Epirubicin Mylan [Epirubicine Strides]

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Epirubicin Mylan 2 mg/ml injekcinis ar infuzinis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Veiklioji medžiaga:

Viename injekcinio ar infuzinio tirpalo mililitre yra 2 mg epirubicino hidrochlorido.

• Viename 25 ml tirpalo flakone yra 50 mg epirubicino hidrochlorido.
• Viename 100 ml tirpalo flakone yra 200 mg epirubicino hidrochlorido.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Viename injekcinio ar infuzinio tirpalo mililitre yra 3,5 mg natrio.

• Viename 25 ml tirpalo flakone yra 88,5 mg natrio.
• Viename 100 ml tirpalo flakone yra 354,1 mg natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis ar infuzinis tirpalas.

Skaidrus, raudonas tirpalas, kurio pH 2,5–3,5, o osmoliališkumas 240–340 mosmol/kg.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Epirubicinu gydomi įvairūs navikai, įskaitant:

• krūties karcinomą;
• skrandžio karcinomą.

Į šlapimo pūslę vartojamas epirubicinas daro palankų poveikį, jei vartojamas:

• spenelinei šlapimo pūslės pereinamųjų ląstelių karcinomai gydyti;
• šlapimo pūslės karcinomai in situ gydyti;
• paviršinės šlapimo pūslės karcinomos atsinaujinimo profilaktikai po transuretrinės rezekcijos.

Vartojant į šlapimo pūslę teigiamas naudos ir rizikos santykis buvo nustatytas tik pacientams, kuriems negalima vartoti arba yra netinkama gyva, susilpninta BCG vakcina.

Epirubicin Mylan galima vartoti polichemoterapijos programose.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Epirubicinas yra skirtas vartoti tik į veną arba į šlapimo pūslę.

Vartojimas į veną

Rekomenduojama raudoną tirpalą, kuris turi būti skaidrus ir permatomas, švirkšti per laisvai tekančios intraveninės NaCl 0,9 % (9 mg/ml) arba gliukozės 5 % (50 mg/ml) kateterį per 30 minučių (priklausomai nuo dozės ir infuzijos tūrio). Adatą reikia tinkamai įvesti į veną. Šis metodas sumažina trombozės ir esktravazacijos riziką, galinčią lemti sunkų celiulitą ir nekrozę. Ekstravazacijos atveju preparato administravimą reikia nedelsiant nutraukti. Injekcija į smulkiąsias venas ir pakartotinė injekcija į tą pačią veną gali sukelti venos sklerozę.

Įprasta dozė

Jeigu vartojamas vien tik epirubicinas, suaugusiems žmonėms rekomenduojama vartoti 60–90 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozę. Epirubiciną reikia sušvirkšti į veną per 3–5 minutes. Tokia pati dozė švirkščiama pakartotinai kas 21 parą.

Dozavimo grafike atsižvelgiama į paciento kraujo ir kaulų čiulpų būklę.

Jeigu atsiranda toksinio poveikio požymių, įskaitant neutropeniją ir (arba) neutropeninį karščiavimą ir trombocitopeniją (kurie gali išlikti iki 21 paros), gali prireikti dozę koreguoti arba atidėti kitos dozės vartojimą.

Didelė dozė

Gydant krūties vėžį vien tik didele epirubicino doze, vaistinį preparatą reikia vartoti remiantis toliau nurodyta schema.

Jei vartojama didelė dozė, epirubiciną į veną galima sušvirkšti iš karto per 3–5 minutes (t.y. boliusu) arba infuzuoti per 30 minučių.

Krūties karcinoma

Pagalbiniam ankstyvojo krūties vėžio, kai nustatyta, kad limfmazgiai pažeisti, gydymui, rekomenduojama kas 3–4 savaites vartoti į veną nuo 100 mg/m² kūno paviršiaus ploto (viena dozė pirmą parą) iki 120 mg/m² kūno paviršiaus ploto (padalyti į dvi dalis ir vartoti vieną dozę pirmą, kitą dozę – aštuntą parą) epirubicino dozę kartu su į veną injekuojamais ciklofosfamidu ir 5-fluorouracilu.

Pacientams, kuriems dėl anksčiau taikytos chemoterapijos ar spindulinio gydymo, dėl amžiaus arba metastazių kaulų čiulpuose kaulų čiulpų funkcija yra sutrikusi, rekomenduojama vartoti mažesnes dozes (60–75 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozę, taikant įprastinį gydymą, ar 105–120 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozę, taikant gydymą didele doze). Visą ciklo dozę galima padalyti į lygias dalis ir suvartoti per 2–3 paras iš eilės.

Įvairių navikų monoterapijai ir kombinuotajai terapijai dažniausiai vartojamos epirubicino dozės nurodytos lentelėje.

* Dozės paprastai skiriamos 1 parą arba 1, 2 ir 3 parą kas 21 parą

Kombinuota chemoterapija

Jei Epirubicin Mylan vartojama kartu su kitais antinavikiniais preparatais, jo dozę reikia atitinkamai mažinti. Dažniausiai vartojamos dozės nurodytos anksčiau pateiktoje lentelėje.

Specialių grupių pacientai

Senyvi pacientai

Dozę senyviems pacientams rekomenduojama sumažinti.

Vaikai

Epirubicino saugumas ir veiksmingumas vaikams dar neištirtas.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Daugiausia epirubicino pašalinama per kepenis. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, dozę reikia mažinti taip, kaip nurodyta lentelėje, kad būtų išvengta bendro toksiškumo.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Manoma, kad ligoniams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, epirubicino dozės keisti nereikia, kadangi su šlapimu preparato iš organizmo pašalinama mažai. Vis dėlto pacientams su sunkiu inkstų nepakankamumu (kurių kraujo serume kreatinino yra daugiau negu 450 µmol/l), dozę rekomenduojama sumažinti.

Vartojimas į šlapimo pūslę

Instrukciją, kaip prieš vartojimą skiesti vaistinį preparatą, žr. 6.6 skyrių.

Paviršiniam šlapimo pūslės vėžiui bei karcinomai in situ gydyti ir po paviršinių navikų transuretrinės rezekcijos šių navikų pasikartojimo profilaktikai epirubicino galima vartoti į šlapimo pūslę. Šiuo būdu vaisto vartoti negalima, gydant invazinius navikus, peraugusius šlapimo pūslės sienelę. Tokiu atveju labiau tinka sisteminio poveikio medikamentai arba operacija.

Naudojami įvairūs dozavimo grafikai. Šiuos gydymo režimus galima naudoti kaip rekomenduojamus. Paviršinis šlapimo pūslės vėžys: 8 savaites kartą per savaitę išplauti šlapimo pūslę 50 mg/50 ml epirubicino doze (atskiesta natrio chlorido tirpalu ar steriliu injekciniu vandeniu). Jeigu atsiranda lokalus toksinis poveikis (cheminis cistitas), dozę patariama mažinti iki 30 mg/50 ml.

Karcinoma in situ: vartojama ne didesnė kaip 80 mg/50 ml dozė (priklauso nuo to, kaip pacientas preparatą toleruoja).   Paviršinio naviko pasikartojimo po transuterinės rezekcijos profilaktika: 4 savaites vieną kartą per savaitę vartojama 50 mg/50 ml dozė, vėliau ta pati dozė 11 mėnesių vartojama vieną kartą per mėnesį.

Į šlapimo pūslę instiliuojamų tirpalų skiedimo lentelė

Instiliuotą tirpalą šlapimo pūslėje reikia laikyti 1–2 val. Kad šlapimas jo neatskiestų per daug, reikia nurodyti pacientui, kad 12 valandų prieš instiliaciją negertų jokių skysčių. Instiliacijos metu ligonį reikia pasukioti. Jam taip pat turi būti nurodyta nusišlapinti instiliacijos periodo pabaigoje.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas epirubicinui ar bet kuriai pagalbinei vaistinio preparato medžiagai, kitiems antraciklinams ar antracenedionams.

Vartojimas į veną

• reikšmingas kaulų čiulpų slopinimas
• sunkus kepenų funkcijos sutrikimas
• sunkus miokardo nepakankamumas (įskaitant IV klasės širdies nepakankamumą pagal Niujorko širdies asociacijos klasifikaciją (NYHA); ūminis arba anksčiau patirtas širdies smūgis, dėl kurio pasireiškė pagal NYHA III arba IV klasės širdies nepakankamumas; ūminės uždegiminės širdies ligos)
• neseniai patirtas miokardo infarktas
• sunki aritmija
• ankstesnis gydymas epirubicino ir (arba) kitų antraciklinų ir antracenedionų didžiausia kumuliacine doze (žr. 4.4 skyrių)
• pacientai, sergantys ūminėmis sisteminėmis infekcinėmis ligomis
• nestabili krūtinės angina
• kardiomiopatija

Vartojimas į šlapimo pūslę

• šlapimo takų infekcinės ligos
• šlapimo pūslės uždegimas
• hematurija
• invaziniai navikai, prasiskverbiantys pro šlapimo pūslės sienelę
• kateterizavimo sutrikimai
• didelis liekamojo šlapimo kiekis
• susitraukusi šlapimo pūslė.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrieji. Epirubiciną galima vartoti tik prižiūrint gydytojui specialistui, turinčiam gydymo citotoksiniais preparatais patirties.

Epirubiciną vartoti po oda ar į raumenis draudžiama.

Gydymo pradžioje būtina atidžiai nustatyti pradinius įvairių laboratorinių tyrimų rodmenis ir ištirti širdies funkciją.

Jeigu epirubicino vartojama nuolatinės infuzijos būdu, tai geriau atlikti per centrinės venos kateterį.

Prieš pradedant gydymą epirubicinu, pacientų būklė turi būti pagerėjusi nuo ūmaus ankstesnio citotoksinio gydymo toksinio poveikio (pvz., stomatito, mukozito, neutropenijos, trombocitopenijos ir generalizuotų infekcinių ligų).

Gydymas didelėmis epirubicino dozėmis (pvz., ≥ 90 mg/m² kas 3–4 savaites) paprastai sukelia panašius nepageidaujamus reiškinius kaip ir gydymas įprastomis dozėmis (< 90 mg/m² kas 3–4 savaites). Gali pasireikšti sunkesnė neutropenijos ir stomatito / mukozito forma. Gydant didelėmis epirubicino dozėmis reikalingas specialus dėmesys dėl galimų klinikinių komplikacijų, susijusių su kaulų čiulpų slopinimu.

Širdies funkcija. Antraciklinų terapijos toksinio poveikio širdžiai rizika gali pasireikšti ankstyvais (t. y. ūmiais) arba vėlesniais (t. y. uždelstais) reiškiniais.

Jiems būdingas nuolatinis QRS voltažo sumažėjimas, sistolinio laiko intervalo (angl. prolongation of the systolic interval - PEP/LVET) pailgėjimas virš normos ribų ir kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakcijos sumažėjimas. Manoma, kad ankstyva širdies nepakankamumo, sukelto citostatinių preparatų, diagnozė yra svarbi šio sutrikimo sėkmingam gydymui rusmenės glikozidais, diuretikais, periferines kraujagysles plečiančiais vaistais, dieta, kurioje ribojamas natrio kiekis, ir pakankamu gulimu režimu. Todėl labai svarbu yra stebėti epirubicinu gydomų pacientų širdies funkciją, kurios įvertinimui rekomenduojama naudoti neinvazinius širdies funkcijos tyrimo metodus.

Ankstyvi (t. y. ūmūs) reiškiniai. Ankstyvas epirubicino kardiotoksiškumas dažniausiai pasireiškia sinusine tachikardija ir (arba) elektrokardiogramos (EKG) nukrypimais nuo normos, t. y. nespecifiniais ST-T dantelių pokyčiais. Taip pat buvo registruotos tachiaritmijos, įskaitant priešlaikinius skilvelių susitraukimus, skilvelių tachikardija ir bradikardija bei atrioventrikulinė ir Hiso pluošto širdies blokada. Šis poveikis paprastai nereiškia uždelsto kardiotoksiškumo atsiradimo, retai yra kliniškai svarbus ir nebūtinai yra požymis, dėl kurio gydymą epirubicinu reikėtų nutraukti.

Vėlyvi (t. y. uždelsti) reiškiniai. Uždelstas kardiotoksiškumas paprastai pasireiškia epirubicino gydymo kurso pabaigoje arba praėjus 2–3 mėnesiams nuo gydymo nutraukimo, bet buvo pranešta ir apie vėlesnius reiškinius (praėjus keliems mėnesiams ar metams nuo gydymo pabaigos). Uždelsta kardiomiopatija pasireiškia kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos (KSIF) sumažėjimu ir/ar stazinio širdies nepakankamumo (SŠN) požymiais ir simptomais, tokiais, kaip dusulys, plaučių edema, galūnių edema, kardiomegalija ir hepatomegalija, oligurija, ascitas, skysčio susikaupimas pleuroje ir galopo ritmas. Gyvybei pavojingas SŠN yra sunkiausia antraciklinų sukeltos kardiomiopatijos forma ir parodo kumuliacinę dozę ribojantį preparato toksinį poveikį.

SŠN atsiradimo rizika sparčiai didėja didinant bendrą kumuliacinę epirubicino dozę daugiau kaip iki 900 mg/m² arba mažesnės kumuliacinės dozės pacientams, kuriems buvo taikyta tarpuplaučio srityje spindulinė terapija; šią kumuliacinę dozę galima viršyti tik labai atsargiai (žr. 5.1 skyrių).

Sunkaus širdies pažeidimo atsiradimo rizikai sumažinti iki minimumo širdies funkcija turėtų būti įvertinta prieš pradedant paciento gydymą epirubicinu ir ją reikia stebėti (per EKG, echokardiografija ar išstūmimo frakcijos branduoliniais matavimais (radionuklidų angiografija)). Riziką galima sumažinti reguliariai stebint KSIF gydymo metu ir skubiai nutraukus epirubicino vartojimą pasireiškus pirmiesiems funkcijos sutrikimo požymiams. Tinkamas kiekybinis metodas vertinti širdies funkciją rekomenduojama matuojant KSIF daugiakanalės radionuklidų angiografijos (angl. multi-gated radionuclide angiography - MUGA) ar echokardiografijos (ECHO) būdu. Prieš pradedant gydymą rekomenduojama įvertinti širdies funkciją, užrašant EKG ir atliekant MUGA ar ECHO tyrimus, ypač ligoniams, kuriems yra kardiotoksinio poveikio rizikos veiksnių. MUGA ar ECHO tyrimais širdies funkciją tirti reikia pakartotinai, ypač vartojant dideles kumuliacines antraciklinų dozes. Stebėjimo laikotarpiu reikia taikyti tą patį tyrimo metodą.

Antraciklinų sukeltai kardiomiopatijai būdingas nuolatinis QRS voltažo sumažėjimas, sistolinio laiko intervalo (PEP) pailgėjimas virš normos ribų ir kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakcijos (KSIF) sumažėjimas. Elektrokardiogramos (EKG) pokyčiai gali būti antraciklinų sukeliamos kardiomiopatijos požymis, tačiau EKG darymas nėra jautrus ar specifinis antraciklinų sukeliamo kardiotoksinio poveikio nustatymo būdas.

Atsižvelgiant į kardiomiopatijos riziką, bendrą epirubicino 900 mg/m² kūno paviršiaus dozę galima viršyti tik labai atsargiai.

Nustatant didžiausią kumuliacinę epirubicino dozę, reikia nepamiršti ir kartu vartotų galimai kardiotoksinio poveikio preparatų. Gydant įprastine ar didele doze, bendrą 900 – 1000 mg/m² kūno paviršiaus dozę galima viršyti tik labai atsargiai. Ją viršijus, labai padidėja nepraeinančio stazinio širdies nepakankamumo pasireiškimo rizika.

Kardiotoksinio poveikio rizikos veiksniai yra aktyvi ar latentinė širdies ir kraujagyslių liga, anksčiau taikytas ar kartu taikomas tarpusienio/ širdiplėvės srities spindulinis gydymas, ankstesnis gydymas kitais antraciklinais ar antracenedionais, ir kartu vartojami kiti vaistai, kurie gali slopinti širdies kontrakcinę funkciją ar kurie pasižymi kardiotoksiniu poveikiu (pvz., trastuzumabas) (žr. 4.5 skyrių).

Pacientų, kurie vartoja didelę bendrą epirubicino dozę, ir tokių, kuriems yra rizikos veiksnių, širdies funkciją būtina sekti ypač atidžiai. Senyvo amžiaus pacientai, vaikai ir pacientai, sirgę širdies ligomis, taip pat priklauso didesnės kardiotoksiškumo rizikos grupei.

Vis dėlto toksinis epirubicino poveikis širdžiai gali pasireikšti ir mažesnių kumuliacinių dozių atveju, nepriklausomai nuo to, yra toksinio poveikio širdžiai rizikos veiksnių, ar jų nėra.

Tikėtina, kad toksinis epirubicino ir kitų antraciklinų ar antracenedionų poveikis yra adityvus.

Toksinis poveikis kraujodarai. Epirubicinas, kaip ir kiti citotoksiniai preparatai, gali sukelti kaulų čiulpų slopinimą. Prieš pradedant gydymą ir kiekvieno gydymo ciklo metu reikia atlikti diferencinį baltųjų kraujo kūnelių tyrimą. Vyraujantis epirubicino toksinis poveikis kraujodarai ir dažniausiai ūmus dozę ribojantis toksinis šio vaistinio preparato poveikis yra nuo dozės priklausoma grįžtama leukopenija ir/ar granulocitopenija (neutropenija). Leukopenija ir neutropenija paprastai būna sunkesnės gydant didelėmis dozėmis, mažiausias šių ląstelių kiekis paprastai nustatomas nuo 10-tos iki 14-tos paros po vaisto skyrimo dienos. Šis požymis paprastai būna laikinas – daugumoje atvejų leukocitų /neutrofilų kiekis iki 21-os paros normalizuojasi. Be to, gali pasireikšti trombocitopenija ir anemija. Sunkaus kaulų čiulpų slopinimo klinikinės pasekmės yra karščiavimas, infekcija, sepsis/ septicemija, sepsinis šokas, kraujavimas, audinių hipoksija ar mirtis.

Antrinė leukemija. Gauta pranešimų apie antrinę leukemiją (su arba be priešleukeminės fazės) pacientams, gydytiems antraciklinais, įskaitant epirubiciną. Antrinė leukemija pasireiškia dažniau, jeigu minėtų vaistinių preparatų buvo vartojama kartu su DNR pažeidžiančiais preparatais nuo vėžio, jeigu kartu buvo taikomas spindulinis gydymas, pacientas prieš tai buvo intensyviai gydomas citotoksiniais vaistiniais preparatais arba buvo greitai didinamos antraciklinų dozės. Šios leukemijos gali pasireikšti po 1–3 metų latentinio periodo (žr. 5.1 skyrių).

Virškinimo traktas. Epirubicinas sukelia vėmimą. Mukozitas/stomatitas dažniausiai pasireiškia netrukus po gydymo pradžios ir, jeigu yra sunkus, per kelias paras gali progresuoti iki gleivinės išopėjimo. Nuo šio nepageidaujamo reiškinio dauguma pacientų pasveiksta iki trečios gydymo savaitės.

Kepenų funkcija. Epirubicinas daugiausia eliminuojamas per kepenis ir tulžies latakus. Prieš pradedant gydymą epirubicinu ir, jeigu galima, gydymo metu reikia įvertinti serumo bilirubino koncentraciją, šarminę fosfatazę, ALT ir AST kiekius. Pacientams, kurių bilirubino arba AST kiekis kraujyje yra didesnis, vaisto pasišalinimas yra lėtesnis ir padidėja bendras jo toksiškumas. Šiems pacientams rekomenduojama vartoti mažesnes dozes (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Pacientai, kuriems yra sunkus kepenų pažeidimas, epirubicino turi nevartoti (žr. 4.3 skyrių).

Inkstų funkcija. Prieš gydymą ir jo metu turi būti matuojamas kreatinino kiekis kraujo serume. Pacientams, kurių kraujo serume kreatinino yra daugiau negu 450 µmol/l, būtina pakeisti dozavimą (žr. 4.2 skyrių).

Poveikis injekcijos vietoje. Jeigu vaistinis preparatas švirkščiamas į smulkią kraujagyslę arba pakartotinai į tą pačią veną, gali pasireikšti flebosklerozė. Rekomenduojamų vartojimo procedūrų laikymasis gali sumažinti iki minimumo flebito ar tromboflebito sušvirkštimo vietoje riziką (žr. 4.2 skyrių).

Ekstravazacija. Epirubicino ekstravazacija švirkštimo į veną metu gali sukelti lokalų skausmą, sunkų audinių pažeidimą (pūslių atsiradimą, sunkų celiulitą) ir nekrozę. Jeigu leidžiant epirubiciną į veną atsiranda ekstravazacijos požymių ar simptomų, vaisto infuziją reikia nedelsiant nutraukti. Pacientui skausmą galima palengvinti atšaldant pažeistą zoną ir laikant ją šaltai 24 valandas. Pacientą reikia atidžiai stebėti tolesnio periodo metu, kadangi nekrozė gali pasireikšti po ekstravazacijos praėjus kelioms savaitėms. Jeigu pasireiškia ekstravazacija, reikia pasikonsultuoti su plastikos chirurgu dėl galimos ekscizijos.

Kita. Kaip ir vartojant kitus citotoksinius preparatus, kartais vartojant epirubiciną buvo pranešta apie tromboflebito ir tromboembolinius reiškinius, įskaitant plaučių emboliją (kai kuriais atvejais mirtiną).

Naviko lizės (irimo) sindromas. Dėl ekstensyvaus purinų katabolizmo, kurį nulemia vaisto sukeltas greitas navikinių ląstelių irimas (naviko lizės sindromas), vartojant epirubiciną gali pasireikšti hiperurikemija. Pradėjus gydymą, reikia matuoti šlapimo rūgšties, kalio, kalcio fosfato ir kreatinino kiekį kraujyje. Hidratacija, šlapimo šarminimas ir hiperurikemijos profilaktika alopurinoliu gali sumažinti iki minimumo galimas naviko lizės sindromo komplikacijas.

Imunosupresinis poveikis/imlumo infekcinėms ligoms padidėjimas. Pacientams, kurių imuninė sistema slopinama chemopreparatais, įskaitant epirubiciną, pavartojus gyvų ar gyvų susilpnintų vakcinų, gali pasireikšti sunki ar mirtina infekcinė liga (žr. 4.5 skyrių).

Reprodukcinė sistema. Epirubicinas gali sukelti genotoksinį poveikį. Epirubicinu gydomi vyrai ir moterys turi naudoti veiksmingas kontraceptines priemones. Pacientams, kurie po gydymo pageidauja turėti vaikų, reikia patarti, jeigu aktualu ir įmanoma, kreiptis genetinės konsultacijos (žr. 4.6 skyrių).

Papildomi įspėjimai ir atsargumo priemonės dėl kitų vartojimo būdų

Vartojimas į šlapimo pūslę. Epirubicino vartojimas į šlapimo pūslę gali sukelti cheminio cistito simptomus (pvz., skausmingą šlapinimąsi, gausų šlapinimąsi, šlapinimąsi nakties metu, spazminį šlapinimąsi, šlapinimąsi su krauju, diskomfortą šlapimo pūslės srityje, šlapimo pūslės sienelės nekrozę) ir šlapimo pūslės susitraukimą. Ypatingas dėmesys yra reikalingas kateterizavimo problemoms (pvz., dėl masyvių navikų šlapimo pūslėje atsiradus šlaplės obstrukcijai).

Viename šio vaistinio preparato injekcinio/infuzinio tirpalo mililitre yra 3,5 mg natrio. Į tai turėtų atsižvelgti pacientai, kurių dietoje kontroliuojamas natrio kiekis.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Epirubicinas daugiausia vartojamas kartu su kitais citotoksiniais preparatais. Gali pasireikšti adityvus toksinis poveikis, ypač kaulų čiulpams/kraujodarai ir virškinimo traktui (žr. 4.4 skyrių). Vartojant epirubicino kombinuotosios chemoterapijos metu kartu su kitais vaistais, kurie gali sukelti toksinį poveikį širdžiai, taip pat kartu su kitomis širdį veikiančiomis medžiagomis (pvz., kalcio kanalų blokatoriais), viso gydymo kurso metu reikia sekti širdies veiklą.

Epirubiciną ekstensyviai metabolizuoja kepenys. Kartu taikomo gydymo sukelti kepenų veiklos pokyčiai gali įtakoti epirubicino metabolizmą, farmakokinetiką, terapinį veiksmingumą ir/ar toksinį poveikį (žr. 4.4 skyrių „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“).

Antraciklinų, įskaitant epirubiciną, nereikėtų vartoti kartu su kitais preparatais, pasižyminčiais kardiotoksiniu poveikiu, nebent yra atidžiai sekama paciento širdies funkcija. Po gydymo kitais kardiotoksiniais preparatais, ypač tokiais, kurių pusinės eliminacijos laikas ilgas, pvz., trastuzumabu, nutraukimo, antraciklinus vartojantiems pacientams taip pat gali būti didesnė kardiotoksinio poveikio atsiradimo rizika. Trastuzumabo pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 28,5 paros, šis vaistas kraujotakoje gali išlikti iki 24 savaičių. Todėl gydytojas, jei įmanoma, po trastuzumabo nutraukimo iki 24 savaičių turi vengti skirti gydymą antraciklinų pagrindu. Jeigu nepasibaigus šiam laikotarpiui vartojama antraciklinų, rekomenduojama atidžiai sekti širdies veiklą.

Epirubiciną vartojančius pacientus skiepyti gyva vakcina reikia vengti. Skiepyti negyvomis arba gyvomis susilpnintomis vakcinomis galima, tačiau atsakas į tokias vakcinas gali būti silpnesnis.

Vaistiniai preparatai, didinantys fermento citochromo P-450 aktyvumą (pvz., rifampicinas ir barbitūratai) gali padidinti epirubicino metabolizmą ir lemti mažesnį jo veiksmingumą.

400 mg cimetidino dozės du kartus per parą vartojimas prieš 100 mg/m² kūno paviršiaus ploto epirubicino dozės vartojimą kas 3 savaites lėmė epirubicino AUC sumažėjimą 50 % ir epirubicinolio AUC padidėjimą 41 % (šio padidėjimo p < 0,05). 7-deoksi-doksorubicinolio aglikono AUC ir kepenų kraujotaka nesumažėjo, taigi šių duomenų negalima paaiškinti citochromo P-450 aktyvumo sumažėjimu.

Cimetidino vartojimą reikia nutraukti gydant epirubicinu.

Paklitakselis, suleistas prieš epirubiciną, gali padidinti nepakitusio epirubicino ir jo metabolitų koncentraciją kraujo plazmoje, tačiau pastarieji dariniai yra nei toksiški, nei aktyvūs. Vieno tyrimo metu paklitakselio suleidus prieš epirubiciną, toksinis poveikis kraujodarai buvo sunkesnis, negu jo suleidus po epirubicino.

Kartu vartojamas paklitakselis ar docetakselis nedarė įtakos epirubicino farmakokinetikai, kai epirubicinas buvo skirtas prieš taksanus.

Todėl rekomenduojama paklitakselį vartoti po epirubicino. Tarp epirubicino ir paklitakselio infuzijos turi būti ne trumpesnė kaip 24 val. pertrauka.

Deksverapamilis gali veikti epirubicino farmakokinetiką bei sustiprinti kaulų čiulpų slopinimą.

Vienas tyrimas parodė, kad iš karto po epirubicino pavartotas docetakselis gali didinti epirubicino metabolitų koncentraciją plazmoje.

Chininas gali greitinti pradinį epirubicino pasiskirstymą iš kraujo į audinius, bei keisti epirubicino poveikį eritrocitams.

Vartojant kartu interferoną α₂b, gali sumažėti ir epirubicino galutinis pusinis periodas, ir bendrasis klirensas.

Reikia prisiminti, kad vartojami arba anksčiau vartoti vaistiniai preparatai, kurie slopina kaulų čiulpus (pvz.: citostatiniai vaistiniai preparatai, sulfonamidai, chloramfenikolis, difenilhidantoinas, amidopirino dariniai, antiretrovirusiniai vaistiniai preparatai) gali sutrikdyti kraujo gamybą.

Didelė (900 mg/m² ir 1200 mg/m² kūno paviršiaus) deksrazoksano dozė, pavartota prieš epirubiciną, gali didinti pastarojo preparato sisteminį klirensą ir dėl to mažinti jo AUC.

Kardiotoksinį epirubicino poveikį stiprina tam tikros radioterapinės procedūros ir anksčiau vartoti ar dabar vartojami kiti antraciklinų dariniai (pvz., mitomicinas-C, dakarbazinas, daktinomicinas ir galbūt ciklofosfamidas) ar kiti kardiotoksinį poveikį sukeliantys preparatai (pvz., 5-fluorouracilas, ciklofosfamidas, cisplatina, taksanai). Epirubicinas gali stiprinti tarpuplaučio srities švitinimo sukeltą poveikį.

Jeigu epirubicinas vartojamas kartu su vaistiniais preparatais, kurie gali sukelti širdies funkcijos nepakankamumą (pvz., kalcio kanalų blokatoriais), viso gydymo kurso metu būtina sekti širdies funkciją.

Vartojimas kartu su ciklosporinu gali sukelti labai didelį imuninės sistemos slopinimą.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

(žr. 5.3 skyrių).

Nėštumas

Yra mažai duomenų apie epirubicino vartojimą nėščioms moterims. Tyrimų su gyvūnais rezultatai rodo reprodukcinį toksiškumą (žr. 5.3 skyrių). Jeigu epirubicino vartojama nėštumo metu, ypač pirmą nėštumo trimestrą, ar jeigu šiuo vaistu gydoma moteris tampa nėščia, pacientė turi būti informuota apie galimą riziką vaisiui; citostatinius preparatus galima vartoti tik, jei yra gyvybiškai svarbu, ir tik nustačius, jog potenciali nauda motinai bus didesnė už galimą riziką vaisiui.

Žindymas

Ar epirubicinas išsiskiria su žindyvės pienu, nežinoma. Kadangi daugelis vaistų, įskaitant kitus antraciklinus, išsiskiria su žindyvės pienu, dėl sunkių šalutinių reakcijų, sukeltų epirubicino, galimybės žindomam kūdikiui, prieš pradedant vartoti šį vaistą moteris turi nutraukti žindymą.

Vaisingumas

Epirubicinas gali sukelti chromosomų pažeidimą žmogaus spermatozoiduose. Šiuo vaistu gydomi vyrai turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą ir, jei tinkama bei įmanoma, kreiptis patarimo dėl spermos konservavimo, kadangi gydymas epirubicinu gali sukelti negrįžtamą nevaisingumą. Epirubicinu gydytiems vyrams gydymo metu bei 6 mėnesius po to nepatariama pradėti kūdikio.

Epirubicinas gali sukelti amenorėją ar priešlaikinę menopauzę moterims premenopauzėje. Moterys negali pastoti gydymo epirubicinu metu. Moterys ir vyrai gydymo metu bei 6 mėnesius po to turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Epirubicino poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus sistemingai neįvertintas.

Epirubicinas gali sukelti pykinimą ir vėmimą, kurie laikinai gali sutrikdyti gebėjimą vairuoti ar valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Gydymo epirubicinu metu buvo pastebėta ir pranešta apie toliau išvardytus nepageidaujamus poveikius. Jų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Daugiau negu 10 % gydytų pacientų gali tikėtis, jog atsiras nepageidaujamų reiškinių. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai yra kaulų čiulpų slopinimas, nepageidaujamas poveikis virškinimo traktui, apetito nebuvimas, nuplikimas ir infekcija.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Daug negydytų ligonių, kuriems buvo diagnozuota įvairių solidinių auglių, saugiai vartojo dideles epirubicino dozes. Jiems atsirado tų pačių nepageidaujamų reiškinių, kaip ir vartojant įprastas vaistinio preparato dozes, išskyrus daugumai pacientų pasireiškusią laikiną sunkią neutropeniją

(< 500 neutrofilų/mm³ < 7 paras). Tik keliems ligoniams, kurie buvo gydomi didelėmis dozėmis, dėl sunkių infekcijos komplikacijų prireikė taikyti palaikomąjį gydymą ligoninėje.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Gali pasireikšti lokalus skausmas ir audinių nekrozė (po injekcijos į aplinkinius audinius).

Vartojimas į šlapimo pūslę

Kadangi po vaisto instiliavimo į šlapimo pūslę absorbuojamas tik mažas veikliosios medžiagos kiekis, sunkios sisteminės reakcijos, taip pat ir alerginės reakcijos, pasireiškia retai. Dažniausiai gauta pranešimų apie lokalias reakcijas, tokias, kaip deginimo pojūtis ir padažnėjęs šlapinimasis (poliakiurija). Yra buvę bakterinio ar cheminio cistito atvejų (žr. 4.4 skyrių). Šios nepageidaujamos vaisto reakcijos paprastai yra grįžtamos.

4.9 Perdozavimas

Ūminis epirubicino perdozavimas gali sukelti stiprų kaulų čiulpų funkcijos slopinimą (per 10–14 dienų; daugiausia leukopeniją ir trombocitopeniją), toksinį poveikį virškinimo traktui (daugiausia mukozitą) ir ūmines širdies komplikacijas (per 24 valandas). Šiuo laikotarpiu reikalingas kraujo perpylimas ir ligonio izoliavimas sterilioje patalpoje. Latentinis širdies nepakankamumas buvo pastebėtas praėjus keliems mėnesiams ar metams po gydymo antraciklinais baigimo (žr. 4.4 skyrių). Pacientus reikia atidžiai stebėti. Jeigu atsiranda širdies nepakankamumo požymių, gydyti įprastiniais būdais.

Gydymas

Simptominis. Dialize epirubicino iš organizmo pašalinti neįmanoma.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešvėžiniai preparatai, antraciklinai ir juos panašūs vaistiniai preparatai

ATC kodas – L01DB03

Epirubicino veikimo mechanizmas susijęs su gebėjimu prisijungti prie DNR. Eksperimentiniai tyrimai su ląstelių kultūromis parodė, kad epirubicinas greitai prasiskverbia į ląstelę, kaupiasi branduolyje ir slopina nukleino rūgšties sintezę bei mitozę. Epirubicinas buvo veiksmingas daugelyje eksperimentinių auglių modelių, įskaitant leukemijos L1210 ir P388, sarkomos SA180 (solidinės ir ascito formų), B16 melanomos, krūties vėžio, Lewis plaučių vėžio ir gaubtinės žarnos vėžio 38. Be to, vaistinis preparatas veiksmingai veikė iš žmogaus persodintus auglius (melanomą, krūties, plaučių, prostatos ir kiaušidžių vėžį) užkrūčio liaukų neturinčių beplaukių pelių organizme.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Į veną sušvirkštus 60–150 mg/m² kūno paviršiaus ploto vaistinio preparato dozę ligoniams, kurių inkstų ir kepenų funkcija normalios, nustatytos trijų eksponenčių koncentracijos plazmoje mažėjimas: labai greito mažėjimo pirmoji fazė ir lėto mažėjimo galutinė fazė (galutinis pusinis periodas trunka maždaug 40 valandų). Šios dozės yra ribinės, kurias vartojant, farmakokinetika ir pagal klirensą iš plazmos, ir pagal metabolizmo rodmenis būna tiesinė. Pasiskirstymo tyrimai su žiurkėmis rodo, kad epirubicinas neprasiskverbia pro kraujo smegenų barjerą. Didelis klirenso iš plazmos rodmuo (0,9 l/min.) rodo, kad eliminacija yra lėta dėl didelio pasiskirstymo tūrio.

Biotransformacija

Svarbiausi nustatyti metabolitai yra epirubicinolis (13-OH epirubicinas) bei epirubicino ir epirubicinolio gliukuronidai. Epirubicinas nuo doksorubicino skiriasi tuo, kad epirubicinas metabolizuojamas, vykstant 4'-O-gliukuronizacijai, tai gali paaiškinti greitesnę epirubicino eliminaciją ir mažesnį toksinį poveikį. Svarbiausio metabolito epirubicinolio koncentracija plazmoje visada būna mažesnė ir iš esmės panaši į nepakitusio vaistinio preparato.

Eliminacija

Maždaug 9–10 % suvartotos dozės per 48 valandas pašalinama su šlapimu. Daugiausia epirubicino eliminuojama pro kepenis. Per 72 valandas su tulžimi pašalinama maždaug 40 % suvartotos dozės. Dėl kepenų funkcijos sutrikimų preparato būna didesni kiekiai plazmoje, todėl reikia mažinti dozę.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Vartojant kartotines epirubicino dozes, organai taikiniai žiurkių, triušių ir šunų organizme buvo kraujo ir limfos sistema, virškinimo traktas, inkstai, kepenys ir lytiniai organai. Epirubicinas sukėlė kardiotoksinį poveikį žiurkėms, triušiams ir šunims.

Epirubicinas sukėlė mutageninį, genotoksinį, embriotoksinį ir kancerogeninį poveikį žiurkėms.

Vaikingų žiurkių ir jauniklių po atsivedimo tyrimai parodė klinikinių dozių nepageidaujamą poveikį atsivestiems jaunikliams. Ar epirubicinas išsiskiria su patelės pienu, nežinoma.

Žiurkių ir triušių vaisiui apsigimimų epirubicinas nesukėlė, tačiau jį, kaip ir kitus antraciklinus bei kitokius citotoksinius preparatus, reikia laikyti galinčiu sukelti teratogeninį poveikį.

Lokalaus toleravimo tyrimais su žiurkėmis ir pelėmis įrodyta, jog patekęs šalia venos epirubicinas sukelia audinių nekrozę.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas

Vandenilio chlorido rūgštis (pH korekcijai)

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Draudžiama maišyti su šarminiais tirpalais, kadangi galima vaistinio preparato hidrolizė. Dėl galimo nuosėdų iškritimo Epirubicin Mylan negalima maišyti su heparinu.

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

2 mg/ml epirubicino hidrochlorido tirpalą galima skiesti 0,9% (9 mg/ml)natrio chlorido tirpalu arba 5% (50 mg/ml)gliukozės tirpalu ir po to švirkšti į veną. Vartojant į šlapimo pūslę preparatą reikia skiesti 0,9 % (9 mg/ml) natrio chlorido tirpalu arba steriliu vandeniu.

Praskiedus (0,9 % (9 mg/ml) natrio chloridu arba 5 % (50 mg/ml) gliukozės tirpalu) iki 0,1 mg/ml koncentracijos, preparatas išlieka chemiškai ir fiziškai stabilus 4 paras laikant 25 °C temperatūroje ir 14 parų laikant 2°C –8 °C temperatūroje.

Praskiedus (0,9 % (9 mg/ml) natrio chloridu arba 5 % (50 mg/ml) gliukozės tirpalu) iki 1,0 mg/ml koncentracijos, preparatas išlieka chemiškai ir fiziškai stabilus 7 paras laikant 25 °C temperatūroje ir 14 parų (praskiedus 0,9 % (9 mg/ml) natrio chloridu) arba 7 paras (praskiedus 5 % (50 mg/ml) gliukozės tirpalu) laikant 2°C –8 °C temperatūroje.

Mikrobiologiniu požiūriu, pirmą kartą pradūrus guminį kamštelį, vaistinį preparatą reikia vartoti nedelsiant. Jeigu vaistinis preparatas iš karto nevartojamas, už laikymo laiką ir sąlygas atsako vartotojas ir paprastai laikymo trukmė bus ne ilgesnė nei 24 valandos laikant 2°C –8 °C temperatūroje.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C).

Laikyti ir transportuoti šaltai.

Negalima užšaldyti.

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Praskiesto ir pirmą kartą atidaryto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

Laikant injekcinį tirpalą atšaldytą gali susidaryti gelinis preparatas. Šis gelinis preparatas taps šiek tiek klampiu, judriu tirpalu po dviejų ar ne daugiau kaip keturių valandų laikymo kontroliuojamoje kambario temperatūroje (15°C –25 °C).

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Epirubicin Mylan tiekiamas gintaro spalvos 30 ml arba 100 ml I tipo stiklo flakonuose, užkimštais fluoropolimeru padengtais bromobutilo gumos kamščiais su aliuminio sandarinamaisiais nuplėšiamais dangteliais, atitinkamai su 25 ml ir 100 ml injekcinio / infuzinio tirpalo.

Kiekvienoje dėžutėje yra vienas flakonas.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Jeigu ruošiamas infuzinis tirpalas, infuzinį tirpalą aseptikos sąlygomis turi ruošti patyręs darbuotojas.

Infuzinį tirpalą reikia ruošti specialiai skirtoje aseptinėje vietoje.

Žmonės dirbantys su Epirubicin Mylan privalo mūvėti apsaugines pirštines, nešioti apsauginius akinius ir kaukę.

Epirubicin Mylan galima skiesti 0,9 % (9 mg/ml)natrio chlorido tirpalu arba 5 % (50 mg/ml) gliukozės tirpalu ir po to švirkšti į veną. Tirpalą reikia ruošti tik prieš vartojimą. Vartojant į šlapimo pūslę preparatą reikia skiesti 0,9 % (9 mg/ml) natrio chlorido tirpalu arba steriliu vandeniu. Skiedimo koncentracija turi būti 0,6–2,6 mg/ml.

Raudonas tirpalas turi būti skaidrus ir permatomas.

Epirubicin Mylan tirpale nėra konservantų, todėl jis tinka tik vienkartiniam vartojimui. Po vartojimo tirpalo likutį reikia sunaikinti pagal citostatinių medžiagų naikinimo taisykles (žr. skyrių „Atliekų tvarkymas“).

Išsiliejusį arba išbėgusį vaistinį preparatą galima inaktyvuoti 1 % natrio hipochlorito tirpalu arba tiesiog fosfato buferiniu tirpalu (pH>8). Tai daroma tol, kol išblunka tirpalo spalva. Visos valymo priemonės yra sunaikinamos, kaip nurodyta skyriuje „Atliekų tvarkymas“.

Nėščioms moterims dirbti su citostatine medžiaga draudžiama.

Valant išskyras ir vėmalus būtina laikytis atsargumo.

Jeigu vaistinio preparato pateko į akis, reikia plauti dideliu vandens kiekiu.

Po to nedelsdami kreipkitės į akių gydytoją

Jeigu vaistinio preparato pateko ant odos, pažeistą vietą plauti muilu ir vandeniu arba natrio-vandenilio karbonato tirpalu. Visgi odos negalima trinti šepečiu. Nusimovus pirštines, visada reikia nusiplauti rankas.

Su pažeistu flakonu būtina elgtis taip pat atsargiai ir jis turi būti laikomas taip, kaip užterštos atliekos. Šios atliekos turi būti laikomos tinkamai specialiai pažymėtose atliekų talpyklėse (žr. skyrių „Atliekų tvarkymas“).

Atliekų tvarkymas

Nesuvartotą preparatą, visas medžiagas, kurios buvo naudotos ruošiant ir vartojant vaistinį preparatą ar kurios bet kokiu būdu kontaktavo su epirubicino hidrochloridu, būtina sunaikinti laikantis vietinių reikalavimų.