Valsartan Ingen Pharma

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Valsartan Ingen Pharma 80 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 80 mg valsartano. 

Pagalbinės medžiagos

Vienoje Valsartan Ingen Pharma 80 mg tabletėje yra 42,22 mg laktozės monohidrato ir 0,25 mg lecitino (jo yra sojų aliejuje). 

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Valsartan Ingen Pharma 80 mg tabletės yra rausvos, apvalios, abipusiai išgaubtos, dengtos plėvele, 8 mm skersmens, abiejose jų pusėse yra įspausta vagelė, vienoje - raidė „V“.

Tabletę galima padalyti į dvi lygias dalis. 

4. KLINIKINĖ INFROMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Arterinė hipertenzija

Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas suaugusiems žmonėms bei arterinės hipertenzijos gydymas 6‑18 metų vaikams ir paaugliams.

Neseniai ištikęs miokardo infarktas

Suaugusių pacientų, kurių klinikinė būklė stabili ir kurie serga simptominiu širdies nepakankamumu arba jiems pasireiškia besimptomis kairiojo skilvelio sistolinės funkcijos sutrikimas po neseniai ištikusio miokardo infarkto (prieš 12 valandų – 10 parų) gydymas (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Širdies nepakankamumas

Simptominio suaugusių pacientų širdies nepakankamumo gydymas, kai negalima vartoti angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitorių, arba gydymo AKF inhibitoriais papildymas, kai negalima vartoti beta adrenoblokatorių (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Arterinė hipertenzija

Rekomenduojama pradinė Valsartan Ingen Pharma dozė yra 80 mg vieną kartą per parą. Antihipertenzinis poveikis iš esmės pasireiškia per 2 savaites, o didžiausias efektas pasiekiamas per 4 savaites. Kai kuriems pacientams, kurių kraujospūdis susireguliuoja nepakankamai, dozę galima didinti iki 160 mg ir iki didžiausios 320 mg dozės.

Valsartan Ingen Pharma taip pat galima skirti su kitais antihipertenziniais vaistais. Papildomai skiriant diuretikų, pavyzdžiui, hidrochlorotiazido, šiems pacientams netgi dar labiau sumažėja kraujospūdis. 

Neseniai ištikęs miokardo infarktas

Pacientus, kurių klinikinė būklė stabili, galima pradėti gydyti ne anksčiau kaip praėjus 12 valandų nuo miokardo infarkto. Po pradinės, du kartus per parą vartojamos 20 mg dozės, per kelias tolesnes savaites valsartano dozę reikia pritaikyti iki po 40 mg, 80 mg ir 160 mg du kartus per parą. Pradinė dozė gaunama padalinus 40 mg tabletę.Vaistinio preparato Valsartan Ingen Pharma 20 mg dozės vartoti neįmanoma. Reikia vartoti vaistinį preparatą Diovan 40 mg plėvele dengtos tabletės, kurio tabletę galima dalinti į dvi lygias dalis.

Didžiausia tikslinė dozė yra po 160 mg du kartus per parą. Paprastai pacientams rekomenduojama po 80 mg du kartus per parą dozės lygį pasiekti per dvi savaites nuo gydymo pradžios, o tikslinę didžiausią dozę – po 160 mg du kartus per parą – pasiekti per tris mėnesius, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas ją toleruoja. Jei stebimas simptominis kraujospūdžio sumažėjimas arba atsiranda inkstų funkcijos sutrikimas, reikia apsvarstyti dozės mažinimą.

Valsartaną gali vartoti pacientai, kuriems po miokardo infarkto skiriamas kitas gydymas, pavyzdžiui, tromboliziniai preparatai, acetilsalicilo rūgštis, beta adrenoblokatoriai, statinai ir diuretikai. Nerekomenduojama vartoti kartu su AKF inhibitoriais (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Vertinant pacientų būklę po miokardo infarkto, taip pat visada reikia įvertinti ir inkstų funkciją.

Širdies nepakankamumas

Rekomenduojama pradinė Valsartan Ingen Pharma dozė yra po 40 mg du kartus per parą. Du kartus per parą skiriama po 80 mg ir po 160 mg dozė turėtų būti titruojama, didinant ją ne rečiau kaip kas dvi savaites, iki didžiausios dozės, kurią gali toleruoti pacientas. Reikia apsvarstyti kartu skiriamų diuretikų dozės mažinimą. Klinikinių tyrimų metu didžiausia paros dozė yra 320 mg, skiriama per kelis kartus.

Valsartaną galima skirti kartu su kitais vaistais, skirtais širdies nepakankamumui gydyti. Tačiau nerekomenduojama skirti trijų vaistų – AKF inhibitoriaus, beta adrenoblokatoriaus ir valsartano – derinio (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Vertinant pacientų, kuriems yra širdies nepakankamumas, būklę taip pat visada reikia įvertinti ir inkstų funkciją.

Papildoma informacija specialioms asmenų grupėms

Senyvo amžiaus pacientai

Senyvo amžiaus pacientams dozės koreguoti nereikia.

Pacientams, kurių sutrikusi inkstų funkcija

Suaugusiems pacientams, kurių kreatinino klirensas > 10 ml/min., dozės koreguoti nereikia (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių sutrikusi kepenų funkcija

Valsartan Ingen Pharma negalima skirti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, bilijinė cirozė ar cholestazė (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius). Ligoniams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas be cholestazės, valsartano dozė turi neviršyti 80 mg.

Vaikams

Vaikų hipertenzija

6‑18 metų vaikai ir paaugliai

Mažiau kaip 35 kg sveriantiems vaikams pradinė dozė yra 40 mg vieną kartą per parą, o sveriantiems 35 kg ar daugiau - 80 mg vieną kartą per parą. Dozę reikia koreguoti atsižvelgiant į kraujospūdžio reakciją. Didžiausios klinikinių tyrimų metu vartotos dozės nurodytos toliau esančioje lentelėje.

Didesnės nei nurodytos dozės netirtos, todėl jų vartoti nerekomenduojama.

Jaunesni kaip 6 metų vaikai

Turimi duomenys pateikti 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose. Vis dėlto Valsartan Ingen Pharma saugumas ir veiksmingumas 1‑6 metų vaikams nenustatytas. 

Vartojimas 6‑18 metų vaikams ir paaugliams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Tyrimų su vaikais ir paaugliais, kurių kreatinino klirensas < 30 ml/min., ar vaikais, kurie gydomi dializėmis, neatlikta, todėl tokiems ligoniams valsartano vartoti nerekomenduojama. Vaikams ir paaugliams, kurių kreatinino klirensas > 30 ml/min., dozės koreguoti nereikia. Reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją ir kalio kiekį serume (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vartojimas 6‑18 metų vaikams ir paaugliams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Vaikams ir paaugliams, kaip ir suaugusiems žmonėms, Valsartan Ingen Pharma negalima skirti, jei yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, bilijinė cirozė ar cholestazė (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius). Klinikinės vaikų ir paauglių, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, gydymo  Valsartan Ingen Pharma patirties yra nedaug. Tokiems ligoniams valsartano dozė turi neviršyti 80 mg.

Vaikai ir paaugliai, sergantys širdies nepakankamumu ar neseniai ištikti miokardo infarkto

Valsartan Ingen Pharma nerekomenduojama gydyti širdies nepakankamumą ar neseniai ištikusį miokardo infarktą vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nėra.

Vartojimo metodas

Valsartan Ingen Pharma galima vartoti nepriklausomai nuo valgio, vaistinį preparatą reikia išgerti su vandeniu.

4.3. Kontraindikacijos 

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, bilijinė cirozė ir cholestazė.
• Antrasis ir trečiasis nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Hiperkalemija

Nerekomenduojama tuo pačiu metu vartoti kalio preparatų, kalį sulaikančių diuretikų, druskos pakaitalų, kurių sudėtyje yra kalio, arba kitokių preparatų, kurie didina kalio kiekį organizme (heparino ir kt.). Reikia reguliariai tinkamai stebėti kalio koncentraciją kraujyje.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientų, kurių kreatinino klirensas < 10 ml/min., bei ligonių, kurie gydomi dializėmis, saugaus gydymo patirties kol kas nėra, todėl tokiems ligoniams valsartano skirti reikia atsargiai. Suaugusiems pacientams, kurių kreatinino klirensas yra > 10 ml/min., Valsartan Ingen Pharma dozės keisti nereikia (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas be cholestazės,  Valsartan Ingen Pharma reikia skirti atsargiai (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Natrio ir (arba) skysčių trūkumas organizme

Pacientams, kurių organizme yra didelis natrio ir (arba) skysčių trūkumas, pvz., dėl didelės diuretikų dozės vartojimo, gydymo preparatu Valsartan Ingen Pharma pradžioje retais atvejais gali pasireikšti simptominė hipotenzija. Prieš pradedant gydyti preparatu Valsartan Ingen Pharma, reikia atstatyti normalų natrio ir (arba) skysčių kiekį organizme, pvz., sumažinti diuretikų dozę.

Inkstų arterijų stenozė

Ar saugu Valsartan Ingen Pharma vartoti žmonėms, kuriems yra abiejų inkstų arba vienintelio funkcionuojančio inksto arterijų stenozė, nenustatyta.

Trumpai Valsartan Ingen Pharma vartojusiems dvylikai pacientų, sergančių renovaskuline hipertenzija, pasireiškusia dėl vieno inksto arterijos stenozės, inkstų kraujotaka, kreatinino kiekis kraujo serume ir šlapalo azoto kiekis kraujyje (BUN, angl. blood urea nitrogen) pastebimai nepakito. Kadangi pacientams, kuriems yra vienos pusės inkstų arterijos stenozė, kitos renino-angiotenzino sistemą veikiančios medžiagos gali didinti šlapalo ir kreatinino kiekį kraujyje, todėl gydymui skiriant valsartaną rekomenduojama sekti inkstų funkciją.

Inkstų transplantacija

Pacientų, kuriems neseniai persodintas inkstas, saugaus gydymo Valsartan Ingen Pharma preparatu patirties kol kas nėra.

Pirminis hiperaldosteronizmas

Pacientų, kuriems yra pirminis hiperaldosteronizmas, preparatu Valsartan Ingen Pharma gydyti negalima, kadangi jų renino ir angiotenzino sistema neaktyvuojama.

Aortos ar mitralinė stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija

Jeigu yra aortos ar mitralinė stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija (OHKM), preparatu  Valsartan Ingen Pharma, kaip ir kitais kraujagysles plečiančiais medikamentais, reikia gydyti atsargiai.

Nėštumo laikotarpis

Gydymo angiotenzino II receptorių blokatoriais (AIIRB) nėštumo metu pradėti negalima. Pacienčių, kurios planuoja pastoti, gydymą reikia keisti skiriant kitą antihipertenzinį gydymą, kurį vartoti nėštumo metu yra neabejotinai saugu, išskyrus tuos atvejus, kai skirti AIIRB tikrai būtina. Nustačius nėštumą, gydymą AIIRB preparatais reikia nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, pradėti alternatyvų gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Neseniai ištikęs miokardo infarktas

Gydant kaptopriliu ir kartu valsartanu, klinikinė nauda nebuvo didesnė, nei gydant kiekvienu medikamentu atskirai, tačiau nepageidaujamų reiškinių rizika padidėjo (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius). Todėl vienu metu gydymui skirti valsartaną ir AKF inhibitorių nerekomenduojama.

Pacientus po miokardo infarkto pradėti gydyti reikia atsargiai. Vertinant pacientų būklę po miokardo infarkto, taip pat visada reikia įvertinti ir inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių).

Miokardo infarkto ištiktiems pacientams Valsartan Ingen Pharma paprastai šiek tiek sumažina kraujospūdį, tačiau dėl išsilaikančios simptominės hipotenzijos preparato vartojimo dažniausiai nutraukti nereikia, jeigu dozė sumažinama taip, kaip rekomenduojama (žr. 4.2 skyrių).

Širdies nepakankamumas

Širdies nepakankamumo atvejais pacientams skiriant trijų vaistų – AKF inhibitoriaus, beta adrenoblokatoriaus ir Valsartan Ingen Pharma – derinį klinikinės naudos nebuvo (žr. 5.1 skyrių).  Skiriant šį derinį akivaizdžiai padidėja nepageidaujamų reiškinių atsiradimo rizika, todėl tai daryti nerekomenduojama.

Pacientus, kuriems yra širdies nepakankamumas, pradėti gydyti reikia atsargiai. Vertinant pacientų, kuriems yra širdies nepakankamumas, būklę, taip pat visada reikia įvertinti ir inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių).

Pacientams, kuriems yra širdies nepakankamumas, Valsartan Ingen Pharma paprastai šiek tiek sumažina kraujospūdį, tačiau dėl išsilaikančios simptominės hipotenzijos preparato vartojimo dažniausiai nutraukti nereikia, jeigu dozė sumažinama taip, kaip rekomenduojama (žr. 4.2 skyrių).

Pacientų, kurių inkstų funkcija gali priklausyti nuo renino-angiotenzino sistemos aktyvumo (pvz., pacientų, sergančių sunkiu staziniu širdies nepakankamumu), gydymas angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais buvo susijęs su oligurija ir (arba) progresuojančia azotemija, retais atvejais – su ūminiu inkstų nepakankamumu ir (arba) mirtimi. Kadangi valsartanas yra angiotenzino II antagonistas, atmesti galimybės, kad Valsartan Ingen Pharma vartojimo metu pasireikš inkstų funkcijos sutrikimas, negalima.

Vaikai

Inkstų funkcijos sutrikimas

Tyrimų su vaikais ir paaugliais, kurių kreatinino klirensas < 30 ml/min., ar vaikais, kurie gydomi dializėmis, neatlikta, todėl tokiems ligoniams valsartano vartoti nerekomenduojama. Vaikams ir paaugliams, kurių kreatinino klirensas > 30 ml/min., dozės koreguoti nereikia (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Skiriant gydymą valsartanu, reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją ir kalio kiekį serume. Tai ypatingai svarbu, kai valsartano skiriama pacientams, kuriems yra kitokių inkstų funkciją galinčių bloginti būklių (karščiavimas, dehidracija).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Vaikams ir paaugliams, kaip ir suaugusiems žmonėms, Valsartan Ingen Pharma negalima skirti, jei yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, bilijinė cirozė ar cholestazė (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius). Klinikinės vaikų ir paauglių, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, gydymo  Valsartan Ingen Pharma patirties yra nedaug. Tokiems ligoniams valsartano dozė turi neviršyti 80 mg.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Nerekomenduojama vartoti kartu

Litis

Kartu skiriant AKF inhibitorius, buvo stebimas grįžtamas ličio koncentracijos padidėjimas kraujo serume ir toksinis poveikis. Patirties vartojant valsartaną ir litį vienu metu nepakanka, todėl skirti šį vaistų derinį nerekomenduojama. Jei šį vaistų derinį skirti būtina, rekomenduojama atidžiai sekti ličio koncentraciją kraujo serume.

Kalį sulaikantys diuretikai, kalio papildai, druskos pakaitalai, kurių sudėtyje yra kalio ir kitų medžiagų, dėl kurių gali padidėti kalio koncentracija kraujyje

Jei kartu su valsartanu reikia vartoti vaistinį preparatą, kuris įtakoja kalio kiekį, patariama sekti kalio koncentraciją kraujo plazmoje.

Atsargumas vartojant preparatus vienu metu

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), įskaitant selektyvius COX-2 inhibitorius, acetilsalicilo rūgštį (> 3 g per parą) ir neselektyvius NVNU

Skiriant angiotenzino II blokatorius ir NVNU vienu metu, gali silpniau pasireikšti kraujospūdį mažinantis poveikis. Be to, kartu vartojant angiotenzino II blokatorius ir NVNU, gali padidėti inkstų funkcijos pablogėjimo ir kalio koncentracijos padidėjimo kraujo serume rizika. Todėl gydymo pradžioje rekomenduojama sekti inkstų funkciją, o taip pat pacientui skirti pakankamai skysčių.

Kita

Vaistų tarpusavio sąveikos tyrimų metu nepastebėta kliniškai reikšmingos valsartano ar kurio nors iš šių medžiagų sąveikos: cimetidino, varfarino, furozemido, digoksino, atenololio, indometacino, hidrochlorotiazido, amlodipino, glibenklamido.

Vaikai

Hipertenzija sergantiems vaikams ir paaugliams dažnai kartu būna inkstų sutrikimų, todėl valsartano ir kitų medžiagų, slopinančių renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą ir galinčių didinti kalio koncentraciją kraujyje, kartu skirti vartoti rekomenduojama atsargiai. Reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją ir kalio kiekį serume.

4.6. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumo laikotarpis

Angiotenzino II receptorių blokatorius (AIIRB) pirmojo nėštumo trimestro metu vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). AIIRB antrojo ir trečiojo nėštumo trimestrų metu vartoti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Teratogeniškumo, kuris pasireiškia dėl AKF inhibitorių poveikio pirmojo nėštumo trimestro metu, galutinių epidemiologinių įrodymų negauta; tačiau negalima atmesti nedidelio rizikos padidėjimo galimybės. Nepaisant to, kad kontroliuojamųjų epidemiologinių duomenų apie AIIRB vartojimą nėra, šios vaistų grupės rizika gali būti panaši. Pacienčių, kurios planuoja pastoti, gydymą reikia keisti, skirti kitą kraujospūdį mažinantį gydymą, kurį vartoti nėštumo metu yra neabejotinai saugu, išskyrus atvejus, kai skirti AIIRB tikrai būtina. Nustačius nėštumą, gydymą AIIRB reikia nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, pradėti alternatyvų gydymą.

Yra žinoma, kad, skiriant gydymui AIIRB antro ir trečio nėštumo trimestro laikotarpiu, pasireiškia toksinis poveikis žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos nusilpimas, oligohidramnionas, kaukolės kaulėjimo proceso sulėtėjimas) ir toksinis poveikis naujagimiui (inkstų nepakankamumas, hipotenzija, hiperkalemija); taip pat žr. 5.3 skyrių „Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys“.

Jei nuo antrojo nėštumo trimestro buvo skiriami AIIRB, rekomenduojama atlikti ultragarsinį inkstų funkcijos bei kaukolės kaulų tyrimą.

Kūdikius, kurių motinos vartojo AIIRB, reikia atidžiai stebėti dėl hipotenzijos (taip pat žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Žindymo laikotarpis

Apie valsartano vartojimą žindymo laikotarpiu duomenų nėra, todėl žindymo laikotarpiu Valsartan Ingen Pharma skirti nerekomenduojama, ypač jei žindomas naujagimis arba neišnešiotas kūdikis. Tokiu metu labiau tinka alternatyvūs gydymo būdai, kuriuos saugu taikyti žindymo laikotarpiu.

Vaisingumas

Girdoma ne didesnė kaip 200 mg/kg kūno svorio valsartano paros dozė nepageidaujamo poveikio žiurkių patinų ir patelių reprodukcinei veiklai nesukėlė. Tokia dozė yra 6 kartus didesnė už didžiausią rekomenduojamą dozę žmogui, perskaičiuojant mg/m² paviršiaus ploto (skaičiuojant laikyta, kad geriamoji paros dozė yra 320 mg, o pacientas sveria 60 kg).

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti tyrimų neatlikta. Vairuojant transporto priemones ir valdant mechanizmus negalima pamiršti, kad Valsartan Ingen Pharma gali sukelti svaigulį ir nuovargį.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Su hipertenzija sergančiais suaugusiais pacientais atliktų kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu bendras nepageidaujamų reakcijų (NR) dažnis, lyginant su placebo grupe, buvo panašus ir atitiko valsartano farmakologines savybes. NR dažnis nepriklausė nuo dozės dydžio ar gydymo trukmės, o taip pat nebuvo pastebėta sąsajų su paciento lytimi, amžiumi ar rase.

Klinikinių tyrimų metu, po vaisto patekimo į rinką ir atlikus laboratorinius tyrimus stebėtų NR sąrašas pateikiamas toliau, pagal organų sistemų klases.

Nepageidaujamos reakcijos išdėstytos pagal dažnį, pirmiausia – dažniausiai pasitaikančios, pagal tokią tvarką: labai dažnos (≥ 1/10), dažnos (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnos (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retos (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retos (< 1/10 000), įskaitant pavienius atvejus. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

NR dažnio apibūdinimo neįmanoma pritaikyti visoms po vaisto patekimo į rinką bei atlikus laboratorinius tyrimus stebėtoms NR, todėl jos minimos lentelėje kaip reakcijos, kurių dažnis „nežinomas“.

Arterinė hipertenzija

Vaikai

Hipertenzija

Antihipertenzinis valsartano poveikis tirtas dviejų atsitiktinių imčių dvigubai koduotų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 561 vaikas ir paauglys (6‑18 metų), metu. Vertinant saugumo savybes, reikšmingų nepageidaujamų reakcijų pobūdžio, dažnumo ir sunkumo skirtumo 6‑18 metų vaikams ir paaugliams, palyginti su anksčiau gautais suaugusiųjų žmonių duomenimis, nepastebėta (išskyrus pavienius virškinimo trakto sutrikimų, pavyzdžiui, pilvo skausmo, pykinimo, vėmimo, bei svaigulio atvejus).

Nustatyta, kad ne ilgesnis kaip vienų metų gydymas valsartanu kliniškai reikšmingo nepageidaujamo poveikio 6‑16 metų vaikų neurokognityvinei funkcijai ir vystymuisi nedaro.

Dvigubai koduoto atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 90 vaikų 1‑6 metų amžiaus, bei vienerių metų trukmės atviro jo pratęsimo metu buvo du mirties atvejai bei pavienių reikšmingo kepenų transaminazių aktyvumo padidėjimo atvejų. Toks poveikis pasireiškė pacientams, kurie sirgo ir kitomis reikšmingomis ligomis. Priežastinis ryšys su valsartano vartojimu nenustatytas. Antrojo atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 75 vaikai 1‑6 metų amžiaus, metu valsartano vartojusiems pacientams reikšmingo kepenų transaminazių aktyvumo padidėjimo ar mirties atvejų nebuvo.

6‑18 metų vaikams ir paaugliams, sirgusiems lėtine inkstų liga, dažniau pasireikšdavo hiperkalemija.

Saugumas suaugusiems pacientams, kurie patyrė miokardo infarktą ir (arba) sirgo širdies nepakankamumu, stebėtas kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu, buvo kitoks nei bendras saugumas arterine hipertenzija sergantiems pacientams. Tai gali būti susiję su esama liga. Toliau išvardytos NR, kurios pasitaikė suaugusiems pacientams po miokardo infarkto ir (arba) tiems, kuriems buvo širdies nepakankamumas.

• Po miokardo infarkto ir (arba) esant širdies nepakankamumui (tyrimai atlikti tik su suaugusiais pacientais)

4.9. Perdozavimas

Simptomai

Perdozavus Valsartan Ingen Pharma preparato, gali labai sumažėti kraujospūdis, todėl gali sutrikti sąmonė, įvykti kolapsas ir (arba) išsivystyti šokas dėl kraujotakos sutrikimo.

Gydymas

Gydymo priemonės priklauso nuo laiko, praėjusio po apsinuodijimo, ir simptomų pobūdžio bei sunkumo. Svarbiausia yra stabilizuoti kraujotaką.

Jeigu pasireiškia hipotenzija, pacientą reikia paguldyti ant nugaros ir pradėti kraujo tūrio korekciją.

Hemodialize valsartano iš organizmo pašalinti neįmanoma.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – angiotenzino II receptorių blokatoriai, gryni, ATC kodas – C09CA03

Valsartanas veiklus išgertas, tai stiprus, specifinis angiotenzino II (Ang II) receptorių blokatorius. Jis selektyviai veikia AT₁ tipo receptorius, nuo kurių priklauso angiotenzino II sukeliamas poveikis. Valsartanu užblokavus AT₁ receptorius, kraujo plazmoje gali padaugėti angiotenzino II, kuris gali stimuliuoti neužblokuotus AT₂ receptorius, taip sukeliamas priešingas poveikis nei pasireiškiantis, stimuliuojant AT₁ receptorius. Dalinis agonistinis poveikis AT₁ receptoriams valsartanui nebūdingas, AT₁ receptoriams jo afinitetas yra daug (maždaug 20 000 kartų) didesnė negu AT₂ receptoriams. Valsartanas prie kitiems hormonams jautrių receptorių arba jonų srovės kanalų, darančių svarbią įtaką širdies ir kraujagyslių funkcijos reguliavimui, nesijungia ir jų neblokuoja.

AKF (kitaip dar vadinamo kininaze II), angiotenziną I verčiančio angiotenzinu II bei ardančio bradikininą, valsartanas neslopina. Kadangi nėra veikiamas AKF ir nesustiprinamas bradikinino ir substancijos P poveikis, angiotenzino II blokatoriai nesukelia kosulio. Klinikinių tyrimų metu valsartano poveikis buvo lyginamas su AKF inhibitorių sukeliamu poveikiu, valsartanu gydomiems pacientams sausas kosulys pasireiškė daug rečiau (p < 0,05), negu gydomiems AKF inhibitoriais (atitinkamai 2,6 % ir 7,9 %). Klinikinių tyrimų metu iš valsartano vartojusių pacientų, kuriems anksčiau AKF inhibitoriai buvo sukėlę sausą kosulį, kosulys prasidėjo 19,5 %, iš vartojusių tiazidinių diuretikų - 19,0 %, iš vartojusių AKF inhibitorių - 68,5 % (p < 0,05).

Arterinė hipertenzija

Arterine hipertenzija sergantiems pacientams Valsartan Ingen Pharma mažina kraujospūdį, tačiau pulso dažniui įtakos nedaro.

Daugumai pacientų vienkartinės dozės sukeliamas antihipertenzinis poveikis pasireiškia per 2 val., stipriausias kraujospūdžio sumažėjimas pasiekiamas po 4–6 val. Antihipertenzinis poveikis po vaisto vartojimo išlieka 24 val. Vartojant kartotines vaisto dozes, antihipertenzinis poveikis iš esmės pasiekiamas per 2 savaites, o stipriausias poveikis pasiekiamas per 4 savaites ir išlieka ilgalaikio gydymo metu. Vartojant kartu su hidrochlorotiazidu, kraujospūdis dar labiau reikšmingai sumažėja.

Valsartan Ingen Pharma vartojimą nutraukus staiga, atoveiksmio hipertenzijos ar kitokių nepageidaujamų reiškinių neatsiranda.

Hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kuriems pasireiškia mikroalbuminurija, vartojant valsartano sumažėja albumino išsiskyrimas su šlapimu. MARVAL (angl. Micro Albuminuria Reduction with valsartan, „mikroalbuminurijos sumažinimo skiriant valsartano“) tyrimo metu buvo vertinamas albumino išsiskyrimas su šlapimu (AIŠ), skiriant valsartano (80–160 mg vieną kartą per parą) arba amlodipino (5–10 mg vieną kartą per parą) 332 antrojo tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams (amžiaus vidurkis 58 metai; 265 vyrai), kuriems pasireiškė mikroalbuminurija (valsartano vartojusiųjų grupėje – 58 µg/min.; amlodipino vartojusiųjų grupėje – 55,4 µg/min.), buvo normalus arba aukštas kraujospūdis ir išsaugota inkstų funkcija (kreatinino koncentracija kraujyje <120 µmol/l). Po 24 savaičių AIŠ sumažėjo (p < 0,001) 42 % (-24,2 µg/min.; 95 % PI: nuo -40,4 iki -19,1) skiriant valsartano ir apie 3 % (-1,7 µg/min.; 95 % PI: nuo -5,6 iki 14,9) skiriant amlodipino, nepaisant panašaus kraujospūdžio rodiklių sumažėjimo abejose grupėse.

Valsartano proteinurijos sumažėjimo tyrimo metu (angl. Diovan Reduction of Proteinuria, DROP) buvo toliau tiriamas valsartano efektyvumas, mažinant AIŠ 391 hipertenzija sergančiam pacientui (AKS = 150/88 mmHg), kuris papildomai sirgo 2 tipo cukriniu diabetu, kuriam pasireiškė albuminurija (vidurkis 102 µg/min.; 20-700 µg/min.) ir buvo išsaugota inkstų funkcija (vidutinė kreatinino koncentracija serume – 80 µmol/l). Pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti į grupes, kuriose buvo skiriama viena iš trijų valsartano dozių (160 mg, 320 mg ir 640 mg, skiriant vieną kartą per parą) ir gydoma 30 savaičių. Tyrimo tikslas buvo nustatyti optimalią valsartano dozę, kurią skiriant hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams sumažėtų AIŠ. Po 30 savaičių procentinis AIŠ pokytis, lyginant su pradiniu, skiriant 160 mg valsartano, reikšmingai sumažėjo 36 % (95 % PI: nuo 22 iki 47 %) ir 44 %, skiriant 320 mg valsartano (95 % PI: nuo 31 iki 54 %). Gauta išvada, kad 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams skiriant 160–320 mg valsartano, kliniškai reikšmingai sumažėja AIŠ.

Neseniai ištikęs miokardo infarktas

Valsartano poveikis pacientams po ūmaus miokardo infarkto buvo tiriamas tarptautinio atsitiktinių imčių kontroliuojamo tyrimo metu (VALIANT), atliktu keliose šalyse dvigubai aklu būdu. Tyrime dalyvavo 14 703 pacientai po ūmaus miokardo infarkto, kuriems buvo rentgenu patvirtinto stazinio širdies nepakankamumo simptomų ir požymių ir (arba) kairiojo širdies skilvelio sistolinės funkcijos sutrikimas: išmetimo frakcija, nustatyta radionuklidine ventrikulografija, buvo ≤ 40 %, nustatyta echokardiografija ar kontrastinės angiografijos būdu ≤ 35 %). Praėjus 12 val. – 10 dienų nuo miokardo infarkto simptomų atsiradimo pradžios, pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į tris grupes: valsartano, kaptoprilio, valsartano ir kaptoprilio. Vidutinė gydymo trukmė buvo du metai. Pagrindinis vertinimo kriterijus buvo laikas iki mirties dėl bet kokios priežasties.

Mirtingumą po miokardo infarkto dėl bet kokios priežasties valsartanas mažino tiek pat veiksmingai, kaip kaptoprilis. Valsartanu (19,9 %), kaptopriliu (19,5 %) ar valsartanu kartu su kaptopriliu (19,3 %) gydytų pacientų grupėse mirtingumas nuo bet kokios priežasties buvo panašus. Kartu su kaptopriliu pradėjus vartoti valsartaną, didesnės naudos, negu gydant vien kaptopriliu, negauta. Nuo amžiaus, lyties, rasės, vartojamų vaistų ir esamos ligos valsartano ir kaptoprilio įtaka mirtingumui dėl bet kokios priežasties nepriklausė. Valsartanas buvo veiksmingas ir ilginant laiką iki mirties dėl širdies ir kraujagyslių ligų, mažinant kardiovaskulinį mirštamumą, būtinumą ligonį guldyti į ligoninę dėl širdies funkcijos nepakankamumo, miokardo infarkto pasikartojimo, atgaivinimo po širdies sustojimo bei nemirtino smegenų insulto (antrinis sudėtinis vertinimo kriterijus).

Valsartano saugumas kito priklausomai nuo pacientų, kurie buvo gydomi po miokardo infarkto, klinikinės būklės kitimo. Vertinant inkstų funkciją, kreatinino kiekis padvigubėjo 4,2 % pacientų, vartojusių vien valsartaną, 4,8 % vartojusių valsartaną kartu kaptopriliu ir 3,4 % vartojusių tik kaptoprilį. Gydymas dėl įvairių inkstų funkcijos sutrikimų nutrauktas 1,1 % pacientų, vartojusių vien valsartaną, 1,3 % vartojusių valsartaną kartu kaptopriliu ir 0,8 % vartojusių tik kaptoprilį  Vertinant pacientų po miokardo infarkto būklę reikia taip pat įvertinti inkstų funkciją.

Mirtingumas dėl bet kokios priežasties, dėl širdies ir kraujagyslių ligų ar sergamumas po to, kai buvo paskirti beta adrenoblokatoriai kartu su valsartanu ir kaptopriliu, vien tiktai valsartanu arba vien tiktai kaptopriliu, nebuvo skirtingas. Nepriklausomai nuo vartojamų medikamentų mirtingumas buvo mažesnis adrenoblokatorių vartojusių pacientų grupėje, vadinasi, pastarieji preparatai tirtiems ligoniams buvo naudingi ir šio tyrimo metu.

Širdies nepakankamumas

Val-HeFT atsitiktinių imčių, kontroliuojamo, tarptautinio klinikinio tyrimo metu buvo lyginta valsartano ir placebo įtaka 5 010 pacientų, sirgusių II (62 %), III (36 %) ar IV (2 %) funkcinės klasės (pagal NYHA) širdies funkcijos nepakankamumu, kurie buvo gydomi  įprastais medikamentais, ir kurių kairiojo širdies skilvelio išmetimo frakcija (KSIF) buvo < 40 %, o kairiojo skilvelio vidinis skersmuo (KSVS) diastolės metu buvo > 2,9 cm/m², ligotumui ir mirtingumui. Pradiniam gydymui taikyti AKF inhibitoriai (93 %), diuretikai (86 %), digoksinas (67 %) ir beta adrenoblokatoriai (36 %). Tiriamieji buvo sekami vidutiniškai beveik du metus. Val-HeFt tyrimo metu vidutinė valsartano paros dozė buvo 254 mg. Tyrimas buvo vertinamas atsižvelgiant į du pagrindinius vertinamosios baigties kriterijus: mirtingumą dėl bet kokios priežasties (laiką, per kurį įvyko mirtis) ir sudėtinį mirtingumą bei mirtingumą dėl širdies nepakankamumo sukeltos patologijos (laiką, per kurį pasireiškė pirmasis patologinis reiškinys), tai apibrėžiama kaip mirtis, staigi mirtis, kurios metu ligonis gaivintas, hospitalizacija dėl širdies nepakankamumo arba ne ligoninėje pacientui keturias valandas ar ilgiau į veną infuzuota širdies inotropinę funkciją stiprinančių arba kraujagysles plečiančių medikamentų.

Mirtingumas dėl bet kokios priežasties valsartano (19,7 %) ir placebo (19,4 %) grupėse buvo panašus (p=NS, not significant). Gauta pirminė nauda buvo 27,5 % (95 % PI: nuo 17 iki 37 %) sutrumpėjo rizikos laikas iki pirmo patekimo į ligoninę dėl širdies nepakankamumo (13,9 % ir 18,5 %). Palankesni rezultatai gauti placebo grupėje (sudėtinis mirtingumas ir sergamumas placebo grupėje buvo 21,9 %, o valsartano grupėje – 25,4 %) stebint tuos pacientus, kuriems buvo skiriama trijų vaistų derinys: AKF inhibitorius, beta adrenoblokatorius ir valsartanas.

Pacientų, kuriems nebuvo skiriamas AKF inhibitorius, pogrupyje (n=366) nauda, vertinant sergamumą, buvo didžiausia. Šiame pogrupyje mirtingumas dėl bet kokios priežasties reikšmingai sumažėjo valsartano grupėje, lyginant su placebo, 33 % (95 % PI: nuo -6 % iki 58 %) (17,3 % valsartano grupėje, lyginant su 27,1 % placebo grupėje) sudėtinė mirtingumo ir sergamumo rizika reikšmingai sumažėjo 44 % (24,9 % valsartano grupėje, lyginant su 42,5 % placebo grupėje).

Pacientų, kuriems buvo skiriamas AKF inhibitorius ir neskiriama beta adrenoblokatorių, mirtingumas dėl bet kokios priežasties buvo panašus (p=NS) valsartano (21,8 %) ir placebo (22,5 %) grupėse. Sudėtinė mirtingumo ir sergamumo rizika reikšmingai sumažėjo 18,3 % (95 % PI: nuo 8 % iki 28 %) skiriant valsartaną, lyginant su placebu (31,0 % ir 36,3 %).

Bendroje val-HeFT populiacijoje valsartanu gydytų pacientų būklė, lyginant su placebo grupe, reikšmingai pagerėjo, vertinant NYHA klasės kriterijus, širdies nepakankamumo požymius ir simptomus: dusulį, nuovargį, edemą ir karkalus. Valsartanu gydytų pacientų gyvenimo kokybė, lyginant pradžią ir pabaigą, buvo geresnė nei tų, kuriems buvo skiriamas placebas, tai paaiškėjo, įvertinus pokyčius pagal Minesotos gyvenimo kokybės skalę, pagal kurią vertinamas gyvenimas esant širdies nepakankamumui. Valsartanu gydytų pacientų grupėje, lyginant su placebo grupe, išmetimo frakcija reikšmingai padidėjo, o kairiojo skilvelio vidinis skersmuo diastolės metu reikšmingai sumažėjo, lyginant pradinį ir galutinį.

Vaikai ir paaugliai

Arterinė hipertenzija

Antihipertenzinis valsartano poveikis tirtas keturių klinikinių atsitiktinių imčių dvigubai koduotų tyrimų, kuriuose dalyvavo 561 vaikas ir paauglys 6‑18 metų amžiaus bei 165 vaikai 1‑6 metų amžiaus. Dažniausios šiame tyrime dalyvavusių vaikų medicininės būklės, galbūt susijusios su hipertenzija, buvo inkstų ir šlapimo takų ligos bei nutukimas.

Klinikinė 6 metų ir vyresnių vaikų gydymo patirtis

Buvo atliktas klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 261 hipertenzija sergantis 6‑16 metų vaikas ir paauglys. Ligoniai, svėrę < 35 kg, kasdien vartojo 10 mg, 40 mg ar 80 mg valsartano tablečių dozę (mažą, vidutinę arba didelę dozę), o ≥ 35 kg svėrę pacientai kasdien vartojo 20 mg, 80 mg arba 160 mg valsartano tablečių dozę (mažą, vidutinę arba didelę dozę). 2 savaitės pabaigoje valsartanas sumažino ir sistolinį, ir diastolinį kraujospūdį, poveikis priklausė nuo dozės. Apskritai visos trys valsartano dozės (maža, vidutinė ir didelė) reikšmingai sumažino sistolinį kraujospūdį nuo pradinio rodmens (atitinkamai 8 mm Hg, 10 mm Hg ir 12 mm Hg). Vėliau pacientai iš naujo buvo suskirstyti į atsitiktines imtis ir toliau vartojo tokią pačią valsartano dozę arba placebo. Ligoniams, kurie toliau vartojo vidutinę ar didelę valsartano dozę, mažiausias sistolinis kraujospūdis buvo atitinkamai 4 mm Hg ir 7 mm Hg mažesnis nei placebo vartojusiems pacientams. Ligoniams, kurie vartojo mažą valsartano dozę, mažiausias sistolinis kraujospūdis buvo panašus į vartojusių placebo. Apskritai nuo dozės priklausomas antihipertenzinis valsartano poveikis buvo panašus visuose demografiniuose pogrupiuose.

Kitame klinikiniame tyrime dalyvavo 300 hipertenzija sergančių 6‑18 metų vaikų ir paauglių. Įtraukimo kriterijus atitinkantys pacientai buvo suskirstyti į atsitiktines imtis ir 12 savaičių vartojo valsartano arba enalaprilio tablečių. Nuo ≥ 18 kg iki < 35 kg svėrę vaikai vartojo 80 mg valsartano arba 10 mg enalaprilio, svėrę nuo ≥ 35 kg iki < 80 kg - 160 mg valsartano arba 20 mg enalaprilio, o svėrę ≥ 80 kg - 320 mg valsartano arba 40 mg enalaprilio. Sistolinis kraujospūdis panašiai sumažėjo ir valsartano (15 mm Hg), ir enalaprilio (14 mm Hg) vartojusiems ligoniams (ne prastesnio poveikio p rodmuo < 0,0001). Atitinkamas buvo ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas (9,1 mm Hg vartojant valsartano ir 8,5 mmHg vartojant enalaprilio).

Klinikinė jaunesnių kaip 6 metų vaikų gydymo patirtis

Buvo atlikti du klinikiniai tyrimai su 1‑6 metų vaikais (viename dalyvavo 90 pacientų, kitame 75 ligoniai). Jaunesni kaip 1 metų vaikai į šiuos tyrimus įtraukti nebuvo. Pirmojo tyrimo metu valsartano veiksmingumas, palyginti su placebo, buvo patvirtintas, tačiau nuo dozės priklausomos reakcijos nenustatyta. Antrojo tyrimo metu didesnės valsartano dozės buvo susijusios su didesniu kraujospūdžio sumažėjimu, tačiau dozės ir reakcijos priklausomybės tendencija nebuvo statistiškai reikšminga, o gydomojo valsartano poveikio, palyginti su placebo, skirtumas buvo nereikšmingas. Atsižvelgiant į tokius nenuoseklius duomenis, valsartano tokio amžiaus pacientams vartoti nerekomenduojama (žr. 4.8 skyrių).

Europos vaistų agentūra nereikalauja įsipareigoti pateikti rezultatų tyrimų, atliktų su valsartanu visuose vaikų, sergančių širdies nepakankamumu, įskaitant atsiradusį po neseniai ištikusio miokardo infarkto, pogrupiuose (žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams).

5.2. Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgėrus vien tiktai valsartano, didžiausia vaisto koncentracija plazmoje pasiekiama per 2–4 valandas, jei vartojama tablečių, ir per 1‑2 valandas, jei vartojama tirpalo. Vidutinis biologinis tablečių ir tirpalo prieinamumas yra atitinkamai 23 % ir 39 %. Valsartano išgėrus valgio metu, plotas po koncentracijos ir laiko kreive (AUC) sumažėja 40%, o didžiausia koncentracija plazmoje (C_max) – apie 50 %, tačiau praėjus maždaug 8 val. po pavartojimo, valsartano koncentracija būna tokia pati tiek tų žmonių, kurie jo gėrė valgio metu, tiek tų, kurie jo gėrė nevalgę. Tačiau šis AUC sumažėjimas nėra susijęs su reikšmingu terapinio veiksmingumo mažėjimu, todėl valsartaną galima vartoti tiek su maistu, tiek nevalgius.

Pasiskirstymas

Valsartano pasiskirstymo tūris po jo injekcijos į veną tuo metu, kai koncentracija pusiausvyrinė, yra maždaug 17 litrų, tai rodo, kad nedaug valsartano pasiskirsto į audinius. Didelis kiekis, 94–97 % valsartano jungiasi prie kraujo serumo baltymų, daugiausiai albuminų.

Biologinė transformacija

Valsartanas nėra intensyviai biologiškai transformuojamas, metabolizuojama tik 20 % dozės. valsartano hidroksi- metabolito kraujo plazmoje būna mažai (mažiau negu 10 % valsartano AUC). Farmakologinio poveikio šis metabolitas nesukelia.

Išskyrimas

Valsartano kinetika yra daugiaeksponentė (a fazės metu pusinės eliminacijos laikas yra < 1 val., b fazės metu – maždaug 9 val.). Valsartanas pirmiausia išsiskiria bilijinės ekskrecijos būdu su išmatomis (apie 83 % dozės) ir per inkstus su šlapimu (apie 13 % dozės), daugiausiai nepakitusio preparato pavidalu. Valsartano klirensas kraujo plazmoje yra maždaug 2 l/val., jo klirensas inkstuose yra 0,62 l/val. (tai sudaro apie 30 % bendrojo klirenso). Valsartano pusinės eliminacijos laikas yra 6 valandos.

Pacientai, kuriems yra širdies nepakankamumas

Širdies nepakankamumu sergančių pacientų organizme vidutinis laikas, per kurį valsartano koncentracija kraujyje tampa didžiausia, ir pusinės eliminacijos laikas yra tokie patys kaip sveikų savanorių. Valsartano AUC ir C_max didėjimas yra beveik proporcingas dozės dydžiui, terapinių dozių ribose (2 kartus per parą vartojant 40–160 mg dozę). Kaupimosi faktorius yra maždaug 1,7. Išgerto valsartano klirensas yra maždaug 4,5 l /val. Vaistinio preparato klirensas širdies funkcijos nepakankamumu sergančių ligonių organizme nuo amžiaus nepriklauso.

Specialios pacientų grupės

Senyvo amžiaus pacientai

Pastebėta, kad kai kurių senyvų žmonių organizme valsartano ekspozicija buvo šiek tiek didesnė nei jaunų, tačiau klinikai tai nebuvo reikšminga.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Kaip ir tikėtasi, vartojant valsartano, junginio, kurio klirensas inkstuose sudaro tik 30% bendro klirenso kraujo plazmoje, koreliacijos tarp sisteminės ekspozicijos ir inkstų funkcijos nepastebėta. Todėl pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas > 10 ml/min.), dozės keisti nereikia. Apie vaisto saugumą, skiriant pacientams, kurių kreatinino klirensas < 10 ml/min. ir kurie dializuojami, duomenų nėra, todėl šiems pacientams valsartaną reikia skirti atsargiai (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Daug valsartano prisijungia prie kraujo plazmos baltymų, taikant dializę, iš organizmo jis tikriausiai nepasišalina.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Apie 70 % absorbuotos dozės pasišalina su tulžimi, didžiausia dalis – nepakitusioje formoje. Jokia reikšminga valsartano biologinė transformacija nevyksta. Lengvo kepenų funkcijos sutrikimo arba tulžies latakų obstrukcijos atvejais stebėta ekspozicija (AUC) buvo dvigubai didesnė nei sveikų asmenų. Tačiau koreliacijos tarp valsartano koncentracijos kraujyje ir kepenų funkcijos sutrikimo sunkumo laipsnio pastebėta nebuvo. Valsartano tyrimų su pacientais, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, neatlikta (žr. 4.2, 4.3 ir 4.4 skyrius).

Vaikai ir paaugliai

Tyrimo, kuriame dalyvavo 26 hipertenzija sirgę 1‑16 metų vaikai ir paaugliai, metu vartota vienkartinė valsartano suspensijos dozė (vidurkis 0,9‑2 mg/kg kūno svorio, didžiausia dozė - 80 mg). Valsartano klirensas (l/val./kg kūno svorio) visose amžiaus grupėse (nuo 1 iki 16 metų) buvo panašus, be to, buvo panašus į būnantį tokią pačią farmacinę formą vartojantiems suaugusiems žmonėms.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Tyrimų su vaikais ir paaugliais, kurių kreatinino klirensas < 30 ml/min., ar vaikais, kurie gydomi dializėmis, neatlikta, todėl tokiems ligoniams valsartano vartoti nerekomenduojama. Vaikams ir paaugliams, kurių kreatinino klirensas > 30 ml/min., dozės koreguoti nereikia. Reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją ir kalio kiekį serume (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Skiriant toksines dozes vaikingoms žiurkėms ( 600 mg/kg per parą) paskutinėmis nėštumo dienomis ir laktacijos metu, jauniklių išgyvenimas buvo mažesnis, jie priaugo mažiau svorio, jų vystymasis buvo lėtesnis (ausies kaušelio atsiskyrimas ir ausies kanalo atsidarymas) (žr. 4.6 skyrių). Ši dozė žiurkėms (600 mg/kg kūno svorio per parą) yra maždaug 18 kartų didesnė už rekomenduojamą dozę žmogui, perskaičiuojant mg/m² paviršiaus ploto (skaičiuojant laikyta, kad paros dozė yra 320 mg, o pacientė sveria 60 kg).

Ikiklinikinių saugumo tyrimų metu žiurkėms, kurioms buvo skirta didelė (200–600 mg/kg kūno svorio) valsartano dozė, sumažėjo eritrocitų parametrai (eritrocitų ir hemoglobino kiekis, hematokrito rodmenys), pakito inkstų hemodinamika (šiek tiek padidėjo šlapalo kiekis kraujo plazmoje, patinams atsirado inkstų kanalėlių hiperplazija ir bazofilija). Šios dozės žiurkėms (200 mg/kg kūno svorio ir 600 mg/kg kūno svorio per parą) yra maždaug 6 ir 18 kartų didesnės už rekomenduojamą dozę žmogui, perskaičiuojant mg/m² paviršiaus ploto (skaičiuojant laikyta, kad paros dozė yra 320 mg, o pacientas sveria 60 kg).

Mažosioms beždžionėms (marmozetėms) tokios pačios dozės sukėlė panašų, tačiau stipresnį, poveikį, ypač inkstams (pasireiškė nefropatija, padidėjo šlapalo ir kreatinino kiekis kraujyje), negu žiurkėms.

Abiejų rūšių gyvūnams atsirado jukstaglomerulinių ląstelių hipertrofija. Manoma, jog minėti pokyčiai priklauso nuo sukeliamo farmakologinio valsartano poveikio, t. y. ilgalaikės hipotenzijos, ypač marmozetėms. Terapine doze gydant žmogų, tyrimo metu gauti duomenys apie jukstaglomerulinių ląstelių hipertrofiją neturėtų būti reikšmingi.

Vaikai ir paaugliai

Kasdien tik atsivestiems ir jauniems žiurkiukams (7‑70 dienų po atsivedimo) girdyta maža 1 mg/kg kūno svorio valsartano paros dozė (maždaug 10‑35 % didžiausios vaikams ir paaugliams rekomenduojamos 4 mg/kg kūno svorio paros dozės, skaičiuojant pagal sisteminę ekspoziciją) sukėlė nuolatinį nepraeinantį inkstų pažeidimą. Toks poveikis atitinka tikėtiną stipresnį farmakologinį angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių ir 1 tipo angiotenzino II blokatorių poveikį. Toks poveikis stebimas žiurkėms, vartojusioms vaistinio preparato per pirmąsias 13 dienų. Šis laikotarpis atitinka 36 moters nėštumo savaites, tačiau kartais gali atitikti ir laikotarpį iki 44 savaitės po pastojimo. Tyrimo metu valsartano jauniems žiurkiukams girdyta ne ilgiau kaip iki 70 gyvenimo dienos, poveikio inkstų brendimui (4‑6 postnatalinė savaitė) atmesti negalima. Funkcinis inkstų brendimas yra pirmaisiais žmonių gyvenimo metais vykstantis procesas. Vadinasi, klinikinės tokio poveikio reikšmės < 1 metų vaikams paneigti negalima, tačiau ikiklinikiniai duomenys saugumo problemų, galinčių atsirasti vyresniems kaip 1 metų vaikams, nerodo.

6. FARMACINĖ INFROMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Laktozės monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Povidonas K29-K32

Talkas

Magnio stearatas

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Tabletės plėvelė

Polivinilo alkoholis

Makrogolis 3350

Talkas

Lecitinas (jo yra sojų aliejuje) (E 322)

Titano dioksidas (E 171)

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

6.2. Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3. Tinkamumo laikas

5 metai

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5. Pakuotė ir jos turinys

PVC/PE/PVDC ir aliuminio folijos lizdinės plokštelės.

Pakuotės dydis: 28 plėvele dengtos tabletės

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.