Doxorubicin Actavis

Tarptautinis pavadinimas	Doksorubicinas
Vaisto stiprumas	2mg/ml
Vaisto forma	koncentratas infuziniam tirpalui
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	leisti į veną ar vartoti į šlapimo pūslę
Registracijos numeris	LT/1/12/2848
Registratorius	Actavis Group PTC ehf., Islandija
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	2012.03.15
Vaistas perregistruotas

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Doxorubicin Actavis 2 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

 

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml koncentrato yra 2 mg doksorubicino hidrochlorido.

Kiekviename 5 ml buteliuke yra 10 mg doksorubicino hidrochlorido.

Kiekviename 10 ml buteliuke yra 20 mg doksorubicino hidrochlorido.

Kiekviename 25 ml buteliuke yra 50 mg doksorubicino hidrochlorido.

Kiekviename 50 ml buteliuke yra 100 mg doksorubicino hidrochlorido.

Kiekviename 75 ml buteliuke yra 150 mg doksorubicino hidrochlorido.

Kiekviename 100 ml buteliuke yra 200 mg doksorubicino hidrochlorido.

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurių poveikis žinomas:

Kiekviename koncentrato ml yra 3,54 mg (0,154 mmol/l) natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

 

3. FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui.

Koncentratas yra skaidrus, raudonas tirpalas, kurio pH yra 3 (2,8–3,2), osmoliariškumas - 286 mosm/kg.

 

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Doxorubicin Actavis vartojamas:

• smulkialąstelinio plaučių vėžio gydymui;
• krūties vėžio gydymui;
• atsinaujinusios kiaušidžių karcinomos gydymui;
• paviršinės šlapimo pūslės karcinomos atsinaujinimo po transuretrinės rezekcijos profilaktikai (vaistinio preparato vartojama į šlapimo pūslę);
• sisteminiam lokalios progresavusios arba metastazavusios šlapimo pūslės karcinomos gydymui;
• neoadjuvantiniam arba adjuvantiniam osteosarkomos gydymui;
• suaugusių žmonių progresavusios minkštųjų audinių sarkomos gydymui;
• Juingo (Ewing) sarkomos gydymui;
• Hodžkino (Hodgkin) limfomos gydymui;
• labai piktybinės ne Hodžkino (non-Hodgkin) limfomos gydymui;
• indukciniam ir konsolidaciniam ūminės limfoidinės leukemijos gydymui;
• ūminės mieloidinės leukemijos gydymui;
• progresavusios dauginės mielomos gydymui;
• progresavusios arba atsinaujinusios endometriumo karcinomos gydymui;
• Vilmso (Wilms) naviko (labai piktybinio II stadijos ir visų progresavusių stadijų [III-IV]) gydymui;
• progresavusio papilinio arba folikulinio skydliaukės vėžio gydymui;
• anaplastinio skydliaukės vėžio gydymui;
• progresavusios neuroblastomos gydymui.

 

Doksorubicinas, derinant su kitais citostatikais, dažnai vartojamas kompleksinei chemoterapijai.

 

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Doxorubicin Actavis galima leisti tik kvalifikuotam gydytojui, turinčiam didelę gydymo citostatikais patirtį, prižiūrint. Be to, gydymo metu pacientą būtina atidžiai ir dažnai stebėti (žr. 4.4 skyrių).

Dėl mirtinos kardiomiopatijos rizikos prieš kiekvieną gydymo šiuo vaistiniu preparatu ciklą kiekvienam pacientui reikia įvertinti gydymo rizikos ir naudos santykį.

Doxorubicin Actavis galima tik infuzuoti į veną arba vartoti į šlapimo pūslę.

Vartoti į veną

Visą doksorubicino dozę į veną galima arba suleisti iš karto (boliusu) per kelias minutes, arba infuzuoti per valandą, arba nepertraukiamai infuzuoti 24 valandas (žr. ir 6.3 skyrių). Taikant monoterapiją, reikiamą dozę, padalytą į kelias porcijas, galima suleisti per 2–3 paras iš eilės. Paruoštą tirpalą reikia per 2 – 15 min. suleisti pro infuzinės sistemos, kuria į veną infuzuojamas natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) arba gliukozės 50 mg/ml (5%) injekcinis tirpalas, vamzdelį. Šis infuzijos būdas iki minimumo sumažina tromboflebito ir periveninės ekstravazacijos, kuri gali lemti sunkų lokalų celiulitą, vezikaciją ir audinių nekrozę, riziką. Dėl ekstravazacijos rizikos, kuri galima net tuo atveju, kai į adatą galima įsiurbti pakankamą kiekį kraujo, tiesiai į veną injekuoti nerekomenduojama (žr. 6.6 skyrių).

Doksorubicino dozė priklauso nuo dozavimo būdo, paciento sveikatos būklės ir anksčiau taikyto gydymo. Doksorubicino dozavimas gali skirtis priklausomai nuo indikacijos (solidinis navikas ar ūminė leukemija) ir specifinio gydymo būdo (monoterapija, derinimas su kitais citotoksiniais vaistiniais preparatais, kompleksinio gydymo, apimančio chemoterapiją, chirurginę procedūrą, radioterapiją ir hormoninę terapiją, dalis).

Monoterapija. Dozė paprastai apskaičiuojama atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą (mg/m²). Taip apskaičiuota rekomenduojama dozė monoterapijai yra 60 – 75 mg/m² kūno paviršiaus. Ją reikia infuzuoti kas 3 savaitės.

Kombinuotasis gydymas. Derinant su kitais antinavikiniais vaistiniais preparatais, kurių toksinis poveikis iš dalies sutampa, pvz., didele doze į veną leidžiamo ciklofosfamido arba panašiais antraciklinais, pvz., daunorubicinu, idarubicinu ir (arba) epirubicinu, doksorubicino hidrochlorido dozę reikia mažinti iki 30–60 mg/m² kūno paviršiaus ir ją leisti kas 3–4 savaitės.

Pacientams, kurių visa doze gydyti negalima (pvz., dėl imunosupresijos arba senyvo amžiaus), alternatyvus dozavimas yra 15–20 mg/m² kūno paviršiaus kartą per savaitę.

Kad būtų galima išvengti kardiomiopatijos, pacientui per visą jo gyvenimą rekomenduojama neviršyti bendros 450–550 mg/m² kūno paviršiaus doksorubicino (įskaitant panašius preparatus, pvz., daunorubiciną) dozės. Širdies liga sergantiems pacientams, kuriems prieš gydymą alkilinančiais preparatais arba gydymo galimai kardiotoksiniais preparatais metu tarpuplaučio (mediastinumo) ir (arba) širdies sritis švitinama radioaktyviaisiais spinduliais, bei didelės rizikos grupių pacientams(ilgau negu 5 metus sergantiems arterinė hipertenzija, sirgusiems širdies vainikinių kraujagyslių, širdies vožtuvų ar miokardo liga, vyresniems negu 70 metų) negalima viršyti didžiausios bendros 400 mg/m² kūno paviršiaus dozės, be to, reikia stebėti tokių pacientų širdies funkciją (žr. 4.4 skyrių).

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Jeigu kepenų funkcija susilpnėjusi, dozę reikia mažinti taip, kaip nurodyta žemiau esančioje lentelėje.

Bilirubino koncentracija kraujo serume	Rekomenduojama dozė
20–50 mikromolių/l	Pusė įprastinės dozės
> 50–85 mikromolių/l	Ketvirtadalis įprastinės dozės

Pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (bilirubino koncentracija kraujo serume > 85 mikromoliai/l), doksorubicinu gydyti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Inkstų nepakankamumu sergančius pacientus, kurių glomerulų filtracijos greitis yra mažesnis negu 10 ml/min., rekomenduojama gydyti 75% apskaičiuotos dozės.

Vaikų populiacija

Turint omenyje didelę doksorubicino sukeliamo toksinio poveikio širdžiai riziką, vaikus reikia gydyti tam tikra didžiausia bendra doze, priklausančia nuo paciento amžiaus. Vaikams (jaunesniems negu 12 metų) didžiausia bendra dozė paprastai yra 300 mg/m² kūno paviršiaus, paaugliams (vyresniems negu 12 metų) - 450 mg/m² kūno paviršiaus. Kūdikiams didžiausia bendra dozė vis dar nenustatyta, tačiau manoma, kad jie šį preparatą toleruoja blogiau.

Vaikus reikia gydyti mažesne doze, kadangi jiems yra didesnė toksinio poveikio širdžiai, ypač vėlyvojo, rizika. Pradėjus gydyti, reikia tikėtis toksinio poveikio kaulų čiulpams, kuris stipriausias būna 10–14 parą po vaistinio preparato suleidimo.

Nutukę pacientai

Nutukusiems pacientams gali reikėti mažinti pradinę dozę arba ilginti intervalą tarp dozių vartojimo (žr. 4.4 skyrių).

Vartoti į šlapimo pūslę

Paviršiniam šlapimo pūslės vėžiui gydyti ir jo atsinaujinimo po transuretrinės rezekcijos profilaktikai doksorubicino galima vartoti į šlapimo pūslę. Paviršiniam šlapimo pūslės vėžiui gydyti rekomenduojama dozė vartoti į šlapimo pūslę yra 30–50 mg doksorubicino 25–50 ml fiziologinio natrio chlorido tirpalo. Optimali doksorubicino koncentracija - 1 mg/ml. Vartoti tirpalą šlapimo pūslėje reikia laikyti 1–2 val. Šiuo laikotarpiu pacientą kas 15 min. reikia pasukti 90°. Kad šlapimas vaistinį preparatą nepraskiestų per daug, pacientą reikia informuoti, kad 12 valandų laikotarpiu iki instaliacijos nieko negertų (tai turėtų sumažinti šlapimo gamybą maždaug 50 ml/val.). Kartotinai vaistinio preparato galima vartoti kas 1 savaitė–1 mėnuo. Tai priklauso nuo to, ar vaistinis preparatas vartojamas gydymui, ar profilaktikai.

Pastaba

S-liposominio doksorubicino ir įprastinio doksorubicino, t. y. tokio, kokio yra Doxorubicin Actavis sudėtyje, dozavimas yra skirtingas. Šių dviejų farmacinių formų viena kita keisti negalima.

 

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Padidėjęs jautrumas kitokiems antraciklinams arba antracendionams.

Vartojimo į veną kontraindikacijos

• Išsilaikantis kaulų čiulpų funkcijos slopinimas arba sunkus stomatitas, pasireiškę ankstesnio citotoksinio gydymo ar (ir) radioterapijos metu.
• Sisteminė infekcinė liga.
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.
• Sunki aritmija, širdies funkcijos sutrikimas, anksčiau patirtas miokardo infarktas, ūminė uždegiminė širdies liga.
• Anksčiau taikytas gydymas didžiausia bendra antraciklinų doze.
• Polinkio į hemoragiją padidėjimas.
• Žindymo laikotarpis.

Vartojimo į šlapimo pūslę kontraindikacijos

• Invazinis navikas, įsiskverbęs į šlapimo pūslės sienelę (didesnis negu T1).
• Šlapimo organų infekcija.
• Šlapimo pūslės uždegimas.
• Kateterizavimą apsunkinantys sutrikimai, pvz., šlaplės stenozė.
• Hematurija.
• Žindymo laikotarpis.

 

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Doksorubicino galima leisti tik gydytojui, turinčiam gydymo antinavikiniais chemoterapiniais preparatais patirties, prižiūrint.

Prieš pradedant gydyti doksorubicinu, turi būti išnykęs ankstesnio citotoksinio gydymo sukeltas ūminis toksinis poveikis (pvz., stomatitas, neutropenija, trombocitopenija, sisteminė infekcinė liga).

Prieš gydymą Doxorubicin Actavis ir gydymo metu rekomenduojama atlikti šiuos tyrimus (jų atlikimo dažnis priklauso nuo paciento klinikinės būklės, gydymui vartojamos dozės ir kartu vartojamų kitų vaistinių preparatų):

• padaryti plaučių ir krūtinės ląstos rentgenografiją bei EKG;
• reguliariai tirti širdies funkciją (kairiojo širdies skilvelio išvarymo frakciją [KŠSIF], pvz., darant EKG, echokardiografiją (EchoKG) ir daugiakadrinę radionuklidinę ventrikulografiją (MUGA skenavimą);
• kasdien apžiūrėti burnos ertmę ir ryklę dėl gleivinės pokyčių;
• atlikti kraujo tyrimus: nustatyti hematokritą, trombocitų, diferencijuotai baltųjų kraujo ląstelių kiekį, ALT, AST, LDH, bilirubino ir šlapimo rūgšties kiekį.

Gydymo kontrolė

Prieš gydymą rekomenduojama įprastiniais būdais ištirti kepenų funkciją: pamatuoti ALT, AST, šarminės fosfatazės ir bilirubino kiekį, ištirti inkstų funkciją.

Kairiojo širdies skilvelio funkcijos kontrolė

Reikia ultragarsu arba scintigrafija tirti KŠSIF, kad būtų galima nustatyti, ar optimali širdies funkcija. Tokį tyrimą reikia atlikti prieš pradedant gydyti ir po kiekvieno bendros suvartotos dozės padidėjimo maždaug 100 mg/m² kūno paviršiaus.

Širdies funkcija

Kardiotoksinis poveikis yra gydymo antraciklinais rizika. Jis gali reikštis ankstyvaisiais (ūminiais) arba vėlyvaisiais (uždelstais) reiškiniais.

Ankstyvieji (ūminiai) reiškiniai. Ankstyvasis kardiotoksinis doksorubicino poveikis daugiausia yra sinusinė tachikardija ir (arba) EKG pokyčiai, pvz., nespecifiniai ST-T pokyčiai. Buvo ir tachikardinės aritmijos, įskaitant skilvelinę ekstrasistoliją ir skilvelinę tachikardiją, bradikardijos bei atrioventrikulinės ir Hiso pluošto šakų blokados atvejų. Šie simptomai paprastai rodo ūminį laikiną toksinį poveikį. QRS komplekso suplokštėjimas ir praplatėjimas virš normos ribų gali rodyti doksorubicino hidrochlorido sukeltą kardiomiopatiją. Kaip taisyklė, pacientams, kurių KŠSIF prieš pradedant gydyti normali (= 50%), absoliutus jos sumažėjimas 10% arba sumažėjimas žemiau 50% ribos rodo širdies funkcijos sutrikimą. Tokiu atveju reikia atidžiai apsvarstyti gydymą doksorubicino hidrochloridu.

Vėlyvieji (uždelsti) reiškiniai. Uždelstas kardiotoksinis poveikis paprastai pasireiškia vėlyvuoju gydymo doksorubicinu kurso periodu arba praėjus 2–3 mėn. po gydymo, tačiau buvo atvejų, kai jis pasireiškė ir dar vėliau, t. y. praėjus keliems mėnesiams arba metams po gydymo. Vėlyvoji antraciklinų sukeliama kardiomiopatija reiškiasi KŠSIF sumažėjimu ir (arba) stazinio širdies nepakankamumo (SŠN) požymiais ir simptomais, pvz., dusuliu, plaučių edema, periferine edema, kardiomegalija, hepatomegalija, oligurija, ascitu, krūtinplėvės (pleuros) eksudacija ir galopo ritmu. Buvo ir poūmio poveikio, pvz., perikardito ar miokardito, atvejų. Sunkiausia antraciklinų sukeliama kardiomiopatija yra gyvybei pavojingas SŠN, kuris laikomas bendrą dozę ribojančiu toksiniu poveikiu.

Kad sumažėtų sunkaus širdies sutrikimo rizika, prieš gydymą doksorubicinu reikia ištirti širdies funkciją ir ją stebėti visu gydymo laikotarpiu. Jeigu gydymo kurso metu reguliariai matuojama KŠSIF ir pasireiškus pirmiesiems širdies funkcijos sutrikimo simptomams gydymas doksorubicinu nutraukiamas, minėta rizika gali sumažėti. Tinkami kiekybiniai kartotinio širdies funkcijos (KŠSIF) tyrimo metodai yra daugiakadrinė radionuklidinė ventrikulografija (MUGA) arba EchoKG. Prieš gydymą patariama ištirti širdies funkciją: padaryti EKG ir atlikti MUGA skenavimą arba EcoKG, ypač tiems pacientams, kuriems yra kardiotoksinio poveikio stiprėjimo rizikos veiksnių. Kartotinai KŠSIF tirti MUGA arba EchoKG reikia ypač tiems pacientams, kurie gydomi didesne bendra antraciklinų doze. Širdies funkcijos tyrimo metodas turi nekisti visu sekimo laikotarpiu.

SŠN pasireiškimo galimybė, kurios dažnis nuo bendros 300 mg/m² kūno paviršiaus dozės yra maždaug 1–2%, bendrą dozę didinant iki 450–550 mg/m² kūno paviršiaus, didėja lėtai. Po to SŠN pasireiškimo rizika didėja staigiai, todėl didžiausios bendros 550 mg/m² kūno paviršiaus dozės viršyti nerekomenduojama. Pacientams, kuriems yra kitokių galimų kardiotoksinio poveikio rizikos veiksnių (sirgta širdies ir kraujagyslių sistemos liga, ankstesnis gydymas kitokiais antraciklinais arba antracendionais, ankstesnis tarpuplaučio (mediastinumo) ar širdies ploto švitinimas radioaktyviaisiais spinduliais bei doksorubicino derinimas su vaistiniais preparatais, galinčiais slopinti širdies kontraktilumą, įskaitant ciklofosfamidą ir 5–fluorouracilą), kardiotoksinis doksorubicino poveikis gali pasireikšti nuo mažesnių bendrų dozių, todėl būtina atidžiai stebėti jų širdies funkciją.

Tikėtina, kad toksinis doksorubicino ir kitokių antraciklinų ar antracendionų poveikis būna adityvus.

Kepenų funkcija

Daugiausia doksorubicino eliminuojama per kepenų ir tulžies sistemą. Prieš gydymą doksorubicinu ir gydymo metu reikia matuoti bendro bilirubino kiekį kraujo serume. Pacientų, kurių bilirubino kiekis padidėjęs, organizme doksorubicino klirensas gali būti lėtesnis ir tai gali lemti viso toksinio poveikio sustiprėjimą. Tokius pacientus rekomenduojama gydyti mažesne doze (žr. 4.2 skyrių). Pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, doksorubicinu gydyti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Virškinimo trakto sutrikimai

Rekomenduojama profilaktika vėmimą slopinančiais vaistiniais preparatais.

Virškinimo trakto uždegimo, išopėjimo ar viduriavimo atvejais doksorubicinu gydyti negalima.

Toksinis poveikis kraujui

Doksorubicinas gali sukelti kaulų čiulpų funkcijos slopinimą (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kuriuos vargina sunkus kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, doksorubicinu gydyti negalima. Tokiu atveju reikia mažinti dozę arba atidėti kitos dozės vartojimą. Reikia pasirūpinti, kad būtų užtikrinta, jog sunkią infekcinę ligą ir (arba) kraujavimo epizodą bus galima pradėti gydyti greitai ir veiksmingai. Infekcinę ligą reikia išgydyti prieš gydymą doksorubicinu. Prieš kiekvieną gydymo ciklą ir jo metu reikia atlikti kraujo tyrimus, įskaitant leukogramą. Vyraujantis doksorubicino toksinis poveikis kraujui ir dažniausias ūminis dozę ribojantis toksinis poveikis yra nuo dozės dydžio priklausoma laikina leukopenija arba (ir) granulocitopenija (neutropenija). Paprastai leukopenija ir neutropenija sunkiausios būna 10 – 14 parą po vaistinio preparato pavartojimo. 21-ąją parą po vaistinio preparato pavartojimo baltųjų kraujo ląstelių (neutrofilų) kiekis dažniausiai jau būna sunormalėjęs. Jeigu jis nesunormalėja, reikia mažinti dozę arba ilginti intervalą tarp dozių vartojimo. Gali pasireikšti trombocitopenija ir anemija. Sunkaus kaulų čiulpų funkcijos slopinimo klinikinės pasekmės yra karščiavimas, infekcija, sepsis (septicemija), sepsinis šokas, hemoragija, audinių hipoksija arba mirtis.

Antrinė leukemija

Pacientams, gydomiems antraciklinais, stebėta antrinė leukemija, susijusi arba nesusijusi su priešleukemine faze. Pacientams, kurie gydomi antraciklinų ir DNR pažeidžiančių antinavikinių preparatų deriniu, kurie prieš tai buvo stipriai gydyti citotoksiniais preparatais arba kuriems buvo padidinta antraciklinų dozė, antrinė leukemija pasireiškia dažniau. Šios rūšies leukemijos latentinis periodas gali trukti 1–3 metus.

Naviko lizės sindromas

Doksorubicinas dėl ekstensyvaus purino katabolizmo, susijusio su vaistinio preparato sukeltu greitu navikinių ląstelių irimu (naviko lizės sindromu), gali sukelti hiperurikemija (žr. 4.8 skyrių). Pradėjus gydyti doksorubicinu, reikia matuoti šlapimo rūgšties, kalio, kalcio fosfato ir kreatinino kiekį kraujyje. Hidracija, šlapimo šarminimas ir hiperurikemijos profilaktika alopurinoliu gali sumažinti galimas naviko lizės sindromo komplikacijas.

Kancerogeninis ir mutageninis poveikis, poveikis vaisingumui

Tyrimų in vitro bei in vivo metu doksorubicinas sukėlė genotoksinį ir mutageninį poveikį. Preparatas gali sukelti nevaisingumą (žr. 4.6 ir 5.3 skyrius).

Vartojimas į šlapimo pūslę

Į šlapimo pūslę vartojamas doksorubicinas gali sukelti cheminio cistito simptomus (t. y. dizuriją, dažną šlapinimąsi, naktinį šlapinimąsi, stranguriją, hematuriją, šlapimo pūslės sienelės nekrozę).

Specialus atidumas būtinas tuo atveju, jeigu yra kateterizavimą apsunkinančių sutrikimų (t. y. šlaplės obstrukcija, sukelta šlapimo pūslės naviko invazijos).

Jeigu navikas įsiskverbęs į šlapimo pūslės sienelę (didesnis negu T1), į šlapimo pūslę doksorubicino vartoti draudžiama. Pacientų, kuriems invazinis navikas yra įsiskverbęs į šlapimo pūslės sienelę, kurių šlapimo organuose yra infekcija arba kurie serga šlapimo pūslės uždegimu, gydyti doksorubicinu į šlapimo pūslę negalima.

Radioterapija

Pacientams, kurie anksčiau buvo gydyti radioterapija, kurie ja gydomi kartu su doksorubicinu arba kurie planuojami ja gydyti, būtinas specialus dėmesys, kadangi jiems po Doxorubicin Actavis pavartojimo kyla speciali švitinto odos ploto reakcijos (grįžtamojo fenomeno) rizika. Buvo su tuo susijusio sunkaus, kartais mirtino toksinio poveikio kepenims (kepenų pažaidos) atvejų. Ankstesnis tarpuplaučio (mediastinumo) srities švitinimas radioaktyviaisiais spinduliais dažnina kardiotoksinį doksorubicino poveikį. Tokių pacientų didesne negu 400 mg/m² kūno paviršiaus doze gydyti negalima.

Priešvėžinis gydymas

Doksorubicinas gali stiprinti kitų antinavikinių preparatų toksinį poveikį. Buvo ciklofosfamido sukelto hemoraginio cistito paūmėjimo ir 6-merkaptopurino sukelto toksinio poveikio kepenims sustiprėjimo atvejų. Gydant doksorubicinu, kaip ir kitokiais citotoksiniais preparatais, buvo atsitiktinių tromboflebito ir tromboembolijos, įskaitant plaučių emboliją, kuri kai kuriais atvejais buvo mirtina, atvejų.

Vakcinos

Doksorubicinu gydomų pacientų vakcinuoti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių). Be to, doksorubicinu gydomiems pacientams reikia vengti kontakto su asmenimis, skiepytais nuo poliomielito.

Kita

Nutukusių pacientų (t. y. kūno svoris > 130% idealaus) organizme sisteminis doksorubicino klirensas yra mažesnis (žr. 4.2 skyrių).

Pacientą reikia informuoti, kad po doksorubicino pavartojimo šlapimas, ypač pirma jo porcija, gali būti raudonas ir kad dėl to nerimauti nereikia.

Infuzijos vietoje juntamas aštrus skausmas arba deginimas gali rodyti, kad šiek tiek doksorubicino pateko šalia venos. Ekstravazaciją įtarus arba jai pasireiškus, injekciją reikia nutraukti ir likusį preparato kiekį suleisti į kitą veną. Pažeistą plotą 24 valandas šaldant, nemalonus pojūtis gali susilpnėti. Tokį pacientą reikia atidžiai stebėti kelias savaites. Gali prireikti chirurginių gydymo priemonių (žr. 4.8 skyrių).

1 ml Doxorubicin Actavis koncentrato yra 3,54 mg (< 1 mmol/) natrio. Į tai reikia atsižvelgti gydant pacientus, kurių dietoje kontroliuojamas natrio kiekis.

 

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kardiotoksinį doksorubicino poveikį stiprina prieš tai vartoti ar kartu vartojami kitokie antraciklinai, kiti chemoterapiniai preparatai, galintys daryti kardiotoksinį poveikį (pvz., 5-fluorouracilas, ciklofosfamidas ar paklitakselis), arba širdies funkciją veikiantys vaistiniai preparatai (pvz., kalcio kanalų blokatoriai). Doksorubiciną derinant su minėtais preparatais, būtina atidžiai stebėti širdies funkciją.

Gydymas trastuzumabo ir antraciklinų (pvz., doksorubicino) deriniu yra susijęs su didele kardiotoksinio poveikio rizika. Trastuzumabą derinti su antraciklinais negalima, nebent tik gerai kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu, stebint širdies funkciją. Jeigu antraciklinais gydoma baigus gydyti trastuzumabu, gali didėti kardiotoksinio poveikio rizika. Jeigu įmanoma, tarp gydymo trastuzumabu pabaigos ir gydymo antraciklinais pradžios būtina daryti pakankamai ilgą pertrauką (net 22 savaičių) ir atidžiai stebėti širdies funkciją.

Gydymas (taip pat taikytas prieš tai) vaistiniais preparatais, veikiančiais kaulų čiulpų funkciją (pvz., citostatikais, sulfonamidais, chloramfenikoliu, fenitoinu, amidopirino dariniais, antiretrovirusiniais preparatais), gali lemti sunkų hemopoezės sutrikimą. Prireikus būtina keisti doksorubicino dozę. Jeigu doksorubicinas derinamas su kitais citostatikais (pvz., citarabinu, cisplatina, ciklofosfamidu), gali stiprėti toksinis jo poveikis.

Toksinį doksorubicino poveikį kepenims gali stiprinti kitoks hepatotoksinį poveikį darantis gydymas (pvz., gydymas 6-merkaptopurinu).

Doksorubiciną metabolizuoja citochromo P 450 (CYP 450) sistema ir jis yra nešiklio P glikoproteino (Pgp) substratas. Kartu vartojant CYP 450 ir (arba) Pgp inhibitorių, gali didėti doksorubicino koncentracija kraujo plazmoje ir dėl to stiprėti toksinis jo poveikis. Ir priešingai, kartu su doksorubicinu vartojant CYP 450 induktorių, pvz., rifampicino ar barbitūratų, gali mažėti doksorubicino koncentracija kraujo plazmoje ir veiksmingumas.

CYP 3A4 ir Pgp inhibitorius ciklosporinas didina doksorubicino bei doksorubicinolio AUC atitinkamai 55% ir 350%. Gydant tokiu deriniu, doksorubicino dozę rekomenduojama mažinti 40%.

Įrodyta, kad cimetidinas mažina doksorubicino klirensą kraujo plazmoje ir didina jo AUC.

Paklitakselis, infuzuotas prieš pat doksorubiciną, gali sumažinti doksorubicino klirensą ir padidinti jo koncentraciją kraujo plazmoje. Kai kurie duomenys rodo, kad doksorubicino infuzavus prieš paklitakselį, minėta sąveika būna silpnesnė.

Kartu su doksorubicinu vartojamų prieštraukulinių vaistinių preparatų (pvz., karbamazepino, fenitoino, valproato) absorbcija sumažėja.

Doksorubicino vartojant kartu su ritonaviru, buvo stebėtas doksorubicino koncentracijos padidėjimas kraujo serume.

Doksorubiciną derinant su kitais citostatikais (pvz., citarabinu, cisplatina, ciklofosfamidu), gali stiprėti toksinis doksorubicino poveikis. Doksorubicino derinimas su citarabinu lėmė storosios žarnos nekrozę, susijusią su gausiu kraujavimu ir sunkia infekcine liga.

Klozapinas gali didinti toksinio doksorubicino poveikio kraujui riziką ir sunkumą.

Gydymo doksorubicinu metu pavartotas amfotericinas B gali sukelti ženklų toksinį poveikį inkstams.

Kadangi doksorubicinas greitai metabolizuojamas kepenyse ir eliminuojamas daugiausia su tulžimi, kartu vartojami hepatotoksinį poveikį darantys chemoterapiniai preparatai (pvz., merkaptopurinas, metotreksatas, streptozocinas) gali mažinti doksorubicino klirensą kepenyse ir dėl to stiprinti toksinį jo poveikį. Jeigu būtina gydyti doksorubicino ir toksinį poveikį kepenims darančių vaistinių preparatu deriniu, doksorubicino dozavimą būtina keisti.

Doksorubicinas stipriai padidina jautrumą radioaktyviesiems spinduliams (yra radiosensibilizatorius) ir jo sukeliamas grįžtamasis fenomenas gali būti pavojingas gyvybei. Bet kokia ankstesnė, gretutinė ar paskesnė radioterapija gali stiprinti kardiotoksinį ar hepatotoksinį doksorubicino poveikį. Tai taikytina ir kartu vartojamiems kardiotoksinį ar hepatotoksinį poveikį darantiems vaistiniams preparatams.

Doksorubicinas gali pasunkinti hemoraginį cistitą, sukeltą ankstesnio gydymo ciklofosfamidu metu.

Gydymas doksorubicinu gali lemti šlapimo rūgšties kiekio padidėjimą kraujo serume, todėl gali tekti keisti vaistinių preparatų, mažinančių šlapimo rūgšties kiekį, dozę.

Doksorubicinas gali mažinti išgerto digoksino biologinį prieinamumą.

Doksorubicinu gydomų pacientų vakcinuoti negalima, be to, jie turi vengti kontakto su asmenimis, neseniai skiepytais nuo poliomielito.

Doksorubicinas prisijungia prie heparino ir 5-fluorouracilo, todėl abu preparatai gali nusėsti arba tapti neveiklūs (žr. 6.2 skyriuje pateiktą išsamesnę informaciją).

 

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Tyrimų in vitro bei in vivo metu doksorubicinas darė genotoksinį poveikį (žr. 5.3 skyrių).

Vyrų ir moterų kontracepcija

Doksorubicinu gydomiems lytiškai aktyviems vyrams ir moterims reikia naudotis veiksmingu kontracepcijos būdu. Tiek vyrams, tiek moterims veiksmingu kontracepcijos būdu reikia naudotis ir 6 mėn. po gydymo.

Nėštumas

Nėštumo metu doksorubicino vartoti negalima. Apskritai nėščias moteris citostatikais galima gydyti tik tikslios indikacijos atveju ir tik nustačius, kad gydymo nauda joms persvers galimą žalą jų vaisiui. Tyrimų su gyvūnais metu doksorubicinas darė embriotoksinį, fetotoksinį ir teratogeninį poveikį (žr. 5.3 skyrių).

Žindymas

Nustatyta, kad doksorubicino išsiskiria su motinos pienu. Rizikos krūtimi maitinamam kūdikiui atmesti negalima. Gydymo doksorubicinu metu žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Gydymo metu moterims doksorubicinas gali sukelti nevaisingumą. Doksorubicinas gali sukelti amenorėją (žr. 4.8 skyrių). Ovuliacija ir mėnesinės atsinaujina baigus gydymą, nors priešlaikinė menopauzė pasireikšti gali.

Doksorubicinas daro mutageninį poveikį ir gali sukelti vyrų spermatozoidų chromosomų pažaidą. Sukelta oligospermija ar azoospermija gali nepraeiti, tačiau kai kuriais atvejais spermatozoidų kiekis gali sunormalėti. Tai gali atsitikti praėjus keliems metams po gydymo.

 

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Dėl dažnai pasireiškiančio pykinimo ir vėmimo vairuoti ir valdyti mechanizmų nepatariama.

 

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Doksorubicinas dažnai sukelia nepageidaujamą poveikį. Kai kuris poveikis yra pakankamai sunkus ir reikalaujantis atidaus paciento stebėjimo. Nepageidaujamo poveikio dažniui ir pobūdžiui įtaką daro vaistinio preparato dozė ir jos infuzavimo greitis. Kaulų čiulpų funkcijos slopinimas yra ūminis nepageidaujamas dozę ribojantis poveikis, tačiau dažniausiai jis būna laikinas. Klinikinės doksorubicino sukeliamo kaulų čiulpų funkcijos slopinimo (toksinio poveikio kraujui) pasekmės gali būti karščiavimas, infekcija, sepsis (septicemija), septinis šokas, hemoragija, audinių hipoksija arba mirtis. Beveik visiems pacientams pasireiškia pykinimas, vėmimas ir alopecija.

Doksorubicino pavartojus į šlapimo pūslę gali pasireikšti šios nepageidaujamos reakcijos: hematurija, šlapimo pūslės ir šlaplės dirginimas, strangurija bei poliakiurija. Šios reakcijos paprastai būna vidutinio sunkumo ir trumpalaikės. Kartais į šlapimo pūslę instaliuotas doksorubicinas gali sukelti hemoraginį cistitą. Dėl to gali sumažėti šlapimo pūslės geba.

Ekstravazacija gali sąlygoti sunkų celiulitą, vezikaciją, tromboflebitą, limfangitą ir lokalią audinių nekrozę, kurią gali prireikti gydyti chirurginėmis priemonėmis (įskaitant odos persodinimą).

Nepageidaujamo poveikio dažnio apibūdinimas: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

 

Organų sistemų klasė	Labai dažni	Dažni	Nedažni	Reti	Labai reti	Dažnis nežinomas
Infekcijos ir infestacijos		Sepsis (septicemija)
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)			Ūminė limfocitinė leukemija, ūminė mieloidinė leukemija	Antrinė leukemija (doksorubiciną derinant su antinavikiniais preparatais, pažeidžiančiais DNR; žr. 4.4 skyrių), naviko lizės sindromas
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai	Kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, įskaitant leukopeniją, neutropeniją, trombocitopeniją ir anemiją*)
Imuninės sistemos sutrikimai				Anafilaksinės reakcijos
Endokrininiai sutrikimai					Karščio pylimas
Akių sutrikimai				Konjunktyvitas		Ašarojimo padidėjimas
Širdies sutrikimai	Toksinis poveikis širdžiai**)	Gyvybei pavojinga stazinė (dilatacinė) kardiomiopatija (po bendros 550 mg/m² dozės), sinusinė tachikardija, skilvelinė tachikardija, tachikardinė aritmija, supraventrikulinė ir skilvelinė ekstrasistolija, bradikardija, aritmija, besimptomis kairiojo skilvelio išvarymo frakcijos sumažėjimas			Nespecifiniai EKG pokyčiai (ST pokytis, mažas voltažas, ilgas QT intervalas), pavieniai gyvybei pavojingos aritmijos atvejai, ūminis kairiojo skilvelio nepakankamumas, perikarditas, mirtinas perikardito ir miokardito sindromas, AV blokada, Hiso pluošto kojytės blokada
Kraujagyslių sutrikimai		Kraujavimas	Flebitas		Tromboembolija
Virškinimo trakto sutrikimai	Virškinimo trakto sutrikimas***), viduriavimas, pykinimas ir vėmimas, mukozitas, stomatitas, ezofagitas	Anoreksija	Virškinimo trakto hemoragija, burnos, ryklės, stemplės ir skrandžio bei žarnų gleivinės išopėjimas, storosios žarnos, ypač aklosios, išopėjimas ir nekrozė tuo atveju, jei doksorubicinas derinamas su citarabinu (žr. 4.5 skyrių)		Burnos gleivinės hiperpigmentacija
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai						Bronchų spazmas, radiacinis pneumonitas
Odos ir poodinio audinio sutrikimai	Alopecija (ji priklauso nuo dozės dydžio ir dažniausiai būna laikina), paraudimas, jautrumo šviesai padidėjimas	Švitinto odos ploto lokalios padidėjusio jautrumo reakcijos (radiacijos grįžtamumo reakcijos), niežulys		Dilgėlinė, egzantema, odos ir nagų hiperpigmentacija, onicholizė, ekstravazacija, kuri gali sąlygoti sunkų celiulitą, vezikaciją, tromboflebitą, limfangitą ir lokalią audinių nekrozę	Galūnių eritema, pūslėjimas, delnų ir padų eritrodizestezija	Spindulinė (aktininė) keratozė
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai						Artralgija
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai	Raudonos spalvos šlapimas	Dizurija, cheminis cistitas po doksorubicino vartojimas į šlapimo pūslę (susijęs su dizurijos simptomais, tokiais kaip šlapimo pūslės dirginimas, šlaplės dirginimas, dizurija, strangurija, poliakiurija, hematurija, šlapimo pūslės spazmai, hemoraginis cistitas)			Ūminis inkstų nepakankamumas (pavieniais atvejais), hiperurikemija ir vėliau pasireiškianti šlapimo rūgšties sukeliama nefropatija dėl masyvaus naviko irimo
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai					Amenorėja, oligospermija, azoospermija
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai	Karščiavimas		Dehidracija	Virpulys, galvos svaigimas, infuzijos vietos reakcijos (lokalios eriteminės reakcijos išilgai venos, skausmas, venos uždegimas, venos sklerozė)		Negalavimas (bendrojo pobūdžio silpnumas)
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai						Toksinis poveikis kepenims (kartais progresuojantis į cirozę), laikinas kepenų fermentų kiekio padidėjimas kraujyje
Chirurginės ir terapinės procedūros						Jau užgijusios radiacinės pažaidos (odos, plaučių, stemplės, skrandžio ir žarnų gleivinės, širdies) atsinaujinimas po doksorubicino pavartojimo

*) Kaulų čiulpų funkcijos slopinimas yra vienas iš dozę ribojančio nepageidaujamo poveikio ir jis gali būti sunkus. Šis poveikis reiškiasi daugiausia leukocitų kiekio sumažėjimu. Iš 60 mg/m² kūno paviršiaus doze, infuzuojama kas 21 para, gydomų pacientų, kurių kaulų čiulpų funkcija buvo pakankama, leukopenija pasireiškė beveik 75%. Nors ir rečiau, tačiau pasireiškė ir trombocitopenija, neutropenija ir anemija. Kartu su kaulų čiulpų funkcijos slopinimu pasireiškė superinfekcija (labai dažnai) ir kraujavimas. Doksorubicino suleidus, stipriausias kaulų čiulpų funkcijos slopinimas pasireiškia 10–14 parą ir 21–28 parą dažniausiai išnyksta. Jeigu pasireiškia trombocitopenija ar anemija, tai jos pasireiškia tuo pačiu laikotarpiu, tačiau būna lengvesnės (žr. 4.4 skyrių).

**) Doksorubicinas daro toksinį poveikį širdžiai. Akivaizdaus toksinio poveikio širdžiai rizika yra didesnė tarpuplaučio (mediastinumo) srities švitinimo radioaktyviaisiais spinduliais metu bei po švitinimo, gydymo kartu su kitais galimai toksinį poveikį širdžiai darančiais vaistiniais preparatais (pvz., antraciklinais, ciklofosfamidu), senyviems (vyresniems negu 60 metų) pacientams bei pacientams, sergantiems akivaizdžia arterine hipertenzija (žr. 4.4 skyrių).

Toksinis doksorubicino poveikis širdžiai gali būti dvejų rūšių.

Ūminis

Ūminis nepageidaujamas poveikis dažniausiai pasireiškia per pirmas 24–48 val. nuo gydymo pradžios. Nuo dozės dydžio jis nepriklauso ir reiškiasi šiais simptomais: laikina aritmija (dažnai), ypač sinusine tachikardija (dažnai) ir supraventrikuline arba ventrikuline ekstrasistolija. Jie gali būti susiję (labai retai) su nespecifiniais EKG pokyčiais (ST pokyčiu, mažu voltažu, ilgu QT intervalu). Paprastai šie pokyčiai būna laikini, dėl jų atsiradimo kartotinai doksorubicino leisti nedraudžiama. Vis dėlto doksorubicino leidimo metu arba kelių valandų laikotarpiu po suleidimo gali pasireikšti gyvybei pavojinga aritmija. Pavieniais atvejais pasireiškė kairiojo širdies skilvelio nepakankamumas, perikarditas arba perikardito ir miokardito sindromas.

Vėlyvasis

Vėlyvasis nepageidaujamas poveikis yra nuo dozės dydžio priklausomas, kumuliacinis toksinis poveikis organams. Jis paprastai nepraeina ir dažnai būna pavojingas gyvybei. Šis poveikis dažnai reiškiasi stazine (dilatacine) kardiomiopatija, susijusia su kairiojo širdies skilvelio nepakankamumo simptomais, kelių mėnesių laikotarpiu po gydymo. Vis dėlto pirmą kartą toksinis poveikis širdžiai gali pasireikšti kelių metų laikotarpiu po gydymo. Jo dažnis didėja priklausomai nuo bendros suvartotos dozės (žr. 4.4 skyrių).

***) Doksorubicino geba sukelti vėmimą yra didelė, todėl 80% pacientų sunkus pykinimas ir vėmimas pasireiškia pirmą gydymo parą, nors gali pasireikšti ir vėliau (žr. 4.4 skyrių).

 

4.9 Perdozavimas

Ūminis doksorubicino perdozavimas gali sukelti kaulų čiulpų funkcijos slopinimą (ypač leukopeniją ir trombocitopeniją), kuris paprastai pasireiškia 10–14 parą po perdozavimo, toksinį poveikį virškinimo traktui (ypač mukozitą) ir ūminį širdies sutrikimą, kuris gali pasireikšti 24 valandų laikotarpiu po perdozavimo. Perdozavimas gydomas į veną leidžiamais antibiotikais, granulocitų ir trombocitų transfuzijomis, be to, slopinami virškinimo trakto simptomai ir poveikis širdžiai.

Svarstytinas paciento guldymas į nelankomą palatą ir gydymas hemopoezės augimo faktoriais.

Vienkartinės 250 mg ir 500 mg doksorubicino dozės buvo mirtinos.

Lėtinis perdozavimas, t. y. didesnės negu 550 mg/m² kūno paviršiaus bendros dozės suvartojimas, didina kardiomiopatijos riziką ir gali lemti širdies nepakankamumą, kurį reikia gydyti įprastiniu būdu. Vėlyvasis širdies nepakankamumas gali pasireikšti net 6 mėnesių laikotarpiu po perdozavimo.

Intoksikacijos doksorubicinu gydymas hemodialize tikriausiai yra neveiksmingas, kadangi doksorubicino pasiskirstymo tūris yra labai didelis ir tik 5% jo dozės eliminuojama pro inkstus.

 

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - antinavikiniai preparatai, antraciklinai ir jiems giminingi preparatai, ATC kodas -L01DB01.

Doksorubicinas yra antraciklinų grupės antibiotikas. Jo veikimo mechanizmas iki galo nėra ištirtas.

Postuluojama, kad antinavikinį doksorubicino poveikį lemia citotoksiniai jo veikimo mechanizmai, ypač įsiterpimas į DNR, fermento topoizomerazės II slopinimas ir reaktyviųjų deguonies atmainų formavimas (angl. ROS). Visa tai daro žalingą poveikį DNR sintezei: doksorubicino molekulės įsiterpimas į DNR sukelia RNR ir DNR polimerazių slopinimą ir atpažinimo bei eilės tvarkos specifiškumo trikdymą. Topoizomerazės  II slopinimas lemia DNR spiralės vienos arba dviejų grandinių trūkį. DNR perkerpama ir vykstant cheminei reakcijai su labai reaktyviomis deguonies atmainomis, pvz., hidroksilo radikalu OH. Pasekmės yra mutagenezė ir chromosomų aberacija.

Atrodo, kad doksorubicino toksiškumo specifiškumas visų pirma yra susijęs su normalaus audinio proliferaciniu aktyvumu. Taigi svarbiausi normalūs audiniai, kuriuos doksorubicinas pažeidžia, yra kaulų čiulpai, virškinimo traktas ir lyties organai.

Svarbi gydymo doksorubicinu ar kitokiais antracikliniais neveiksmingumo priežastis yra atsparumo pasireiškimas. Bandant įveikti ląstelių atsparumą doksorubicinui, svarstytas kalcio kanalų blokatorių, pvz., verapamilio, vartojimas, kadangi pirminis taikinys yra ląstelių membrana. Verapamilis slopina kalcio jonų judėjimą į ląstelę per ilgai veikiančius elektrinius kalcio srovės kanalus ir gali didinti doksorubicino patekimą į ląstelę, tačiau doksorubicino vartojimas kartu su verapamiliu yra susijęs su sunkiu kardiotoksiniu poveikiu.

 

5.2 Farmakokinetinės savybės

Pasiskirstymas

Į veną infuzuotas doksorubicinas greitai pašalinamas iš kraujo ir plačiai pasiskirsto audiniuose, įskaitant plaučius, kepenis, širdį, blužnį, limfmazgius, kaulų čiulpus ir inkstus. Pasiskirstymo tūris yra maždaug 25 l/kg. Prie kraujo plazmos baltymų prisijungia 60–70% doksorubicino.

Per kraujo ir smegenų barjerą doksorubicino neprasiskverbia, tačiau jeigu smegenyse yra metastazių arba leukemijos diseminacija, smegenų skystyje doksorubicino gali būti didesnis kiekis. Doksorubicino greitai patenka į ascitą, jame vaistinio preparato koncentracija būna didesnė negu kraujo plazmoje. Doksorubicino išsiskiria į motinos pieną.

Eliminacija

Doksorubicino pašalinimas iš kraujo yra trifazis, vidutinis pusinės eliminacijos laikas yra atitinkamai 12 min. (pasiskirstymo metu), 3,3 val. ir maždaug 30 val. Doksorubicinas greitai metabolizuojamas kepenyse. Svarbiausias metabolitas yra farmakologiškai aktyvus doksorubicinolis. Kiti metabolitai yra deoksirubicino aglikonas, gliukuronido ir sulfato konjugatai. Apie 40–50% pavartotos dozės iš organizmo išsiskiria su tulžimi per 7 paras. Maždaug pusė to kiekio išsiskiria nepakitusio vaistinio preparato pavidalu, likusi dalis - metabolitų pavidalu. Su šlapimu eliminuojama tik 5–15% pavartotos dozės.

Specialios populiacijos

Doksorubicinas eliminuojamas daugiausia per kepenis, todėl kepenų funkcijos sutrikimas lemia lėtesnę ekskreciją, vadinasi, ir didesnį susilaikymą bei kaupimąsi kraujo plazmoje ir audiniuose.

Nors išsiskyrimas pro inkstus yra mažiau reikšmingas doksorubicino eliminacijos būdas, tačiau sunkus inkstų funkcijos sutrikimas gali veikti bendrą eliminaciją.

Tyrimų metu nutukusių (kūno svoris > 130% idealaus kūno svorio) pacientų organizme doksorubicino klirensas buvo mažesnis, o pusinės eliminacijos laikas ilgesnis, negu normalaus kūno svorio kontrolinės grupės asmenų.

 

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Publikuoti gyvūnų tyrimų duomenys rodo, kad doksorubicinas veikia vaisingumą, sukelia fetotoksinį, embriotoksinį ir teratogeninį poveikį. Kiti duomenys rodo, kad doksorubicinas sukelia mutageninį poveikį.

 

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas

Vandenilio chlorido rūgštis 0,1 N (pH koreguoti)

Injekcinis vanduo

 

6.2 Nesuderinamumas

Doksorubicino negalima maišyti su heparinu, kadangi gali atsirasti nuosėdų, ar 5-fluorouracilu, kadangi galimas skilimas. Reikia vengti doksorubicino ilgalaikio sąlyčio su bet kokiu šarminio pH tirpalu, kadangi galima vaistinio preparato hidrolizė.

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

 

6.3 Tinkamumo laikas

Neatidaryti buteliukai: 2 metai.

Atidaryti buteliukai. Įrodyta, kad 2°C - 8°C temperatūroje preparato cheminis ir fizinis stabilumas nekinta 28 paras. Mikrobiologiniu požiūri, preparatą reikia leisti nedelsiant, išskyrus tuos atvejus, kai buteliuko atidarymo būdas užkerta kelią vaistinio preparato užkrėtimui mikroorganizmais. Jei preparatas iš karto nesuvartojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas, atsako vartotojas.

Paruoštas infuzinis tirpalas. Įrodyta, kad praskiesto koncentrato, laikomo 2°C - 8°C arba 25 °C temperatūroje ir saugomo nuo šviesos, fizinis ir cheminis stabilumas nekinta:

• 24 val., jeigu jis praskiestas 5% gliukozės tirpalu tiek, kad koncentracija būtų 1,25 mg/ml arba 0,5 mg/ml, ir laikomas PP buteliukuose;
• 48 val., jeigu jis praskiestas 0,9% natrio chlorido tirpalu tiek, kad koncentracija būtų 1,25 mg/ml arba 0,5 mg/ml, ir laikomas PE buteliukuose.

Mikrobiologiniu požiūriu, praskiestą koncentratą reikia leisti nedelsiant. Jeigu jis tuoj pat neleidžiamas, už laikymo trukmę ir sąlygas iki vartojimo yra atsakingas pacientą gydantis medikas, tačiau ilgiau negu 24 val. 2°C - 8°C temperatūroje laikyti negalima, nebent tik tuo atveju, jeigu preparatas buvo skiestas kontroliuojamomis ir validuotomis aseptinėmis sąlygomis.

Atidaryto buteliuko ir praskiesto infuzinio tirpalo laikymo laikas nėra suminis.

 

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2°C - 8°C).

Buteliukus laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

 

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Bespalviai stikliniai buteliukai (I tipo), užkimšti bromobutilo gumos kamščiu (I tipo), uždengtu aliumininiu dangteliu su polipropileniniu žiedu. Buteliukai gali būti įdėti arba neįdėti į apsauginį plastikinį apvalkalą.

Pakuotės dydis

1 buteliukas, kuriame yra 5 ml.

10 buteliukų, kurių kiekviename yra 5 ml.

1 buteliukas, kuriame yra 10 ml.

10 buteliukų, kurių kiekviename yra 10 ml.

1 buteliukas, kuriame yra 25 ml.

1 buteliukas, kuriame yra 50 ml.

1 buteliukas, kuriame yra 75 ml.

1 buteliukas, kuriame yra 100 ml.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

 

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Doxorubicin Actavis yra stiprus citotoksinis preparatas, kurį skirti bei kurio tirpalą ruošti ir leisti turi specialistas, turintis saugaus darbo su preparatu patirties. Dozavimo rekomendacijos bei vartojimo metodas pateikti 4.2 skyriuje. Dirbant su doksorubicinu, ruošiant jo tirpalą ir tvarkant atliekas, reikia laikytis toliau pateiktų nurodymų.

Pasirengimas

1. Citotoksinių preparatų tirpalus turi ruošti ir leisti tik darbuotojai, turintys saugaus darbo su tokios rūšies preparatais patirties. Prieš pradedant dirbti, reikia susipažinti su vietiniais darbo su citotoksiniais preparatais nurodymais.
2. Nėščioms moterims su šiuo vaistiniu preparatu dirbti negalima.
3. Su doksorubicinu dirbantys darbuotojai turi būti su apsauginiais drabužiais, akiniais, chalatu, vienkartinėmis pirštinėmis ir kauke.
4. Visas leidimui ir valymui naudotas priemones, įskaitant pirštines, reikia sumesti į didelės rizikos atliekų maišą, skirtą kremuoti aukštoje temperatūroje (700 °C).
5. Visas valymui naudotas medžiagas reikia sunaikinti taip, kaip buvo nurodyta anksčiau.
6. Nusimovus pirštines, visada reikia nusiplauti rankas.

Užteršimas

1. Jeigu vaistinio preparato patenka ant odos ar gleivinės, užterštą vietą reikia kruopščiai nuplauti muilu ir vandeniu arba natrio-vandenilio karbonato tirpalu. Valymo šepečiu odos neįdrėksti. Laikiną odos dilginimą galima slopinti raminamuoju kremu.
2. Jeigu vaistinio preparato patenka į akį (-is), ją (jas) reikia, pakėlus voką (-us), bent 15 minučių plauti dideliu kiekiu vandens arba natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) injekciniu tirpalu. Tokiu atveju reikia kreiptis į gydytoją arba okulistą, kad ištirtų.
3. Išpiltą ar ištekėjusį preparatą reikia valyti tol, kol pakis spalva, 1% natrio hipochlorito tirpalu arba fosfato buferiu (pH >8) suvilgyta medžiagine servetėle arba kempine, esančia darbo vietoje. Po to užterštą vietą reikia du kartus nuplauti vandeniu. Visas valymui naudotas priemones būtina sumesti į plastikinį maišą ir izoliuoti kremacijai.

Atliekų tvarkymas

Vieno buteliuko turinys tinka vartoti tik vieną kartą.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų. Reikia laikytis darbo su citotoksiniais vaistiniais preparatais tasyklių.