Zoledronic acid Fresenius Kabi

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Zoledronic acid Fresenius Kabi 4 mg/5 ml koncentratas infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename 5 ml koncentrato flakone yra 4 mg zoledrono rūgšties (monohidrato pavidalu).

Viename mililitre koncentrato yra 0,8 mg zoledrono rūgšties (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Koncentratas infuziniam tirpalui (sterilus koncentratas).

Skaidrus bespalvis tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

• Skeleto pažeidimų (patologinių lūžių, stuburo spaudimo, kaulų spindulinio ar chirurginio gydymo arba naviko sukeltos hiperkalcemijos) profilaktika suaugusiems pacientams, kuriems yra progresavęs, išplitęs į kaulus piktybinis procesas.
• Naviko sukeltos hiperkalcemijos (NSH) gydymas suaugusiems pacientams.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Zoledronic acid Fresenius Kabi pacientui gali skirti ir infuzuoti tik intraveninių bisfosfonatų vartojimo patirties turintis sveikatos priežiūros specialistai.

Dozavimas

Skeleto pažeidimų profilaktika pacientams, kuriems yra išplitęs į kaulus piktybinis procesas

Suaugę ir senyvi žmonės

Rekomenduojama dozė skeleto pažeidimų profilaktikai pacientams, kuriems yra išplitęs į kaulus piktybinis procesas, yra 4 mg zoledrono rūgšties, vartojamos kas 3–4 savaites.

Be to, pacientas turi vartoti 500 mg geriamojo kalcio papildų ir 400 TV vitamino D per parą.

Prieš nusprendžiant pradėti skirti vaistinio preparato skeleto pažeidimų profilaktikai pacientams, kuriems yra metastazių kauluose, reikia atsižvelgti į tai, kad gydomasis poveikis atsiras tik po 2-3 mėnesių.

NSH gydymas

Suaugę ir senyvi žmonės

Rekomenduojama vienkartinė dozė hiperkalcemijai gydyti (kai pagal albuminą koreguota kalcio koncentracija serume yra ≥ 12,0 mg/dl arba 3,0 mmol/l) yra 4 mg zoledrono rūgšties.

Inkstų pažeidimas

NSH:

Pacientus, kuriems yra naviko sukelta hiperkalcemija (NSH) ir sunkus inkstų pažeidimas, gydyti Zoledronic acid Fresenius Kabi galima tik įvertinus gydymo riziką ir naudą. Klinikiniuose tyrimuose nedalyvavo pacientai, kurių kreatinino koncentracija serume buvo > 400 mikromolių/l arba > 4,5 mg/dl. Dozės koreguoti nereikia pacientams, kuriems yra NSH ir kreatinino koncentracija serume < 400 mikromolių/l arba < 4,5 mg/dl (žr.4.4 skyrių).

Skeleto pažeidimų profilaktika pacientams, kuriems yra išplitęs į kaulus piktybinis procesas

Pradedant Zoledronic acid Fresenius Kabi gydyti pacientus, sergančius mielomine liga ar metastaziniu kaulų pažeidimu, pasireiškusiu dėl solidinių navikų, būtina nustatyti kreatinino koncentraciją serume ir kreatinino klirensą (CLcr). CLcr apskaičiuojamas pagal kreatinino koncentraciją serume naudojant Cockcroft-Gault formulę. Zoledronic acid Fresenius Kabi nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems prieš pradedant gydymą jau yra nustatytas sunkus inkstų pažeidimas, kurį apibūdina klirenso rodmenys CLcr < 30 ml/min.

Pacientai, kurių kreatinino koncentracija buvo > 265 mikromoliai/l arba > 3,0 mg/dl, klinikiniuose tyrimuose nedalyvavo.

Pacientams, kuriems prieš pradedant gydymą buvo metastazių kauluose ir nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų pažeidimas, apibūdintas CLcr 30-60 ml/min, rekomenduojamos tokios Zoledronic acid Fresenius Kabi dozės (žr. 4.4 skyrių):

* Dozės apskaičiuotos taip, kad siektinas plotas po koncentracijos kreive (angl. AUC) būtų 0,66 (mg×val./l) (CLcr = 75 ml/min). Tikėtina, kad sumažintų dozių pasekmė pacientams, kuriems yra inkstų pažeidimas, bus toks pats AUC, kaip ir nustatytas pacientams, kurių kreatinino klirensas 75 ml/min.

Pradėjus gydymą, kreatinino koncentraciją reikia nustatyti prieš kiekvieną Zoledronic acid Fresenius Kabi dozę, o inkstų funkcijai pablogėjus, gydymą nutraukti. Klinikinių tyrimų metu inkstų funkcijos pablogėjimas buvo apibūdinamas taip:

- jei pacientams, kurių pradinė kreatinino koncentracija serume buvo normali (< 1,4 mg/dl arba < 124 mikromoliai/l), ji padidėjo 0,5 mg/dl arba 44 mikromoliais/l;

- jei pacientams, kurių pradinė kreatinino koncentracija serume buvo nenormali (> 1,4 mg/dl arba > 124 mikromolių/l), ji padidėjo 1,0 mg/dl arba 88 mikromoliais/l.

Klinikinių tyrimų metu gydymas Zoledronic acid Fresenius Kabi buvo atnaujintas tik tada, kai kreatinino koncentracija nuo pradinės skyrėsi ne daugiau kaip 10 % (žr. 4.4 skyrių). Gydymą Zoledronic acid Fresenius Kabi reikia atnaujinti ta pačia doze, kuri buvo vartota prieš jo nutraukimą.

Vaikai

Zoledrono rūgšties saugumas ir veiksmingumas 1 - 17 metų vaikams nebuvo nustatytas. Informacija apie šiuo metu esamus duomenis nurodyta 5.1 skyriuje, tačiau jokių dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Vartoti į veną.

Zoledronic acid Fresenius Kabi 4 mg/5 ml koncentratą infuziniam tirpalui reikia praskiesti 100 ml infuzinio tirpalo (žr.6.6 skyrių), ir vartoti vienkartine mažiausiai 20 minučių trukmės intravenine infuzija.

Pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama skirti mažesnę Zoledronic acid Fresenius Kabi dozę (žr. informaciją skyriuje „Dozavimas“ ir 4.4 skyrių).

Sumažintos Zoledronic acid Fresenius Kabi dozės paruošimo instrukcija

Į švirkštą pritraukti reikiamą koncentrato tūrį:

- 4,4 ml, jei dozė 3,5 mg

- 4,1 ml, jei dozė 3,3 mg

- 3,8 ml, jei dozė 3,0 mg

Pritrauktą reikiamą koncentrato tūrį toliau būtina skiesti 100 ml sterilaus 0,9 % natrio chlorido ar 5 % gliukozės tirpalo. Dozę skirti vienkartine mažiausiai 20 minučių trukmės intravenine infuzija.

Zoledronic acid Fresenius Kabi koncentrato draudžiama maišyti su tirpalais, kuriuose yra kalcio ar dvivalenčių katijonų, pvz., Ringerio - laktato tirpalu, jo reikia infuzuoti vienkartine intravenine infuzija per atskirą infuzijų liniją. 

Prieš Zoledronic acid Fresenius Kabi infuziją ir po jos būtina užtikrinti, kad pacientas gautų pakankamą kiekį skysčių.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, kitiems bisfosfonatams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendros atsargumo priemonės

Prieš Zoledronic acid Fresenius Kabi vartojimą būtina įvertinti paciento būklę ir įsitikinti, kad jis gavo pakankamai skysčių.

Pacientams, kuriems yra širdies nepakankamumo rizika, negalima skirti per daug skysčių.

Pradėjus gydymą Zoledronic acid Fresenius Kabi, būtina atidžiai stebėti pacientų įprastinius su hiperkalcemija susijusius metabolinius rodmenis, t. y. kalcio, fosfatų ir magnio koncentraciją serume. Jei atsiranda hipokalcemija, hipofosfatemija ar hipomagnezemija, gali prireikti skirti trumpalaikį papildomą gydymą. Negydytiems pacientams, kuriems yra hiperkalcemija, paprastai nustatomas tam tikras inkstų veiklos pažeidimas, todėl būtina atidžiai stebėti jų inkstų funkciją.

Osteoporozė ir Pedžeto (Paget) kaulų liga gydoma ir kitokiais vaistiniais preparatais, kurių veiklioji medžiaga yra zoledrono rūgštis. Pacientams, gydomiems Zoledronic acid Fresenius Kabi, tokių vaistinių preparatų ar bet kurių kitų bisfosfonatų skirti kartu negalima, kadangi kartu vartojamų šių preparatų poveikis nežinomas.

Inkstų nepakankamumas

Pacientų, kuriems yra NSH ir pablogėjusios inkstų funkcijos požymių, būklę būtina tinkamai įvertinti ir nuspręsti, ar galima gydymo Zoledronic acid Fresenius Kabi nauda bus didesnė už galimą riziką.

Skiriant vaistinį preparatą skeleto pažeidimų profilaktikai pacientams, kuriems yra metastazių kauluose, būtina atsižvelgti į tai, kad gydymo efektas pasireikš po 2–3 mėnesių. 

Zoledronic acid Fresenius Kabi, vartojamas kaip nurodyta 4.1 ir 4.2 skyriuose, gali būti susijęs su pranešimais apie inkstų funkcijos pažeidimą. Veiksniai, galintys didinti inkstų funkcijos blogėjimo riziką, yra dehidracija, buvęs inkstų pažeidimas, kartotiniai gydymo ciklai Zoledronic acid Fresenius Kabi ir kitais bisfosfonatais bei kitų nefrotoksinių vaistinių preparatų vartojimas. Nors rizika yra mažesnė, kai 4 mg zoledrono rūgšties dozė sulašinama per 20 min, tačiau ir tuomet inkstų funkcija gali pablogėti. Yra pranešimų, kad po pradinės ar vienkartinės 4 mg zoledrono rūgšties dozės inkstų funkcija pablogėjo, būklė progresavo iki inkstų nepakankamumo ir prireikė dializės. Kartais, nors ir rečiau, padidėjusi kreatinino koncentracija serume nustatoma pacientams, kurie nuolat vartoja rekomenduojamas Zoledronic acid Fresenius Kabi dozes skeleto pažeidimų profilaktikai.

Prieš kiekvieną Zoledronic acid Fresenius Kabi dozę pacientams būtina nustatyti kreatinino koncentraciją serume. Pradedant gydyti pacientus, kuriems yra metastazių kauluose ir nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų pažeidimas, rekomenduojama skirti mažesnes zoledrono rūgšties dozes. Pacientams, kuriems gydymo Zoledronic acid Fresenius Kabi metu pablogėjo inkstų funkcija, gydymą vaistiniu preparatu reikia nutraukti. Jį galima atnaujinti tik tada, kai kreatinino koncentracija serume nuo pradinio lygio skiriasi ne daugiau kaip 10 %.

Gydymą Zoledronic acid Fresenius Kabi reikia atnaujinti skiriant tą pačią dozę, kuri buvo vartojama prieš nutraukiant gydymą.

Zoledronic acid Fresenius Kabi nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų pažeidimas, nes zoledrono rūgštis gali pabloginti inkstų funkciją, be to nėra klinikinių saugumo duomenų pacientų, kuriems prieš gydymą nustatytas sunkus inkstų pažeidimas (klinikinių tyrimų metu jis buvo nustatytas, kai kreatinino koncentracija serume ≥ 400 mikromolių/l arba ≥ 4,5 mg/dl pacientams, kuriems yra NSH, ir ≥ 265 mikromoliai/l ar ≥ 3,0 mg/dl, pacientams, kuriems yra vėžys su metastazėmis kauluose), bei nepakanka pacientų, kuriems prieš gydymą nustatytas sunkus inkstų pažeidimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min), farmakokinetikos duomenų.

Kepenų nepakankamumas

Kadangi yra labai mažai klinikinių duomenų apie pacientų, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas, vaistinio preparato vartojimą, todėl specifinių rekomendacijų šiems pacientams negalima pateikti.

Žandikaulio osteonekrozė

• Pastebėta, kad žandikaulio osteonekrozės atvejų daugiausia pasireiškė pacientams, sergantiems vėžiu ir gydomiems kaulų rezorbciją slopinančiais vaistiniais preparatais, pvz., zoledrono rūgštimi. Be to, daugelis šių pacientų buvo gydomi chemoterapija ir kortikosteroidais. Daugeliu atvejų ši komplikacija buvo susijusi su odontologinėmis procedūromis, pvz., danties ištraukimu. Dažnai pasireikšdavo vietinės infekcijos požymių, pavyzdžiui, osteomielito.

Vertinant individualią žandikaulio osteonekrozės atsiradimo riziką, reikia atsižvelgti į toliau išvardytus rizikos veiksnius.

• Bisfosfonato stiprumas (vartojant stipresnių preparatų, rizika būna didesnė), vartojimo būdas (parenterinio vartojimo atveju rizika būna didesnė) ir sukauptoji dozė.
• Vėžys, chemoterapija (žr. 4.5 skyrių), radioterapija, kortikosteroidų vartojimas, rūkymas.
• Buvusios dantų ligos, bloga burnos higiena, buvusios periodonto ligos, invazinės dantų gydymo procedūros, blogai pritaikyti dantų protezai.

Prieš pradedant gydymą bisfosfonatais, patariama apžiūrėti burnos ertmę ir atlikti atitinkamas profilaktines procedūras pacientams, kuriems kartu yra kitų rizikos faktorių.

Tokie pacientai gydymo metu, jei įmanoma, turi vengti invazinių odontologinių procedūrų.

Pacientams, kuriems gydymo bisfosfonatais metu prasidėjo žandikaulio nekrozė, odontologinės operacijos gali pabloginti būklę. Jei pacientui odontologinė procedūra būtina, nėra duomenų, ar nutraukus gydymą bisfosfonatais sumažės žandikaulio nekrozės rizika. Gydytojas dėl tolimesnio gydymo turi spręsti atsižvelgdamas į klinikinę situaciją ir individualiu naudos ir rizikos santykio vertinimu.

Skeleto ir raumenų skausmas

Vaistui patekus į rinką, zoledrono rūgšties vartojusiems taip, kaip nurodyta 4.1 ir 4.2 skyriuje pacientams pastebėtas sunkus ir kartais funkcijas ribojantis kaulų, sąnarių ir (arba) raumenų skausmas. Vis dėlto, tokie pranešimai buvo nedažni. Pradėjus gydymą, simptomai gali pasireikšti per vieną parą arba po kelių mėnesių. Nutraukus gydymą, daugeliui pacientų simptomai palengvėja. Simptomai gali atsinaujinti pakartotinai pradėjus vartoti zoledrono rūgšties arba kito bisfosfonato.

Netipiniai šlaunikaulio lūžiai

Gydant bisfosfonatais buvo pastebėti netipiniai šlaunikaulio pogūbrio (subtrochanterinis) ar kaulo kūno (diafizės) lūžiai, pirmiausiai pasireiškiantys ilgai nuo osteoporozės gydytiems pacientams. Šie skersiniai ar trumpi įstrižiniai lūžiai gali pasireikšti bet kurioje šlaunikaulio vietoje – nuo pat mažojo gūbrio iki pat antkrumplinės ataugos. Šie lūžiai įvyksta po mažos traumos arba ne tik dėl jos, o kai kurie pacientai kelias savaites ar mėnesius iki pilno šlaunikaulio lūžio jaučia šlaunies ar kirkšnies skausmą, Dėl tokio skausmo pacientai buvo tirti radiologiniais metodais, kurie patvirtino lūžį dėl įtampos, įvykusį savaitę ar mėnesį iki visiško šlaunikaulio lūžio. Lūžiai dažnai būna abipusiai, todėl bisfosfonatais gydomų pacientų, kuriems yra lūžęs vienos kojos šlaunikaulio kūnas, reikia ištirti ir kitos kojos šlaunikaulį. Be to, buvo pastebėtas blogas tokių lūžių gijimas. Reikia apsvarstyti, ar pacientams, kuriems įtariamas netipinis šlaunikaulio lūžis, nevertėtų nutraukti gydymo bisfosfonatais, kol jiems individualiai bus įvertintas naudos ir rizikos santykis. 

Pacientams reikia patarti, kad bisfosfonatų vartojimo metu praneštų apie bet kokį šlaunies, klubo ar kirkšnies skausmą, o visus pacientus, kuriems pasireiškia tokie simptomai, reikia ištirti, ar jie nepatyrė nepilno šlaunikaulio lūžio.

Šio vaistinio preparato vienoje dozėje yra mažiau kaip 1 mmol natrio (23 mg), vadinasi, toks kiekis yra nereikšmingas.

Hipokalcemija

Gauta pranešimų apie zoledrono rūgšties vartojusiems pacientams pasireiškusius hipokalcemijos atvejus. Pasireiškus sunkiai hipokalcemijai pastebėta antrinių širdies aritmijų ir nepageidaujamų nervų sistemos sutrikimų (įskaitant traukulius, tirpimo pojūtį ir tetanijos atvejus). Gauta pranešimų apie pasireiškusius sunkios hipokalcemijos, dėl kurios pacientus reikėjo hospitalizuoti, atvejus. Kai kuriais atvejais hipokalcemija gali lemti pavojų gyvybei (žr. 4.8 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad zoledrono rūgšties vartojant kartu su įprastiniais priešvėžiniais vaistais, diuretikais, antibiotikais ir analgetikais kartu taip, kaip nurodyta 4.1 ir 4.2 skyriuose, sąveika nepasireiškė. Zoledrono rūgštis reikšmingai nesijungia su plazmos baltymais ir in vitro neslopina žmogaus P450 fermentų (žr. 5.2 skyrių), tačiau formalių klinikinių sąveikos tyrimų neatlikta.

Rekomenduojama laikytis atsargumo priemonių tuo atveju, kai bisfosfonatų vartojama kartu su aminoglikozidais, nes abiejų vaistų poveikis gali sumuotis, todėl serume ilgiau gali išlikti mažesnė nei reikalinga kalcio koncentracija.

Atsargumo priemonių būtina laikytis, kai Zoledronic acid Fresenius Kabi vartojama su nefrotoksinį poveikį galinčiais sukelti vaistiniais preparatais. Be to, vartojant medikamento, reikia atkreipti dėmesį į galinčią pasireikšti hipomagnezemiją.

Mielomine liga sergantiems pacientams inkstų veiklos sutrikimo rizika gali padidėti, kai Zoledronic acid Fresenius Kabi vartojama kartu su talidomidu.

Zoledronic acid Fresenius Kabi rekomenduojama atsargiai skirti kartu su antiangiogeniniais vaistiniais preparatais, kadangi šių vaistinių preparatų kartu vartojusiems pacientams pastebėta dažniau pasireiškusių žandikaulio osteonekrozės atvejų.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie zoledrono rūgšties vartojimą nėštumo metu nėra. Gyvūnų reprodukcijos tyrimai su zoledrono rūgštimi parodė, kad vaistinis preparatas sukelia toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Zoledronic acid Fresenius Kabi nėštumo metu vartoti negalima.

Žindymas

Nežinoma, ar zoledrono rūgšties patenka į moters pieną. Žindyvėms Zoledronic acid Fresenius Kabi vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Tyrimo su žiurkėmis metu buvo tiriamas galimas nepageidaujamas zoledrono rūgšties poveikis gyvūnų ir jų F1 kartos palikuonių vaisingumui. Tyrimo metu pasireiškė labai sustiprėjęs veikliosios medžiagos farmakologinis poveikis, kuris, manoma, buvo susijęs su medžiagomis, slopinančiomis skeleto kalcio metabolizmą, todėl atsivedimo laikotarpiu atsirado hipokalcemija (bisfosfonatų grupei būdingas poveikis), distocija bei prireikė anksčiau laiko nutraukti tyrimą. Taigi, tokie rezultatai sutrukdė nustatyti tikslų zoledrono rūgšties poveikį žmonių vaisingumui.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Nepageidaujamos reakcijos, pavyzdžiui, galvos svaigimas ir mieguistumas, gali daryti poveikį gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus, todėl vartojant Zoledronic acid Fresenius Kabi vairuoti ir valdyti mechanizmus reikia atsargiai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažnai pranešama apie per tris paras po zoledrono rūgšties pavartojimo, kaip nurodyta 4.1 ir 4.2 skyriuose, pasireiškusią ūminės fazės reakciją, kurios simptomais gali būti kaulų skausmas, karščiavimas, nuovargis, sąnarių skausmas, raumenų skausmas ir sustingimas. Paprastai šie simptomai per keletą parų praeina (žr. išskirtų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimą).

Toliau išvardytos zoledrono rūgšties vartojimui registruotos indikacijos ir nustatytos svarbios su jo vartojimu susijusios nepageidaujamos reakcijos: inkstų funkcijos sutrikimas, žandikaulio osteonekrozė, ūminės fazės reakcija, hipokalcemija, nepageidaujami akių sutrikimai, prieširdžių virpėjimas, anafilaksija. Šių nustatytų svarbių nepageidaujamų reakcijų dažnis nurodytas 1 lentelėje.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

1 lentelėje nurodytos nepageidaujamos reakcijos nustatytos klinikinių tyrimų metu bei atsižvelgus į pranešimus vaistui patekus į rinką, dažniausiai po ilgalaikio 4 mg zoledrono rūgšties vartojimo.

1 lentelė

Nepageidaujamos reakcijos suskirstytos pagal dažnį, naudojant tokius dažnio apibūdinimus, pirmiausiai nurodyti dažniausi: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni

(nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pastebėta, kaip nurodyta 4.1 ir 4.2 skyriuose, kad zoledrono rūgšties vartojimo metu buvo sutrikusi inkstų funkcija. Ruošiant zoledrono rūgštį registracijai, buvo atliekami klinikiniai tyrimai (vaistinio preparato skiriant skeleto pažeidimų profilaktikai pacientams, kuriems buvo įsisenėjęs, išplitęs į kaulus piktybinis procesas). Apibendrinta saugumo duomenų analizė rodo, kad įtariamo su zoledrono rūgšties vartojimu susijusio inkstų funkcijos sutrikimo (nepageidaujamos reakcijos) pasireiškimo dažnis buvo toks: sergantiems mielomine liga (3,2 %), prostatos vėžiu (3,1 %), krūties vėžiu (4,3 %), plaučių ir kitais solidiniais augliais (3,2 %). Veiksniai, galintys didinti inkstų funkcijos pablogėjimo riziką, yra dehidracija, anksčiau nustatytas inkstų pažeidimas, zoledrono rūgšties ir kitų bisfosfonatų vartojimas kartotiniais ciklais, kaip ir kitų kartu nefrotoksinių vaistinių preparatų vartojimas arba trumpesnė nei šiuo metu rekomenduojama infuzijos trukmė. Yra pranešimų apie pacientams pasireiškusius inkstų funkcijos pažeidimo ir progresavimo iki inkstų nepakankamumo bei dializės būtinybės atvejus, atsiradusius po pradinės ar vienkartinės 4 mg zoledrono rūgšties dozės pavartojimo (žr. 4.4 skyrių).

Žandikaulio osteonekrozė

Kaulų rezorbciją slopinančių vaistinių preparatų, pvz., zoledrono rūgšties vartojusiems pacientams, dažniausiai vėžiu sergantiems, nustatyti kaulų (pirmiausia žandikaulių) nekrozės atvejai.

Daugeliui šių pacientų buvo vietinės infekcijos, įskaitant osteomielitą, požymių ir dažniausiai tai pasireiškė vėžiu sergantiems pacientams po danties ištraukimo ar kitų odontologinių operacijų.

Nustatyti žandikaulio nekrozės rizikos faktoriai: vėžio diagnozė, kartu skiriamas gydymas (pvz., chemoterapija, spinduliuote, kortikosteroidais) ir kartu pasireiškiančios būklės (pvz., anemija, koagulopatijos, infekcinė liga, prieš tai buvusios burnos ertmės ligos). Nors priežastinis ryšys nebuvo nustatytas, rekomenduojama vengti odontologinių procedūrų, nes gali pailgėti gijimo periodas (žr. 4.4 skyrių).

Prieširdžių virpėjimas

Atliktas vienas 3 metų trukmės, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, kontroliuojamas tyrimas, kuriuo buvo vertinamas kartą per metus vartojamos 5 mg zoledrono rūgšties ir placebo poveikio veiksmingumas ir saugumas gydant pomenopauzine osteoporoze (PMO) sergančias moteris. Tyrimo duomenimis bendras prieširdžių virpėjimo pasireiškimo dažnis pacientėms, vartojusioms 5 mg zoledrono rūgšties arba placebo, buvo atitinkamai 2,5 % (pasireiškė 96 iš 3 862 pacienčių) ir 1,9 % (pasireiškė 75 iš 3 852 pacienčių). Sunkus prieširdžių virpėjimas pacientėms, vartojusioms 5 mg zoledrono rūgšties arba placebo, buvo atitinkamai 1,3 % (pasireiškė 51 iš 3 862 pacienčių) ir 0,6 % (pasireiškė 22 iš 3 852 pacienčių). Šio tyrimo metu nustatytas sutrikimas nepasireiškė kitų zoledrono rūgšties tyrimų metu, įskaitant tuos, kurių metu onkologinėmis ligomis sergantiems pacientams kas 3-4 savaitės buvo infuzuojama 4 mg zoledrono rūgšties. Prieširdžių virpėjimo pasireiškimo dažnio padidėjimo šio vieno klinikinio tyrimo metu mechanizmas nežinomas.

Ūminės fazės reakcija

Šiai nepageidaujamai reakcijai būdinga daugelis simptomų, įskaitant karščiavimą, raumenų, sąnarių, galvos, galūnių skausmą, pykinimą, vėmimą ir viduriavimą. Reakcija prasideda per tris ar mažiau parų po zoledrono rūgšties (vartojamos kaip nurodyta 4.1 ir 4.2 skyriuose) infuzijos. Ši reakcija dar apibūdinama tokiais terminais kaip „į gripo panašūs“ ar „po dozės pavartojimo pasireiškę“ simptomai.

Netipiniai šlaunikaulio lūžiai

Nustatytos tokios nepageidaujamos reakcijos (retos) vaistiniam preparatui patekus į rinką: netipiniai šlaunikaulio pogūbrio ir diafizės lūžiai (nepageidaujama reakcija, sukelta bisfosfonatų klasės preparatų).

Su hipokalcemija susijusios nepageidaujamos reakcijos

Skiriant zoledrono rūgšties vadovaujantis registruotomis indikacijomis, hipokalcemijos pasireiškimas yra svarbus rizikos veiksnys. Remiantis tiek klinikinių tyrimų metu, tiek vaistui patekus į rinką pasireiškusių atvejų apžvalga, yra pakankamai ryšį patvirtinančių duomenų tarp zoledrono rūgšties vartojimo, hipokalcemijos pasireiškimo atvejų ir antrinio širdies aritmijų išsivystymo. Be to, yra duomenų, patvirtinančių ryšį tarp hipokalcemijos ir kartu pasireiškusių antrinių nervų sistemos sutrikimų, įskaitant traukulius, tirpimo pojūtį ir tetanijos atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Ūminio apsinuodijimo zoledrono rūgštimi klinikinės patirties yra nedaug. Yra pranešimų apie klaidingai vartotas iki 48 mg zoledrono rūgšties dozes. Pacientus, kurie vartoja didesnes negu rekomenduojama dozes (žr. 4.2 skyrių), būtina atidžiai stebėti, kadangi buvo inkstų funkcijos sutrikimo (įskaitant inkstų nepakankamumą) ir serumo elektrolitų (įskaitant kalcio, fosforo ir magnio) koncentracijos pokyčio atvejų.

Pasireiškus hipokalcemijai, atsižvelgiant į ligonio būklę, reikia infuzuoti kalcio gliukonato. 

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kaulų ligoms gydyti vartojami vaistai, bisfosfonatai, ATC kodas – M05BA08

Zoledrono rūgštis priklauso bisfosfonatų klasei ir pirmiausiai veikia kaulus. Ji yra osteoklastinės kaulų rezorbcijos inhibitorius.

Selektyvus bisfosfonatų poveikis į kaulus pagrįstas dideliu jų afinitetu mineralizuotiems kaulams, tačiau tikslus molekulinis veikimo mechanizmas, dėl kurio slopinamas osteoklastų aktyvumas, dar nežinomas. Ilgalaikiai gyvūnų tyrimai rodo, kad zoledrono rūgštis slopina kaulų rezorbciją, tačiau nedaro neigiamo poveikio jų formavimosi, mineralizacijos bei mechaninėms savybėms.

Zoledrono rūgštis yra ne tik stiprus kaulų rezorbcijos inhibitorius, bet ir turi antinavikinių savybių, kurios gali sąlygoti jos bendrąjį efektyvumą gydant metastazinę kaulų ligą. Ikiklinikinių tyrimų metu nustatytos šios savybės:

- In vivo: osteoklastinės kaulų rezorbcijos slopinimas, pažeidžiantis kaulų čiulpų mikroaplinką, kuri tampa mažiau palanki naviko ląstelėms augti, taip pat antiangiogeninis ir skausmą malšinantis aktyvumas.

- In vitro: osteoblastų proliferacijos slopinimas, tiesioginis citostatinis ir proapoptozinis poveikis naviko ląstelėms, sinergetinis citostatinis poveikis su kitais priešvėžiniais vaistais, antiadhezinis ar antiinvazinis aktyvumas.

Pacientų, kuriems yra į kaulus išplitęs piktybinis procesas, skeleto pažeidimų profilaktikos klinikinių tyrimų rezultatai

Pirmojo atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto, placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu buvo lygintas zoledrono rūgšties ir placebo profilaktinis poveikis saugant nuo skeleto pažeidimų (SP) prostatos vėžiu sergančius pacientus. 4 mg zoledrono rūgšties reikšmingai sumažino pacientų, kuriems pasireiškė mažiausiai vienas skeleto pažeidimas (SP), skaičių, daugiau negu 5 mėnesiais pailgino laiko iki pirmojo SP medianą ir sumažino skeleto pažeidimo atvejų, tenkančių vienam pacientui per metus, kiekį, t. y. sergamumą skeleto pažeidimu. Dauginių reiškinių analizės duomenimis, 4 mg zoledrono rūgšties vartojusiems pacientams, palyginti su pacientais, kurie vartojo placebą, santykinė SP atsiradimo rizika sumažėjo 36 %. Be to, 4 mg zoledrono rūgšties vartojusiems pacientams skausmo progresavimas buvo mažesnis, negu pacientams, kurie vartojo placebą. Šis skirtumas buvo reikšmingas 3-iąjį, 9-ąjį, 21-ąjį ir 24-ąjį mėnesį. Keliems 4 mg zoledrono rūgšties vartojusiems pacientams įvyko patologiniai lūžiai. Gydymo efektyvumas buvo ne toks veiksmingas pacientams, kuriems buvo blastų sukeltų pažeidimų.

Efektyvumo rezultatai pateikti 2 lentelėje.

Antrojo tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys solidiniais augliais, išskyrus krūties ar prostatos vėžį, duomenimis, 4 mg zoledrono rūgšties reikšmingai sumažino pacientų, kuriems nustatyta SP, skaičių, daugiau negu 2 mėnesiais pailgino laiko iki pirmojo SP medianą ir sumažino sergamumą skeleto pažeidimu. Dauginių reiškinių analizės duomenimis, 4 mg zoledrono rūgšties vartojusiems pacientams, palyginti su pacientais, kurie vartojo placebą, SP atsiradimo rizika sumažėjo 30,7 %.

Efektyvumo rezultatai pateikti 3 lentelėje.

2 lentelė. Efektyvumo rezultatai (pacientų, sergančių prostatos vėžiu ir gydomų hormonais)

* Slankstelių ir ne slankstelių lūžiai.

** Visų skeleto pažeidimo reiškinių suvestinė, bendras skaičius bei laikas iki kiekvieno reiškinio atsiradimo klinikinių tyrimų metu.

NR Netirta.

NA Nenurodyta.

3 lentelė. Efektyvumo rezultatai (solidiniai augliai, išskyrus krūties ar prostatos vėžį)

* Slankstelių ir ne slankstelių lūžiai.

** Visų skeleto pažeidimo reiškinių suvestinė, bendras skaičius bei laikas iki kiekvieno reiškinio atsiradimo klinikinių tyrimų metu.

NR Netirta.

NA Nenurodyta.

Trečiojo III fazės atsitiktinės imties, dvigubai koduoto tyrimo, kuriame dalyvavo mielomine liga ar krūties vėžiu sergantys ligoniai, kuriems yra bent vienas kaulų pažeidimas, metu buvo lygintas 4 mg zoledrono rūgšties ir 90 mg pamidronato, vartojamų kas 3–4 savaites, poveikis. Rezultatai rodo, kad vartojant profilaktiškai nuo SP 4 mg zoledrono rūgšties arba 90 mg pamidronato medikamentų efektyvumas yra panašus. Dauginių reiškinių analizė atskleidė reikšmingą 16 % rizikos sumažėjimą pacientams, vartojusiems 4 mg zoledrono rūgšties, palyginti su pacientais, kurie vartojo pamidronato.

Efektyvumo rezultatai pateikti 4 lentelėje.

4 lentelė. Efektyvumo rezultatai (krūties vėžiu ir daugine mielomine liga sergantys pacientai)

* Slankstelių ir ne slankstelių lūžiai.

** Visų skeleto pažeidimo reiškinių suvestinė, bendras skaičius bei laikas iki kiekvieno reiškinio atsiradimo klinikinių tyrimų metu.

NR Netirta.

NA Nenurodyta.

Siekiant įvertinti 4 mg zoledrono rūgšties poveikį skeleto pažeidimo (SP) dažnio santykiui, apskaičiuotam dalijant visą SP reiškinių (išskyrus hiperkalcemiją ir anksčiau buvusį lūžimą) skaičių iš viso rizikos laikotarpio, 4 mg zoledrono rūgšties poveikis buvo tiriamas atsitiktinės imties, dvigubai koduoto, placebu kontroliuojamo tyrimo metu. Buvo tiriami 228 pacientai, kurie sirgo krūties vėžiu ir jiems nustatytos kaulų metastazės. Pacientai vienerius metus kas 4 savaites vartojo arba 4 mg zoledrono rūgšties, arba placebo. Zoledrono rūgšties ir placebo vartojusių pacientų pasiskirstymas grupėse buvo vienodas.

SP dažnis (reiškiniai/asmeniui per metus), vartojant zoledrono rūgšties buvo 0,628, vartojant placebą – 1,096. Pacientų, gydytų zoledrono rūgštimi, grupėje, kuriems pasireiškė bent vienas SP (išskyrus hiperkalcemiją) santykis buvo 29,8 % palyginti su 49,6 % placebo grupėje (p=0,003).

Laiko iki pirmo SP pasireiškimo mediana nebuvo pasiekta zoledrono rūgštimi gydytų pacientų grupėje tyrimo pabaigoje ir buvo reikšmingai pailgėjusi lyginant su placebo vartojusių pacientų grupe (p=0,007). Dauginių reiškinių analizė (rizikos santykis=0,59; p=0,019) parodė, kad 4 mg zoledrono rūgšties, lyginant su placebu, vartojimas sumažino SP riziką 41 %.

Pacientų, gydytų zoledrono rūgštimi, grupėje, statistiškai reikšmingas skausmo slopinimas (naudojant Trumpąją skausmo vertinimo skalę, angl. BPI) buvo stebimas ketvirtą tyrimo savaitę ir kiekvienu po to sekančiu laiko momentu, lyginant su placebu (1 paveikslas). Gydant zoledrono rūgštimi skausmo rodiklis buvo pastoviai žemesnis nei pradinis lygmuo ir skausmas mažėjo kartu mažėjant nukrypimui nuskausminimo skalėje.

1 piešinys. Vidutiniai pokyčiai nuo pradinio lygmens BPI skalėje. Statistiškai reikšmingi skirtumai pažymėti (*p<0,05) lyginant gydymo rezultatus (4 mg zoledrono rūgštis lyginama su placebu) 

NSH gydymo klinikinių tyrimų rezultatai

Klinikiniai navikų sukeltos hiperkalcemijos (NSH) tyrimų duomenys rodo, kad zoledrono rūgšties sukeltiems pokyčiams yra būdingas kalcio koncentracijos serume ir kalcio kiekio išsiskyrimo su šlapimu sumažėjimas. I fazės dozės paieškos tyrimų pacientams, kuriems buvo lengva ar vidutinio sunkumo naviko sukelta hiperkalcemija (NSH), metu nustatyta, kad efektyvi dozė yra maždaug 1,2–2,5 mg.

4 mg zoledrono rūgšties ir 90 mg pamidronato poveikiui palyginti ikiplaninės analizės metu buvo naudojami jungtiniai dviejų pagrindinių, daugiacentrių tyrimų pacientų, kuriems buvo NSH, duomenys. Nustatyta, kad, vartojant 8 mg zoledrono rūgšties, koreguotos kalcio koncentracijos sunormalėjimo rodmenys serume buvo geresni 4-parą, o vartojant 4 mg ir 8 mg zoledrono rūgšties- 7-ąją parą. Stebėtas atsako dažnis pateiktas 5 lentelėje.

5 lentelė. Pacientų, kurių reakcija į vaistinį preparatą pasireiškė pilnai, skaičius, pateiktas per nustatytą parų laikotarpį jungtinių NSH tyrimų metu

Laiko iki normalaus kalcio kiekio kraujyje atsiradimo mediana buvo 4 paros, iki recidyvo (vėl padidėjusios kalcio koncentracijos, koreguotos pagal albuminą, serume ≥ 2,9 mmol/l) – nuo 30 parų iki 40 parų zoledrono rūgštimi gydytiems pacientams lyginant su 17 parų 90 mg pamidronato gydytiems pacientams (4 mg ir 8 mg zoledrono rūgšties p reikšmės, atitinkamai, yra 0,001 ir 0,007). Skirtumas tarp dviejų zoledrono rūgšties dozių buvo statistiškai nereikšmingas. 

Klinikinių tyrimų metu 69 pacientai, kuriems pasireiškė recidyvas arba kuriems reakcija į pradinį gydymą (4 mg ir 8 mg zoledrono rūgštimi ar pamidronato 90 mg) nepasireiškė, buvo dar kartą gydyti 8 mg zoledrono rūgštimi. Apie 52 % pacientų reakcija į gydymą pasireiškė. Šie pacientai kartotinai gydyti tik 8 mg doze, todėl palyginimo su 4 mg zoledrono rūgšties doze duomenų nėra. 

Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad visų 3-jų grupių pacientams (gydytiems 4 mg, 8 mg zoledrono rūgšties bei 90 mg pamidronato), kuriems buvo naviko sukelta hiperkalcemija (NSH), bendrasis saugumo pobūdis pagal tipą ir sunkumą buvo panašus.

Vaikų populiacija

Sunkios nebaigtinės osteogenezės (osteogenesis imperfecta) gydymo 1-17 metų vaikams klinikinių tyrimų rezultatai

Vieno tarptautinio, daugiacentrio, atsitiktinės imties, atviro klinikinio tyrimo metu buvo tiriamas į veną vartojamos zoledrono rūgšties poveikis gydant sunkiu I, III ir IV tipo nebaigtine osteogeneze sergančius 1-17 metų vaikus ir lyginamas su intraveninio pamidronato poveikiu. Klinikinis tyrimas buvo atliekamas kiekvienoje grupėje, atitinkamai, 74 ir 76 pacientams. Pirmiausiai buvo vykdomas 4-9 savaičių trukmės atrankos laikotarpis, kurio metu mažiausiai 2 savaites buvo skiriama vitamino D ir elementinio kalcio papildų. Po to tiriamasis preparatas buvo vartojamas 12 mėnesių.

Šios klinikinės programos vykdymo metu pacientai, kurių amžius buvo nuo 1 iki < 3 metų, kas 3 mėnesius vartojo 0,025 mg/kg kūno svorio zoledrono rūgšties (iki didžiausios vienkartinės 0,35 mg dozės), o pacientai, kurių amžius buvo nuo 3 iki 17 metų, kas 3 mėnesius vartojo 0,05 mg/kg kūno svorio zoledrono rūgšties (iki didžiausios vienkartinės 0,83 mg dozės). Siekiant ištirti kartą per metus arba du kartus per metus vartojamos zoledrono rūgšties ilgalaikį bendrąjį saugumo pobūdį ir saugumo pobūdį atsižvelgiant į inkstų sutrikimus, atliktas tęstinis tyrimas. Pastarojo tyrimo metu vaikams, kuriems pagrindinio tyrimo laikotarpiu buvo baigtas vienerių metų trukmės gydymas arba zoledrono rūgštimi arba pamidronatu, dar 12 mėnesių buvo tęsiamas gydymas zoledrono rūgštimi.

Pirminė klinikinio tyrimo vertinamoji baigtis buvo juosmeninės stuburo dalies kaulų mineralinio tankio (KMT) procentinis pokytis po 12 gydymo mėnesių lyginant su pradiniu KMT. Nustatytas abiejų preparatų gydomasis poveikis KMT buvo panašus, tačiau klinikinio tyrimo projektas nebuvo pakankamas, kad rezultatai įrodytų geresnį zoledrono rūgšties poveikį. Ypač svarbu, kad nebuvo gauta aiškių įrodymų apie preparato efektyvumą vertinant kaulų lūžių dažnį ir skausmą. Buvo paskelbta apie nepageidaujamus reiškinius, susijusius su apatinių galūnių ilgųjų kaulų lūžiais, maždaug 24% (šlaunikaulio lūžių atvejų) ir 14% (blauzdikaulio lūžių atvejų) zoledrono rūgštimi gydytiems pacientams, lyginant atitinkamai su 12% ir 5% tokių lūžių atvejų pamidronatu gydytiems pacientams, sergantiems sunkia nebaigtine osteogeneze, nepriklausomai nuo ligos tipo ir lūžių priežasties, tačiau bendrasis lūžių dažnis zoledrono rūgštimi ir pamidronatu gydytiems pacientams buvo panašus, t.y. pasireiškė atitinkamai 43% (32 iš 74) ir 41% (31 iš 76). Kaulų lūžių rizikos vertinimą sunkina tai, kad lūžiai, kaip ligos eigos komplikacija, dažnai pasireiškia nebaigtine osteogeneze sergantiems pacientams.

Šios populiacijos pacientams pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų tipas buvo panašus į anksčiau nustatytas nepageidaujamas reakcijas suaugusiems pacientams, sergantiems progresavusiomis piktybinėmis ir į kaulus išplitusiomis ligomis (žr. 4.8 skyrių). 6 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, suskirstytos į grupes pagal dažnį: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

6 lentelė. Sunkia nebaigtine osteogeneze (osteogenesis imperfecta¹) sergantiems vaikams pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos

¹ Nepageidaujami reiškiniai, kurių pasireiškimo dažnis buvo mažesnis kaip 5%, buvo mediciniškai įvertinti ir nustatyta, kad šie atvejai atitinka gerai žinomą zoledrono rūgšties saugumo

pobūdį, kaip nurodyta 4.1 ir 4.2 skyriuose (žr. 4.8 skyrių).

Manoma, kad sunkia nebaigtine osteogeneze sergantiems vaikams zoledrono rūgšties vartojimas gali būti susijęs su didesne ūminės fazės reakcijų, hipokalcemijos ir dėl nepaaiškinamos priežasties tachikardijos pasireiškimo rizika (lyginant su pamidronato poveikiu), tačiau šis skirtumas mažėjo po vėlesnių medikamento infuzijų.

Europos Vaistų Agentūra nereikalauja įsipareigoti pateikti rezultatų tyrimų, atliktų su referenciniu vaistiniu preparatu, kurio sudėtyje yra zoledrono rūgšties, visuose vaikų pogrupiuose, gydant naviko sukeltą hiperkalcemiją ir apsaugant nuo skeleto pažeidimų pacientus, kuriems yra išplitęs į kaulus piktybinis procesas (žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams).

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Po vienkartinės ir kartotinių 5 minučių bei 15 minučių trukmės 2 mg, 4 mg, 8 mg ir 16 mg zoledrono rūgšties infuzijų 64 pacientams, kuriems buvo metastazių kauluose, nustatyti nuo dozės nepriklausantys farmakokinetikos rodmenys.

Pradėjus infuzuoti zoledrono rūgšties, jos koncentracija kraujyje greitai didėja, didžiausia būna infuzijos pabaigoje, po to greitai mažėja ir po 4 val. būna < 10 %, o po 24 val. – < 1 % didžiausios koncentracijos. Paskui prasideda ilgas labai mažos koncentracijos periodas, kai koncentracija būna ne didesnė kaip 0,1 % didžiausios koncentracijos kraujyje. Šis periodas trunka iki antrosios zoledrono rūgšties infuzijos 28-ąją parą.

Į veną pavartotos zoledrono rūgšties eliminacija yra trifazė: greitas dvifazis išsiskyrimas iš sisteminės kraujotakos su pusinės eliminacijos periodu atitinkamai t½α 0,24 ir t½β 1,87 val., paskui seka ilga eliminacijos fazė su galutiniu pusinės eliminacijos periodu t½γ146 val. Po daugkartinio zoledrono rūgšties vartojimo kas 28 paras jos kumuliacijos plazmoje nenustatyta. Zoledrono rūgštis nemetabolizuojama ir nepakitusi išsiskiria pro inkstus. Per pirmąsias 24 val. 39 ± 16 % suvartotos dozės išsiskiria su šlapimu, o likusi dalis daugiausia susijungia su kauliniu audiniu. Iš kaulinio audinio ji atsipalaiduoja labai lėtai ir patenka į sisteminę kraujotaką bei išsiskiria pro inkstus. Bendras organizmo klirensas yra 5,04 ± 2,5 l/val., jis nepriklauso nuo dozės, lyties, amžiaus, rasės ir kūno svorio. Pailginus infuzijos laiką nuo 5 minučių iki 15 minučių, zoledrono rūgšties koncentracija infuzijos pabaigoje sumažėja 30 %, tačiau plotas po koncentracijos kitimo laiko atžvilgiu kreive nekinta. 20 minučių infuzijos metu pasiekiamas pakankamas koncentracijos kraujo plazmoje pikas be toksinio poveikio inkstams padidėjimo.

Įvairių žmonių organizme zoledrono rūgšties farmakokinetikos rodikliai gali labai skirtis. Tai būdinga ir kitų bisfosfonatų savybė.

Pacientų, kuriems pasireiškė hiperkalcemija arba kepenų nepakankamumas, zoledrono rūgšties farmakokinetikos rodmenų nėra. Zoledrono rūgštis neslopina žmogaus P450 fermentų in vitro, ji nemetabolizuojama. Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad < 3 % pavartotos dozės išsiskiria su išmatomis, todėl manoma, kad zoledrono rūgšties farmakokinetika nuo kepenų funkcijos nepriklauso.

Zoledrono rūgšties inkstų klirensas buvo koreliuojamas su kreatinino klirensu. 64 tirtų vėžiu sergančių pacientų inkstų klirensas buvo 75 ± 33 % kreatinino klirenso, jo vidurkis buvo 84 ± 29 ml/min (riba yra nuo 22 ml/min iki 143 ml/min). Populiacijos analizė parodė, kad pacientams, kurių kreatinino klirensas 20 ml/min (sunkus inkstų pažeidimas) ar 50 ml/min (vidutinio sunkumo inkstų pažeidimas), numatomas zoledrono rūgšties klirensas turėtų būti atitinkamai 37 % ir 72 % šio vaistinio preparato klirenso pacientui, kurio kreatinino klirensas 84 ml/min. Pacientų, kuriems yra sunkus inkstų pažeidimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min) farmakokinetikos duomenų yra mažai.

Zoledrono rūgščiai nebūdingas afinitetas kraujo ląstelėms, jos mažai jungiasi su plazmos baltymais (maždaug 56 %) ir tai nepriklauso nuo zoledrono rūgšties koncentracijos.

Specialios pacientų populiacijos

Vaikai

Preparato farmakokinetikos sunkia nebaigtine osteogeneze (osteogenesis imperfecta) sergančių vaikų organizme duomenų nepakanka, tačiau esami duomenys rodo, kad zoledrono rūgšties farmakokinetikos 3-17 metų vaikų organizme rodmenys yra panašūs į suaugusių žmonių rodmenis, kai jie vartoja panašią preparato dozę, skiriamą mg/kg kūno svorio. Atrodo, kad pacientų amžius, kūno svoris, lytis ir kreatinino klirensas sisteminei zoledrono rūgšties ekspozicijai įtakos nedaro.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminis toksiškumas

Didžiausia nesukelianti žūties vienkartinė intraveninė dozė pelėms buvo 10 mg/kg kūno svorio, žiurkėms – 0,6 mg/kg kūno svorio.

Poūmis ir lėtinis toksiškumas

Tyrimai parodė, kad 4 savaites kartą per parą švirkščiant zoledrono rūgšties ne didesnę kaip

0,02 mg/kg kūno svorio dozę žiurkėms į poodį arba šunims į veną, zoledrono rūgštis buvo gerai toleruojama. Švirkščiant į poodį 0,001 mg/kg kūno svorio paros dozę žiurkėms ir į veną 0,005 mg/kg kūno svorio kas 2– 3 paras šunims ne ilgiau, kaip 52 savaites, zoledrono rūgštis buvo taip pat gerai toleruojama.

Dažniausi kartotinės dozės tyrimų rezultatai parodė, kad vartojant beveik visas dozes, padidėja akytosios medžiagos kiekis augančių gyvūnų ilgųjų kaulų metafizėse. Šie duomenys patvirtina farmakologinį antirezorbcinį preparato aktyvumą.

Saugumo, susijusio su poveikiu inkstams, ribos buvo siauros. Toks poveikis nustatytas ilgalaikių kartotinių parenterinių dozių tyrimų su gyvūnais metu, tačiau vienkartinės dozės (1,6 mg/kg kūno svorio) ir kartotinių dozių (0,06–0,6 mg/kg kūno svorio per parą) tyrimų ne ilgesnių, kaip 1 mėnesio laikotarpiu metu, kumuliacinė, nesukelianti nepageidaujamo poveikio koncentracija (angl. NOAELs) nedaro poveikio inkstams, vartojant dozes, ekvivalentiškas ar didesnes už didžiausią žmogaus vartojamą gydomąją dozę. Ilgalaikis kartotinis dozių, atitinkančių didžiausią žmogui skiriamą zoledrono rūgšties dozę, vartojimas sukėlė toksinį poveikį kitiems organams, įskaitant virškinimo traktą, kepenis, blužnį, plaučius ir injekcijos į veną vietą.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Zoledrono rūgštis, švirkščiama > 0,2 mg/kg kūno svorio doze žiurkėms į poodį, sukėlė teratogeninį poveikį. Nors triušiams teratogeninio ir toksinio poveikio vaisiui nepasireiškė, tačiau nustatytas toksinis poveikis patelėms.

Tiriant mažiausią dozę (0,01 mg/kg kūno svorio) su žiurkėmis, stebėtas sunkus jauniklių atsivedimas.

Mutageninis ir kancerogeninis poveikis

Zoledrono rūgšties tyrimo testai parodė, kad preparatas nesukelia nei mutageninio, nei kancerogeninio poveikio.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis

Natrio citratas

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Siekiant išvengti nesuderinamumo, Zoledronic acid Fresenius Kabi koncentratą galima skiesti tik 0,9 % m/v natrio chlorido tirpalu arba 5 % m/v gliukozės tirpalu.

Zoledronic acid Fresenius Kabi koncentrato negalima maišyti su tirpalais, kuriuose yra kalcio ar kitais infuziniais tirpalais, kurių sudėtyje yra dvivalentinių katijonų, pvz., laktatiniu Ringerio tirpalu. Jis turi būti vartojamas kaip vienkartinis intraveninis tirpalas per atskirą infuzijų liniją.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

Tinkamumo laikas po praskiedimo: cheminiu ir fiziniu požiūriu, vaistinis preparatas stabilus 24 valandas išlieka 2 °C – 8  °C temperatūroje. Mikrobiologiniu požiūriu, infuzinį tirpalą reikia vartoti nedelsiant po praskiedimo. Jeigu jis tuoj pat nevartojamas, už laikymo sąlygas ir trukmę prieš vartojimą atsako vartotojas. Paprastai laikymo 2  °C – 8  °C temperatūroje trukmė turi būti ne ilgesnė kaip 24  val. Prieš vartojimą šaldytuve laikytą tirpalą reikia palikti sušilti iki kambario temperatūros.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Plastiko flakonas, pagamintas iš bespalvio polipropileno, užkimštas bromobutilo gumos kamščiu ir aliuminio gaubteliu su nuplėšiamu plastiko dangteliu.

Pakuotėje yra 1, 4 arba 10 flakonų.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Prieš vartojimą 5 ml koncentrato iš vieno flakono arba reikiamą koncentrato tūrį reikia toliau skiesti 100 ml infuzinio tirpalo, kuriame nėra kalcio (0,9 % m/v natrio chlorido tirpalo arba 5 % m/v gliukozės tirpalo). 

Atlikti tyrimai su stiklo buteliukais bei su įvairiomis talpyklėmis, pagamintomis iš polivinilchlorido, polietileno ir polipropileno (pripildytomis 0,9 % m/v natrio chlorido tirpalo arba 5 % m/v gliukozės tirpalo), parodė, kad su Zoledronic acid Fresenius Kabi nesuderinamumas nepasireiškia.

Papildoma informacija apie Zoledronic acid Fresenius Kabi ruošimą, įskaitant mažesnės dozės ruošimo rekomendacijas, pateikiama 4.2 skyriuje. 

Ruošiantis infuzijai reikia laikytis aseptikos reikalavimų. Tik vienkartiniam vartojimui.

Galima vartoti tik skaidrų, nepakitusios spalvos tirpalą, kuriame nėra matomų dalelių. 

Sveikatos priežiūros specialistams rekomenduojama neišpilti nepanaudoto Zoledronic acid Fresenius Kabi tirpalo į buitinę kanalizaciją.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.