Zoledronic acid Zentiva

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml koncentratas infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename 5 ml koncentrato buteliuke yra 4 mg bevandenės zoledrono rūgšties, atitinkančios 4,264 mg zoledrono rūgšties monohidrato.

Viename mililitre koncentrato yra 0,8 mg bevandenės zoledrono rūgšties, atitinkančios 0,8529 mg zoledrono rūgšties monohidrato.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Šio vaistinio preparato viename buteliuke (5 ml) yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui

Skaidrus bespalvis tirpalas.

Neskiesto vaistinio preparato pH: 6,0–6,6.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Skeleto pažeidimų (patologinių lūžių, stuburo spaudimo, kaulų spindulinio ar chirurginio gydymo, naviko sukeltos hiperkalcemijos) profilaktika suaugusiems pacientams, kuriems yra progresavęs, išplitęs į kaulus piktybinis procesas.

Naviko sukeltos hiperkalcemijos (NSH) gydymas suaugusiems pacientams.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Zoledronic acid Zentiva pacientui gali išrašyti ir skirti tik intraveninių bisfosfonatų vartojimo patirties turintis sveikatos priežiūros specialistas.

Dozavimas

Skeleto pažeidimų profilaktikai pacientams, kuriems yra progresavęs, išplitęs į kaulus piktybinis procesas

Suaugę ir senyvi žmonės

Rekomenduojama dozė skeleto pažeidimų profilaktikai pacientams, kuriems yra progresavęs, išplitęs į kaulus piktybinis procesas, yra 4 mg zoledrono rūgšties kas 3–4 savaites. 

Pacientas taip pat turėtų papildomai vartoti 500 mg geriamojo kalcio ir 400 TV vitamino D per parą.

Prieš nusprendžiant pradėti skirti vaisto skeleto pažeidimų profilaktikai pacientams, kuriems yra metastazių kauluose, reikia atsižvelgti į tai, kad gydomojo poveikio pradžia yra po 2–3 mėnesių.

NSH gydymas

Suaugę ir senyvi žmonės

Rekomenduojama vienkartinė dozė hiperkalcemijai gydyti (kai pagal albuminą koreguota kalcio koncentracija serume yra ≥ 12,0 mg/dl arba 3,0 mmol/l) yra 4 mg zoledrono rūgšties.

Inkstų funkcijos sutrikimas

NSH:

Pacientus, kuriems yra NSH ir sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, gydyti zoledrono rūgštimi galima tik įvertinus gydymo riziką ir naudą. Į klinikinius tyrimus nebuvo įtraukti pacientai, kurių kreatinino koncentracija serume buvo > 400 μmol/l ar > 4,5 mg/dl. Dozės koreguoti nereikia pacientams, kuriems yra NSH ir kreatinino koncentracija serume < 400 μmol/l ar < 4,5 mg/dl (žr. 4.4 skyrių).

Skeleto pažeidimų profilaktikai pacientams, kuriems yra progresavęs, išplitęs į kaulus piktybinis procesas:

Kai Zoledronic acid Zentiva pradedami gydyti pacientai, sergantys mielomine liga ar metastaziniu kaulų pažeidimu dėl solidinių navikų, būtina nustatyti kreatinino koncentraciją serume ir kreatinino klirensą (CLcr). CLcr apskaičiuojamas pagal kreatinino koncentraciją serume naudojant Cockcroft-Gault formulę. Zoledronic acid Zentiva nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems prieš pradedant gydyti yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, diagnozuojamas šiems pacientams, kai CLcr < 30 ml/min. Pacientai, kurių kreatinino koncentracija buvo > 265 μmol/l arba > 3,0 mg/dl, nebuvo įtraukti į klinikinius zoledrono rūgšties tyrimus.

Pacientams, kuriems prieš pradedant gydyti buvo metastazių kauluose ir nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, apibūdintas CLcr 30–60 ml/min, rekomenduojamos tokios Zoledronic acid Zentiva dozės (taip pat žr. 4.4 skyrių):

* Dozės apskaičiuotos taip, kad siektina AUC būtų 0,66 (mg•h/l) (CLcr = 75 ml/min). Tikėtina, kad sumažintos pacientų, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, dozės pasieks tą patį AUC, nustatytą pacientams, kurių kreatinino klirensas 75 ml/min.

Pradėjus gydymą, kreatinino koncentraciją reikia nustatyti prieš kiekvieną Zoledronic acid Zentiva dozę, o inkstų funkcijai pablogėjus, gydymą nutraukti. Klinikinių tyrimų metu inkstų funkcijos pablogėjimas buvo apibūdinamas taip:

• pacientams, kurių pradinė kreatinino koncentracija serume buvo normali ( < 1,4mg/dl arba < 124 μmol/l), padidėjimas 0,5 mg/dl arba 44 μmol/l;
• pacientams, kurių pradinė kreatinino koncentracija serume buvo nenormali ( > 1,4mg/dl arba 124 μmol/l), padidėjimas 1,0 mg/dl arba 88 μmol/l. 

Klinikinių tyrimų metu gydymas zoledrono rūgštimi buvo atnaujintas tik tada, kai kreatinino koncentracija nuo pradinės skyrėsi ne daugiau kaip 10% (žr. 4.4 skyrių). Gydymą Zoledronic acid Zentiva reikia atnaujinti skiriant tą pačią dozę, kuri buvo vartojama prieš nutraukiant gydymą.

Vaikų populiacija

Zoledrono rūgšties saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo 1 iki 17 metų amžiaus nebuvo nustatytas. Informacija apie šiuo metu esamus duomenis išdėstyta 5.1 skyriuose, tačiau jokių dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Leisti į veną.

Zoledronic acid Zentiva sterilų koncentratą paskui praskiestą 100 ml (žr. 6.6 skyrių), reikia skirti vienkartine mažiausiai 15 minučių trukmės intravenine infuzija.

Pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama skirti mažesnę Zoledronic acid Zentiva dozę (žr. informaciją aukščiau skyriuje „Dozavimas“ ir 4.4 skyrių).

Nurodymai, kaip paruošti sumažintą zoledrono rūgšties dozę.

Pritraukti reikiamą koncentrato tūrį:

- 4,4 ml, jei dozė 3,5 mg

- 4,1 ml, jei dozė 3,3 mg

- 3,8 ml, jei dozė 3,0 mg

Šio vaistinio preparato skiedimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje. Pritrauktą reikiamą koncentrato tūrį toliau skiesti 100 ml sterilaus 9 mg/ml (0,9 % m/t) natrio chlorido ar 50 mg/ml (5 % m/t) gliukozės tirpalu. Dozę skirti vienkartine mažiausiai 15 minučių trukmės intravenine infuzija.

Zoledronic acid Zentiva koncentratas negali būti maišomas su tirpalais, kurių sudėtyje yra dvivalenčių katijonų, tokiu kaip Ringerio-laktato tirpalas; ir jo reikia skirti vienkartine intravenine infuzija per atskirą infuzijų sistemą.

Būtina užtikrinti pakankamą paciento hidrataciją prieš Zoledronic acid Zentiva infuziją ir po jos.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, kitiems bisfosfonatams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medži

• Žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendros atsargumo priemonės

Prieš Zoledronic acid Zentiva vartojimą būtina įvertinti paciento būklę ir įsitikinti, kad jis gavo pakankamai skysčių.

Pacientams, kuriems yra širdies nepakankamumo rizika, vengti skirti per daug skysčių.

Pacientams, gydomiems Zoledronic acid Zentiva, būtina atidžiai stebėti įprastinius su hiperkalcemija susijusius metabolinius rodiklius, t. y. kalcio, fosfatų ir magnio koncentraciją serume. Jei atsiranda hipokalcemija, hipofosfatemija ar hipomagnezemija, kartais tenka trumpai skirti papildomą gydymą. Negydytiems pacientams, kuriems yra hiperkalcemija, paprastai nustatomas šioks toks inkstų funkcijos sutrikimas, todėl būtina atidžiai stebėti jų inkstų funkciją.

Zoledrono rūgšties vartojantiems pacientams negalima kartu skirti gydymo kitais vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra zoledrono rūgšties ar bet kuriais kitais bisfosfonatais, kadangi šių preparatų poveikis vartojant kartu nežinomas.

Inkstų nepakankamumas

Pacientų, kuriems yra NSH ir pablogėjusios inkstų funkcijos požymių, būklę būtina tinkamai įvertinti ir nuspręsti, ar galima gydymo Zoledronic acid Zentiva nauda bus didesnė už galimą riziką. 

Skiriant vaistą skeleto pažeidimų profilaktikai pacientams, kuriems yra metastazių kauluose, būtina atsižvelgti į tai, kad gydymo efektas pradės ryškėti po 2–3 mėnesių.

Zoledrono rūgštis gali sutrikdyti inkstų funkciją. Veiksniai, galintys didinti inkstų funkcijos pablogėjimo riziką, yra dehidratacija, esantis inkstų funkcijos sutrikimas, kartotiniai zoledrono rūgšties ir kitų bisfosfonatų ciklai, taip pat kitų nefrotoksinių vaistinių preparatų vartojimas. Rizika yra mažesnė, kai 4 mg zoledrono rūgšties dozė sulašinama per 15 min, tačiau ir tuomet inkstų funkcija gali pablogėti. Po pradinės ar vienkartinės 4 mg zoledrono rūgšties dozės registruotas inkstų funkcijos pablogėjimas, progresavimas iki inkstų nepakankamumo ir dializės. Kartais, nors ir rečiau, padidėjusi kreatinino koncentracija serume nustatoma pacientams, kurie nuolat vartoja rekomenduojamas zoledrono rūgšties dozes skeleto pažeidimų profilaktikai.

Pacientams būtina nustatyti kreatinino koncentraciją serume prieš kiekvieną Zoledronic acid Zentiva dozę. Pradedant gydyti pacientus, kuriems yra metastazių kauluose ir nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama skirti mažesnes zoledrono rūgšties dozes. Pacientams, kuriems gydymo Zoledronic acid Zentiva metu pablogėjo inkstų funkcija, gydymą Zoledronic acid Zentiva reikia nutraukti. Jį galima atnaujinti tik tada, kai kreatinino koncentracija serume nuo pradinio lygio skiriasi ne daugiau kaip 10%. Gydymą zoledrono rūgštimi reikia atnaujinti skiriant tą pačią dozę, kuri buvo vartojama prieš nutraukiant gydymą.

Zoledrono rūgšties nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, nes zoledrono rūgštis gali pabloginti inkstų funkciją, taip pat nėra klinikinių saugumo duomenų pacientams, kuriems prieš gydymą nustatytas sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (klinikiniuose tyrimuose jis buvo nustatytas, kai kreatinino koncentracija serume ≥ 400 µmol/l ar ≥ 4,5 mg/dl pacientams, kuriems yra NSH, ir ≥ 265 µmol/l ar ≥ 3,0 mg/dl, pacientams, kuriems yra vėžys su metastazėmis kauluose), ir nepakanka farmakokinetikos duomenų pacientams, kuriems prieš gydymą nustatytas sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min).

Kepenų nepakankamumas

Dar yra labai mažai klinikinių duomenų apie vaisto skyrimą pacientams, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas, todėl specifinių rekomendacijų šiems pacientams negalima pateikti.

Žandikaulio osteonekrozė

Pacientams, daugiausia vėžiu sergantiems, gydomiems kaulų rezorbciją slopinančiais vaistiniais preparatais, tokiais kaip zoledrono rūgštimi, registruota žandikaulio osteonekrozės atvejų (ŽON). Daugelis šių pacientų taip pat buvo gydomi chemoterapija ir kortikosteroidais. Daugeliu registruotų atvejų ši komplikacija buvo susijusi su odontologinėmis procedūromis, pavyzdžiui, danties ištraukimu. Dažnai buvo vietinės infekcijos požymių, pavyzdžiui, osteomielitas.

Vertinant ŽON atsiradimo riziką pacientui, reikia atsižvelgti į toliau išvardytus rizikos veiksnius:

- bisfosfonatų stiprumą (didesnė rizika vartojant stipresniųjų preparatų), vartojimo būdą (didesnė rizika vartojant parenteriniu būdu) ir kumuliacinę dozę;

- vėžį, chemoterapiją (žr. 4.5 skyrių), radioterapiją, kortikosteroidų vartojimą, rūkymą;

- anksčiau buvusias odontologines ligas, prastą burnos higieną, periodonto ligas, invazines odontologines procedūras ir prastai pritvirtintus dantų protezus.

Prieš pradedant gydymą bisfosfonatais, pacientams, kuriems yra kitų rizikos faktorių, rekomenduojama apžiūrėti burnos ertmę ir atlikti atitinkamas profilaktines procedūras.

Tokie pacientai gydymo metu, jei įmanoma, turi vengti invazinių odontologinių procedūrų. Pacientams, kuriems gydymo bisfosfonatais metu prasidėjo žandikaulio osteonekrozė, odontologinės operacijos gali pabloginti būklę. Jei pacientui odontologinė procedūra būtina, nėra duomenų, ar nutraukus gydymą bisfosfonatais sumažėja žandikaulio osteonekrozės rizika. Gydytojas dėl tolimesnio gydymo turi spręsti atsižvelgdamas į klinikinę situaciją, remdamasis individualiu naudos/rizikos santykio vertinimu.

Kaulų ir raumenų skausmas

Vaistui patekus į rinką, zoledrono rūgšties vartojusiems pacientams pastebėtas sunkus ir kartais funkcijas ribojantis kaulų, sąnarių ir/arba raumenų skausmas. Tačiau, tokie pranešimai buvo reti.

Pradėjus gydymą, simptomai gali pasireikšti per vieną dieną arba kelis mėnesius. Daugeliui pacientų simptomai palengvėja, nutraukus gydymą. Simptomų atsinaujinimą gali iššaukti pakartotinis zoledrono rūgšties arba kito bisfosfonato vartojimas.

Atipiniai šlaunikaulio lūžiai

Gydant bisfosfonatais buvo pastebėti atipiniai šlaunikaulio pogūbriniai ar diafizės lūžiai, visų pirma ilgai nuo osteoporozės gydytiems pacientams. Šie skersiniai ar trumpi įstrižiniai lūžiai gali pasireikšti bet kurioje šlaunikaulio vietoje – nuo pat mažojo gūbrio iki pat virškrumplinės keteros. Šie lūžiai įvyksta po mažos traumos arba ne dėl jos, o kai kurie pacientai kelias savaites ar mėnesius iki pilno šlaunikaulio lūžio jaučia šlaunies ar kirkšnies skausmą, dažnai susijusį su stresinių lūžių radiologiniais požymiais. Lūžiai dažnai būna abipusiai, todėl reikia ištirti bisfosfonatais gydomų pacientų, kuriems yra lūžęs šlaunikaulio kūnas, priešingos pusės šlaunikaulį. Be to, buvo pastebėtas blogas tokių lūžių gijimas. Reikia apsvarstyti, ar pacientams, kuriems įtariamas atipinis šlaunikaulio lūžis, gydymo bisfosfonatais nevertėtų nutraukti, kol jam individualiai bus įvertintas naudos ir rizikos santykis.

Pacientams reikia patarti, kad bisfosfonatų vartojimo metu praneštų apie bet kokį šlaunies, klubo ar kirkšnies skausmą, o visus pacientus, kuriems pasireiškia tokie simptomai, reikia ištirti, ar jie nepatyrė nepilno šlaunikaulio lūžio.

Hipokalcemija

Gauta pranešimų apie zoledrono rūgšties vartojusiems pacientams pasireiškusius hipokalcemijos atvejus. Pasireiškus sunkiai hipokalcemijai, pastebėta antrinių širdies aritmijų ir nepageidaujamų nervų sistemos sutrikimų (įskaitant traukulius, hipesteziją ir tetanijos atvejus). Gauta pranešimų apie pasireiškusius sunkios hipokalcemijos, dėl kurios pacientus reikėjo hospitalizuoti, atvejus. Kai kuriais atvejais hipokalcemija gali lemti pavojų gyvybei (žr. 4.8 skyrių). Zoledrono rūgšties skiriant kartu su hipokalcemiją sukeliančiais vaistiniais preparatais, rekomenduojama laikytis atsargumo priemonių, kadangi gali pasireikšti sinergistinis poveikis ir dėl to atsirasti sunki hipokalcemija (žr. 4.5 skyrių). Prieš pradedant skirti zoledrono rūgšties, reikia nustatyti kalcio koncentraciją serume ir būtina koreguoti hipokalcemiją. Pacientams reikia adekvačiai papildyti kalcio ir vitamino D kiekį organizme.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Šio vaistinio preparato viename buteliuke (5 ml) yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Klinikinių tyrimų metu nepasireiškė sąveikos požymių, kai zoledrono rūgšties buvo vartojama kartu su įprastiniais priešvėžiniais vaistais, diuretikais, antibiotikais ir analgetikais. Zoledrono rūgštis reikšmingai nesijungia su plazmos baltymais ir neslopina žmogaus P450 fermentų in vitro (žr. 5.2 skyrių), tačiau formalių klinikinių sąveikos tyrimų neatlikta.

Rekomenduojama laikytis atsargumo priemonių, kai bisfosfonatų vartojama kartu su aminoglikozidais, kalcitoninu ar kilpiniais diuretikais, nes šių vaistų poveikis gali sumuotis, todėl gali būti ilgiau negu reikia mažesnė kalcio koncentracija serume (žr. 4.4 skyrių).

Atsargumo priemonių būtina laikytis, kai zoledrono rūgšties vartojama su galinčiais nefrotoksiškai veikti vaistiniais preparatais. Vartojant vaistą, taip pat reikia atkreipti dėmesį į galinčią pasireikšti hipomagnezemiją.

Mielomine liga sergantiems pacientams inkstų funkcijos sutrikimo rizika gali padidėti, kai zoledrono rūgšties vartojama kartu su talidomidu.

Zoledrono rūgšties rekomenduojama atsargiai skirti kartu su antiangiogeniniais vaistiniais preparatais, kadangi šių vaistinių preparatų kartu vartojusiems pacientams pastebėta dažniau pasireiškusių ŽON atvejų.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie zoledrono rūgšties vartojimą nėštumo metu nėra. Gyvūnų reprodukcijos tyrimai su zoledrono rūgštimi parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Zoledronic acid Zentiva nėštumo metu vartoti negalima. Vaisingoms moterims reikia nurodyti, kad jos vengtų pastojimo.

Žindymas

Nežinoma, ar zoledrono rūgšties patenka į moters pieną. Zoledronic acid Zentiva negalima vartoti žindyvėms (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Tyrimo su žiurkėmis metu buvo tiriamas galimas nepageidaujamas zoledrono rūgšties poveikis gyvūnų ir jų F1 kartos palikuonių vaisingumui. Tyrimo metu pasireiškė sustiprėjęs veikliosios medžiagos farmakologinis poveikis, kuris, manoma, turi būti susijęs su skeleto kalcio metabolizmo slopinimu, todėl atsirado atsivedimo laikotarpio hipokalcemija (bisfosfonatų grupei būdingas poveikis), distocija bei reikėjo anksčiau laiko nutraukti tyrimą. Taigi, šie rezultatai neleido nustatyti tikslaus zoledrono rūgšties poveikio žmonių vaisingumui.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pasireiškiančios nepageidaujamos reakcijos, pavyzdžiui, svaigulys ir mieguistumas, gali įtakoti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus, todėl vartojant Zoledronic acid Zentiva vairuoti ir valdyti mechanizmus reikia atsargiai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Saugumo duomenų santrauka

Dažnai pranešta apie per tris dienas po zoledrono rūgšties vartojimo pasireiškusią ūminės fazės reakciją, kurios simptomais gali būti kaulų skausmas, karščiavimas, nuovargis, sąnarių skausmas, raumenų skausmas, sustingimas ir artritas lydimas sąnarių patinimo; šie simptomai per keletą dienų paprastai praeina (žr. toliau kai kurių nepageidaujamų reakcijų apibūdinimą).

Toliau išvardytos nustatytos svarbios su Zoledronic acid Zentiva vartojimu registruotoms indikacijoms susijusios reakcijos: inkstų funkcijos sutrikimas, žandikaulio osteonekrozė, ūminės fazės reakcija, hipokalcemija, prieširdžių virpėjimas, anafilaksija, intersticinė plaučių liga. Šių nustatytų svarbių reakcijų dažnis nurodytas 1 lentelėje.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

1-ojoje lentelėje nurodytos nepageidaujamos reakcijos nustatytos klinikinių tyrimų metu ir iš poregistracinių pranešimų, dažniausiai po ilgalaikio 4 mg zoledrono rūgšties vartojimo.

1 lentelė

Nepageidaujamų reakcijų atvejai suskirstyti pagal dažnį naudojant tokius dažnio apibūdinimus, pirmiausiai nurodyti dažniausi: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki <1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki <1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000), nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Kai kurių nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas 

Inkstų funkcijos sutrikimas

Gauta pranešimų apie zoledrono rūgšties vartojimo metu sutrikusią inkstų funkciją. Sukaupta zoledrono rūgšties registracijos tyrimų (atliktų, saugant nuo skeleto pažeidimų pacientus su išplitusiu į kaulus piktybiniu procesu) saugumo duomenų analizė leidžia manyti, kad inkstų funkcijos sutrikimo nepageidaujamų reiškinių dažnis yra susijęs su zoledrono rūgštimi (nepageidaujamomis reakcijomis): daugybinės mielomos grupėje - 3,2 %, prostatos vėžio – 3,1 %, krūties vėžio – 4,3 %, plaučių ir kitų solidinių navikų grupėje – 3,2 %. Veiksniai, galintys didinti inkstų funkcijos pablogėjimo riziką, yra dehidratacija, esantis inkstų funkcijos sutrikimas, kartotiniai zoledrono rūgšties ir kitų bisfosfonatų ciklai, taip pat kitų nefrotoksinių vaistinių preparatų vartojimas ir trumpesnė nei šiuo metu rekomenduojama infuzijos trukmė. Gauta pranešimų apie po pradinės ar vienkartinės 4 mg zoledrono rūgšties dozės pacientams pasireiškusius inkstų funkcijos pablogėjimo, progresavimo iki inkstų nepakankamumo ir dializės atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Žandikaulio osteonekrozė

Kaulų rezorbciją slopinančių vaistinių preparatų, tokių kaip zoledrono rūgštis, vartojusiems pacientams, dažniausiai vėžiu sergantiems, registruoti kaulų osteonekrozės atvejai (pirmiausia žandikaulių). Daugeliui šių pacientų buvo vietinės infekcijos, įskaitant osteomielitą, požymių ir dažniausiai tai pasireiškė vėžiu sergantiems pacientams po danties ištraukimo ar kitų odontologinių operacijų. Nustatyti žandikaulio osteonekrozės rizikos faktoriai: vėžio diagnozė, kartu skiriamas gydymas (pvz., chemoterapija, radioterapija, kortikosteroidų vartojimas) ir kartu pasireiškiančios būklės (pvz., anemija, koagulopatijos, infekcijos, prieš tai buvusios burnos ertmės ligos). Nors priežastinis ryšys nebuvo nustatytas, rekomenduojama vengti odontologinių procedūrų, nes gali pailgėti gijimo periodas (žr. 4.4 skyrių).

Prieširdžių virpėjimas

Vieno 3 metų trukmės, randomizuoto, dvigubai aklo, kontroliuojamo tyrimo, kuriuo buvo vertinamas kartą per metus vartojamos 5 mg zoledrono rūgšties, palyginti su placebu, veiksmingumas ir saugumas gydant pomenopauzine osteoporoze sergančias moteris, duomenimis bendras prieširdžių virpėjimo pasireiškimo dažnis pacientėms, vartojusioms 5 mg zoledrono rūgšties arba placebo, buvo atitinkamai 2,5% (pasireiškė 96 iš 3 862 pacienčių) ir 1,9% (pasireiškė 75 iš 3 852 pacienčių). Sunkių prieširdžių virpėjimo nepageidaujamų reiškinių dažnis pacientėms, vartojusioms 5 mg zoledrono rūgšties arba placebo, buvo atitinkamai 1,3% (pasireiškė 51 iš 3 862 pacienčių) ir 0,6% (pasireiškė 22 iš 3 852 pacienčių). Šio tyrimo metu nustatytas skirtumas nebuvo stebėtas kitų zoledrono rūgšties tyrimų metu, įskaitant tuos, kurių metu onkologinėmis ligomis sergantiems pacientams kas 3–4 savaitės buvo atliekamos 4 mg zoledrono rūgšties infuzijos. Prieširdžių virpėjimo pasireiškimo dažnio padidėjimo šio vieno klinikinio tyrimo metu mechanizmas nežinomas.

Ūminės fazės reakcija

Šiai nepageidaujamai reakcijai būdinga daugybė simptomų, įskaitant karščiavimą, raumenų skausmą, galvos skausmą, galūnių skausmą, pykinimą, vėmimą, viduriavimą, sąnarių skausmą ir artritą lydimą sąnarių patinimo. Reakcija prasideda per tris ar mažiau dienų po zoledrono rūgšties infuzijos; ši reakcija taip pat apibūdinama tokiais terminais kaip „į gripą panašūs“ ar „po dozės vartojimo pasireiškę“ simptomai.

Atipiniai šlaunikaulio lūžiai

Nustatytos nepageidaujamos reakcijos po vaistinio preparato patekimo į rinką (reti): atipiniai šlaunikaulio pogūbriniai ir diafizės lūžiai (nepageidaujama reakcija į bisfosfonatų klasės preparatus).

Su hipokalcemija susijusios nepageidaujamos reakcijos

Skiriant zoledrono rūgštį vadovaujantis registruotomis indikacijomis, hipokalcemijos pasireiškimas yra svarbus rizikos veiksnys. Remiantis tiek klinikinių tyrimų metu, tiek vaistiniam preparatui patekus į rinką pasireiškusių atvejų apžvalga, yra pakankamai ryšį patvirtinančių duomenų tarp zoledrono rūgšties vartojimo, hipokalcemijos pasireiškimo atvejų ir antrinio širdies aritmijos išsivystymo. Be to, yra duomenų, patvirtinančių ryšį tarp hipokalcemijos ir kartu pasireiškusių antrinių nervų sistemos sutrikimų, įskaitant traukulius, hipesteziją ir tetanijos atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Ūminio apsinuodijimo Zoledronic acid Zentiva klinikinės patirties yra nedaug. Pranešta apie klaidingai skirtas iki 48 mg zoledrono rūgšties dozes. Pacientus, kurie vartoja didesnes negu rekomenduojama dozes (žr.4.2 skyrių), būtina atidžiai stebėti, kadangi buvo inkstų funkcijos sutrikimo (įskaitant inkstų nepakankamumą) ir serumo elektrolitų (įskaitant kalcį, fosforą ir magnį) kiekio pokyčio atvejų. Pasireiškus hipokalcemijai, atsižvelgiant į kliniką, reikia infuzuoti kalcio gliukonato.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kaulų ligoms gydyti vartojami vaistai, bisfosfonatai, ATC kodas – M05BA08

Zoledrono rūgštis priklauso bisfosfonatų klasei ir pirmiausiai veikia kaulus. Ji yra osteoklastinės kaulų rezorbcijos inhibitorius. 

Selektyvus bisfosfonatų poveikis kaulams pagrįstas dideliu jų afinitetu mineralizuotiems kaulams, tačiau tikslus molekulinis veikimo mechanizmas, dėl kurio slopinamas osteoklastų aktyvumas, dar nežinomas. Ilgalaikiai gyvūnų tyrimai rodo, kad zoledrono rūgštis slopina kaulų rezorbciją, neigiamai neveikdama jų formavimosi, mineralizacijos bei mechaninių savybių.

Zoledrono rūgštis yra ne tik stiprus kaulų rezorbcijos inhibitorius, bet ir turi antinavikinių savybių, kurios gali sąlygoti jos bendrąjį efektyvumą gydant metastazinę kaulų ligą. Ikiklinikinių tyrimų metu nustatytos šios savybės:

- In vivo: osteoklastinės kaulų rezorbcijos slopinimas, pažeidžiantis kaulų čiulpų mikroaplinką, kuri tampa mažiau palanki naviko ląstelėms augti, taip pat antiangiogeninis ir skausmą malšinantis aktyvumas.

- In vitro: osteoblastų proliferacijos slopinimas, tiesioginis citostatinis ir proapoptozinis poveikis naviko ląstelėms, sinergetinis citostatinis poveikis su kitais priešvėžiniais vaistais, antiadhezinis/ antiinvazinis aktyvumas.

Klinikinių tyrimų rezultatai skiriant vaisto skeleto pažeidimų profilaktikai pacientams, kuriems yra progresavęs, į kaulus išplitęs piktybinis procesas 

Pirmojo randomizuoto, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu buvo lygintas 4 mg zoledrono rūgšties ir placebo poveikis saugant nuo skeleto pažeidimų (SP) prostatos vėžiu sergančius pacientus. 4 mg zoledrono rūgšties reikšmingai sumažino pacientų, kuriems buvo bent vienas skeleto pažeidimas (SP), dalį, daugiau negu 5 mėnesiais pailgino laiko iki pirmojo SP medianą ir sumažino skeleto pažeidimo atvejų, tenkančių vienam pacientui per metus, kiekį, t. y. sergamumą skeleto pažeidimu. Dauginių reiškinių analizės duomenimis, 4 mg zoledrono rūgšties vartojusiems pacientams, palyginti su pacientais, kurie vartojo placebą, santykinė SP atsiradimo rizika sumažėjo 36%. Be to, 4 mg zoledrono rūgšties vartojusiems pacientams skausmo progresavimas buvo mažesnis, negu pacientams, kurie vartojo placebą. Šis skirtumas buvo reikšmingas 3-iąjį, 9-ąjį, 21-ąjį ir 24-ąjį mėnesį. Mažesniam skaičiui 4 mg zoledrono rūgšties vartojusių pacientų įvyko patologiniai lūžiai. Gydymo efektyvumas buvo ne toks ryškus pacientams, kuriems buvo blastų sukeltų pažeidimų. Efektyvumo rezultatai pateikti 2 lentelėje.

Antrojo tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys solidiniais augliais, išskyrus krūties ar prostatos vėžį, duomenimis, 4 mg zoledrono rūgšties reikšmingai sumažino pacientų, kuriems nustatyta SP, dalį, daugiau negu 2 mėnesiais pailgino laiko iki pirmojo SP medianą ir sumažino sergamumą skeleto pažeidimu. Dauginių reiškinių analizės duomenimis, 4 mg zoledrono rūgšties vartojusiems pacientams, palyginti su pacientais, kurie vartojo placebą, SP atsiradimo rizika sumažėjo 30,7%. Efektyvumo rezultatai pateikti 3 lentelėje.

2 lentelė. Efektyvumo rezultatai (pacientų, sergančių prostatos vėžiu ir gydomų hormonais). 

* Apima slankstelių ir ne slankstelių lūžius.

** Visi skeleto reiškiniai, bendras skaičius bei laikas iki kiekvieno reiškinio per klinikinius tyrimus.

NP Netirta

NA Nenurodyta.

3 lentelė. Efektyvumo rezultatai (solidiniai augliai, išskyrus krūties ar prostatos vėžį).

* Apima slankstelių ir ne slankstelių lūžius.

** Visi skeleto reiškiniai, bendras skaičius bei laikas iki kiekvieno reiškinio per klinikinius tyrimus.

NP Netirta

NA Nenurodyta.

Trečiojo III fazės randomizuoto, dvigubai aklo tyrimo metu, kuriame dalyvavo mielomine liga ar krūties vėžiu sergantys ligoniai, kuriems yra bent vienas kaulų pažeidimas, buvo lygintas 4 mg zoledrono rūgšties ir 90 mg pamidronato, vartojamo kas 3–4 savaites, poveikis. Rezultatai rodo, kad 4 mg zoledrono rūgšties efektyvumas saugant nuo SP yra panašus į 90 mg pamidronato. Dauginių reiškinių analizė atskleidė reikšmingą 16% rizikos sumažėjimą pacientams, vartojusiems 4 mg zoledrono rūgšties, palyginti su pacientais, kurie vartojo pamidronato. Efektyvumo rezultatai pateikti 4 lentelėje.

4 lentelė. Efektyvumo rezultatai (krūties vėžiu ar mielomine liga sergantiems pacientams). 

* Apima slankstelių ir ne slankstelių lūžius.

** Visi skeleto reiškiniai, bendras skaičius bei laikas iki kiekvieno reiškinio per klinikinius tyrimus.

NP Netirta

NA Nenurodyta.

Norint įvertinti 4 mg zoledrono rūgšties poveikį skeleto pažeidimo (SP) dažnio santykiui, apskaičiuotam dalijant visą SP reiškinių (išskyrus hiperkalcemiją ir anksčiau buvusį lūžimą) skaičių iš viso rizikos laikotarpio, 4 mg zoledrono rūgštis buvo taip pat tiriama randomizuoto, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo metu, kuriame dalyvavo 228 pacientai, kuriems nustatytos kaulų metastazės, sergant krūties vėžiu. Pacientai vartojo 4 mg zoledrono rūgšties arba placebą kas 4 savaites vienerius metus. Zoledrono rūgšties ir placebo vartojusių pacientų pasiskirstymas grupėse buvo vienodas.

SP dažnis (reiškiniai/asmuo per metus), vartojant zoledrono rūgšties buvo 0,628 ir placebą – 1,096. Pacientų, gydytų zoledrono rūgštimi, grupėje, kuriems pasireiškė bent vienas SP (išskyrus hiperkalcemiją) dalis buvo 29,8% palyginti su 49,6% placebo grupėje (p=0,003). Vidutinis pirmo SP pasireiškimo laikas nebuvo pasiektas zoledrono rūgštimi gydytų pacientų grupėje tyrimo pabaigoje ir buvo ženkliai pailgėjęs palyginti su placebu (p=0,007). 4 mg zoledrono rūgšties dauginių reiškinių analizėje (rizikos santykis=0,59, p=0,019) sumažino SP riziką 41% palyginti su placebu.

Pacientų, gydytų zoledrono rūgštimi, grupėje, skausmo skalės statistiškai ženklus pagerėjimas (naudojant Trumpą Skausmo Aprašą, BPI) buvo stebimas tyrimo 4 savaitę ir kiekvieną sekantį laiko tašką, kai lyginama su placebu (1 paveikslas). Gydant zoledrono rūgštimi skausmo rodiklis buvo pastoviai žemiau pradinio lygmens ir skausmo mažėjimas buvo lydymas sumažėjimo nukrypimo nuskausminimo skalėje. 

1 paveikslas. Pagrindiniai pokyčiai nuo pradinio lygmens BPI skalėje. Statistiškai reikšmingi skirtumai pažymėti (*p<0,05) lyginant gydymo metodus (4 mg zoledrono rūgštis palyginti su placebu)

NSH gydymo klinikinių tyrimų rezultatai

Klinikiniai navikų sukeltos hiperkalcemijos (NSH) tyrimų duomenys rodo, kad zoledrono rūgšties sukeltiems pokyčiams yra būdingas kalcio koncentracijos serume ir kalcio išsiskyrimo su šlapimu sumažėjimas. I fazės dozės paieškos tyrimų pacientams, kuriems buvo lengva ar vidutinio sunkumo naviko sukelta hiperkalcemija (NSH), metu nustatyta, kad efektyvi dozė yra maždaug 1,2–2,5 mg. 

4 mg zoledrono rūgšties ir 90 mg pamidronato poveikiui palyginti iki planinės analizės metu buvo naudojami jungtiniai dviejų pagrindinių, daugiacentrių tyrimų (pacientų, kuriems buvo NSH) duomenys. Nustatyta, kad vartojant 8 mg zoledrono rūgšties, koreguotos kalcio koncentracijos sunormalėjimo rodmenys serume buvo geresni 4-ąją dieną, o vartojant 4 mg ir 8 mg zoledrono rūgšties, 7-ąją dieną. Stebėtas toks atsako dažnis:

5 lentelė. Pacientų, kuriems buvo visiškas atsakas, dalis pagal dienas jungtinių NSH tyrimų metu. 

Laiko iki normokalcemijos mediana buvo 4 dienos, iki recidyvo (vėl padidėjusios kalcio koncentracijos, koreguotos pagal albuminą, serume ≥ 2,9 mmol/l) – nuo 30 dienų iki 40 dienų zoledrono rūgštimi gydytiems pacientams lyginant su 17 dienų 90 mg pamidronato gydytiems pacientams (p reikšmės: 0,001–4 mg ir 0,007–8 mg zoledrono rūgšties). Skirtumas tarp dviejų zoledrono rūgšties dozių buvo statistiškai nereikšmingas.

Klinikinių tyrimų metu 69 pacientai, kuriems buvo recidyvas ar kuriems negauta atsako skiriant pradinį gydymą (4 mg ir 8 mg zoledrono rūgštimi ar pamidronato 90 mg), buvo dar kartą gydyti 8 mg zoledrono rūgštimi. Apie 52% pacientų gautas atsakas. Jie kartotinai gydyti tik 8 mg doze, todėl nėra duomenų, leidžiančių palyginti su 4 mg zoledrono rūgšties doze.

Klinikinių tyrimų metu nustatytas visų grupių pacientų (4 mg ir 8 mg zoledrono rūgšties bei 90 mg pamidronato), kuriems buvo naviko sukelta hiperkalcemija (NSH), saugumo pobūdis pagal tipą ir sunkumą buvo panašus.

Vaikų populiacija

Sunkios nebaigtinės osteogenezės (osteogenesis imperfecta) gydymo 1-17 metų vaikams klinikinių tyrimų rezultatai

Į veną vartojamos zoledrono rūgšties poveikis gydant sunkia I, III ir IV tipo nebaigtine osteogeneze (osteogenesis imperfecta) sergančius 1–17 metų vaikus buvo palygintas su intraveninio pamidronato poveikiu vieno tarptautinio, daugiacentrio, randomizuoto, atviro klinikinio tyrimo metu; šiame klinikiniame tyrime kiekvienoje gydymo grupėje dalyvavo, atitinkamai, 74 ir 76 pacientai. Gydymo tiriamuoju preparatu laikotarpis buvo 12 mėnesių; prieš tai buvo 4–9 savaičių trukmės atrankos laikotarpis, kurio metu mažiausiai 2 savaites buvo skiriama vitamino D ir elementinio kalcio papildų. Šios klinikinės programos metu pacientams nuo 1 iki < 3 metų amžiaus buvo skiriama 0,025 mg/kg kūno svorio zoledrono rūgšties (iki didžiausios vienkartinės 0,35 mg dozės) kas 3 mėnesius, o pacientams nuo 3 iki 17 metų amžiaus buvo skiriama 0,05 mg/kg kūno svorio zoledrono rūgšties (iki didžiausios vienkartinės 0,83 mg dozės) kas 3 mėnesius. Taip pat atliktas tęstinis tyrimas, siekiant ištirti kartą per metus arba du kartus per metus vartojamos zoledrono rūgšties ilgalaikį bendrąjį saugumo pobūdį ir saugumo pobūdį atsižvelgiant į inkstų sutrikimus; pastarojo tyrimo metu vaikams, kuriems dalyvaujant pagrindiniame tyrime buvo baigtas vienerių metų trukmės gydymas arba zoledrono rūgštimi arba pamidronatu, dar 12 mėnesių buvo tęsiamas gydymas zoledrono rūgštimi.

Pirminė klinikinio tyrimo vertinamoji baigtis buvo juosmeninės stuburo dalies kaulų mineralinio tankio (KMT) procentinis pokytis po 12 gydymo mėnesių lyginant su pradiniu. Apskaičiuotas abiejų preparatų gydomasis poveikis KMT buvo panašus, tačiau klinikinio tyrimo projektas nebuvo pakankamas, kad rezultatai įrodytų ne prastesnį zoledrono rūgšties poveikį. Ypatingai nebuvo gauta aiškių įrodymų apie preparato veiksmingumą vertinant kaulų lūžių dažnį ir skausmą. Nepageidaujamų reiškinių, susijusių su apatinių galūnių ilgųjų kaulų lūžiais, buvo pranešta maždaug 24% (šlaunikaulio lūžių atvejų) ir 14% (blauzdikaulio lūžių atvejų) zoledrono rūgštimi gydytų pacientų, lyginant su atitinkamai 12% ir 5% pamidronatu gydytų pacientų, sergančių sunkia nebaigtine osteogeneze (osteogenesis imperfecta), nepriklausomai nuo ligos tipo ir lūžių priežasties, tačiau bendrasis lūžių dažnis zoledrono rūgštimi ir pamidronatu gydytiems pacientams buvo panašus, t.y. pasireiškė atitinkamai 43% (32 iš 74) ir 41% (31 iš 76). Kaulų lūžių rizikos vertinimą apsunkina tai, kad lūžiai dažnai pasireiškia sunkia nebaigtine osteogeneze (osteogenesis imperfecta) sergantiems pacientams, kaip jų ligos eigos komplikacija.

Šios populiacijos pacientams pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų tipas buvo panašus į anksčiau nustatytas nepageidaujamas reakcijas suaugusiesiems, sergantiems pažengusiomis piktybinėmis ir į kaulus išplitusiomis ligomis (žr. 4.8 skyrių). 6 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, suskirstytos pagal dažnį, naudojant įprastinę dažnių klasifikaciją: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki <1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki <1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki <1/1 000), labai retas (<1/10 000), nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

6 lentelė. Sunkia nebaigtine osteogeneze (osteogenesis imperfecta) sergantiems vaikams pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos¹. 

¹ Nepageidaujami reiškiniai, kurių pasireiškimo dažnis buvo mažesnis kaip 5%, buvo įvertinti mediciniškai, ir buvo nustatyta, kad šie atvejai atitinka gerai žinomą zoledrono rūgšties saugumo pobūdį (žr. 4.8 skyrių).

Atrodytų, kad sunkia nebaigtine osteogeneze (osteogenesis imperfecta) sergantiems vaikams zoledrono rūgšties vartojimas gali būti susijęs su didesne ūmios fazės reakcijų, hipokalcemijos ir nepaaiškinamos tachikardijos pasireiškimo rizika (lyginant su pamidronato poveikiu), tačiau šis skirtumas mažėjo preparatų infuzuojant pakartotinai.

Europos vaistų agentūra (angl. The European Medicines Agency) nereikalauja įsipareigoti pateikti rezultatų tyrimų, atliktų su referencinio medicininio preprato, kurio sudėtyje yra zoledrono rūgšties, visuose vaikų pogrupiuose, gydant naviko sukeltą hiperkalcemiją ir apsaugant nuo skeleto pažeidimų pacientus, kuriems yra pažengęs, išplitęs į kaulus piktybinis procesas (žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Po vienkartinės ir kartotinių 5 minučių bei 15 minučių 2 mg, 4 mg, 8 mg ir 16 mg zoledrono rūgšties infuzijų 64 pacientams, kuriems buvo metastazių kauluose, nustatyti nuo dozės nepriklausantys farmakokinetikos rodikliai.

Pradėjus zoledrono rūgšties infuziją, jos koncentracija kraujyje greitai didėja, didžiausia būna infuzijos pabaigoje, paskui greitai mažėja ir po 4 val. būna < 10%, o po 24 val. - < 1% didžiausios koncentracijos. Paskui prasideda ilgas labai mažos koncentracijos periodas, kai koncentracija būna ne didesnė kaip 0,1% didžiausios koncentracijos kraujyje iki antrosios zoledrono rūgšties infuzijos 28-ąją dieną.

Į veną pavartotos zoledrono rūgšties eliminacija yra trifazė: greitas dvifazis išsiskyrimas iš sisteminės cirkuliacijos su pusinės eliminacijos periodu atitinkamai t½α 0,24 ir t½β 1,87 val., paskui ilga eliminacijos fazė su galutiniu pusinės eliminacijos periodu t½γ 146 val. Po daugkartinio zoledrono rūgšties vartojimo kas 28 dienas jos kumuliacijos plazmoje nestebėta. Zoledrono rūgštis nemetabolizuojama ir nepakitusi išsiskiria pro inkstus. Per pirmąsias 24 val. 39 ± 16% paskirtos dozės išsiskiria su šlapimu, o kita dalis daugiausia susijungia su kauliniu audiniu. Iš kaulinio audinio ji labai lėtai išsilaisvina į sisteminę kraujotaką ir išsiskiria pro inkstus. Bendras organizmo klirensas yra 5,04 ± 2,5 l/val., jis nepriklauso nuo dozės, lyties, amžiaus, rasės ir kūno svorio. Pailginus infuzijos laiką nuo 5 minučių iki 15 minučių, zoledrono rūgšties koncentracija infuzijos pabaigoje sumažėja 30%, tačiau plotas po koncentracijos kitimo laiko atžvilgiu kreive nekinta.

Įvairių žmonių zoledrono rūgšties farmakokinetikos rodikliai gali labai skirtis. Tai būdinga ir kitiems bisfosfonatams. 

Pacientų, kuriems yra hiperkalcemija ar kepenų nepakankamumas, zoledrono rūgšties farmakokinetikos rodikliai nežinomi. Zoledrono rūgštis neslopina žmogaus P450 fermentų in vitro, ji nemetabolizuojama, ir tiriant gyvūnus nustatyta, kad < 3% pavartotos dozės išsiskiria su išmatomis. Todėl manoma, kad zoledrono rūgšties farmakokinetika nuo kepenų funkcijos nepriklauso.

Zoledrono rūgšties inkstų klirensas buvo koreliuojamas su kreatinino klirensu. 64 tirtų vėžiu sergančių pacientų inkstų klirensas sudarė 75 ± 33% kreatinino klirenso, jo vidurkis buvo 84 ± 29 ml/min (riba yra nuo 22 ml/min iki 143 ml/min). Populiacijos analizė parodė, kad pacientams, kurių kreatinino klirensas 20 ml/min (sunkus inkstų funkcijos sutrikimas) ar 50 ml/min (vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas), numatomas zoledrono rūgšties klirensas turėtų būti atitinkamai 37% ir 72% šio vaisto klirenso pacientui, kurio kreatinino klirensas 84 ml/min. Pacientų, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas < 30 ml/min) farmakokinetikos duomenų yra mažai.

In vitro atliktų tyrimų duomenimis nustatyta, kad zoledrono rūgščiai būdingas nedidelis afinitetas žmogaus kraujo ląstelėms, o vidutinis koncentracijų kraujyje ir plazmoje santykis yra 0,59, kai koncentracijos svyravo nuo 30 ng/ml iki 5 000 ng/ml. Zoledrono rūgštis mažai jungiasi su plazmos baltymais, o nesusijungusios jos frakcijos dalis svyruoja nuo 60 % (kai koncentracija yra 2 ng/ml) iki 77 % (kai koncentracija yra 2 000 ng/ml).

Ypatingos populiacijos

Vaikų populiacija

Riboti preparato farmakokinetikos sunkia nebaigtine osteogeneze (osteogenesis imperfecta) sergančių vaikų organizme duomenys rodo, kad zoledrono rūgšties farmakokinetikos 3–17 metų vaikų organizme rodikliai yra panašūs į suaugusiųjų rodiklius, kai skiriama panaši preparato dozė perskaičiavus mg/kg kūno svorio. Atrodo, kad pacientų amžius, kūno svoris, lytis ir kreatinino klirensas sisteminės zoledrono rūgšties ekspozicijos neįtakoja.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminis toksiškumas

Didžiausia neletalinė vienkartinė intraveninė dozė pelėms buvo 10 mg/kg, žiurkėms – 0,6 mg/kg kūno svorio.

Poūmis ir lėtinis toksiškumas

Zoledrono rūgštis, švirkščiama žiurkėms į poodį ir šunims į veną dozėmis iki 0,02 mg/kg per parą

4 savaites, taip pat poodinė 0,001 mg/kg per parą dozė žiurkėms ir intraveninė 0,005 mg/kg kas 2–

3 dienas šunims iki 52 savaičių buvo gerai toleruojama.

Dažniausias kartotinės dozės tyrimų radinys buvo padidėjęs akytosios medžiagos kiekis augančių gyvūnų ilgųjų kaulų metafizėse vartojant beveik visas dozes. Šis radinys patvirtina farmakologinį antirezorbcinį junginio aktyvumą.

Saugumo, susijusio su poveikiu inkstams, ribos buvo siauros. Tai nustatyta gyvūnų ilgalaikio kartotinių parenterinių dozių tyrimo metu, tačiau vienkartinės dozės (1,6 mg/kg) ir kartotinių dozių (0,06–0,6 mg/kg per parą) tyrimų iki 1 mėnesio metu kumuliacinis, nesukeliantis nepageidaujamo poveikio lygis (angl. no adverse event levels, NOAELs) nerodo poveikio inkstams, vartojant dozes, ekvivalentiškas ar didesnes už didžiausią žmogaus gydomąją dozę. Ilgalaikis kartotinis dozių, atitinkančių didžiausią žmogui skiriamą zoledrono rūgšties dozę, vartojimas sukėlė toksinius kitų organų, iš jų virškinimo trakto, kepenų, blužnies, plaučių ir injekcijos į veną vietos pokyčius.

Reprodukcinis toksiškumas

Zoledrono rūgštis buvo teratogeniška žiurkėms, kai joms į poodį buvo švirkščiama ≥ 0,2 mg/kg dozės. Triušiams teratogeninio ir fetotoksinio poveikio nestebėta, tačiau nustatytas toksiškumas patelėms. Tiriant mažiausią dozę (0,01 mg/kg kūno svorio), žiurkėms stebėtas sunkesnis jauniklių atsivedimas.

Mutageniškumas ir kancerogeniškumas

Zoledrono rūgštis neveikė mutageniškai atliekant mutageniškumo testus, o kancerogeniškumo tyrimai neatskleidė jokio galimo kancerogeninio poveikio.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis (E 421)

Natrio citratas dihidratas (E 331)

Natrio hidroksidas (E524) pH reguliavimui

Vandenilio chlorido rūgštis (E507) pH reguliavimui

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Kad būtų išvengta nesuderinamumo, Zoledronic acid Zentiva tirpalą galima skiesti 9 mg/ml (0.9 % m/t) natrio chlorido tirpalu arba 50 mg/ml (5% m/t) gliukozės tirpalu.

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kalciu ar kitų dvivalenčių katijonų turinčiais infuziniais tirpalais, tokiais kaip laktatinis Ringerio tirpalas, ir turėtų būti skiriamas kaip vienkartinė intraveninė tirpalo injekcija per atskirą infuzijų sistemą.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

Po praskiedimo: mikrobiologiniu požiūriu, praskiestą infuzinį tirpalą reikia vartoti nedelsiant. Jeigu jis iš karto nevartojamas, už laikymo sąlygas ir trukmę prieš vartojimą atsako vartotojas. Paprastai laikymo 2 °C–8 °C temperatūroje trukmė neturi būti ilgesnė kaip 24 val. Prieš vartojimą šaldytuve laikytam tirpalui reikia leisti sušilti iki kambario temperatūros.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Buteliukas: 1 bespalvio stiklo buteliukas su fluoropolimeru dengtu bromobutilo gumos kamščiu ir aliuminio gaubteliu su nuplėšiamu dangteliu. 

Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml koncentratas infuziniam tirpalui tiekiamas pakuotėje po 1, 4, 5 ar 10 buteliukų.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Prieš vartojimą 5 ml koncentrato iš vieno buteliuko arba reikiamą koncentrato tūrį toliau skiesti

100 ml infuzinio tirpalo be kalcio (9 mg/ml (0.9 % m/t) natrio chlorido tirpalo arba 50 mg/ml (5% m/t) gliukozės tirpalo).

Prieš vartojimą šaldytuve laikytam tirpalui reikia leisti sušilti iki kambario temperatūros.

Papildoma informacija apie zoledrono rūgšties ruošimą, įskaitant mažesnės dozės ruošimo rekomendacijas, pateikiama 4.2 skyriuje.

Ruošiantis infuzijai reikia laikytis aseptikos reikalavimų. Tik vienkartiniam vartojimui.

Galima vartoti tik skaidrų tirpalą, kuriame nėra jokių matomų dalelių ir kai nepakitusi jo spalva.

Sveikatos priežiūros specialistams rekomenduojama neišpilti nepanaudoto zoledrono rūgšties tirpalo į buitinę kanalizaciją.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.