VIDONORM

Tarptautinis pavadinimas	tert-butilamino perindoprilis+Amlodipinas
Vaisto stiprumas	4mg+5mg
Vaisto forma	tabletės
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	vartoti per burną
Registracijos numeris	LT/1/12/3029
Registratorius	Gedeon Richter Plc, Vengrija
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	2012.08.02
Vaistas perregistruotas

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

VIDONORM 4 mg/5 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

VIDONORM 4 mg/5 mg tabletės

Vienoje tabletėje yra 4 mg tert-butilamino perindoprilio ir 5 mg amlodipino (amlodipino besilato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

 

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

VIDONORM 4 mg/5 mg tabletės: baltos arba beveik baltos, apvalios, plokščios, 8 mm skersmens tabletės. Vienoje jų pusėje yra įspaudas „CH3“, kitoje pusėje įspaudo nėra.

 

4. KLINIKINĖ INFORMACIJ

4.1. Terapinės indikacijos

VIDONORM skiriamas vietoj atskirų perindoprilio ir amlodipino preparatų pirminei arterinei hipertenzijai ir (arba) stabiliajai išeminei širdies ligai gydyti pacientams, kurių būklė jau yra kontroliuojama tokiomis pat kartu vartojamų perindoprilio ir amlodipino dozėmis.

 

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Reikia vartoti po vieną tabletę vieną kartą per parą.

Pastovių dozių derinys netinka gydymui pradėti.

Jeigu reikia keisti dozę, ją kiekvienam pacientui reikia nustatyti individualiai, palaipsniui koreguojant atskirų veikliųjų medžiagų dozes.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, ir senyviems pacientams (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius)

Perindoprilato eliminacija senyvų žmonių ir pacientų, kuriems yra inkstų nepakankamumas, organizme sulėtėja. Todėl stebint pacientus, reikia dažnai matuoti kreatinino ir kalio koncentracijas. VIDONORM galima vartoti pacientams, kurių kreatinino klirensas (Kl_kreatinino) yra ≥ 60 ml/min., ir netinka pacientams, kurių Kl_kreatinino yra < 60 ml/min. Tokiems pacientams rekomenduojama individualiai palaipsniui nustatyti atskirų veikliųjų medžiagų dozes.

Amlodipino koncentracijos serume nuo inkstų funkcijos sutrikimo laipsnio nepriklauso. Amlodipinas nepasišalina iš organizmo dializės metu.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrik usi( žr. 4.4 ir 5.2 skyrius)

Dozavimo planas pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, nenustatytas. Todėl jiems skirti VIDONORM reikia atsargiai.

Vaikų populiacija

VIDONORM negalima vartoti vaikams ir paaugliams, nes vieno arba kartu su amlodipinu vartojamo perindoprilio veiksmingumas ir saugumas vaikams ir paaugliams nebuvo nustatytas.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Geriausia ryte prieš valgį.

 

4.3. Kontraindikacijos

Susijusios su perindopriliu

• Padidėjęs jautrumas perindopriliui arba bet kuriam kitam AKF inhibitoriui.
• Buvusi angioneurozinė edema anksčiau gydantis AKF inhibitoriumi.
• Įgimta ar idiopatinė angioneurozinė edema.
• Vartojimas antrojo ar trečiojo nėštumo trimestrų metu (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
• Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min/1,73 m²), VIDONORM negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius).

Susijusios su amlodipinu

• Sunki hipotenzija.
• Padidėjęs jautrumas amlodipinui arba bet kuriam kitam dihidropiridinų preparatui.
• Šokas, įskaitant kardiogeninį šoką.
• Kliūtis kraujui iš kairiojo skilvelio ištekėti (pvz., didelio laipsnio aortos stenozė).
• Hemodinamiškai nestabilus širdies nepakankamumas po ūminio miokardo infarkto.

Susijusios su VIDONORM

Visos anksčiau išvardytos kontraindikacijos, susijusios su kiekviena veikliąją medžiaga, galioja ir pastovių dozių vaistiniam preparatui VIDONORM.

• Padidėjęs jautrumas bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Visi toliau nurodyti įspėjimai, susiję su kiekviena veikliąją medžiaga, galioja ir pastovių dozių vaistiniam preparatui VIDONORM.

Susiję su perindopriliu

Specialūs įspėjimai

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentraciją bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Padidėjęs jautrumas ir (ar) angioneurozinė edema

Retais atvejais pranešta apie pacientams, gydytiems AKF inhibitoriais, įskaitant perindoprilį, pasireiškusią veido, galūnių, lūpų, gleivinių, liežuvio, balso plyšio ir (arba) gerklės angioneurozinę edemą (žr. 4.8 skyrių).

Ji gali pasireikšti bet kuriuo gydymo laikotarpiu. Tokiais atvejais reikia nedelsiant nutraukti VIDONORM vartojimą ir pacientą tinkamai stebėti tol, kol simptomai visiškai išnyks. Tais atvejais, kai patinsta tik veidas ir lūpos, būklė paprastai praeina be gydymo, nors mažinant simptomus, buvo naudingi antihistamininiai vaistiniai preparatai.

Angioneurozinė edema susijusi su gerklų edema gali būti mirtina. Jeigu patinimas apima liežuvį, tikrąjį balso aparatą ar gerklas, kvėpavimo takai gali tapti nepraeinami, todėl pacientui turi būti nedelsiant suteikta skubioji pagalba. Šiuo tikslu galima skirti adrenalino ir (arba) palaikyti kvėpavimo takų praeinamumą. Pacientas turi būti atidžiai stebimas medicinos personalo tol, kol simptomai visiškai išnyksta ir būklė stabilizuojasi.

Pacientams, kuriems anksčiau buvo pasireiškusi angioneurozinė edema ne dėl gydymo AKF inhibitoriumi, gali būti didesnė angioneurozinės edemos rizika vartojant AKF inhibitorių (žr. 4.3 skyrių).

Retais atvejais buvo pranešta apie pacientams, gydomiems AKF inhibitoriumi, pasireiškusią žarnyno angioneurozinę edemą. Šiems pacientams pasireiškė pilvo skausmas (su pykinimu ir vėmimu arba be pykinimo ir vėmimo). Kai kuriais atvejais prieš ištinkant tokiai būklei nebuvo veido angioneurozinės edemos ir buvo normalus C-1 esterazės aktyvumas. Žarnyno angioneurozinė edema buvo diagnozuota tokių procedūrų, kaip pilvo kompiuterinė tomografija ar ultragarsinis tyrimas, arba chirurginės operacijos metu, o simptomai išnyko savaime, nutraukus gydymą AKF inhibitoriumi. Atliekant AKF inhibitoriais gydomų ir pilvo skausmu besiskundžiančių pacientų diferencinę diagnostiką, reikia numatyti ir žarnyno angioneurozinės edemos galimybę (žr. 4.8 skyrių).

Anafilaktoidinės reakcijos mažo tankio lipoproteinų (MTL) aferezės metu

Pacientams, vartojantiems AKF inhibitorių, atliekant mažo tankio lipoproteinų (MTL) aferezę su dekstrano sulfatu, retais atvejais kilo gyvybei pavojingų anafilaktoidinių reakcijų. Šių reakcijų buvo išvengta laikiniai pertraukus gydymą AKF inhibitoriumi prieš kiekvieną aferezės seansą.

Anafilaktoidinės reakcijos taikant desensibilizaciją

Pacientams, vartojantiems AKF inhibitorių, taikant desensibilizuojamąjį gydymą (pvz., plėviasparnių vabzdžių nuodais), kilo anafilaktoidinių reakcijų. Tiem patiems pacientams reakcijų pavyko išvengti, pertraukus gydymą AKF inhibitoriais, bet jos vėl pasikartojo, atsitiktinai pavartojus vaistinio preparato.

Neutropenija, agranulocitozė, trombocitopenija, anemija

Buvo gauta pranešimų apie pacientams, vartojantiems AKF inhibitorių, pasireiškusią neutropeniją, agranulocitozę, trombocitopeniją ir anemiją. Pacientams, kurių inkstų funkcija yra normali ir nėra kitų rizikos veiksnių, neutropenija pasireiškia retai. Labai atsargiai perindopriliu reikia gydyti pacientus, kurie serga kolagenoze, vartoja imunosupresantų, alopurinolį ar prokainamidą arba jeigu yra šių veiksnių derinys, ypač jeigu prieš pradedant gydymą yra sutrikusi inkstų funkcija. Kai kuriems tokiems pacientams pasireiškė sunkios infekcinės ligos, kurios kai kuriais atvejais nereagavo į intensyvų gydymą antibiotikais. Jeigu tokie pacientai vartoja perindoprilį, rekomenduojama periodiškai skaičiuoti baltųjų kraujo ląstelių kiekį, o pacientams reikia pasakyti, kad praneštų apie bet kuriuos infekcinės ligos požymius.

Nėštumas

AKF inhibitorių vartojimo negalima pradėti nėštumo metu. Išskyrus atvejus, kai nusprendžiama, kad būtina ir toliau gydyti AKF inhibitoriumi, planuojančioms pastoti pacientėms gydymą reikia keisti, skiriant kitokius antihipertenzinius vaistinius preparatus, kurių saugumas nėštumo metu yra įrodytas. Diagnozavus nėštumą, gydymą AKF inhibitoriais reikia nedelsiant nutraukti ir, jeigu tinka, pradėti kitokį gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Atsargumo priemonės

Hipotenzija

AKF inhibitoriai gali pernelyg sumažinti kraujospūdį. Retais atvejais pacientams, sergantiems nekomplikuota arterine hipertenzija, pasireiškė simptominė hipotenzija ir jos tikimybė yra didesnė pacientams, kurių organizme trūksta skysčių (pvz.: gydant diuretikais, ribojant druskos suvartojimą su maistu, atliekant dializes, viduriuojant ar vemiant), arba pacientams, kurie serga sunkia nuo renino priklausoma arterine hipertenzija (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius). Gydymo VIDONORM metu reikia atidžiai stebėti pacientų, kuriems yra simptominės hipotenzijos rizika, kraujospūdį, inkstų funkciją ir kalio koncentraciją serume.

Panašiai elgtis reikia gydant pacientus, kurie serga išemine širdies liga ar galvos smegenų kraujagyslių liga, kuriuos dėl pernelyg sumažėjusio kraujospūdžio gali ištikti miokardo infarktas ar insultas.

Jeigu pasireiškia hipotenzija, pacientą reikia paguldyti ant nugaros ir, jeigu būtina, infuzuoti 0,9 % natrio chlorido tirpalo infuziją į veną. Trumpalaikis kraujospūdžio sumažėjimas nėra kontraindikacija kitai dozei. Vaistinį preparatą galima vartoti įprasta tvarka, kai tik atstačius tūrį, kraujospūdis padidėja.

Aortos ir mitralinio vožtuvo stenozė, hipertrofinė kardiomiopatija

Perindoprilį, kaip ir kitus AKF inhibitorius, reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra mitralinio vožtuvo stenozė ar kliūtis kraujui iš kairiojo skilvelio ištekėti (pvz.: dėl aortos stenozės ar hipertrofinės kardiomiopatijos).

Pacientai, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas

Inkstų funkcijos sutrikimo (kreatinino klirensas < 60 ml/min.) atvejais rekomenduojama individualiai nustatyti kiekvienos veikliosios medžiagos dozę (žr. 4.2 skyrių).

Įprastas kalio ir kreatinino koncentracijų stebėjimas yra įprastos medicininės praktikos pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, dalis (žr. 4.8 skyrių).

Kai kuriems AKF inhibitoriumi gydytiems pacientams, kuriems yra abiejų arba vienintelio inksto arterijos stenozė, buvo išmatuotos padidėjusios šlapalo koncentracijos kraujyje ir kreatinino koncentracijos serume. Toks padidėjimas dažniausiai buvo laikinas ir išnyko nutraukus gydymą. Tai ypač būdinga pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas. Jeigu yra renovaskulinė hipertenzija, sunkios hipotenzijos ir inkstų nepakankamumo rizika dar padidėja. Kai kuriems arterine hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems prieš pradedant gydymą nėra inkstų kraujagyslių ligos požymių, buvo išmatuotos padidėjusios šlapalo koncentracijos kraujyje ir kreatinino koncentracijos serume, toks padidėjimas dažniausiai buvo nežymus ir trumpalaikis, ypač perindoprilį vartojant kartu su diuretiku. Tokio poveikio tikimybė yra didesnė pacientams, kuriems prieš pradedant gydymą yra inkstų funkcijos sutrikimas.

Pacientai, kuriems yra kepenų nepakankamumas

Retais atvejais AKF inhibitorių vartojimas buvo susijęs su sindromu, kuris prasideda cholestazine gelta ir progresuoja į žaibišką ir (kartais) mirtiną kepenų nekrozę. Šio sindromo mechanizmas yra neaiškus. Pacientų, kuriems vartojant AKF inhibitorių, pasireiškia gelta arba žymiai suaktyvėja kepenų fermentai, gydymą AKF inhibitoriais reikia nutraukti ir paciento būklę tinkamai stebėti (žr. 4.8 skyrių).

Etniniai skirtumai

AKF inhibitoriai angioneurozinę edemą juodaodžiams sukelia dažniau nei kitų rasių žmonėms. Perindoprilio, kaip ir kitų AKF inhibitorių, veiksmingumas mažinant juodaodžių kraujospūdį gali būti mažesnis greičiausiai dėl to, kad hipertenzija sergančių juodaodžių serume dažniau išmatuojama maža renino koncentracija.

Kosulys

Pranešta apie vartojant AKF inhibitorius atsirandantį kosulį. Būdinga, kad toks kosulys yra neproduktyvus, nuolatinis ir praeina nutraukus gydymą. Atliekant kosulio diferencinę diagnostiką, reikia pagalvoti apie AKF inhibitorių sukeltą kosulį.

Chirurginės operacijos, anestezija

Jeigu pacientui bus atliekama chirurginė operacija arba anestezija sukeliama vaistiniais preparatais, kurie sukelia hipotenziją, VIDONORM gali slopinti angiotenzino II susiformavimą dėl kompensacinio renino išsiskyrimo. Gydymą reikia nutraukti likus vienai dienai iki chirurginės operacijos. Jeigu pasireiškia hipotenzija ir manoma, kad ji pasireiškė dėl šio mechanizmo, hipotenziją galima koreguoti padidinus skysčių suvartojimą.

Hiperkalemija

Kai kurių AKF inhibitoriais, įskaitant perindoprilį, gydytų pacientų serume buvo išmatuotas kalio koncentracijos padidėjimas. Hiperkalemijos atsiradimo rizikos veiksniai yra inkstų nepakankamumas, inkstų funkcijos blogėjimas, amžius (> 70 metų), cukrinis diabetas, gretutinės būklės, ypač dehidratacija, ūminis širdies nepakankamumas, metabolinė acidozė ir kalį organizme sulaikančių diuretikų (pvz.: spironolaktono, eplerenono, triamtereno ar amilorido), kalio papildų ar druskos pakaitalų, kurių sudėtyje yra kalio, o taip pat kitų vaistinių preparatų, kurių vartojimas susijęs su kalio koncentracijos padidėjimu (pvz., heparino), vartojimas. Kalio papildų, kalį organizme sulaikančių diuretikų ar druskos pakaitalų, kurių sudėtyje yra kalio, vartojimas pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, gali labai padidinti kalio koncentraciją serume. Hiperkalemija gali sukelti sunkias, kartais mirtinas aritmijas. Jeigu nusprendžiama, kad būtina perindoprilį vartoti su kuriuo nors iš anksčiau išvardytų vaistinių preparatų, gydyti reikia atsargiai ir dažnai matuoti kalio koncentraciją serume (žr. 4.5 skyrių).

Pacientai, sergantys diabetu

Pirmąjį gydymo AKF inhibitoriumi mėnesį reikia atidžiai matuoti diabetu sergančių pacientų, kurie gydomi geriamaisiais vaistiniais preparatais nuo diabeto ar insulinu, gliukozės koncentracijas kraujyje (žr. 4.5 skyrių).

Susiję su amlodipinu

Amlodipino veiksmingumas ir saugumas hipertenzinės krizės atveju nenustatytas.

Atsargumo priemonės

Pacientai, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas

Amlodipino, kaip ir kitų kalcio antagonistų, pusinės eliminacijos periodas ir koncentracijos – laiko kreivės ribojamas plotas (AUC) pacientų, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, organizme pailgėja. Todėl tokiems pacientams vaistinį preparatą reikia skirti atsargiai ir jiems atidžiai matuoti kepenų fermentų aktyvumą.

Pacientai, kuriems yra širdies nepakankamumas

Pacientus, kuriems yra širdies nepakankamumas, gydyti reikia atsargiai.

Ilgalaikio placebu kontroliuojamojo amlodipino tyrimo (PRAISE-2) duomenimis, amlodipino vartojimas pacientams, kuriems buvo diagnozuotas III ar IV klasės pagal NYHA neišeminės kilmės širdies nepakankamumas, dažniau buvo susijęs su plaučių edema, nors palyginti su placebu, širdies nepakankamumo pasunkėjimo atvejai nebuvo reikšmingai dažnesni (žr. 5.1 skyrių). Kalcio antagonistų, įskaitant amlodipiną, reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra stazinis širdies nepakankamumas, nes ateityje gali didėti kardiovaskulinių reiškinių rizika ir mirštamumas.

Susiję su VIDONORM

Atsargumo priemonės

Sąveika

VIDONORM nerekomenduojama vartoti kartu su ličiu, kalį organizme sulaikančiais diuretikais, kalio papildais ar dantrolenu (žr. 4.5 skyrių).

 

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Susijusi su perindopriliu

Vartoti kartu nerekomenduojama

Kalį organizme sulaikantys diuretikai, kalio papildai ar druskos pakaitalai, kurių sudėtyje yra kalio

Kalio koncentracijos serume dažniausiai būna normos ribose, vis dėlto kai kuriems perindopriliu gydomiems pacientams gali pasireikšti hiperkalemija. Kalį organizme sulaikantys diuretikai (pvz.: spironolaktonas, triamterenas, amiloridas), kalio papildai arba druskos pakaitalai, kurių sudėtyje yra kalio, gali reikšmingai didinti kalio koncentracijas serume. Todėl perindoprilį vartoti kartu su anksčiau išvardytais vaistiniais preparatais nerekomenduojami (žr. 4.4 skyrių). Jeigu šiuos vaistinius preparatus reikia vartoti dėl diagnozuotos hipokalemijos, gydyti reikia atsargiai ir dažnai matuoti kalio koncentraciją serume.

Litis

Kartu su AKF inhibitoriais vartojamo ličio koncentracija laikinai padidėdavo ir sukeldavo toksinį poveikį (sunkų neurotoksiškumą). Perindoprilio nerekomenduojama vartoti kartu su ličiu. Jeigu nusprendžiama, kad šiuos vaistinius preparatus būtina vartoti kartu, rekomenduojama atidžiai matuoti ličio koncentracijas serume (žr. 4.4 skyrių).

Estramustinas

Padidėja nepageidaujamo poveikio (pvz., angioneurozinės edemos) rizika.

Vartojant kartu, reikia imtis specialių atsargumo priemonių

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), įskaitant acetilsalicilo rūgštį (≥ 3 g/parą)

AKF inhibitorius vartojant kartu su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (pvz.: acetilsalicilo rūgštimi pagal priešuždegiminio gydymo planą, COVIDONORM-2 inhibitoriais ir neselektyviaisiais NVNU), antihipertenzinis poveikis gali susilpnėti. AKF inhibitorius vartojant kartu su NVNU, padidėja inkstų funkcijos blogėjimo, įskaitant galimą ūminį inkstų nepakankamumą, ir kalio koncentracijos serume padidėjimo rizika, ypač pacientams, kuriems prieš pradedant gydymą yra inkstų funkcijos sutrikimas. Šiuos vaistinius preparatus vartoti kartu reikia atsargiai, ypač senyviems pacientams. Pacientams reikia vartoti pakankamai skysčių ir apgalvotai reikia tirti jų inkstų funkciją pradėjus vartoti vaistus kartu ir periodiškai vėliau.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą).(žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Antidiabetiniai vaistiniai preparatai (insulinas, hipoglikeminiai sulfonamidai)

AKF inhibitoriai gali sustiprinti insulino ar hipoglikeminių sulfonamidų hipoglikeminį poveikį diabetu sergantiems pacientams. Hipoglikemijos epizodai pasireiškia labai retai (turbūt dėl pagerėjusios gliukozės tolerancijos ir sumažėjusio insulino poreikio).

Vartojant kartu, reikia atsižvelgti

Diuretikai

Pradėjus gydymą AKF inhibitoriumi, gali pernelyg sumažėti diuretikais gydomų pacientų kraujospūdis, ypač jeigu organizme trūksta druskų ir (arba) skysčių. Hipotenzijos atsiradimo tikimybę galima sumažinti, nutraukus diuretiko vartojimą, padidinus skysčių ar druskų suvartojimą prieš pradedant gydymą maža perindoprilio doze ir didinant perindoprilio dozes.

Simpatomimetikai

Simpatomimetikai gali mažinti antihipertenzinį AKF inhibitorių poveikį.

Aukso preparatai

Injekuojamą auksą (natrio aurotiomalatą) skiriant kartu su AKF inhibitoriais (tame tarpe ir perindopriliu) retai gali pasireikšti vazomotorinės reakcijos (veido paraudimas, pykinimas, vėmimas ir hipotenzija).

Susijusi su amlodipinu

Vartoti kartu nerekomenduojama

Dantroleno (infuzija). Tyrimų su gyvūnais duomenimis, pavartojus verapamilio ir dantroleno į veną, pasireiškė su hiperkalemija susijęs mirtinas skilvelių virpėjimas ir ūminis kardiovaskulinės funkcijos nepakankamumas. Dėl hiperkalemijos rizikos rekomenduojama vengti vartoti kalcio kanalų blokatorius (pvz., amlodipiną) pacientams, kuriems yra piktybinės hipertermijos rizika ir piktybinei hipertermijai gydyti.

Amlodipino nerekomenduojama vartoti kartu su greipfrutų sultimis, nes kai kuriems pacientams gali padidėti vaistinio preparato biologinis prieinamumas ir dėl to sustiprėti kraujospūdį mažinantis veikimas.

Vartojant kartu, reikia imtis specialių atsargumo priemonių

CYP3A4 inhibitoriai

Amlodipiną vartojant kartu su stipraus ir vidutinio stiprumo poveikio CYP3A4 inhibitoriais (proteazės inhibitoriais, azolų grupės priešgrybeliniais vaistiniais preparatais, makrolidų grupės antibiotikais, pavyzdžiui, eritromicinu ar klaritromocinu, verapamiliu ar diltiazemu) gali reikšmingai padidėti amlodipino ekspozicija. Klinikinė tokių farmakokinetikos (FK) pokyčių reikšmė gali būti didesnė senyviems pacientams, todėl gali prireikti stebėti paciento klinikinę būklę ir keisti dozę.

CYP3A4 induktoriai.

Duomenų apie CYP3A4 induktorių poveikį amlodipinui nėra. Kartu su CYP3A4 induktoriais (pvz.: rifampicinu, jonažole) vartojamo amlodipino koncentracija gali sumažėti, todėl amlodipiną vartoti kartu su CYP3A4 induktoriais reikia atsargiai.

Vartojant kartu, reikia atsižvelgti

Amlodipino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Amlodipino kraujospūdį mažinantis veikimas prisideda prie kitų antihipertenzinių vaistinių preparatų kraujospūdį mažinančio veikimo.

Klinikinių sąveikos tyrimų duomenimis, amlodipinas neveikė atorvastatino, digoksino, varfarino ar ciklosporino farmakokinetikos.

Susijusi su VIDONORM

Vartojant kartu, reikia imtis specialių atsargumo priemonių

Baklofenas sustiprina antihipertenzinį amlodipino poveikį. Reikia matuoti kraujospūdį ir tirti inkstų funkciją, o prireikus, keisti antihipertenzinio vaistinio preparato dozę.

Vartojant kartu, reikia atsižvelgti

• Antihipertenziniai vaistiniai preparatai (pvz., beta adrenoreceptorių blokatoriai) ir vazodilatatoriai: šiuos vaistinius preparatus vartojant kartu, gali sustiprėti perindoprilio ir amlodipino hipotenzinis poveikis. Vartojant kartu su nitroglicerinu ir kitais nitratais ar kitais vazodilatatoriais, gali dar labiau sumažėti kraujospūdis, todėl taip gydyti reikia atsargiai.
• Kortikosteroidai, tetrakozaktidas: antihipertenzinis poveikis susilpnėja (kortikosteroidai sulaiko druskas ir vandenį).
• Alfa adrenoreceptorių blokatoriai (prazozinas, alfuzozinas, doksazosinas, tamsulozinas, terazozinas): antihipertenzinis poveikis sustiprėja ir padidėja ortostatinės hipotenzijos rizika.
• Amifostinas gali sustiprinti antihipertenzinį amlodipino poveikį.
• Tricikliai antidepresantai, vaistiniai preparatai psichozėms gydyti, anestetikai: antihipertenzinis poveikis sustiprėja ir padidėja ortostatinės hipotenzijos rizika.

 

4.6. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Atsižvelgiant į kiekvienos šio vaistinio preparato sudėtyje esančios veikliosios medžiagos poveikį nėštumui ir laktacijai

VIDONORM nerekomenduojama vartoti pirmo nėštumo trimestro metu. Planuojančioms pastoti ar pastojusioms pacientėms kaip galima greičiau turi būti paskirtas kitoks antihipertenzinis gydymas, VIDONORM negalima vartoti antro ir trečio nėštumo trimestrų metu.

VIDONORM nerekomenduojama vartoti žindymo metu. Atsižvelgiant gydymo svarbą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti, arba susilaikyti nuo gydymo VIDONORM.

Nėštumas

Susiję su perindopriliu

AKF inhibitorių nerekomenduojama vartoti pirmojo nėštumo trimestro metu (žr. 4.4 skyrių). AKF inhibitorių negalima vartoti antrojo ir trečiojo nėštumo trimestrų metu (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologiniai duomenys apie teratogeninio poveikio riziką po AKF inhibitorių ekspozicijos pirmojo nėštumo trimestro metu yra negalutiniai. Vis dėlto nedidelio rizikos padidėjimo paneigti negalima. Išskyrus atvejus, kai nusprendžiama, kad ir toliau būtina gydyti AKF inhibitoriumi, planuojančioms pastoti pacientėms turi būti paskirtas kitoks antihipertenzinis gydymas, kurio saugumas nėštumo metu įrodytas. Diagnozavus nėštumą, gydymą AKF inhibitoriais reikia nedelsiant nutraukti ir, jeigu reikia, pradėti kitokį gydymą.

Žinoma, kad AKF inhibitorių ekspozicija antrojo ir trečiojo nėštumo trimestro metu gali daryti toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimas, oligohidramnionas, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimas) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumas, hipotenzija, hiperkalemija) (žr. 5.3 skyrių).

Jeigu nuo antrojo nėštumo trimestro buvo AKF inhibitorių ekspozicija, rekomenduojama ultragarsu tikrinti inkstų funkciją ir kaukolės būklę.

Reikia atidžiai stebėti, ar motinų, kurios vartojo AKF inhibitorių, naujagimiams nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Susiję su amlodipinu

Amlodipino saugumas žmogui nėštumo metu nebuvo nustatytas.

Tyrimų su gyvūnais duomenimis, vartojant dideles vaistinio preparato dozes, pasireiškė toksinis poveikis reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Vaistinį preparatą vartoti nėštumo metu rekomenduojama tik tada, kai nėra kitų saugesnių gydymo būdų ir pati liga kelia didesnę riziką motinai ir vaisiui.

Žindymas

Susiję su perindopriliu

Nėra pakankamai informacijos apie perindoprilio vartojimą žindymo metu, todėl perindoprilio vartoti nerekomenduojama ir žindymo metu geriau skirti kitokį gydymą, kurio saugumas žindymo metu įrodytas, ypač kai žindomas naujagimis arba neišnešiotas kūdikis.

Susiję su amlodipinu

Nežinoma, ar amlodipino išsiskiria į motinos pieną. Panašūs dihidropiridinų tipo kalcio kanalų blokatoriai išsiskiria į motinos pieną.

Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo amlodipinu naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti, arba susilaikyti nuo gydymo amlodipinu.

Vaisingumas

Buvo pranešta apie kai kurių kalcio kanalų blokatoriais gydomų vyrų spermatozoidų galvutės pokyčius. Nepakanka klinikinių duomenų, kad būtų galima nustatyti amlodipino įtaką vaisingumui. Vieno tyrimo su žiurkėmis metu nustatytas nepageidaujamas poveikis patinų vaisingumui (žr. 5.3 skyrių).

 

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

VIDONORM poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vairuojant ar valdant mechanizmus, reikia atsižvelgti į tai, kad kartais gali pasireikšti svaigulys arba nuovargis.

 

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Gydant perindopriliu ar amlodipinu atskirai, buvo pastebėtas toliau išvardytas nepageidaujamas poveikis, kuris sugrupuotas pagal MedDRA organų sistemų klases, naudojant tokius sutrikimų dažnio apibūdinimus:

• labai dažnas (≥ 1/10);
• dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10);
• nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100);
• retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000);
• labai retas (< 1/10 000);
• dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

MedDRA organų sistemų klasės	Nepageidaujamas poveikis	Dažnis
		Amlodipinas	Perindoprilis
Infekcijos ir infestacijos	Rinitas	Nedažnas	Labai retas
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai	Leukopenija, neutropenija (žr. 4.4 skyrių)	Labai retas	Labai retas
	Agranulocitozė ar pancitopenija (žr. 4.4 skyrių)	-	Labai retas
	Trombocitopenija (žr. 4.4 skyrių)	Labai retas	Labai retas
	Hemolizinė anemija pacientams, kuriems yra įgimta G‑6PDH stoka (žr. 4.4 skyrių)	-	Labai retas
Imuninės sistemos sutrikimai	Padidėjęs jautrumas	Labai retas	Dažnis nežinomas
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai	Hiperglikemija	Labai retas	-
	Hipoglikemija	-	Dažnis nežinomas
	Hiperkalemija (žr. 4.4 skyrių)	-	Dažnis nežinomas
Psichiniai sutrikimai	Nemiga	Nedažnas	-
	Nuotaikos pokyčiai (įskaitant nerimą)	Nedažnas	Nedažnas
	Miego sutrikimai	-	Nedažnas
	Minčių susipainiojimas	Retas	Labai retas
	Depresija	Nedažnas
Nervų sistemos sutrikimai	Somnolencija	Dažnas	-
	Svaigulys	Dažnas	Dažnas
	Galvos skausmas (ypač gydymo pradžioje)	Dažnas	Dažnas
	Drebulys	Nedažnas	-
	Hipestezija	Nedažnas	-
	Parestezija	Nedažnas	Dažnas
	Periferinė neuropatija	Labai retas	-
	Sinkopė	Nedažnas	-
	Disgeuzija	Nedažnas	Dažnas
	Hipertonija	Labai retas
Akių sutrikimai	Regėjimo sutrikimai	Nedažnas	Dažnas
Ausų ir labirintų sutrikimai	Spengimas ausyse	Nedažnas	Dažnas
	Galvos sukimasis	-	Dažnas
Širdies sutrikimai	Palpitacijos	Dažnas	-
	Krūtinės angina	-	Labai retas
	Miokardo infarktas, greičiausiai dėl pernelyg didelės hipotenzijos didelės rizikos grupės pacientams (žr. 4.4 skyrių)	Labai retas	Labai retas
	Aritmija (įskaitant bradikardiją, skilvelinę tachikardiją ir prieširdžių virpėjimą)	Labai retas	Labai retas
Kraujagyslių sutrikimai	Paraudimas	Dažnas	-
	Hipotenzija (ir su hipotenzija susiję reiškiniai)	Nedažnas	Dažnas
	Insultas, greičiausiai dėl pernelyg didelės hipotenzijos didelės rizikos grupės pacientams (žr. 4.4 skyrių)	-	Labai retas
	Vaskulitas	Labai retas	Dažnis nežinomas
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai	Dusulys	Nedažnas	Dažnas
	Kosulys	Labai retas	Dažnas
	Bronchų spazmas	-	Nedažnas
	Eozinofilinė pneumonija	-	Labai retas
Virškinimo trakto sutrikimai	Dantenų hiperplazija	Labai retas	-
	Pilvo skausmas	Dažnas	Dažnas
	Pykinimas	Dažnas	Dažnas
	Vėmimas	Nedažnas	Dažnas
	Dispepsija	Nedažnas	Dažnas
	Žarnyno funkcijos pokyčiai (įskaitant viduriavimą ir vidurių užkietėjimą)	Nedažnas	-
	Burnos džiūvimas	Nedažnas	Nedažnas
	Viduriavimas	-	Dažnas
	Vidurių užkietėjimas	-	Dažnas
	Pankreatitas	Labai retas	Labai retas
	Gastritas	Labai retas	-
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai	Cholestazinė gelta	Labai retas	-
	Hepatitas (citolizinis arba cholestazinis) (žr. 4.4 skyrių)	Labai retas	Labai retas
Odos ir poodinio audinio sutrikimai	Veido, galūnių, lūpų, gleivinių, liežuvio, tikrojo balso aparato ir (arba) gerklų angioneurozinė edema, Kvinkės edema (žr. 4.4 skyrių)	Labai retas	Nedažnas
	Daugiaformė eritema	Labai retas	Labai retas
	Eksfoliacinis dermatitas	Labai retas	-
	Stevens-Johnson sindromas	Labai retas	-
	Padidėjęs jautrumas šviesai	Labai retas	-
	Alopecija	Nedažnas	-
	Purpura	Nedažnas	-
	Odos spalvos pokyčiai	Nedažnas	-
	Prakaitavimo sustiprėjimas	Nedažnas	Nedažnas
	Niežulys	Nedažnas	Dažnas
	Bėrimas	Nedažnas	Dažnas
	Egzantema	Nedažnas	-
	Dilgėlinė	Labai retas	Nedažnas
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai	Artralgija	Nedažnas	-
	Mialgija	Nedažnas	-
	Mėšlungis	Nedažnas	Dažnas
	Nugaros skausmas	Nedažnas	-
	Kulkšnių tinimas	Dažnas	-
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai	Šlapinimosi sutrikimas	Nedažnas	-
	Naktinis šlapinimasis	Nedažnas	-
	Šlapinimosi padažnėjimas	Nedažnas	-
	Inkstų funkcijos sutrikimas	-	Nedažnas
	Ūminis inkstų nepakankamumas	-	Labai retas
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai	Erekcijos sutrikimas	Nedažnas	Nedažnas
	Ginekomastija	Nedažnas	-
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai	Edema	Dažnas	-
	Nuovargis	Dažnas	-
	Skausmas krūtinėje	Nedažnas	-
	Astenija	Nedažnas	Dažnas
	Skausmas	Nedažnas	-
	Bendrasis negalavimas	Nedažnas	-
Tyrimai	Kūno svorio padidėjimas	Nedažnas	-
	Kūno svorio sumažėjimas	Nedažnas	-
	Kepenų fermentų suaktyvėjimas: ALT, AST (dažniausiai kartu su cholestaze)	Labai retas	Retas
	Bilirubino koncentracijos serume padidėjimas	-	Retas
	Kreatinino koncentracijos serume padidėjimas	-	Dažnis nežinomas
	Šlapalo koncentracijos kraujyje padidėjimas	-	Dažnis nežinomas
	Hemoglobino koncentracijos sumažėjimas	-	Labai retas
	Hematokrito sumažėjimas	-	Labai retas

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9. Perdozavimas

Pranešimų apie VIDONORM perdozavimą žmonėms gauta nėra.

Duomenys apie tyčinį amlodipino perdozavimą žmonėms yra riboti. Smarkiai perdozavus, gali pernelyg išsiplėsti periferinės kraujagyslės, dėl to gali pasireikšti refleksinė tachikardija ir greičiausiai ilgalaikė sisteminė hipotenzija Gauta pranešimų apie žymią ir, greičiausiai, ilgalaikę sisteminę hipotenziją, įskaitant šoką, lėmusį mirtį. Perdozavimo amlodipinu metu, pasireiškus kliniškai reikšmingai hipotenzijai, reikalinga aktyvi pagalba širdies ir kraujagyslių sistemai, įskaitant dažną širdies ir kvėpavimo funkcijos stebėjimą, galūnių pakėlimą ir cirkuliuojančio skysčio tūrio bei šlapimo išsiskyrimo stebėjimą. Norint atstatyti kraujagyslių tonusą ir arterinį kraujospūdį, kai kontraindikacijų nėra, gali būti naudinga skirti kraujagysles sutraukiančių vaistinių preparatų. Į veną suleistas kalcio gliukonatas šalina kalcio kanalų blokados sukeliamą poveikį. Tam tikrais atvejais gali būti veiksmingas skrandžio plovimas. Sveikiems savanoriams praėjus ne daugiau kaip 2 valandoms  po 10 mg amlodipino pavartojimo, išgėrus aktyvintosios anglies, amlodipino absorbcijos greitis sumažėjo.

Kadangi daug amlodipino prisijungia prie kraujo baltymų, dializė greičiausiai būtų neveiksminga.

Duomenų apie perindoprilio perdozavimą žmogui yra nedaug. Su AKF inhibitorių perdozavimu susiję simptomai gali būti hipotenzija, kraujo apytakos šokas, elektrolitų sutrikimai, inkstų nepakankamumas, hiperventiliacija, tachikardija, palpitacijos, bradikardija, svaigulys, nerimas ir kosulys. Perdozavimo atveju rekomenduojama skirti fiziologinio tirpalo infuziją į veną. Jeigu pasireiškia hipotenzija, pacientą reikia paguldyti į šoko poziciją. Jeigu galima, reikia apsvarstyti angiotenzino II infuzijos ir (arba) katecholaminų skyrimą į veną. Perindoprilį galima pašalinti iš sisteminės kraujotakos atliekant hemodializę (žr. 4.4 skyrių). Gydymui atsparios bradikardijos atveju turi būti skiriama širdies stimuliacija. Reikia nepertraukiamai stebėti gyvybinius požymius, elektrolitų ir kreatinino koncentracijas serume.

 

 5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – AKF inhibitoriai ir kalcio kanalų blokatoriai, ATC kodas – C09BB04.

Perindoprilis

Perindoprilis yra fermento, angiotenziną I verčiančio angiotenzinu II (angiotenziną konvertuojančio fermento AKF), inhibitorius. Konvertuojantis fermentas, arba kinazė, yra egzopeptidazė, dėl kurios angiotenzinas I virsta vazokonstrikciniu angiotenzinu II, taip pat vazodilatatorius bradikininas suyra į neaktyvų heptapeptidą. Dėl AKF slopinimo kraujo plazmoje sumažėja angiotenzino II, dėl to padidėja plazmos renino aktyvumas (slopinant neigiamą renino atsipalaidavimo grįžtamąjį ryšį) ir sumažėja aldosterono išskyrimas. Kadangi AKF inaktyvina bradikininą, dėl AKF slopinimo taip pat padidėja cirkuliuojančių bei vietinių kalikreino ir kininų sistemų aktyvumas (taip pat dėl to aktyvinama prostaglandinų sistema). Gali būti, kad šis mechanizmas prisideda prie kraujospūdį mažinančio AKF inhibitorių poveikio ir yra iš dalies atsakingas už kai kuriuos AKF inhibitorių nepageidaujamo poveikio reiškinius (pvz., kosulį).

Perindoprilis veikia per savo veiklųjį metabolitą perindoprilatą. Kiti metabolitai in vitro AKF aktyvumo neslopina.

Hipertenzija

Perindoprilis yra aktyvus esant visiems hipertenzijos laipsniams: lengvam, vidutiniam, sunkiam; jis sumažina sistolinį ir diastolinį kraujospūdį tiek gulint aukštielninkam, tiek stovint.

Perindoprilis sumažina periferinių kraujagyslių pasipriešinimą, dėl to sumažėja kraujospūdis. Dėl šio poveikio padidėja periferinė kraujotaka, o širdies susitraukimų dažniui įtakos nėra.

Paprastai padidėja kraujotaka per inkstus, o glomerulų filtracijos greitis (GFG) išlieka nepakitęs.

Maksimalus antihipertenzinis poveikis pasiekiamas po 4–6 valandų nuo vienos dozės suvartojimo ir išlieka mažiausiai 24 valandas: mažiausias poveikis sudaro maždaug 87–100 % didžiausio poveikio.

Kraujospūdis nukrenta greitai. Reaguojantiems į vaistą pacientams kraujospūdis, vaistą vartojant, sunormalėja po mėnesio ir šis poveikis išlieka, tachifilaksija neatsiranda.

Gydymo nutraukimas nesukelia rikošeto fenomeno.

Perindoprilis mažina kairiojo skilvelio hipertrofiją.

Patvirtinta, kad žmogaus organizme perindoprilis turi vazodilatacinių savybių. Jis didina didžiųjų arterijų elastingumą ir sumažina mažųjų arterijų vidurinio dangalo ir spindžio proporciją.

Pacientai, sergantys stabilia vainikinių arterijų liga

Buvo atliktas daugiacentris, tarptautinis, atsitiktinės atrankos, dvigubo kodavimo, placebu kontroliuojamas klinikinis tyrimas EUROPA, kuris tęsėsi 4 metus.

12 218 pacientų, vyresnių kaip 18 metų amžiaus, buvo atsitiktinai suskirstyti į dvi grupes: pirmoji pacientų grupė vartojo perindoprilio tert-butilaminą (kuris atitinka 10 mg perindoprilio arginino) (n = 6110), antroji pacientų grupė gavo placebą (n = 6108).

Tyrime dalyvavę pacientai sirgo vainikinių arterijų liga be klinikinių širdies nepakankamumo požymių. Iš viso 90 % pacientų anksčiau buvo patyrę miokardo infarktą ir (arba) jiems buvo atlikta vainikinių kraujagyslių revaskuliarizacija. Didžioji dalis pacientų vartojo ne tik tiriamąjį preparatą, bet gavo ir įprastinį gydymą, įskaitant trombocitų agregacijos inhibitorius, lipidus mažinančius preparatus ir beta adrenoblokatorius.

Pagrindinį veiksmingumo kriterijų sudarė mirštamumas nuo širdies ir kraujagyslių sistemos ligų, nemirtinas miokardo infarktas ir (arba) širdies sustojimas su sėkmingu atgaivinimu. Gydant 8 mg perindoprilio tert-butilamino (atitinkančio 10 mg perindoprilio arginino) vieną kartą per parą, pagrindinis vertinimo kriterijus reikšmingai absoliučiai sumažėjo 1,9  % (santykinis rizikos sumažėjimas (RRR) 20 %, 95 %PI [9,4; 28,6] – p<0,001).

Pacientams, kurie buvo sirgę miokardo infarktu ir (arba) kuriems buvo atlikta revaskuliarizacija, palyginti su placebą vartojančiais pacientais, buvo nustatytas absoliutus pagrindinio vertinimo kriterijaus sumažėjimas 2,2 %, kuris atitinka 22,4 % RRR (95 %PI [12,0; 31,6] – p<0,001).

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

Amlodipinas

Amlodipinas yra dihidropiridino grupės kalcio jonų įtekėjimo inhibitorius (lėtųjų kanalų blokatorius arba kalcio jonų antagonistas) ir slopina transmembraninį kalcio jonų įtekėjimą širdies ir kraujagyslių lygiuosiuose raumenyse.

Antihipertenzinio amlodipino veikimo mechanizmas vyksta dėl jo tiesioginio atpalaiduojamojo poveikio kraujagyslių lygiesiems raumenims. Tikslus mechanizmas, kuriuo amlodipinas sušvelnina anginos simptomus, nėra tiksliai apibrėžtas, tačiau amlodipinas sumažina bendrą išemiją šiais dviem veikimo būdais:

• amlodipinas išplečia periferines arterioles, tuo būdu sumažina bendrą periferinį pasipriešinimą (pokrūvį), prieš kurį dirba širdis. Kadangi širdies susitraukimų dažnis išlieka stabilus, dėl tokio širdies nukrovimo sumažėja miokardo energijos suvartojimas ir deguonies poreikiai;
• tikriausiai dar amlodipinas išplečia pagrindines vainikines arterijas ir vainikines arterioles, tiek normaliose, tiek išeminėse srityse. Dėl šio išplėtimo padidėja deguonies pristatymas į miokardą pacientams, kuriems yra vainikinių arterijų spazmas (Prinzmetal, arba variantinė, angina).

Pacientams, sergantiems hipertenzija, vaistinio preparato vartojimas vieną kartą per parą 24 valandų laikotarpiui užtikrina kliniškai reikšmingą kraujospūdžio sumažėjimą gulint aukštielninkam ir stovint. Dėl lėtos veikimo pradžios ūminė hipotenzija nėra būdinga vartojant amlodipiną.

Pacientams, sergantiems krūtinės angina, amlodipino vartojimas vieną kartą per parą padidina bendrąjį fizinio krūvio laiką, laikotarpį iki anginos priepuolio pradžios ir laiką iki ST segmento nusileidimo 1 mm, sumažina anginos priepuolių dažnį ir glicerolio trinitrato tablečių suvartojimą.

Amlodipinas nėra susijęs su kokiais nors nepageidaujamais metaboliniais reiškiniais ar plazmos lipidų pokyčiais ir tinka vartoti pacientams, sergantiems astma, diabetu ir podagra.

Vartojimas pacientams, sergantiems išemine širdies liga (IŠL)

1 lentelė. Kliniškai reikšmingų baigčių dažnis CAMELOT tyrime
Kardiovaskulinių reiškinių dažnis Nr. (%)				Amlodipinas palyginti su placebu
Baigtys	Amlodipinas	Placebas	Enalaprilis	Santykinė rizika  (95% PI)	p-reikšmė
Svarbiausioji vertinamoji baigtis
Nepageidaujami kardiovaskuliniai reiškiniai	110 (16.6)	151 (23.1)	136 (20.2)	0.69 (0.54-0.88)	0.003
Atskiros sudedamosios dalys
Vainikinių kraujagyslių revaskuliarizacija	78 (11.8)	103 (15.7)	95 (14.1)	0.73 (0.54-0.98)	0.03
Gydymas ligoninėje dėl anginos	51 (7.7)	84 (12.8)	86 (12.8)	0.58 (0.41-0.82)	0.002
Nemirtinas MI	14 (2.1)	19 (2.9)	11 (1.6)	0.73 (0.37-1.46)	0.37
Insultas arba PSIP	6 (0.9)	12 (1.8)	8 (1.2)	0.50 (0.19-1.32)	0.15
Kardiovaskulinė mirtis	5 (0.8)	2 (0.3)	5 (0.7)	2.46 (0.48-12.7)	0.27
Gydymas ligoninėje dėl SŠN	3 (0.5)	5 (0.8)	4 (0.6)	0.59 (0.14-2.47)	0.46
Gaivintas širdies sustojimas	0	4 (0.6)	1 (0.1)	NA	0.04
Pirmą kartą diagnozuota periferinių kraujagyslių liga	5 (0.8)	2 (0.3)	8 (1.2)	2.6 (0.50-13.4)	0.24

Santrumpos: SŠN – stazinis širdies nepakankamumas, PI – pasikliautinasis intervalas, MI – miokardo infarktas, PSIP – praeinantysis smegenų išemijos priepuolis.

Amlodipino veiksmingumas saugant nuo klinikinių reiškinių pacientus, sergančius išemine širdies liga (IŠL), buvo įvertintas nepriklausomo keliuose centruose atlikto atsitiktinių imčių dvigubai aklo placebo kontroliuojamo tyrimo, kuriame dalyvavo 1997 pacientai (amlodipino įtakos mažinant trombozės reiškinių dažnį palyginimas su enalaprilio poveikiu – angl., Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis [CAMELOT]. Iš šių pacientų 663 pacientai vartojo 5-10 mg amlodipino dozę, 673 pacientai vartojo 10-20 mg enalaprilio dozę, ir 655 – placebą 2 metus kartu taikant įprastą gydymą statinais, beta adrenoreceptorių blokatoriais, diuretikais ir acetilsalicilo rūgštimi. Svarbiausi veiksmingumo vertinimo rezultatai pateikti 1 lentelėje. Gauti duomenys rodo, kad gydymas amlodipinu buvo susijęs su retesniu gydymu ligoninėje dėl krūtinės anginos ir revaskuliarizacijos procedūromis pacientams, sergantiems IŠL.

Vartojimas pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu:

Atliekant hemodinamikos tyrimo bei klinikinio tyrimo, kurio metu buvo nustatinėtas pacientų, sergančių II-IV funkcinės klasės (pagal NYHA klasifikaciją) širdies nepakankamumu, fizinio krūvio toleravimas, duomenimis, amlodipinas nesukėlė kliniškai reikšmingo pasunkėjimo, t.y. nesumažino fizinio krūvio toleravimo, kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos bei nesunkino klinikinių simptomų.

Placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo (PRAISE), kurio metu buvo įvertinti pacientai, sergantys III-IV funkcinės klasės (pagal NYHA klasifikaciją) širdies nepakankamumu ir vartojantys digoksino, diuretikų bei AKF inhibitorių, duomenimis, širdies nepakankamumu sergantiems pacientams amlodipinas nedidina  mirštamumo rizikos bei bendros mirštamumo ir ligotumo rizikos.

Tolesnio ilgalaikio, placebu kontroliuojamo tyrimo (PRAISE 2) metu nustatyta, kad amlodipinas nedaro įtakos ligonių, sergančių III-IV funkcinės klasės širdies nepakankamumu be klinikinių simptomų ar objektyvių duomenų, būdingų išeminei širdies ligai, ir pastoviomis dozėmis vartojančių digoksino, diuretikų bei AKF inhibitorių, mirštamumui nuo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų. Toje pačioje tiriamųjų grupėje amlodipino vartojantiems ligoniams dažniau pasireiškė plaučių edema.

Gydymo, saugančio nuo širdies priepuolio, tyrimas (ALLHAT)

Siekiant palyginti su gydymu naujesniais vaistais: amlodipiną po 2,5–10 mg/p. (kalcio kanalų blokatorius) arba lizinoprilį (AKF inhibitorius) po 10–40 mg/p., kaip pirmo pasirinkimo vaistus, lyginant su tiazidiniu diuretiku, chlortalidonu po 12,5–25 mg/p. (esant lengvai ar vidutinio sunkumo arterinei hipertenzijai), buvo atliktas atsitiktinės atrankos dvigubai koduotas sergamumo ir mirštamumo tyrimas, pavadintas „Antihipertenzinis ir lipidų kiekį mažinantis gydymas, kuriuo siekiama išvengti širdies priepuolio“ (angl., the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT).

Iš viso atsitiktinų imčių būdu buvo atrinkti 33 357 pacientai, sergantys arterine hipertenzija ir esantys 55 metų amžiaus ar vyresni. Jie buvo stebimi vidutiniškai 4,9 metų. Pacientai turėjo mažiausiai po vieną papildomą rizikos veiksnį KŠL, įskaitant anksčiau buvusį miokardo infarktą ar insultą, įvykusį prieš >6 mėnesius iki patenkant į tyrimą, arba dokumentuotą kitą smegenų kraujotakos ligą (iš viso 51,5 %), II tipo cukrinį diabetą (36,1 %), DTL-C <35 mg/dl (11,6 %), kairiojo skilvelio hipertrofiją, diagnozuotą elektrokardiograma ar echokardiografija (20,9 %), cigarečių rūkymą (21,9 %).

Pagrindinis vertinimo kriterijus buvo mirtina KŠL ar nemirtinas miokardo infarktas. Vertinant pagrindinį kriterijų, reikšmingo skirtumo tarp amlodipiną vartojusių pacientų ir vartojusių chlortalidoną nebuvo: RR 0,98 95 % PI (0,90–1,07) p = 0,65. Vertinant antrinius kriterijus, širdies nepakankamumo dažnis (kombinuotų širdies ir kraujagyslių sistemos vertinimo kriterijų derinio komponentas) tarp amlodipinu gydytų pacientų buvo reikšmingai didesnis nei tarp chlortalidonu gydytų pacientų (10,2 %, lyginant su 7,7 %, RR 1,38, 95 %PI [1,25–1,52] p <0,001). Tačiau reikšmingo skirtumo, vertinant amlodipinu gydytų pacientų ir chlortalidonu gydytų pacientų mirštamumą dėl visų šių išvardytų priežasčių, nebuvo: RR 0,96 95 %PI [0,89–1,02] p = 0,20.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti VIDONORM tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis hipertenzijai ir (arba) stabiliai vainikinių arterijų ligai gydyti (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

 

5.2. Farmakokinetinės savybės

Vartojant VIDONORM, perindoprilio ir amlodipino absorbcijos greitis ir mastas reikšmingai nesiskiria nuo perindoprilio ir amlodipino absorbcijos greičio ir masto vartojant atskirų veikliųjų medžiagų tabletes.

Perindoprilis

Išgertas perindoprilis greitai absorbuojamas, didžiausia jo koncentracija pasiekiama per 1 valandą. Perindoprilio pusinės eliminacijos periodas iš plazmos trunka 1 valandą.

Perindoprilis yra provaistas. 27 % išgertos perindoprilio dozės pasiekia kraujotaką veikliojo metabolito perindoprilato pavidalu. Be veikliojo perindoprilato, iš perindoprilio susidaro dar penki metabolitai, kurie visi yra neaktyvūs. Didžiausia perindoprilato koncentracija serume pasiekiama per 3‑4 valandas.

Kartu vartojamas maistas mažina perindoprilio virtimą perindoprilatu, taigi ir biologinį prieinamumą, todėl perindoprilį reikia vartoti per burną vieną kartą per parą ryte prieš valgį.

Nustatyta, kad perindoprilio dozę su ekspozicija plazmoje sieja tiesinė priklausomybė.

Nesujungto perindoprilato pasiskirstymo tūris yra maždaug 0,2 l/kg. 20 % perindoprilato prisijungia prie plazmos baltymų, daugiausia prie angiotenziną konvertuojančio fermento, bet tai priklauso nuo koncentracijos. Perindoprilatas eliminuojamas į šlapimą, laisvos frakcijos galutinės pusinės eliminacijos periodas trunka maždaug 17 valandų, todėl pusiausvyros apykaita pasiekiama per 4 paras.

Iš senyvų žmonių ir pacientų, kuriems yra širdies arba inkstų nepakankamumas, organizmo perindoprilatas šalinamas lėčiau (žr. 4.2 skyrių). Todėl įprastai stebint pacientą, reikia dažnai matuoti kreatinino ir kalio koncentracijas serume.

Perindoprilato klirensas dializės metu yra 70 ml/min.

Pacientų, sergančių ciroze, organizme perindoprilio kinetika pakinta: nepakitusios molekulės klirensas per kepenis sumažėja perpus. Vis dėlto susidariusio perindoprilato kiekis nepakinta, todėl vaistinio preparato dozės keisti nereikia (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Amlodipinas

Išgėrus gydomąją vaistinio preparato dozę, amlodipinas lengvai absorbuojamas, didžiausia jo koncentracija pasiekiama per 6 -12 valandų po dozės išgėrimo. Absoliutus biologinis prieinamumas yra nuo 64 iki 80 %. Pasiskirstymo tūris yra maždaug 21 l/kg. Maistas įtakos biologiniam prieinamumui neturi. Tyrimais in vitro nustatyta, kad maždaug 97,5 % kraujyje esančio amlodipino būna susijungusio su plazmos baltymais.

Galutinis pusinės eliminacijos periodas trunka maždaug 35‑50 valandų, todėl vaistinį preparatą galima vartoti vieną kartą per parą.

Didelė dalis amlodipino metabolizuojama kepenyse į neveiklius metabolitus. Maždaug 60 % suvartotos dozės šalinama su šlapimu, 10 % – nepakitusio amlodipino pavidalu.

Vartojimas senyviems pacientams. Laikotarpis, per kurį buvo pasiektos didžiausios koncentracijos senyvų žmonių plazmoje, buvo panašios į jaunesnių tiriamųjų. Pastebėtos amlodipino klirenso senyvų žmonių organizme mažėjimo tendencijos, todėl didėja AUC ir ilgėja pusinės eliminacijos periodas. Senyviems pacientams rekomenduojamas toks pat dozavimo planas, tačiau dozę didinti reikia atsargiai.

Vartojimas pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas. Žr. 4.2 skyriuje.

Vartojimas pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas. Klinikinių tyrimų duomenys apie amlodipino vartojimą pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, yra labai riboti. Amlodipino klirensas iš pacientų, kuriems yra kepenų nepakankamumas, organizmo sumažėjo, dėl to pailgėjo pusinės eliminacijos periodas ir maždaug 40-60% padidėjo AUC.

 

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Perindoprilis

Kartotinių dozių toksiškumo tyrimo (su žiurkėmis ir beždžionėmis) duomenimis, organas taikinys yra inkstai, kuriuose atsiranda grįžtama pažaida.

Mutageninio poveikio tyrimuose in vitro ar in vivo nepastebėta.

Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimai (su žiurkėmis, pelėmis, triušiais ir beždžionėmis) embriotoksinio ar teratogeninio poveikio požymių neparodė. Vis dėlto nustatyta, kad angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių grupės vaistiniai preparatai sukelia nepageidaujamą poveikį vaisiaus vystymuisi nėštumo pabaigoje, tai lėmė graužikų ir triušių vaisių žūtį ir apsigimimus: inkstų pažaidą bei perinatalinio ir postnatalinio mirtingumo padidėjimą.

Ilgalaikiuose tyrimuose su žiurkėmis ir pelėmis kancerogeninio poveikio nepastebėta.

Amlodipinas

Reprodukcijos tyrimai su žiurkėmis ir pelėmis parodė vėlesnį atsivedimo laiką, atsivedimo pailgėjimą ir jauniklių išgyvenamumo sumažėjimą vartojant 50 kartų didesnes už didžiausią rekomenduojamą dozę žmogui, apskaičiavus mg/kg, dozes.

Poveikio žiurkių, gydytų iki 10 mg/kg amlodipino dozėmis (8 kartus* didesnėmis už didžiausią rekomenduojamą gydomąją 10 mg dozę žmogui, apskaičiavus pagal mg/m²) per parą (patinai 64 paras ir patelės 14 parų prieš poravimąsi), vislumui nebuvo. Kito tyrimo su žiurkėmis, kurio metu žiurkių patinai 30 parų buvo gydyti amlodipino besilato doze, panašia į vartojamą žmogui, apskaičiavus pagal mg/kg, buvo išmatuotos sumažėjusios folikulus stimuliuojančio hormono ir testosterono koncentracijos plazmoje ir spermos tankio bei subrendusių spermatozoidų ir Sertoli ląstelių kiekio sumažėjimas.

Žiurkėms ir pelėms, dvejus metus su ėdalu vartojusioms 0,5 mg/kg, 1,25 mg/kg ar 2,5 mg/kg amlodipino paros dozes, kancerogeninio poveikio nebuvo pastebėta. Didžiausia vartota dozė (ši dozė pelėms, panašiai kaip ir žiurkėms, buvo 2 kartus* didesnė už didžiausią rekomenduojamą 10 mg klinikinę dozę, apskaičiavus mg/m² kūno paviršiaus) buvo artima didžiausiai toleruojamai dozei pelėms, bet ne žiurkėms.

Mutageninio poveikio tyrimai su vaistiniu preparatu susijusio poveikio nei genų, nei chromosomų lygmenyje nerodė.

* Kai paciento kūno masė 50 kg

 

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Mikrokristalinė celiuliozė

Polakrilino kalio druska

Koloidinis hidrofobinis silicio dioksidas

Magnio stearatas

 

6.2. Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

 

6.3. Tinkamumo laikas

2 metai

 

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių temperatūrinių laikymo sąlygų nereikia.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

 

6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys

30 ir 90 tablečių PA/Al/PVC/Al lizdinėse plokštelėse ir kartono dėžutėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

 

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.