų priežasčių pacientų, kurie anksčiau patyrė lakūninį infarktą, pogrupyje vartojant atorvastatiną buvo 10,9 % (77 iš 708), palyginti su 9,1 % (64 iš 701), vartojant placebą.

Vaikų populiacija

Heterozigotinė šeiminė hipercholesterinemija 6-17 metų vaikams ir paaugliams

Atliktas 8 savaičių atviras atorvastatino farmakokinetikos, farmakodinamikos, saugumo ir toleravimo įvertinimo tyrimas su vaikais ir paaugliais, kuriems genetiškai buvo patvirtinta heterozigotinė šeiminė hipercholesterinemija ir išmatuota pradinė MTL cholesterolio koncentracija ≥ 4 mmol/l. Į tyrimą buvo įtraukti iš viso 39 vaikai ir paaugliai (6‑17 metų). A kohortoje buvo 15 vaikų (6‑12 metų, I stadija pagal Tanner skalę), B kohortoje – 24 vaikai (10‑17 metų, II arba didesnė stadija pagal Tanner skalę). 

Pradinė atorvastatino paros dozė A kohortoje buvo 5 mg kramtomoji tabletė, o B kohortoje – viena 10 mg tabletė per parą. Jeigu 4-tą savaitę tiriamojo kraujyje nebuvo pasiekta tikslinė MTL cholesterolio koncentracija < 3,35 mmol/l ir atorvastatinas buvo gerai toleruojamas, atorvastatino dozė buvo padvigubinta.

Visų tiriamųjų vidutiniai MTL cholesterolio, bendrojo cholesterolio, LMTL cholesterolio ir apolipoproteino B rodmenys 2-ą savaitę sumažėjo. Tiriamųjų, kuriems dozė buvo padvigubinta, rodmenys sumažėjo papildomai anksčiausiai dar po 2 savaičių pirmojo įvertinimo po dozės padidinimo metu. Vidutinis procentinis lipidų rodmenų sumažėjimas abiejose kohortose buvo panašus, nepriklausomai nuo to, ar tiriamieji ir toliau vartojo pradinę, ar padvigubintą dozę. Aštuntą savaitę vidutinis procentinis MTL cholesterolio ir bendrojo cholesterolio rodmenų, palyginti su pradiniais, pokytis esant įvairioms ekspozicijoms buvo atitinkamai maždaug 40 % ir 30 %.

Heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija 10‑17 metų vaikams ir paaugliams

Dvigubai aklo, placebu kontroliuojamojo tyrimo su pratęsimo atviru būdu faze duomenimis, 187 berniukai ir 10‑17 metų mergaitės, kurioms jau buvo pirmosios menstruacijos (vidutinis amžius 14,1 metų), kuriems buvo diagnozuota heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija (ŠH) arba sunki hipercholesterolemija, atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes ir 26 savaites vartojo atorvastatiną (n = 140) arba placebą (n = 47), o kitas 26 savaites visi vartojo atorvastatiną. Pirmas 4 savaites buvo vartota 10 mg atorvastatino dozė (vieną kartą per parą) ir, jeigu MTL cholesterolio koncentracija buvo > 3,36 mmol/l, padidinta iki 20 mg. Atorvastatinas per 26 savaičių dvigubai aklą fazę reikšmingai sumažino bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio, trigliceridų ir apolipoproteino B koncentracijas. Atorvastatino grupėje vidutinė MTL cholesterolio koncentracija, kuri buvo pasiekta per 26 savaičių dvigubai aklą fazę, buvo 3,38 mmol/l (kitimo sritis: 1,81‑6,26 mmol/l), palyginti su 5,91 mmol/l (kitimo sritis: 3,93‑9,96 mmol/l) placebo grupėje.

Papildomas vaikų ir paauglių tyrimas, kurio metu buvo palygintas atorvastatino vartojimas su kolestipolio vartojimu 10‑18 metų pacientams, kuriems diagnozuota hipercholesterolemija, parodė, kad atorvastatinas (n = 25), palyginti su kolestipoliu (n = 31), reikšmingai sumažino MTL cholesterolio koncentraciją 26-tą savaitę (p < 0,05). 

Labdaringo vartojimo tyrime su pacientais, kuriems buvo diagnozuota sunki hipercholesterolemija (įskaitant homozigotinę hipercholesterolemiją), dalyvavo 46 vaikai, gydyti atorvastatinu, kurio dozė buvo palaipsniui didinama atsižvelgiant į atsaką (kai kurie tiriamieji vartojo 80 mg atorvastatino dozę per parą). Tyrimas truko 3 metus: MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo 36 %. 

Ilgalaikis gydymo atorvastatinu vaikystėje veiksmingumas mažinant suaugusiųjų sergamumą ir mirtingumą nenustatytas.

Europos vaistų agentūra (angl. The European Medicines Agency) nereikalauja įsipareigoti pateikti rezultatų tyrimų, atliktų su atorvastatinu naujagimiams, kūdikiams ir vaikams nuo 0 iki 6 metų amžiaus, gydant heterozigotinę hipercholesterolemiją, ir naujagimiams, kūdikiams, vaikams ir paaugliams nuo 0 iki 18 metų amžiaus, gydant homozigotinę šeiminę hipercholesterolemiją, kombinuotą (mišrią) hipercholesterolemiją, pirminę hipercholesterolemiją bei vartojant kardiovaskulinių reiškinių profilaktikai (žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Per burną pavartotas atorvastatinas greitai absorbuojamas, didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje (C_max) atsiranda per 1‑2 valandas. Absorbcijos dydis didėja proporcingai atorvastatino dozei. Vartojant per burną, atorvastatino plėvele dengtų tablečių biologinis prieinamumas yra 95‑99 %, palyginti su geriamuoju tirpalu. Absoliutus biologinis atorvastatino prieinamumas yra maždaug 12 %, o HMG-KoA reduktazės slopinamosios frakcijos sisteminis prieinamumas – maždaug 30 %. Mažą sisteminį prieinamumą lemia priešsisteminis klirensas virškinimo trakto gleivinėje ir (arba) kepenyse (metabolizmas pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu).

Pasiskirstymas

Vidutinis atorvastatino pasiskirstymo tūris yra maždaug 381 l. ³ 98 % atorvastatino prisijungia prie plazmos baltymų.

Biotransformacija

Atorvastatino metabolizmą veikia citochromo P 450 3A4 izofermentai, atsiranda ortohidroksilinti ir parahidroksilinti dariniai bei įvairūs beta oksidacijos produktai. Be kitų metabolizmo būdų, šie produktai toliau metabolizuojami gliukuronizacijos būdu. Ortohidroksilinti ir parahidroksilinti metabolitai HMG-KoA reduktazės aktyvumą in vitro slopina panašiai kaip atorvastatinas. Maždaug 70 % HMG-KoA reduktazės slopinamojo aktyvumo priklauso nuo veikliųjų metabolitų.

Ekskrecija 

Atorvastatinas daugiausia eliminuojamas su tulžimi po to, kai yra metabolizuojamas kepenyse ir (arba) ne kepenyse, vis dėlto reikšmingos enterohepatinės recirkuliacijos nebūna. Vidutinis atorvastatino pusinės eliminacijos periodas iš kraujo plazmos trunka maždaug 14 val. Pusinis HMG-KoA reduktazę slopinančios frakcijos periodas trunka maždaug 20‑30 val., nes priklauso ir nuo veikliųjų metabolitų.

Specialių grupių pacientai 

Senyvi pacientai. Atorvastatino ir jo veikliųjų metabolitų koncentracijos sveikų senyvų tiriamųjų plazmoje būna didesnės nei jaunų suaugusiųjų, bet poveikis lipidams panašus kaip jaunesnių pacientų grupėje.

Vaikai ir paaugliai. Atviro 8 savaičių tyrimo metu vaikai ir paaugliai (6‑17 metų), kuriems buvo ³ 4 mmol/l, ir nustatyta I stadija pagal Tanner skalę (n = 15) arba II diagnozuota heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija ir pradinė MTL cholesterolio koncentracija arba didesnė stadija pagal Tanner skalę (n = 24), buvo atitinkamai gydyti 5 mg ar 10 mg kramtomosiomis tabletėmis arba 10 mg ar 20 mg plėvele dengtomis tabletėmis vieną kartą per parą. Vienintelis rodmuo, kurio kintamumas atorvastatino populiacijos FK modelyje buvo reikšmingas, buvo kūno svoris. Nustatyta, kad tariamas išgerto atorvastatino klirensas iš vaikų ir paauglių organizmo yra panašus į suaugusiųjų, apskaičiavus alometriškai pagal kūno svorį. Esant įvairioms atorvastatino ir o-hidroksiatorvastatino ekspozicijoms, nustatytas pastovus MTL cholesterolio ir bendrojo cholesterolio koncentracijų sumažėjimas. 

Lytis. Moterų kraujo plazmoje atorvastatino ir jo veikliųjų metabolitų koncentracijos būna kitokios negu vyrų (moterys: C_max maždaug 20 % didesnė, AUC maždaug 10 % mažesnė). Šie skirtumai yra kliniškai nereikšmingi, todėl poveikis lipidų koncentracijai moterų ir vyrų kraujyje reikšmingai nesiskiria.

Inkstų nepakankamumas. Inkstų liga neturi įtakos atorvastatino koncentracijoms plazmoje ar atorvastatino ir jo veikliųjų metabolitų poveikiui lipidams.

Kepenų funkcijos nepakankamumas. Atorvastatino ir jo veikliųjų metabolitų koncentracijos lėtine alkoholine kepenų liga (B klasės pagal Child-Pugh) sergančių pacientų kraujo plazmoje būna žymiai didesnės (C_max maždaug 16 kartų, AUC maždaug 11 kartų). 

SLCO1B1 polimorfizmas. HMG-KoA reduktazės inhibitorių, įskaitant ir atorvastatiną, apykaita kepenyse susijusi su OATP1B1 nešikliu. Pacientams, kuriems yra SLCO1B1 polimorfizmas, yra atorvastatino ekspozicijos padidėjimo rizika, kuri gali padidinti rabdomiolizės riziką (žr. 4.4 skyrių). Geno, koduojančio OATP1B1, polimorfizmas (SLCO1B1 c.521CC), susijęs su atorvastatino ekspozicijos (AUC) padidėjimu 2,4 karto, palyginti su asmenų, neturinčių šio genotipo (c.521TT). Gali būti, kad genetiškai sutrinka atorvastatino apykaita šių pacientų kepenyse. Galimos tokio pokyčio pasekmės veiksmingumui nėra žinomos.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Atorvastatinas nesukėlė mutageninio ir klastogeninio poveikio 4 tyrimuose in vitro ir viename tyrime in vivo. Atorvastatinas nesukėlė kancerogeninio poveikio žiurkėms, bet didelės dozės sukėlė kepenų ląstelių adenomas pelių patinams (kai AUC_(0-24) buvo 6‑11 kartų didesnė už didžiausią rekomenduojamą dozę vartojančio žmogaus organizme) ir kepenų ląstelių vėžį pelių patelėms.

Tyrimų su gyvūnais rezultatai rodo, kad HMG-KoA reduktazės inhibitoriai gali sutrikdyti embriono ar vaisiaus vystymąsi. Atorvastatinas neveikė žiurkių, triušių ir šunų vaisingumo ir nesukėlė teratogeninio poveikio, tačiau vartojant žiurkių ir triušių patelėms toksines dozes, pasireiškė toksinis poveikis vaisiui. Sulėtėjo žiurkių jauniklių vystymasis, buvo sumažėjęs ir jų išgyvenimas po gimimo, besiveisiančioms patelėms skiriant dideles atorvastatino dozes. Yra įrodymų, kad preparatas prasiskverbia per žiurkių placentą. Atorvastatino koncentracija žiurlių plazmoje buvo panaši į koncentraciją piene. Nežinoma, ar atorvastatino ir jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną.

6. Farmacinė informacija 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės branduolys

Natrio hidroksidas

Hidroksipropilceliuliozė (E463)

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė (E460)

Kroskarmeliozės natrio druska

Krospovidonas (A tipo)

Polisorbatas 80

Magnio stearatas (E572)

Tabletės plėvelė

Baltojo Opadry II 85F28751 sudėtyje yra:

Polivinilo alkoholis

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 3000

Talkas (E553b)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

Šiam vaistiniam preparatui specialių temperatūrinių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Lizdinių plokštelių (OPA/aliuminio/PVC-aliuminio folijos) pakuotės: 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ir 100 plėvele dengtų tablečių dėžutėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.