Carzan [Candesartan Zentiva]

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Carzan 8 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Carzan 8 mg. Kiekvienoje tabletėje yra 8 mg kandesartano cileksetilo.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: laktozė.

Carzan 8 mg. Kiekvienoje tabletėje yra 123,3 mg laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Carzan 8 mg. Apvali, abipus išgaubta, balta arba beveik balta su laužimo vagele ir žyma C/8 vienoje pusėje, maždaug 8 mm skersmens tabletė.

Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Carzan vartojamas:

- suaugusiųjų pirminės arterinės hipertenzijos gydymas;

- suaugusių pacientų, kurie serga širdies nepakankamumu ir kurių kairiojo skilvelio sistolinė funkcija sutrikusi (kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija ≤ 40%), gydymas, kai netoleruojami AKF inhibitoriai, arba pacientų, kurie serga simptominiu širdies nepakankamumu, gydymo AKF inhibitoriais papildymas, nepaisant optimalaus gydymo, kai netoleruojami mineralokortikoidinių receptorių antagonistai (žr. 4.2, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius); -                 vaikų ir paauglių (nuo 6 iki < 18 metų amžiaus) hipertenzijos gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas esant arterinei hipertenzijai

Rekomenduojama pradinė ir įprasta palaikomoji Carzan dozė – 8 mg vieną kartą per parą.

Didžiausia antihipertenzinio poveikio dalis pasireiškia per 4 savaites. Kai kuriems pacientams, kurių kraujospūdis tinkamai nesureguliuojamas, dozę galima padidinti iki 16 mg vieną kartą per parą ir didžiausios – 32 mg vieną kartą per parą. Dozė koreguojama atsižvelgiant į kraujospūdžio pokyčius.

Carzan galima skirti kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius). Papildomas gydymas hidrochlorotiazidu kartu su įvairaus stiprumo Carzan sukėlė papildomą antihipertenzinį poveikį.

Senyviems pacientams

Senyviems žmonėms pradinės dozės koreguoti nereikia.

Pacientams, kurių cirkuliuojančio kraujo tūris sumažėjęs

Jei yra hipotenzijos pavojus (pvz., kai gali būti sumažėjęs cirkuliuojančio kraujo tūris), galima skirti pradinę 4 mg dozę (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (įskaitant hemodializuojamus ligonius), pradinė dozė yra 4 mg. Ji koreguojama atsižvelgiant į organizmo reakciją. Pacientams, kuriems yra labai sunkus inkstų funkcijos sutrikimas arba galutinė jo stadija (kreatinino klirensas mažesnis nei 15 ml/min.), šio vaistinio preparato vartojimo patirties yra mažai (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, pradinė rekomenduojama dozė yra 4 mg vieną kartą per parą. Šią dozę galima koreguoti atsižvelgiant į organizmo reakciją. Carzan yra kontraindikuotinas pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas ir (ar) tulžies stazė (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius)

Vartojimas juodosios rasės pacientams

Juodosios rasės pacientams kandesartano antihipertenzinis poveikis yra silpnesnis negu kitiems, todėl norint sureguliuoti jų kraujospūdį, Carzan ir kartu vartojamų vaistinių preparatų dozes gali tekti didinti dažniau (žr. 5.1 skyrių).

Vaikų populiacija

Vaikai ir paaugliai (nuo 6 iki < 18 metų amžiaus)

Rekomenduojama pradinė dozė yra 4 mg vieną kartą per parą.

• < 50 kg sveriantys pacientai. Pacientams, kuriems nepavyksta tinkamai sureguliuoti kraujospūdžio, dozę galima padidinti iki maksimalios - 8 mg vieną kartą per parą.
• ≥ 50 kg sveriantys pacientai. Pacientams, kuriems nepavyksta tinkamai sureguliuoti kraujospūdžio, dozę galima padidinti iki 8 mg vieną kartą per parą ir, jeigu reikia, vėliau iki 16 mg vieną kartą per parą (žr. 5.1 skyrių).

Didesnių nei 32 mg dozių vartojimas vaikų populiacijoje tiriamas nebuvo.

Didžiausia antihipertenzinio poveikio dalis pasireiškia per 4 savaites.

Vaikų, kuriems galimai sumažėjęs kraujo tūris (pvz., diuretikais gydomiems pacientams ypač su sutrikusia inkstų funkcija), gydymą Carzan reikia pradėti atidžiai stebint gydytojui, taip pat reikia įvertinti mažesnės nei įprastinės pradinės dozės skyrimo būtinumą (žr. 4.4 skyrių).

Carzan vartojimas vaikams, kurių glomerulų filtracijos greitis yra mažesnis nei 30 ml/min./1,73 m², tiriamas nebuvo (žr. 4.4 skyrių).

Juodosios rasės pacientai vaikai

Kandesartano antihipertenzinis poveikis juodosios rasės pacientams yra mažiau išreikštas nei ne juodosios rasės pacientams (žr. 5.1 skyrių).

Vaikai (jaunesni nei 1 metų iki < 6 metų amžiaus)

Saugumas ir veiksmingumas vaikams (nuo 1 metų iki < 6 metų amžiaus) neištirti.

Turimi duomenys pateikiami 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Negalima vartoti jaunesniems nei 1 metų vaikams (žr. 4.3 skyrių).

Dozavimas esant širdies nepakankamumui

Įprasta rekomenduojama pradinė Carzan dozė – 4 mg vieną kartą per parą. Ji didinama iki tikslinės maksimalios (32 mg vieną kartą per parą) arba didžiausios toleruojamos, dozę dvigubinant ne dažniau kaip kas 2 savaites (žr. 4.4 skyrių). Tiriant širdies nepakankamumu sergančius pacientus, visada reikia ištirti ir inkstų funkciją (įskaitant kreatinino ir kalio koncentracijų serume sekimą). Carzan galima vartoti su kitais širdies nepakankamumui gydyti skirtais vaistiniais preparatais, įskaitant AKF inhibitorius, beta adrenoblokatorius, diuretikus ir rusmenės (Digitalis) glikozidus, arba šių vaistinių preparatų deriniais. Carzan gali būti skiriamas kartu su AKF inhibitoriumi pacientams, sergantiems simptominiu širdies nepakankamumu, nepaisant optimalaus standartinio širdies nepakankamumo gydymo, kai netoleruojami mineralokortikoidinių receptorių antagonistai. AKF inhibitoriaus, kalį organizme sulaikančio diuretiko ir Carzan derinio skirti nerekomenduojama, tačiau, jei reikia, jis gali būti skiriamas tik atidžiai įvertinus galimą naudą ir riziką (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Ypatingų pacientų grupėms

Senyviems pacientams arba turintiems sumažėjusį cirkuliuojančio kraujo tūrį, sergantiems inkstų nepakankamumu arba lengvu ar vidutinio laipsnio kepenų nepakankamumu pacientams pradinės dozės koreguoti nereikia.

Vaikų populiacija

Carzan saugumas ir veiksmingumas vaikų ir paauglių iki 18 metų širdies nepakankamumui gydyti neištirti (duomenų nėra).

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Carzan geriamas vieną kartą per parą valgant arba nevalgius. Maistas įtakos kandesartano biologiniam prieinamumui neturi.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas ir (arba) tulžies stazė.
• Jaunesniems nei 1 metų vaikams (žr. 5.3 skyrių).
• Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min/1,73 m²), Carzan negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorius, angiotenzino II receptorių blokatorius ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentraciją bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Inkstų nepakankamumas

Vartojant Carzan (kaip ir kitus renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą slopinančius vaistinius preparatus), jautriems pacientams galima tikėtis jo sukeliamų inkstų funkcijos pokyčių.

Jei Carzan vartojantis pacientas serga hipertenzija ir inkstų nepakankamumu, rekomenduojama periodiškai tirti kalio ir kreatinino koncentraciją serume. Pacientų, kuriems yra labai sunkus inkstų funkcijos sutrikimas arba galutinė jo stadija (kreatinino klirensas mažesnis kaip 15 ml/min.), gydymo šiuo vaistiniu preparatu patirties yra mažai. Jiems Carzan dozę reikia didinti atsargiai, matuojant kraujospūdį.

Gydant širdies nepakankamumu sergančius pacientus (ypač 75 metų ir vyresnius žmones bei pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi), reikia periodiškai tirti ir inkstų funkciją. Didinant Carzan dozę, rekomenduojama tirti kreatinino ir kalio koncentraciją serume. Širdies nepakankamumo gydymo klinikiniuose tyrimuose nedalyvavo pacientai, kurių kraujyje kreatinino koncentracija viršijo 265 mmol/l (> 3 mg/dl).

Vartojimas kartu su AKF inhibitoriumi esant širdies nepakankamumui

Nepageidaujamų reakcijų, ypač hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą), rizika gali padidėti Carzan vartojant kartu su AKF inhibitoriumi. Taip pat nerekomenduojama skirti trijų vaistinių preparatų – AKF inhibitoriaus, mineralokortikoidinių receptorių antagonistų ir kandesartano – derinį. Šiuos derinius vartojančius pacientus turi prižiūrėti specialistai, dažnai bei atidžiai tiriantys pacientų inkstų funkciją, elektrolitų koncentraciją ir kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Hemodializės

Dializės metu dėl sumažėjusio plazmos tūrio bei renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos suaktyvėjimo kraujospūdis gali būti ypač jautrus AT₁ receptorių blokavimui, todėl hemodializuojamiems pa­cientams Carzan dozę reikia didinti labai atsargiai ir atidžiai matuojant kraujospūdį.

Inkstų arterijų stenozė

Renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiantys vaistiniai preparatai, įskaitant angiotenzino-II

receptorių blokatorius (AIIRB), gali sukelti šlapalo ir kreatinino koncentracijos serume padidėjimą pacientams, sergantiems abiejų inkstų arterijų stenoze arba vienintelio funkcionuojančio inksto arterijos stenoze.

Inkstų transplantacija

Carzan vartojimo po neseniai atliktos inkstų transplantacijos patirties nėra.

Hipotenzija

Širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, vartojantiems Carzan, gali pasireikšti hipotenzija. Taip pat ji gali pasireikšti hipertenzija sergantiems pacientams, kurių cirkuliuojančio kraujo tūris yra sumažėjęs, pvz., nuo didelių diuretikų dozių. Tokie pacientai pradedami gydyti atsargiai, o jų kraujo tūrį reikia sureguliuoti.

Anestezija ir chirurgija

Angiotenzino-II receptorių blokatorių vartojantiems pacientams anestezijos ir operacijos metu dėl renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos slopinimo gali pasireikšti hipotenzija. Labai retai ji gali būti tokia sunki, kad tektų vartoti skysčių į veną ir (ar) kraujagysles siaurinančių vaistinių preparatų.

Aortos ir mitralinio vožtuvo stenozė (obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija)

Šio vaistinio preparato, kaip ir kitų kraujagysles plečiančių, ypač atsargiai reikia skirti pacientams, sergantiems hemodinamiką trikdančia aortos arba mitralinio vožtuvo stenoze ar obstrukcine hipertrofine kardiomiopatija.

Pirminis hiperaldosteronizmas

Pacientams, sergantiems pirminiu hiperaldosteronizmu, renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą slopinantys antihipertenziniai vaistiniai preparatai dažniausiai būna neveiksmingi, todėl jiems Carzan nerekomenduojamas.

Hiperkalemija

Carzan vartojant kartu su kalį sulaikančiais diuretikais, kalio papildais, kalio turinčiais druskos pakaitalais ar kitais kalio koncentraciją galinčiais didinti vaistiniais preparatais (pvz., heparinu), gali padidėti kalio koncentracija hipertenzija sergančių pacientų serume. Ji turi būti tinkamai reguliariai tiriama.

Širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, vartojantiems Carzan, gali pasireikšti hiperkalemija. Rekomenduojama periodiškai tirti kalio koncentraciją jų serume. AKF inhibitorių ir  kalį sulaikančių diuretikų (pvz., spironolaktono) kartu su Carzan vartoti nerekomenduojama, jų vartojimo kartu galimybę galima svarstyti tik kruopščiai įvertinus galimą naudą ir riziką.

Bendri įspėjimai

Pacientams, kurių kraujagyslių tonusas ir inkstų funkcija daugiausiai priklausė nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo (pvz., sergantiems sunkiu staziniu širdies nepakankamumu ar inkstų liga, ypač inkstų arterijų stenoze), kitų šią sistemą veikiančių preparatų vartojimas buvo susijęs su ūminės hipotenzijos, azotemijos, oligurijos ir (retai) ūminio inkstų nepakankamumo pasireiškimu. Negalima paneigti ir panašaus AIIRB poveikio galimybės. Dėl per didelio kraujospūdžio sumažėjimo vartojant šį (kaip ir bet kurį kitą) antihipertenzinį vaistinį preparatą išemine širdies liga ar išemine smegenų kraujagyslių liga sergančius pacientus gali ištikti miokardo infarktas ar insultas.

Kandesartano antihipertenzinį poveikį gali sustiprinti kiti kraujospūdį mažinantys vaistiniai preparatai (tiek vartojami antihipertenziniam gydymui, tiek kitoms indikacijoms).

Carzan sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Nėštumas

Nėštumo laikotarpiu pradėti vartoti AIIRB negalima. Išskyrus atvejus, kai tęstinis gydymas angiotenzino-II receptorių blokatoriais laikomas būtinu, planuojančioms pastoti pacientėms šiuos vaistinius preparatus reikia pakeisti kitais antihipertenziniais, kurių vartojimo nėštumo laikotarpiu saugumas yra ištirtas. Nustačius, kad pacientė pastojo, būtina nedelsiant nutraukti AIIRB receptorių blokatorių vartojimą, ir, jei reikia, skirti kitų antihipertenzinių vaistinių preparatų (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Vartojimas vaikams, įskaitant pacientus su sutrikusia inkstų veikla

Kandesartano cileksetilo vartojimas vaikams, kurių glomerulų filtracijos greitis yra mažesnis nei 30 ml/min./1,73 m², tiriamas nebuvo (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų, kuriems galimai sumažėjęs kraujo tūris (pvz., diuretikais gydomiems pacientams ypač su sutrikusia inkstų funkcija), gydymą Carzan reikia pradėti atidžiai stebint gydytojui, taip pat reikia įvertinti mažesnės pradinės dozės skyrimo būtinumą (žr. 4.2 skyrių). Pacientėms po menarchės periodiškai reikia įvertinti pastojimo galimybę. Siekiant apsaugoti nuo ekspozicijos rizikos nėštumo metu, reikia suteikti tinkamą informaciją ir (arba) imtis tinkamų priemonių (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Klinikinės farmakokinetikos tyrimų metu tirta sąveika su hidrochlorotiazidu, varfarinu, digoksinu, geriamaisiais kontraceptikais (etinilestradiolio ir levonorgestrelio deriniu), glibenklamidu, nifedipinu ir enalapriliu. Kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos su šiais vaistiniais preparatais nenustatyta.

Kartu vartojant kalį sulaikančių diuretikų, kalio papildų, kalio turinčių druskos pakaitalų ar kai kurių kitų vaistinių preparatų, galinčių didinti kalio koncentraciją serume (pvz., hepariną), gali padidėti kalio koncentracija kraujo serume. Ji turi būti tinkamai reguliariai tiriama (žr. 4.4 skyrių).

Buvo atvejų, kai kartu su AKF inhibitoriais vartojant ličio preparatų laikinai padidėjo ličio koncentracija serume, pasireiškė jo toksinis poveikis. Panašus poveikis galimas ir kartu vartojant AIIRB. Kandesartano ir ličio preparatų kartu vartoti nerekomenduojama, tačiau jeigu vis dėlto tai neišvengiamai būtina, rekomenduojama atidžiai stebėti ličio koncentraciją serume.

Kartu su AIIRB vartojant nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) (selektyvių ciklooksigenazės – 2 inhibitorių, acetilsalicilo rūgšties didesnėmis kaip 3 g paros dozėmis arba neselektyvių nesteroidinių vaistų nuo uždegimo), gali susilpnėti antihipertenzinis poveikis.

AIIRB (kaip ir AKF inhibitorių) vartojant kartu su NVNU, gali padidėti inkstų funkcijos pablogėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą ir hiperkalemiją) rizika, ypač jeigu ji jau sutrikusi. Kartu šių vaistinių preparatų skiriama atsargiai, ypač senyviems pacientams. Pacientas turi vartoti pakankamai skysčių. Pradėjus gydymą šių vaistinių preparatų deriniu ir periodiškai vėliau gali būti tikslinga tirti inkstų funkciją.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Pirmą nėštumo trimestrą AIIRB vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių), antrą ir trečią nėštumo trimestrą AIIRB vartoti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Turimi AKF inhibitorių vartojimo pirmą nėštumo trimestrą epidemiologiniai duomenys daryti išvadų dėl teratogeninio poveikio rizikos neleidžia, tačiau negalima atmesti nežymaus jos padidėjimo galimybės. Rizikos, susijusios su AIIRB, vertinimo kontroliuojamų epidemiologinių duomenų nėra, tačiau manoma, kad jie gali kelti panašią riziką. Išskyrus atvejus, kai tęstinis gydymas AIIRB laikomas būtinu, planuojančioms pastoti pacientėms šiuos vaistinius preparatus reikia pakeisti kitais antihipertenziniais, kurių vartojimo nėštumo laikotarpiu saugumas yra ištirtas. Nustačius, kad pacientė pastojo, būtina nedelsiant nutraukti AIIRB vartojimą, ir, jei reikia, skirti kitų antihipertenzinių vaistinių preparatų.

Yra žinoma, kad antrą ir trečią nėštumo trimestrus vartojami AIIRB sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją) (žr. 5.3 skyrių).

Paaiškėjus, kad antrą nėštumo trimestrą moteris vartojo AIIRB, rekomenduojama ultragarsu ištirti vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Kūdikius, kurių motinos nėštumo laikotarpiu vartojo AIIRB, reikia atidžiai stebėti dėl galimos hipotenzijos (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Žindymas

Duomenų apie Carzan vartojimą žindymo laikotarpiu nėra, todėl Carzan nerekomenduojamas. Joms reikėtų skirti kitų vaistinių preparatų, kurių vartojimo žindymo laikotarpiu saugumas yra ištirtas geriau, ypač jeigu žindomas naujagimis arba neišnešiotas kūdikis.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Kandesartano poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vis dėlto reikia atsižvelgti į tai, kad vartojant Carzan kartais gali pasireikšti galvos sukimasis ar nuovargis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Gydant hipertenziją

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu nepageidaujamos reakcijos buvo lengvos ir trumpalaikės. Ryšio tarp bendro nepageidaujamų reiškinių dažnio ir dozės ar paciento amžiaus nebuvo. Dėl nepageidaujamų reiškinių kandesartano cileksetilo ir placebo vartojimą nutraukė panašus pacientų skaičius (atitinkamai 3,1% ir 3,2%).

Bendrais hipertenzija sergančių pacientų klinikinių tyrimų duomenimis, kandesartano cileksetilo nepageidaujamos reakcijos nustatytos remiantis vartojant kandesartano cileksetilą pasireiškusių nepageidaujamų reiškinių dažniu, bent 1% didesniu negu vartojant placebą. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta dažniausiai, pagal šią definiciją buvo svaigulys ar galvos svaigimas (vertigo), galvos skausmas ir kvėpavimo takų infekcija.

Žemiau pateikiamoje lentelėje nepageidaujamų reakcijų dažnis nurodomas remiantis klinikinių tyrimų duomenimis ir šį vaistinį preparatą pateikus į rinką sukaupta patirtimi.

4.8 skyriaus lentelėse dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki <1/100), retas (nuo ≥1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/1 0000).

Laboratorinių tyrimų duomenys

Kliniškai reikšmingo kandesartano cileksetilo poveikio įprastų laboratorinių tyrimų rodikliams nebuvo. Vartojant šį vaistinį preparatą (kaip ir kitus renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos inhibitorius), buvo nežymaus hemoglobino koncentracijos sumažėjimo atvejų. Įprastinio laboratorinių tyrimų rodiklių stebėjimo Carzan vartojantiems pacientams dažniausiai nereikia, tačiau rekomenduojama periodiškai tirti kalio ir kreatinino koncentraciją inkstų nepakankamumu sergančių pacientų serume.

Vaikų populiacija

4 savaičių klinikinio veiksmingumo ir 1-erių metu atviro tyrimo metu buvo stebimas kandesartano cileksetilo saugumas 255 hipertenzija sergantiems vaikams ir paaugliams, nuo 6 iki < 18 metų amžiaus (žr. 5.1 skyrių). Beveik visose skirtingose organų sistemų klasėse nustatytas nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo dažnis vaikams buvo klasifikuojamas kaip dažnas ir (arba) nedažnas. Nepaisant pobūdžio ir sunkumo, pasireiškė panašūs nepageidaujami reiškiniai kaip ir suaugusiesiems (žr. lentelę aukščiau). Visų nepageidaujamų reiškinių dažnis vaikams ir paaugliams buvo didesnis, ypač:

• Galvos skausmas, svaigulys ir viršutinių kvėpavimo takų infekcijos vaikų populiacijoje klasifikuojamos kaip „labai dažnos“ (t.y. ≥ 1/10), o suaugusiųjų – „dažnos“ (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10).
• Kosulys vaikų populiacijoje klasifikuojamas kaip „labai dažnas“ (t.y. ≥ 1/10), o suaugusiųjų – „labai retas“ (< 1/1 0000).
• Bėrimas vaikų populiacijoje klasifikuojamas kaip „dažnas“ (t.y. nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), o suaugusiųjų – „labai retas“ (< 1/1 0000).
• Hiperkaliemija, hiponatremija ir kepenų funkcijos pakitimai vaikams pasireškia nedažnai (nuo ≥ 1/1 000 iki <1/100), o suaugusiesiems labai retai (< 1/1 0000).
• Sinusinė aritmija, nazofaringitas, pireksija vaikų populiacijoje klasifikuojami kaip „dažni“ (t.y. nuo ≥ 1/100 iki < 1/10) ir ryklės skausmas „labai dažnas“ (t.y. ≥ 1/10), o iš suaugusiųjų pranešimų negauta. Tačiau tai yra laikinos ir plačiai paplitusios vaikų ligos.

Bendri kandesartano cileksetilo saugumo duomenys vaikų populiacijoje nuo saugumo duomenų suaugusiesiems reikšmingai nesiskiria.

Širdies nepakankamumo gydymas

Nepageidaujamų reiškinių pobūdis kandesartano cileksetilo vartojusiems širdies nepakankamumu sirgusiems pacientams atitinka šio vaistinio preparato farmakologines savybes ir pacientų sveikatos būklę. Atliekant CHARM programos klinikinius tyrimus, kuomet lygintas iki 32 mg kandesartano cileksetilo dozių (n = 3803) ir placebo (n = 3796) poveikis, 21% kandesartano cileksetilo grupės ir 16,1% placebo grupės pacientų nutraukė gydymą dėl nepageidaujamų reiškinių. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias gauta daugiausia pranešimų, buvo hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų nepakankamumas. Jų dažniau pasireiškė vyresniems kaip 70 metų, sergantiems diabetu, taip pat kitus renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą slopinančius vaistinius preparatus, ypač AKF inhibitorius ir (arba) spironolaktoną, kartu vartojusiems pacientams.

Žemiau pateikiamoje lentelėje nepageidaujamų reakcijų dažnis nurodomas remiantis klinikinių tyrimų duomenimis ir šį vaistinį preparatą pateikus į rinką sukaupta patirtimi.

Laboratorinių tyrimų duomenys

Širdies nepakankamumui gydyti kandesartano cileksetilo vartojantiems pacientams dažnai pasireiškia hiperkalemija ir inkstų nepakankamumas. Rekomenduojama periodiškai tirti kreatinino ir kalio koncentraciją serume (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Atsižvelgiant į šio vaistinio preparato farmakologinį veikimą manoma, kad svarbiausieji perdozavimo sukeliami reiškiniai turėtų būti simptominė hipotenzija ir svaigulys. Pavieniais aprašytais perdozavimo atvejais ne daugiau kaip 672 mg kandesartano cileksetilo išgėrę pacientai pasveiko be komplikacijų.

Gydymas

Pasireiškus simptominei hipotenzijai, reikia gydyti simptominėmis priemonėmis ir stebėti gyvybės požymius. Būtina paguldyti pacientą ir pakelti jo kojas, jei to nepakanka – didinti plazmos tūrį infuzuojant, pvz., izotoninio natrio chlorido tirpalo, jeigu nepakanka ir to, galima skirti simpatomimetikų. Hemodializuojant kandesartanas nepašalinamas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – renino, angiotenzino sistemą veikiančios medžiagos, angiotenzino-II receptorių blokatoriai, gryni, ATC kodas – C09C A06

Angiotenzinas-II yra svarbiausias kraujagysles veikiantis renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos hormonas, turintis reikšmės hipertenzijos, širdies nepakankamumo bei kitų širdies ir kraujagyslių sutrikimų patologinei fiziologijai. Be to, jis turi reikšmės veikiamų organų hipertrofijos ir pažeidimų patogenezei. Svarbiausieji fiziologiniai angiotenzino-II poveikiai (kraujagyslių susiaurėjimas, aldosterono sekrecijos stimuliacija, druskos ir vandens homeostazės reguliavimas, ląstelių augimo stimuliavimas) perduodami per I tipo (AT₁) receptorius.

Kandesartano cileksetilas yra provaistas, tinkamas vartoti per burną. Vykstant esterio hidrolizei absorbcijos iš virškinimo trakto metu, jis greitai paverčiamas veikliąja medžiaga – kandesartanu. Kandesartanas yra AIIRB, selektyvus AT₁ receptoriams. Jis stipriai prisijungia prie šių receptorių, lėtai nuo jų atsipalaiduoja ir neturi agonistinio aktyvumo.

Kandesartanas neslopina AKF, skatinančio angiotenzino-I virtimą angiotenzinu-II bei bradikinino irimą. Poveikio AKF nepasireiškia, bradikinino ir substancijos P veikimas nesustiprėja. Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu kandesartano cileksetilą vartoję pacientai pradėjo kosėti rečiau negu vartoję AKF inhibitorius. Kandesartanas nesijungia prie kitų širdies ir kraujagyslių sistemos veiklos reguliacijai svarbių hormonų receptorių ar jonų kanalų ir jų neblokuoja. Dėl angiotenzinui-II jautrių receptorių (AT₁) blokavimo priklausomai nuo dozės padidėja renino, angiotenzino-I ir angiotenzino-II bei sumažėja aldosterono koncentracija plazmoje.

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

Hipertenzija

Hipertenzija sergantiems pacientams kandesartanas sukelia nuo dozės priklausomą ilgalaikį arterinio kraujospūdžio sumažėjimą. Antihipertenzinį poveikį lemia sisteminio periferinio pasipriešinimo sumažėjimas be refleksinio širdies susitraukimų padažnėjimo. Nėra duomenų, kurie rodytų, kad pirma dozė sukeltų sunkią ar pernelyg ryškią hipotenziją, arba kad nutraukus šio vaistinio preparato vartojimą pasireikštų rikošetinė hipertenzija.

Išgėrus vieną kandesartano cileksetilo dozę, antihipertenzinis poveikis paprastai pasireiškia per 2 val. Nepertraukiamai vartojant bet kokią šio vaistinio preparato dozę, didžiausia kraujospūdį mažinančio poveikio dalis pasireiškia per 4 savaites; gydant ilgai kraujospūdis išlieka sumažėjęs. Metaanalizės duomenimis, vidutinis papildomas dozės padidinimo nuo 16 mg iki 32 mg vieną kartą per parą sukeliamas poveikis yra silpnas. Vis dėlto, atsižvelgiant į skirtingų asmenų organizmo ypatybių skirtumus, kai kuriems pacientams galima tikėtis stipresnio už vidutinį poveikio. Vieną kartą per parą vartojamas kandesartano cileksetilas užtikrina veiksmingą ir stabilų kraujospūdžio mažėjimą visas 24 val., skirtumas tarp stipriausiojo ir silpniausiojo poveikio šio intervalo metu būna mažas. Atlikti du atsitiktinės atrankos, dvigubai aklo pobūdžio klinikiniai tyrimai kandesartano ir losartano antihipertenziniam poveikiui bei toleravimui palyginti (juose dalyvavo 1268 pacientai, sirgę lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija). Vartojant 32 mg kandesartano cileksetilo vieną kartą per parą, vidutinis kraujospūdžio (sistolinio/diastolinio) sumažėjimas esant minimaliai vaistinio preparato koncentracijai buvo 13,1/10,5 mmHg, vartojant 100 mg losartano kalio vieną kartą per parą – 10/8,7 mmHg (sumažėjimo skirtumas – 3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).

Kartu vartojamų kandesartano cileksetilo ir hidrochlorotiazido antihipertenzinis poveikis sumuojasi. Antihipertenzinis poveikis taip pat sustiprėja kandesartano cileksetilą vartojant kartu su amlodipinu ar felodipinu.

Renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą blokuojančių vaistinių preparatų (įskaitant kandesartaną) antihipertenzinis poveikis juodaodžiams pacientams (jų organizme renino koncentracija paprastai būna maža) yra silpnesnis negu kitiems. Atviro neintervencinio klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 5156 diastoline hipertenzija sirgę pacientai, metu kandesartaną vartojusių juodaodžių pacientų kraujospūdis sumažėjo reikšmingai mažiau negu kitų (atitinkamai 14,4/10,3 mmHg ir 19/12,7 mmHg, p < 0,0001 / p < 0,0001).

Kandesartanas didina inkstų kraujotaką ir neveikia glomerulų filtracijos greičio arba jį didina, inkstų kraujagyslių pasipriešinimas ir filtruojamoji frakcija sumažėja. Trijų mėnesių trukmės klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu su mikroalbuminurija sergantys pacientai, metu padidėjusiam kraujospūdžiui mažinti vartotas kandesartano cileksetilas sumažino albumino išskyrimą su šlapimu (albumino ir kreatinino santykis sumažėjo vidutiniškai 30%, 95% PI – 15-42%). Duomenų apie kandesartano poveikį inkstų pažeidimo progresavimui link diabetinės nefropatijos nėra.

Kandesartano cileksetilo, vartojamo 8‑16 mg dozėmis (vidutinė dozė – 12 mg) vieną kartą per parą, poveikis sergamumui kardiovaskulinėmis ligomis ir mirštamumui nuo jų tirtas atliekant atsitiktinės atrankos klinikinį tyrimą SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly – pažintinės funkcijos ir prognozės senyvame amžiuje tyrimas). Jame dalyvavę 4937 senyvi pacientai (amžius – 70‑89 metų, 21% buvo 80 metų ir vyresni), kurie sirgo lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija, buvo stebimi vidutiniškai 3,7 metų. Pacientai vartojo kandesartano cileksetilą arba placebą ir (pagal poreikį) kitų antihipertenzinių vaistinių preparatų. Kandesartano grupės pacientų kraujospūdis sumažėjo nuo 166/90 mmHg iki 145/80 mmHg, kontrolinės grupės – nuo 167/90 mmHg iki 149/82 mmHg. Statistiškai reikšmingos pagrindinės vertinamosios baigties (angl., primary endpoint) – didžiųjų kardiovaskulinių reiškinių (kardiovaskulinių mirčių, nemirtinų insultų ir nemirtinų miokardo infarktų) – dažnio skirtumo nenustatyta. Kandesartano grupėje 1 000 pacientų - metų tokių reiškinių buvo 26,7, kontrolinėje – 30 (santykinė rizika – 0,89, 95% PI – 0,75‑1,06, p = 0,19).

Vaikų populiacija

Kandesartano antihipertenzinis poveikis hipertenzija sergantiems vaikams (nuo 1 metų iki < 6 metų amžiaus ir nuo 6 iki < 17 metų amžiaus) buvo tiriamas dviejų atsitiktinių imčių dvigubai koduotų daugiacentrių 4 savaičių trukmės dozės parinkimo tyrimų metu.

93 pacientai, vaikai, nuo 1 metų iki < 6 metų amžiaus, kurių 74% sirgo inkstų liga, buvo atsitiktinai paskirti vartoti geriamosios kandesartano cileksetilo suspensijos 0,05 mg/kg, 0,20 mg/kg arba 0,40 mg/kg dozę vieną kartą per parą.

Pirminis analizės metodas buvo sistolinio kraujospūdžio (SKS) sumažėjimo priklausomumo nuo dozės įvertinimas. Vartojant visas tris kandesartano cileksetilo dozes, SKS ir diastolinis kraujospūdis (DKS) sumažėjo nuo 6,0/5,2 iki 12,0/11,1 mmHg, lyginant su pradiniu. Tačiau nesant placebo grupės tikrasis poveikis kraujospūdžiui lieka neaiškus ir atlikti baigtinį rizikos ir naudos santykio šioje amžiaus grupėje vertinimą yra sudėtinga.

240 pacientų, vaikų, nuo 6 iki < 18 metų amžiaus, buvo atsitiktinai paskirti vartoti placebą arba mažas, vidutines ar dideles kandesartano cileksetilo dozes santykiu 1:2:2:2. Vaikai sveriantys < 50 kg vartojo 2, 8 arba 16 mg kandesartano cileksetilo dozę vieną kartą per parą. Vaikai sveriantys > 50 kg vartojo 4, 16 arba 32 mg kandesartano cileksetilo dozę vieną kartą per parą. Vartojant visas kandesartano dozes SKS sėdint sumažėjo 10,2 mmHg (p<0,0001) ir DKS sėdint sumažėjo 6,6 mmgHg (p=0.0029), lyginant su pradiniu. Placebo grupėje taip pat nustatytas sumažėjimas, SKS sėdint – 3,7 mgHg (p=0,0074) ir DKS sėdint – 1,80 mmHg (p=0,0992), lyginant su pradiniu. Nepaisant stipraus placebo poveikio, kiekviena kandesartano dozė (ir visos dozės kartu) buvo reikšmingai veiksmingesnės nei placebas. Didžiausias vaikams, sveriantiems, tiek mažiau, tiek daugiau nei 50 kg, kraujospūdį mažinantis poveikis buvo pasiektas vartojant, atitinkamai, 8 mg ir 16 mg dozes ir vėliau pasiekta poveikio plato fazė.

47% atrinktųjų buvo juodosios rasės pacientai ir 29% moteriškos lyties; vidutinis amžius +/- SN buvo 12,9 +/- 2,6 metų. Nuo 6 iki < 17 metų amžiaus grupėje nustatyta tendencija, kad juodosios rasės pacientams pasireiškia mažesnis kraujospūdį mažinantis poveikis, lyginant su ne juodosios rasės pacientais.

Širdies nepakankamumas

CHARM (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity; – kandesartano vartojimas sergant širdies nepakankamumu – mirštamumo ir sergamumo sumažėjimo vertinimas) klinikinių tyrimų programa parodė, kad gydymas kandesartano cileksetilu mažina pacientų, kuriems yra kairiojo širdies skilvelio disfunkcija, mirčių ir hospitalizacijų dėl širdies nepakankamumo dažnį, lengvina ligos simptomus.

Šią placebu kontroliuojamų, dvigubai aklo pobūdžio klinikinių tyrimų programą, į kurią buvo įtraukti II-IV NYHA funkcinės klasės širdies nepakankamumu sergantys pacientai, sudarė trys atskiri tyrimai: CHARM-Alternative (n = 2028) dalyvavo pacientai, kurių kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija buvo ≤ 40%, nevartoję AKF inhibitorių dėl netoleravimo (dažniausiai dėl kosulio, 72%); CHARM-Added (n = 2548) dalyvavo pacientai, kurių kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija buvo ≤ 40%, kartu vartoję AKF inhibitorius; CHARM-Preserved (n = 3023) dalyvavo pacientai, kurių kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija buvo > 40%. Pacientai, kurių širdies nepakankamumo gydymas iki tyrimo buvo optimalus, atsitiktinai parinkti papildomai vartoti placebą arba kandesartano cileksetilą (jo dozė didinta nuo 4 mg ar 8 mg vieną kartą per parą iki 32 mg 1 kartą per parą arba didžiausios toleruotos, vidutiniškai iki 24 mg). Stebėjimo trukmės mediana buvo 37,7 mėn. Po 6 mėn. gydymo kandesartano cileksetilą toliau vartojo 89% pacientų, 63% iš jų dozė buvo 32 mg.

CHARM-Alternative tyrimo metu sudėtinė vertinamoji baigtis (angl., composite endpoint), kurią sudarė kardiovaskulinių mirčių ir pirmų hospitalizacijų dėl stazinio širdies nepakankamumo dažnis, kandesartano grupės pacientams buvo reikšmingai palankesnė negu placebo (santykinė rizika – 0,77, 95% PI – 0,67-0,89, p < 0,001). Tai atitinka santykinės rizikos sumažėjimą 23%. Šią vertinamąją baigtį rodiklį patyrė 33% (95% PI – 30,1-36) kandesartaną ir 40% (95% PI – 37-43,1) placebą vartojusių pacientų, absoliutus skirtumas – 7% (95% PI – 11,2-2,8). Norint vieną pacientą apsaugoti nuo kardiovaskulinės mirties ar hospitalizavimo dėl širdies nepakankamumo, visą tyrimo laiką teko gydyti 14 pacientų. Kita bendra vertinamoji baigtis, kurią sudarė mirčių dėl bet kurios priežasties ir pirmų hospitalizacijų dėl stazinio širdies nepakankamumo dažnis, kandesartano grupės pacientams taip pat buvo reikšmingai palankesnis negu placebo (santykinė rizika – 0,80, 95% PI 0,70-0,92, p = 0,001). Šią vertinamąją baigtį patyrė 36,6% (95% PI – 33,7-39,7) kandesartaną ir 42,7% (95% PI – 39,6-45,8) placebą vartojusių pacientų, absoliutus skirtumas – 6.0% (95% PI – 10,3-1,8). Išvadą apie palankesnį kandesartano poveikį lėmė abiejų vertintų rodiklių (mirčių skaičiaus ir sergamumo) sumažėjimas. Vartojant kandesartano cileksetilą, pagerėjo ir širdies nepakankamumo pagal NYHA funkcinė klasė (p = 0,008).

CHARM-Added tyrimo metu bendra vertinamoji baigtis, kurią sudarė kardiovaskulinių mirčių ir pirmų hospitalizacijų dėl stazinio širdies nepakankamumo dažnis, kandesartano grupės pacientams buvo reikšmingai palankesnis negu placebo (santykinė rizika – 0,85, 95% PI – 0,75-0,96, p = 0,011). Tai atitinka santykinės rizikos sumažėjimą 15%. Šią vertinamąją baigtį patyrė 37,9% (95% PI – 35,2-40,6) kandesartaną ir 42,3% (95% PI – 39,6-45,1) placebą vartojusių pacientų, absoliutus skirtumas – 4,4% (95% PI – 8,2-0,6). Norint vieną pacientą apsaugoti nuo kardiovaskulinės mirties ir hospitalizavimo dėl širdies nepakankamumo, visą tyrimo laiką teko gydyti 23 pacientus. Kita bendra vertinamoji baigtis, kurią sudarė mirčių dėl bet kurios priežasties ir pirmų hospitalizacijų dėl stazinio širdies nepakankamumo dažnis, kandesartano grupės pacientams taip pat buvo reikšmingai palankesnis (santykinė rizika – 0,87, 95% PI – 0,78-0,98, p = 0,021). Šią vertinamąją baigtį patyrė 42,2% (95% PI – 39,5-45) kandesartaną ir 46,1% (95% PI – 43,4-48,9) placebą vartojusių pacientų, absoliutus skirtumas – 3,9% (95% PI – 7,8-0,1). Išvadą apie palankesnį kandesartano poveikį lėmė abiejų vertinamųjų baigčių (mirčių skaičiaus ir sergamumo) sumažėjimas. Vartojant kandesartano cileksetilą, pagerėjo ir širdies nepakankamumo pagal NYHA funkcinė klasė (p = 0,02).

CHARM-Preserved tyrimo metu bendra vertinamoji baigtis, kurią sudarė kardiovaskulinių mirčių ir pirmų hospitalizacijų dėl stazinio širdies nepakankamumo dažnis, statistiškai reikšmingai nesiskyrė (santykinė rizika – 0,89, 95% PI – 0,77-1,03, p = 0,118).

Atskirai kiekvieno iš šių trijų CHARM tyrimų duomenimis apskaičiuotas mirčių dėl bet kurios priežasties dažnis statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Mirčių dėl visų priežasčių dažnis buvo taip pat įvertintas bendrose populiacijose: bendrai CHARM-Alternative ir CHARM-Added populiacijai santykinė rizika buvo 0,88 (95% PI – 0,79-0,98, p = 0,018), bendrai visų trijų tyrimų populiacijai – 0,91 (95% PI – 0,83-1,00, p = 0,055).

Palankus kandesartano poveikis buvo pastovus, nuo amžiaus, lyties ir kartu vartotų vaistinių preparatų jis nepriklausė. Kandesartanas taip pat buvo veiksmingas pacientams, kartu vartojusiems beta adrenoblokatorių ir AKF inhibitorius, o palankus poveikis pasireiškė nepriklausomai nuo to, ar pacientai vartojo tikslinę (nurodytą gydymo rekomendacijose) AKF inhibitoriaus dozę.

Staziniu širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, kurių kairiojo skilvelio sistolinė funkcija susilpnėjusi (kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija ≤ 40%), kandesartanas mažina sisteminį kraujagyslių pasipriešinimą ir spaudimą plaučių kapiliarų tinkle, didina renino aktyvumą ir angiotenzino-II koncentraciją, mažina aldosterono koncentraciją plazmoje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija ir pasiskirstymas

Išgertas kandesartano cileksetilas paverčiamas aktyvia medžiaga – kandesartanu. Kandesartano absoliutus biologinis prieinamumas, išgėrus kandesartano cileksetilo tirpalo, yra maždaug 40%. Santykinis tablečių biologinis prieinamumas, palyginus su geriamuoju tirpalu, yra apie 34% (įvairuoja labai mažai), todėl apskaičiuotas absoliutus biologinis prieinamumas, išgėrus tabletę, yra 14%. Išgėrus tabletę, vidutinė didžiausia koncentracija serume (C_max) susidaro po 3‑4 val. Didinant dozę terapinėse ribose, kandesartano koncentracija serume didėja tiesine tvarka. Su lytimi susijusių kandesartano farmakokinetikos skirtumų nepastebėta. Maistas neturi reikšmingos įtakos plotui po kandesartano koncentracijos ir laiko kreive (AUC).

Daug (daugiau kaip 99%) kandesartano būna prisijungusio prie plazmos baltymų, jo tariamasis pasiskirstymo tūris yra 0,1 l/kg.

Maistas įtakos kandesartano biologiniam prieinamumui neturi.

Biotransformacija ir eliminacija

Daugiausia kandesartano eliminuojama nepakitusio su šlapimu ir tulžimi, mažai – vykstant metabolizmui kepenyse (CYP2C9). Turimais sąveikos tyrimų duomenimis, CYP2C9 ir CYP3A4 aktyvumo šis vaistinis preparatas neveikia. Tyrimų in vitro duomenimis, nereikėtų tikėtis sąveikos in vivo su vaistiniais preparatais, kurių metabolizmas priklauso nuo citochromo P450 izofermentų CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ar CYP3A4. Kandesartano galutinės pusinės eliminacijos pusinis laikas yra maždaug 9 val. Vartojant kartotines dozes, organizme jo nesikaupia.

Kandesartano bendras plazmos klirensas yra maždaug 0,37 ml/min./kg, inkstų –maždaug 0,19 ml/min./kg. Kandesartano eliminacija per inkstus vyksta glomerulų filtracijos ir aktyvios kanalėlių sekrecijos būdais. Išgėrus ¹⁴C žymėto kandesartano cileksetilo, maždaug 26% dozės išskiriama su šlapimu kandesartano ir 7% – neaktyvaus metabolito pavidalu, maždaug 56% randama išmatose kandesartano ir 10% – neaktyvaus metabolito pavidalu.

Farmakokinetika ypatingose populiacijose

Senyvų (vyresnių kaip 65 metų) žmonių, palyginus su jaunais, plazmoje kandesartano C_max būna didesnė maždaug 50%, AUC – maždaug 80%. Vis dėlto, vartojant tokią pačią dozę, kandesartano cileksetilo poveikis jaunų ir senyvų žmonių kraujospūdžiui bei jo nepageidaujamų reiškinių dažnis būna panašūs (žr. 4.2 skyrių).

Vartojant šį vaistinį preparatą kartotinai pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, kandesartano C_max padidėja maždaug 50%, o AUC – maždaug 70%, tačiau pusinės eliminacijos laikas nepakinta (palyginus su žmonėmis, kurių inkstų funkcija normali). Vartojant šį vaistinį preparatą kartotinai pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, kandesartano C_max padidėja maždaug 50%, AUC – maždaug 110%, o galutinės pusinės eliminacijos laikas pailgėja maždaug dvigubai. Kandesartano AUC hemodializuojamiems pacientams yra panašus į pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas.

Atlikti du tyrimai, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems buvo lengvas ir vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas. Vieno tyrimo duomenimis, kandesartano vidutinis AUC buvo didesnis maždaug 20%, kito – 80% (žr. 4.2 skyrių). Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, šio vaistinio preparato vartojimo patirties nėra.

Vaikų populiacija

Kandesartano farmakokinetinės savybės buvo tiriamos hipertenzija sergantiems vaikams (nuo 1 metų iki < 6 metų amžiaus ir nuo 6 iki < 17 metų amžiaus) dviejuose vienkartinės dozės farmakokinetikos tyrimuose.

Nuo 1 metų iki < 6 metų amžiaus vaikų grupėje, 10 vaikų, sveriančių nuo 10 iki < 25 kg, vartojo vienkartinę 0,2 mg/kg geriamosios suspensijos dozę. C_max ir AUC koreliacijos priklausomai nuo amžiaus arba svorio nustatyta nebuvo.

Duomenų apie klirensą renkama nebuvo, todėl nėra žinoma, ar šioje populiacijoje klirensas koreliuoja su svoriu ir (arba) amžiumi.

Nuo 6 metų iki < 17 metų amžiaus vaikų grupėje, 22 vaikai vartojo vienkartinę 16 mg tabletės dozę. C_max ir AUC koreliacijos priklausomai nuo amžiaus nebuvo. Tačiau svoris reikšmingai koreliavo su C_max (p=0,012) ir AUC (p=0,011). Duomenų apie klirensą renkama nebuvo, todėl nėra žinoma, ar šioje populiacijoje klirensas koreliuoja su svoriu ir (arba) amžiumi.

> 6 metų amžiaus vaikų ekspozicija buvo panaši į suaugusiųjų vartojančių tokią pačią dozę.

Kandesartano cileksetilo farmakokinetika jaunesnių nei 1 metų amžiaus vaikų organizme neištirta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Duodant kandesartano kliniškai svarbiomis dozėmis, nenormalaus sisteminio ar pažeidžiančio organus toksinio poveikio nenustatyta. Ikiklinikiniai saugumo tyrimai parodė didelių kandesartano dozių poveikį pelių, žiurkių, šunų ir beždžionių inkstams bei eritrocitų rodikliams. Kandesartanas sukėlė eritrocitų skaičiaus, hemoglobino koncentracijos ir hematokrito rodiklio sumažėjimą. Kandesartano sukelti inkstų pokyčiai (intersticinis nefritas, kanalėlių išsiplėtimas ir bazofilija; padidėjusi šlapalo ir kreatinino koncentracija plazmoje) gali būti kraujospūdį mažinančio poveikio, dėl kurio pablogėja inkstų kraujotaka, pasekmė. Be to, kandesartanas sukėlė inkstų jukstaglomerulinių ląstelių hiperplaziją ar hipertrofiją, kurios priežastimi laikytas jo farmakologinis poveikis. Manoma, kad gyvūnams rasta inkstų jukstaglomerulinių ląstelių hiperplazija ar hipertrofija žmonių gydymui terapinėmis dozėmis yra nereikšminga.

Pastebėtas vaikingumo laikotarpio pabaigoje duodamo kandesartano fetotoksinis poveikis (žr. 4.6 skyrių).

In vitro ir in vivo atliktų mutageniškumo mėginių duomenimis, mutageninio ar klastogeninio poveikio žmogui kandesartanas neturėtų sukelti.

Kancerogeninį poveikį rodančių duomenų negauta.

Ikilinikinių tyrimų su normalaus kraujospūdžio žiurkių naujagimiais ir nesubrendusiomis žiurkėmis metu kandesartanas sumažino kūno ir širdies svorį. Kaip ir suaugusiems gyvūnams, manoma, kad tai pasireiškia dėl kandesartano farmakologinio poveikio. Mažiausios dozės 10 mg/kg kondesartano ekspozicija buvo nuo 12 iki 78 kartų didesnė nei nustatoma nuo 1 metų iki < 6 metų amžiaus vaikų, vartojusių 0,2 mg/kg kūno svorio kandesartano cileksetilo dozę, ir nuo 7 iki 54 kartų didesnė nei nustatoma nuo 6 metų iki < 17 metų amžiaus vaikų, vartojusio 16 mg kandesartano cileksetilo dozę, organizme. Šių tyrimų metu stebėtas poveikio lygis nebuvo nustatytas, poveikio širdies svoriui saugumo ribos ir rezultatų klinikinė reikšmė nėra žinomi.

Renino-aniotenzino-aldosterono sistema yra kritiškai svarbi inkstų vystymuisi dar gimdoje. Nustatyta, kad renino-aniotenzino-aldosterono sistemos blokada lemia nenormalų inkstų vystymąsi labai jaunoms pelėms. Tiesiogiai renino-aniotenzino-aldosterono sistemą veikiančių vaistinių preparatų skyrimas gali sutrikdyti normalų inkstų vystymąsi. Dėl šios priežasties, jaunesniems nei 1 metų vaikams Carzan skirti negalima (žr. 4.3 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozė monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Hidroksipropilceliuliozė (E463)

Kroskarmeliozės natrio druska (E468)

Magnio stearatas (E572)

Trietilo citratas (E1505)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PVDC/Al lizdinė plokštelė

Pakuočių dydžiai: 7, 14, 28, 30, 56, 70, 90, 98 tabletės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.