Valsartan Krka

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Valsartan Krka 320 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 320 mg valsartano.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

320 mg plėvele dengtos tabletės yra šviesiai rudos, kapsulės formos, abipus išgaubtos, vienoje jų pusėje yra vagelė, tabletės matmenys yra 16 mm x 8,5 mm.

Visų stiprumų tabletes galima padalyti į dvi lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1. Terapinės indikacijos

Arterinė hipertenzija

6‑18 metų vaikų arterinės hipertenzijos gydymas.

Neseniai ištikęs miokardo infarktas

Suaugusių žmonių simptominio širdies nepakankamumo arba besimptomio sistolinės kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimo, atsiradusio po neseniai (prieš 12 val. ‑ 10 parų) ištikusio miokardo infarkto, gydymas tuo atveju, jeigu paciento būklė stabili (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Širdies nepakankamumas

Suaugusių pacientų, kurie serga simptominiu širdies nepakankamumu, gydymas, kai netoleruojami AKF inhibitoriai, arba pacientų, kurie netoleruoja beta adrenoblokatorių, gydymo AKF inhibitoriais papildymas, kai negalima vartoti mineralokortikoidinių receptorių antagonistų (žr. 4.2, 4.4., 4.5 ir 5.1 skyrius).

Arterinė hipertenzija

Pirminės suaugusių žmonių arterinės hipertenzijos gydymas bei 6‑18 metų vaikų ir paauglių arterinės hipertenzijos gydymas.

Neseniai ištikęs miokardo infarktas

Suaugusių žmonių simptominio širdies nepakankamumo arba besimptomio sistolinės kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimo, atsiradusio po neseniai (prieš 12 val. ‑ 10 parų) ištikusio miokardo infarkto, gydymas tuo atveju, jeigu paciento būklė stabili (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Širdies nepakankamumas

Suaugusių pacientų, kurie serga simptominiu širdies nepakankamumu, gydymas, kai netoleruojami AKF inhibitoriai, arba pacientų, kurie netoleruoja beta adrenoblokatorių, gydymo AKF inhibitoriais papildymas, kai negalima vartoti mineralokortikoidinių receptorių antagonistų (žr. 4.2., 4.4., 4.5 ir 5.1 skyrius).

Arterinė hipertenzija

Pirminės suaugusių žmonių arterinės hipertenzijos gydymas bei 6‑18 metų vaikų ir paauglių arterinės hipertenzijos gydymas.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Neseniai ištikęs miokardo infarktas

Pacientus, kurių būklė stabili, valsartanu galima pradėti gydyti ne anksčiau kaip praėjus 12 valandų nuo miokardo infarkto pradžios. Pradinė valsartano dozė yra 20 mg du kartus per parą. Po to per kelias tolesnes savaites ją reikia didinti iki 40 mg du kartus per parą, po to iki 80 mg du kartus per parą ir galiausiai iki 160 mg du kartus per parą. Pradinė dozė gaunama vartojant 40 mg dalijamąją tabletę.

Didžiausia siektina dozė yra 160 mg du kartus per parą. Paprastai rekomenduojama per 2 savaites nuo gydymo pradžios, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas preparatą toleruoja, dozę padidinti iki 80 mg du kartus per parą, o per 3 mėn. – iki didžiausios, t. y. 160 mg du kartus per parą. Jei pasireiškia simptominė hipotenzija arba sutrinka inkstų funkcija, reikia apsvarstyti, ar nesumažinti dozės.

Valsartanu galima gydyti ligonius, kurie po miokardo infarkto vartoja kitokių vaistinių preparatų, pvz., trombolizinių preparatų, acetilsalicilo rūgšties, beta adrenoblokatorių, statinų, diuretikų. Kartu su AKF inhibitoriais valsartano vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Visada būtina ištirti miokardo infarkto ištikto ligonio inkstų funkciją.

Širdies nepakankamumas

Rekomenduojama pradinė valsartano dozė yra 40 mg du kartus per parą. Po to, atsižvelgiant į toleravimą, dozė didinama iki 80 mg du kartus per parą bei 160 mg du kartus per parą. Dozė ne dažniau kaip kas dvi savaites didinama iki didžiausios paros dozės, atsižvelgiant į paciento toleravimą. Jei kartu vartojama diuretikų, būtina apsvarstyti, ar nereikia sumažinti jų dozės. Klinikinių tyrimų metu vartota didžiausia paros dozė buvo 320 mg, vartojama per kelis kartus.

Valsartano galima skirti kartu su kitokiais vaistiniais preparatais nuo širdies nepakankamumo. Vis dėlto nerekomenduojama skirti trijų vaistinių preparatų – AKF inhibitoriaus, valsartano ir beta adrenoblokatoriaus arba kalį organizme sulaikančio diuretiko – derinio (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Jei ligonis serga širdies nepakankamumu, visada būtina ištirti jo inkstų funkciją.

Arterinė hipertenzija

Rekomenduojama pradinė valsartano dozė yra 80 mg vieną kartą per parą. Reikšmingas antihipertenzinis poveikis pasireiškia per 2, stipriausias - per 4 gydymo savaites. Kai kuriems pacientams, kurių kraujospūdį tokia dozė reguliuoja nepakankamai, dozę galima didinti iki 160 mg bei 320 mg (didžiausios dozės).

Valsartano galima vartoti ir kartu su kitais antihipertenziniais preparatais (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius). Kartu su valsartanu vartojant diuretikų, pvz., hidrochlorotiazido, kraujospūdis sumažėja labiau.

Neseniai ištikęs miokardo infarktas

Pacientus, kurių būklė stabili, valsartanu galima pradėti gydyti ne anksčiau kaip praėjus 12 valandų nuo miokardo infarkto pradžios. Pradinė valsartano dozė yra 20 mg du kartus per parą. Po to per kelias tolesnes savaites ją reikia didinti iki 40 mg du kartus per parą, po to iki 80 mg du kartus per parą ir galiausiai iki 160 mg du kartus per parą. Pradinė dozė gaunama vartojant 40 mg dalijamąją tabletę padalijus į dvi lygias dalis.

Didžiausia siektina dozė yra 160 mg du kartus per parą. Paprastai rekomenduojama per 2 savaites nuo gydymo pradžios, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas medikamentą toleruoja, dozę padidinti iki 80 mg du kartus per parą, o per 3 mėn. – iki didžiausios, t. y. 160 mg du kartus per parą. Jei pasireiškia simptominė hipotenzija arba sutrinka inkstų funkcija, reikia apsvarstyti, ar nesumažinti dozės.

Valsartanu galima gydyti ligonius, kurie po miokardo infarkto vartoja kitokių vaistinių preparatų, pvz., trombolizinių preparatų, acetilsalicilo rūgšties, beta adrenoblokatorių, statinų, diuretikų. Kartu su AKF inhibitoriais valsartano vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Visada būtina ištirti miokardo infarkto ištikto ligonio inkstų funkciją.

Širdies nepakankamumas

Rekomenduojama pradinė valsartano dozė yra 40 mg du kartus per parą. Po to, atsižvelgiant į toleravimą, dozė didinama iki 80 mg du kartus per parą bei 160 mg du kartus per parą. Dozė ne dažniau kaip kas dvi savaites didinama iki didžiausios paros dozės, atsižvelgiant į paciento toleravimą. Jei kartu vartojama diuretikų, būtina apsvarstyti, ar nereikia sumažinti jų dozės. Klinikinių tyrimų metu vartota didžiausia paros dozė buvo 320 mg, vartojama per kelis kartus.

Valsartano galima skirti kartu su kitokiais vaistiniais preparatais nuo širdies funkcijos nepakankamumo. Vis dėlto nerekomenduojama skirti trijų vaistinių preparatų – AKF inhibitoriaus, valsartano ir beta adrenoblokatoriaus arba kalį organizme sulaikančio diuretiko – derinio (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Jei ligonis serga širdies nepakankamumu, visada būtina ištirti jo inkstų funkciją.

Arterinė hipertenzija

Rekomenduojama pradinė Valsartan Krka dozė yra 80 mg vieną kartą per parą. Reikšmingas antihipertenzinis poveikis pasireiškia per 2, stipriausias - per 4 gydymo savaites. Kai kuriems pacientams, kurių kraujospūdį tokia dozė reguliuoja nepakankamai, dozę galima didinti iki 160 mg bei 320 mg (didžiausios dozės).

Valsartan Krka galima vartoti ir kartu su kitais antihipertenziniais preparatais (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius). Kartu su valsartanu vartojant diuretikų, pvz., hidrochlorotiazido, kraujospūdis sumažėja labiau.

Papildoma informacija apie ypatingas pacientų grupes

Senyvi pacientai

Senyviems žmonėms dozės koreguoti nereikia.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kurių kreatinino klirensas yra >10 ml/min., dozės koreguoti nereikia (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60ml/min/1,73 m²) valsartano kartu su aliskirenu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Cukrinis diabetas

Pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, valsartano kartu su aliskirenu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, bilijinė cirozė ar cholestazė, valsartano vartoti draudžiama (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius). Jei yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas be cholestazės, valsartano dozė negali būti didesnė kaip 80 mg.

Vaikų populiacija

Vaikų hipertenzija

6‑18 metų vaikai ir paaugliai

Mažiau kaip 35 kg sveriantiems vaikams pradinė dozė yra 40 mg vieną kartą per parą, sveriantiems 35 kg ar daugiau - 80 mg vieną kartą per parą. Dozę reikia koreguoti atsižvelgiant į kraujospūdžio reakciją. Didžiausios klinikinių tyrimų metu vartotos dozės nurodytos toliau esančioje lentelėje.

Didesnės nei nurodytos dozės netirtos, todėl jų vartoti nerekomenduojama.

Jaunesni kaip 6 metų vaikai

Turimi duomenys pateikti 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose. Vis dėlto 1‑6 metų vaikų gydymo valsartan saugumas ir veiksmingumas nenustatytas 

Vartojimas 6‑18 metų vaikams ir paaugliams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Tyrimų su vaikais ir paaugliais, kurių kreatinino klirensas <30 ml/min., ar vaikais, kurie gydomi dializėmis, neatlikta, todėl tokiems ligoniams valsartano vartoti nerekomenduojama. Vaikams ir paaugliams, kurių kreatinino klirensas >30 ml/min., dozės koreguoti nereikia. Reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją ir kalio koncentraciją serume (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vartojimas 6‑18 metų vaikams ir paaugliams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Vaikams ir paaugliams, kaip ir suaugusiesiems žmonėms, valsartano negalima skirti, jei yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, bilijinė cirozė ar cholestazė (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius). Klinikinės vaikų ir paauglių, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, gydymo valsartanu patirties yra nedaug. Tokiems ligoniams negalima vartoti didesnės kaip 80 mg valsartano dozės.

Vaikai ir paaugliai, sergantys širdies nepakankamumu ar neseniai ištikti miokardo infarkto

Valsartanu nerekomenduojama gydyti širdies nepakankamumą ar neseniai ištikusį miokardo infarktą vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nėra.

Vartojimo metodas

Valsartano galima gerti nepriklausomai nuo valgymo laiko. Tabletes būtina užgerti vandeniu.

4.3. Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas valsartanui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, bilijinė cirozė, cholestazė.
• Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
• Kartu vartojami angiotenzino receptorių blokatoriai (ARB) – tarp jų ir valsartanas – arba angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKF), pacientams, sergantiems cukriniu diabetu arba pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min/1,73 m²), Valsartan Krka negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 5 ir 5.1skyrius).

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Hiperkalemija

Kalio papildų, kalį organizme sulaikančių diuretikų, druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio, bei kitokių kalio kiekį organizme didinti galinčių preparatų (heparino ir kt.) kartu su valsartanu vartoti nerekomenduojama. Būtina tinkamai stebėti kalio koncentraciją kraujyje.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Duomenų apie ligonių, kurių kreatinino klirensas yra <10 ml/min. ir kurie gydomi dializėmis, gydymo valsartanu saugumą šiuo metu nėra, todėl tokiems pacientams valsartano būtina skirti atsargiai. Jei kreatinino klirensas yra >10 ml/min., dozės suaugusiems ligoniams koreguoti nereikia(žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min/1,73 m²), angiotenzino receptorių blokatorių, įskaitant valsartaną, bei angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių kartu su aliskirenu vartoti negalima (žr. 4.3 ir 4.5 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Ligonius, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas be cholestazės, valsartanu reikia gydyti atsargiai (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Pacientai, kurių organizme trūksta natrio ir (arba) skysčių

Ligoniams, kurių organizme natrio ir (arba) skysčių kiekis yra labai sumažėjęs, pvz., jei vartojama didelė diuretikų dozė, gydymo valsartanu pradžioje retais atvejais gali pasireikšti simptominė hipotenzija. Prieš pradedant gydyti valsartanu reikia pašalinti natrio ir (arba) skysčių trūkumą, pvz., sumažinti diuretikų dozę.

Inkstų arterijos stenozė

Ar saugu valsartano vartoti žmonėms, kuriems yra vienintelio funkcionuojančio inksto arba abiejų inkstų arterijos stenozė, netirta.

12 ligonių, kurie sirgo renovaskuline hipertenzija, pasireiškusia dėl vieno inksto arterijos stenozės, ir kurie trumpai vartojo valsartano, inkstų kraujotaka, kreatinino koncentracija serume ir karbamido kiekis kraujyje reikšmingai nepakito. Vis dėlto kadangi kitokios medžiagos, veikiančios renino ir angiotenzino sistemą, ligoniams, kuriems yra vieno inksto arterijos stenozė, gali didinti karbamido koncentraciją kraujyje bei kreatinino koncentraciją serume, rekomenduojama stebėti valsartanu gydomų ligonių inkstų funkciją.

Inkstų persodinimas

Iki šiol duomenų apie pacientų, kuriems neseniai persodintas inkstas, gydymo valsartanu saugumą nėra.

Pirminis hiperaldosteronizmas

Pacientų, kuriems yra pirminis hiperaldosteronizmas, valsartanu gydyti negalima, kadangi tokių ligonių organizme renino ir angiotenzino sistema nebūna suaktyvinta.

Aortos ir dviburio vožtuvo stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija

Jeigu yra aortos ar dviburio vožtuvo stenozė arba hipertrofinė obstrukcinė kardiomiopatija (HOKM), valsartanu, kaip ir kitais kraujagysles plečiančiais vaistiniais preparatais, būtina gydyti ypač atsargiai.

Nėštumas

Nėščių moterų pradėti gydyti angiotenzino II receptorių blokatoriais (AIIRB) negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRB yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRB vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Neseniai ištikęs miokardo infarktas

Kaptoprilio ir valsartano derinys tokiems pacientams nesukėlė papildomo palankaus klinikinio poveikio, palyginti su poveikiu, pasireiškusiu gydant kiekvienu preparatu atskirai, tačiau nepageidaujamų reiškinių rizika padidėjo (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius), todėl valsartano kartu su AKF inhibitoriais vartoti nerekomenduojama.

Miokardo infarkto ištiktus ligonius valsartanu reikia pradėti gydyti atsargiai. Visada būtina ištirti miokardo infarkto ištikto ligonio inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių).

Miokardo infarkto ištiktiems pacientams valsartanas paprastai šiek tiek sumažina kraujospūdį, tačiau dėl išsilaikančios simptominės hipotenzijos preparato vartojimo dažniausiai nutraukti nereikia, jeigu laikomasi dozavimo nurodymų (žr. 4.2 skyrių).

Širdies nepakankamumas

Vartojant Valsartan Krka ir AKF inhibitorių derinį, gali padidėti nepageidaujamų reakcijų, ypač hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, skiriant trijų vaistinių preparatų - AKF inhibitoriaus, beta adrenoblokatoriaus ir Valsartan Krka, palankaus klinikinio poveikio nepasireiškė (žr. 5.1 skyrių). Toks derinys akivaizdžiai didina nepageidaujamų reiškinių atsiradimo riziką ir todėl yra nerekomenduojamas.

Taip pat nerekomenduojama skirti trijų vaistinių preparatų – AKF inhibitoriaus, mineralokortikoidinių receptorių antagonistų ir valsartano – derinio. Šiuos derinius vartojančius pacientus turi prižiūrėti specialistai, dažnai bei atidžiai tiriantys pacientų inkstų funkciją, elektrolitų koncentracijas ir kraujospūdį.

Širdies nepakankamumu sergančius pacientus pradėti gydyti būtina atsargiai, būtina įvertinti tokių ligonių inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių).

Širdies nepakankamumu sergantiems ligoniams Valsartan Krka paprastai šiek tiek sumažina kraujospūdį, tačiau dėl išsilaikančios simptominės hipotenzijos preparato vartojimo dažniausiai nutraukti nereikia, jeigu laikomasi dozavimo nurodymų (žr. 4.2 skyrių).

Pacientų, kurių inkstų funkcija gali priklausyti nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo (pvz., pacientų, sergančių sunkiu staziniu širdies nepakankamumu), gydymas AKF inhibitoriais buvo susijęs su oligurija ir (arba) progresuojančia azotemija ir, retais atvejais, su ūminiu inkstų nepakankamumu ir (arba) mirtimi. Kadangi valsartanas yra angiotenzino II receptorių blokatorius, negalima atmesti, kad Valsartan Krka vartojimas gali būti susijęs su inkstų funkcijos sutrikimu.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Neseniai ištikęs miokardo infarktas

Kaptoprilio ir valsartano derinys tokiems pacientams nesukėlė papildomo palankaus klinikinio poveikio, palyginti su poveikiu, pasireiškusiu gydant kiekvienu preparatu atskirai, tačiau nepageidaujamų reiškinių rizika padidėjo (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius), todėl valsartano kartu su AKF inhibitoriais vartoti nerekomenduojama.

Miokardo infarkto ištiktus ligonius valsartanu reikia pradėti gydyti atsargiai. Visada būtina ištirti miokardo infarkto ištikto ligonio inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių).

Miokardo infarkto ištiktiems pacientams valsartanas paprastai šiek tiek sumažina kraujospūdį, tačiau dėl išsilaikančios simptominės hipotenzijos preparato vartojimo dažniausiai nutraukti nereikia, jeigu laikomasi dozavimo nurodymų (žr. 4.2 skyrių).

Širdies nepakankamumas

Vartojant Valsartan Krka ir AKF inhibitorių derinį, gali padidėti nepageidaujamų reakcijų, ypač hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, skiriant trijų vaistinių preparatų - AKF inhibitoriaus, beta adrenoblokatoriaus ir valsartano, palankaus klinikinio poveikio nepasireiškė (žr. 5.1 skyrių). Toks derinys akivaizdžiai didina nepageidaujamų reiškinių atsiradimo riziką ir todėl yra nerekomenduojamas. Taip pat nerekomenduojama skirti trijų vaistinių preparatų – AKF inhibitoriaus, mineralokortikoidinių receptorių antagonistų ir valsartano – derinio. Šiuos derinius vartojančius pacientus turi prižiūrėti specialistai, dažnai bei atidžiai tiriantys pacientų inkstų funkciją, elektrolitų koncentracijas ir kraujospūdį.

Širdies nepakankamumu sergančius pacientus pradėti gydyti būtina atsargiai, būtina įvertinti tokių ligonių inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių).

Širdies nepakankamumu sergantiems ligoniams valsartanas paprastai šiek tiek sumažina kraujospūdį, tačiau dėl išsilaikančios simptominės hipotenzijos preparato vartojimo dažniausiai nutraukti nereikia, jeigu laikomasi dozavimo nurodymų (žr. 4.2 skyrių).

Pacientų, kurių inkstų funkcija gali priklausyti nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo (pvz., pacientų, sergančių sunkiu staziniu širdies nepakankamumu), gydymas AKF inhibitoriais buvo susijęs su oligurija ir (arba) progresuojančia azotemija ir, retais atvejais, su ūminiu inkstų nepakankamumu ir (arba) mirtimi. Kadangi valsartanas yra angiotenzino II receptorių blokatorius, negalima atmesti, kad Valsartan Krka vartojimas gali būti susijęs su inkstų funkcijos sutrikimu.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Angioneurozinė edema

Gauta pranešimų apie angioneurozinės edemos atvejus, įskaitant gerklų ir balso plyšio patinimą, kuri sukėlė kvėpavimo takų obstrukciją ir (ar) veido, lūpų, ryklės ir (ar) liežuvio tinimą pacientams, gydytiems valsartanu; kai kuriems iš šių pacientų anksčiau pasireiškė angioneurozinės edemos atvejų vartojant kitus vaistus, įskaitant AKF inhibitorius. Pacientams, kuriems pasireiškė angioneurozinė edema, Valsartan Krka vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir Valsartan Krka nebeskirti pakartotinai.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas

Turima įrodymų, kad vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Jeigu dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentracijas bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Kitos renino-angiotenzino sistemą stimuliuojančios būklės

Pacientų, kurių inkstų funkcija gali priklausyti nuo renino-angiotenzino sistemos aktyvumo (pvz., pacientų, sergančių sunkiu staziniu širdies nepakankamumu), gydymas angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais buvo susijęs su oligurija ir (arba) progresuojančia azotemija, retais atvejais - su ūminiu inkstų nepakankamumu ir (arba) mirtimi.

Kadangi valsartanas yra angiotenzino II receptorių blokatorius, atmesti galimybės, kad valsartano vartojimo metu pasireikš inkstų funkcijos sutrikimas, negalima.

Vaikų populiacija

Inkstų funkcijos sutrikimas

Tyrimų su vaikais ir paaugliais, kurių kreatinino klirensas <30 ml/min., ar vaikais, kurie gydomi dializėmis, neatlikta, todėl tokiems ligoniams valsartano vartoti nerekomenduojama. Vaikams ir paaugliams, kurių kreatinino klirensas >30 ml/min., dozės koreguoti nereikia (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Gydymo valsartanu metu reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją ir kalio koncentraciją serume. Tai ypač svarbu, kai valsartano skiriama pacientams, kuriems yra kitokių inkstų funkciją galinčių bloginti būklių (karščiavimas, dehidracija). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min/1,73 m²), angiotenzino receptorių blokatorių, įskaitant valsartaną, bei angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių kartu su aliskirenu vartoti negalima (žr. 4.3 ir 4.5 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Vaikams ir paaugliams, kaip ir suaugusiesiems žmonėms, valsartano negalima vartoti, jei yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, bilijinė cirozė ar cholestazė (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius). Klinikinės vaikų ir paauglių, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, gydymo valsartanu patirties yra nedaug. Tokiems ligoniams negalima vartoti didesnės kaip 80 mg valsartano dozės.

Valsartan Krka sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Dviguba renino, angiotenzino sistemos blokada, vartojant angiotenzino receptorių blokatorių, angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių arba aliskireno

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Vaistiniai preparatai, kurių kartu vartoti nerekomenduojama

Litis

AKF inhibitorių vartojant kartu su ličiu, buvo laikino ličio koncentracijos serume padidėjimo ir toksinio poveikio sustiprėjimo atvejų. Kadangi gydymo valsartanu kartu su ličiu patirties nėra, šių vaistinių preparatų kartu vartoti nerekomenduojama. Jei šių preparatų kartu vartoti būtina, rekomenduojama atidžiai stebėti ličio koncentraciją serume.

Kalį organizme sulaikantys diuretikai, kalio papildai, druskos pakaitalai, kuriuose yra kalio, ir kitokios medžiagos, galinčios didinti kalio koncentraciją

Jei manoma, kad kalio koncentraciją didinančių preparatų kartu su valsartanu vartoti būtina, rekomenduojama tirti kalio koncentraciją plazmoje.

Vaistiniai preparatai, kurių kartu vartoti reikia atsargiai

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), įskaitant selektyvaus poveikio COX-2 inhibitorius, acetilsalicilo rūgštį (jei paros dozė >3 g) ir neselektyvaus poveikio NVNU

Jei angiotenzino II receptorių blokatorių vartojama kartu su NVNU, antihipertenzinis poveikis gali susilpnėti. Be to, kartu vartojami angiotenzino II receptorių blokatoriai ir NVNU gali didinti inkstų funkcijos pablogėjimo bei kalio koncentracijos serume padidėjimo riziką, todėl gydymo pradžioje rekomenduojama stebėti inkstų funkciją bei užtikrinti, kad paciento organizme skysčių kiekis būtų pakankamas.

Pernešėjai

In vitro gauti duomenys rodo, kad valsartanas yra pasisavinimo kepenyse pernešėjo OATP1B1/OATP1B3 ir šalinimo iš kepenų pernešėjo MRP2 substratas. Klinikinė tokių duomenų reikšmė nėra žinoma. Pasisavinimo pernešėjo inhibitoriai (pvz., rifampinas, ciklosporinas) ar šalinimo inhibitoriai (pvz., ritonaviras) gali didinti sisteminę kartu vartojamo valsartano ekspoziciją. Jei pradedamas ar baigiamas kombinuotasis gydymas minėtais vaistiniais preparatais, būtina užtikrinti tinkamą paciento priežiūrą.

Kita

Valsartano sąveikos su kitais vaistiniais preparatais tyrimų metu kliniškai reikšmingos valsartano ir cimetidino, varfarino, furozemido, digoksino, atenololio, indometacino, hidrochlorotiazido, amlodipino ir glibenklamido sąveikos neatsirado.

Vaikų populiacija

Hipertenzija sergantiems vaikams ir paaugliams dažnai kartu būna inkstų sutrikimų, todėl valsartano ir kitų medžiagų, slopinančių renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą ir galinčių didinti kalio koncentraciją kraujyje, vartoti kartu rekomenduojama atsargiai. Reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją ir kalio koncentraciją serume.

4.6. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Pirmuoju nėštumo trimestru angiotenzino II receptorių blokatorių (AIIRB) vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais jų vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmuoju nėštumo trimestru vartojamų AKF inhibitorių poveikio nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Kadangi nėra kontrolinių epidemiologinių duomenų dėl angiotenzino II receptorių blokatorių rizikos, panaši rizika gali būti ir šių vaistinių preparatų klasei. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRB yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo nėštumo metu saugumas ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRB vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami AIIRB sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją) (žr. 5.3 skyrių).

Jeigu moteris antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestru vartojo AIIRB, reikia ultragarsu sekti jos vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai sekti, ar naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo AIIRB, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Žindymas

Kadangi nėra informacijos apie valsartano vartojimą žindymo metu, valsartanas yra nerekomenduojamas, ir alternatyvus gydymas vaistiniu preparatu, geriau ištirtu dėl saugumo žindymo metu yra tinkamesnis, ypač žindant naujagimius bei prieš laiką gimusius kūdikius.

Vaisingumas

Girdoma ne didesnė kaip 200 mg/kg kūno svorio valsartano paros dozė nepageidaujamo poveikio žiurkių patinų ir patelių reprodukcinei veiklai nesukėlė. Tokia dozė yra 6 kartus didesnė už didžiausią rekomenduojamą dozę žmogui, perskaičiuojant mg/m² paviršiaus ploto (skaičiuojant laikyta, kad geriamoji paros dozė yra 320 mg, o pacientas sveria 60 kg).

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vairuojant ir valdant mechanizmus, būtina turėti omenyje, kad retkarčiais gali pasireikšti galvos svaigimas ar nuovargis.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Kontroliuojamų klinikinių hipertenzija sirgusių pacientų tyrimų metu bendras nepageidaujamų reakcijų (NR) dažnumas buvo panašus į pasireiškiantį vartojant placebo bei atitiko farmakologines valsartano savybes. Duomenų, kad NR dažnumas būtų susijęs su doze, gydymo trukme, lytimi, amžiumi ar rase, negauta.

NR, apie kurias duomenų gauta klinikinių tyrimų metu ir po preparato pasirodymo rinkoje, bei laboratoriniai duomenys suskirstyti pagal organų klases ir pateikti žemiau.

Pateikiamos nepageidaujamos reakcijos suskirstytos pagal dažnumą, pirmiausia išvardijamos dažniausios. Pagal pasireiškimo dažnumą sutrikimai suskirstyti taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), įskaitant pavienius atvejus. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Visų NR, apie kurias duomenų gauta po preparato pasirodymo rinkoje, bei laboratorinių tyrimų rodmenų pokyčio dažnumo nustatyti negalima, todėl jis apibrėžiamas kaip nežinomas.

Hipertenzija

Vaikų populiacija

Hipertenzija

Antihipertenzinis valsartano poveikis tirtas dviejų atsitiktinių imčių dvigubai koduotų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 561 vaikas ir paauglys (6‑18 metų), metu. Vertinant saugumo savybes, reikšmingų nepageidaujamų reakcijų pobūdžio, dažnumo ir sunkumo skirtumo 6‑18 metų vaikams ir paaugliams, palyginti su anksčiau gautais suaugusiųjų žmonių duomenimis, nepastebėta (išskyrus pavienius virškinimo trakto sutrikimų, pvz., pilvo skausmo, pykinimo, vėmimo, bei galvos svaigimo atvejus).

Nustatyta, kad ne ilgesnis kaip vienų metų gydymas valsartanu kliniškai reikšmingo nepageidaujamo poveikio 6‑16 metų vaikų neurokognityvinei funkcijai ir vystymuisi nedaro.

Dvigubai koduoto atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 90 vaikų (1‑6 metų), bei vienerių metų trukmės atviro jo pratęsimo metu buvo du mirties atvejai bei pavienių reikšmingo kepenų transaminazių koncentracijos padidėjimo atvejų. Toks poveikis pasireiškė pacientams, kurie sirgo ir kitomis reikšmingomis ligomis. Priežastinis ryšys su valsartano vartojimu nenustatytas. Antrojo atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 75 vaikai (1‑6 metų), metu valsartano vartojusiems pacientams reikšmingo kepenų transaminazių koncentracijos padidėjimo ar mirties atvejų nebuvo.

6‑18 metų vaikams ir paaugliams, sirgusiems lėtine inkstų liga, dažniau pasireikšdavo hiperkalemija.

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo miokardo infarkto ištikti ir (arba) širdies nepakankamumu sergantys ligoniai, metu gauti saugumo duomenys skyrėsi nuo bendrųjų saugumo duomenų, gautų tyrimų su hipertenzija sergančiais ligoniais metu. Tai gali būti susiję su kitomis pacientų ligomis. Žemiau išvardytos NR, atsiradusios miokardo infarkto ištiktiems ir (arba) širdies nepakankamumu sirgusiems ligoniams.

Būklė po miokardo infarkto ir (arba) širdies funkcijos nepakankamumas (tirti tik suaugę pacientai)

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9. Perdozavimas

Simptomai

Valsartano perdozavimas gali sukelti didelę hipotenziją (dėl jos gali pritemti sąmonė), kolapsą ir (arba) šoką.

Gydymas

Gydymo priemonės priklauso nuo tablečių išgėrimo laiko, simptomų pobūdžio bei sunkumo. Svarbiausia yra stabilizuoti kraujotaką.

Jeigu pasireiškia hipotenzija, ligonį reikia paguldyti ant nugaros ir koreguoti kraujo tūrį.

Valsartano pašalinimas iš organizmo hemodialize netikėtinas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - angiotenzino II receptorių blokatoriai, gryni, ATC kodas – C09CA03

Valsartanas yra veiklus pavartotas per burną. Jis yra stiprus ir specifinis angiotenzino II receptorių blokatorius. Valsartanas selektyviai veikia AT₁ potipio receptorius, nuo kurių priklauso žinomas angiotenzino II sukeliamas poveikis. Valsartanu užblokavus AT₁ receptorius, kraujo plazmoje gali padaugėti angiotenzino II, kuris gali stimuliuoti neužblokuotus AT₂ receptorius. Juos stimuliuojant, sukeliamas priešingas poveikis nei pasireiškiantis stimuliuojant AT₁ receptorius. Valsartanas nesukelia dalinio agonistinio poveikio AT₁ receptoriams, o jo afinitetas AT₁ receptoriams yra maždaug 20 000 kartų didesnis negu AT₂ receptoriams. Duomenų, kad valsartanas jungtųsi prie kitų širdies ir kraujagyslių sistemos reguliavimui svarbių hormonų receptorių ar jonų kanalų ar juos blokuotų, nėra.

Valsartanas neslopina AKF (dar vadinamo kininaze II), kuris angiotenziną I verčia angiotenzinu II bei skaido bradikininą. Kadangi poveikio AKF bei bradikinino ar P medžiagos poveikio sustiprėjimo neatsiranda, angiotenzino II receptorių blokatoriai kosulio sukelti neturėtų. Klinikinių tyrimų metu (lygintas valsartano ir AKF poveikis) valsartano vartojantiems pacientams sausas kosulys atsirasdavo reikšmingai rečiau (p<0,05), negu vartojusiems AKF inhibitorių (atitinkamai 2,6% ir 7,9%). Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems anksčiau AKF inhibitoriai buvo sukėlę sausą kosulį, metu kosulys pasireiškė 19,5% valsartano, 19 % tiazidinių diuretikų ir 68,5 % AKF inhibitorių vartojusių ligonių (p<0,05).

Neseniai patirtas miokardo infarktas

Buvo atliktas atsitiktinių imčių kontroliuotas daugelyje šalių vykęs dvigubai koduotas The VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) tyrimas. Jame dalyvavo 14 703 ūminio miokardo infarkto ištikti ligoniai, kuriems buvo stazinio širdies nepakankamumo simptomų ir požymių ar radiologinių tokio sutrikimo įrodymų ir (arba) kairiojo širdies skilvelio sistolinės funkcijos sutrikimas (išvarymo frakcija, nustatyta radionuklidine ventrikulografija, buvo £40%, o nustatyta echokardiografija ar kontrastinės angiografijos būdu £35%). 12 val. – 10 parų laikotarpiu nuo miokardo infarkto simptomų atsiradimo pradžios atsitiktinių imčių būdu į grupes suskirstyti ligoniai vartojo valsartano, kaptoprilio arba abiejų šių vaistinių preparatų. Vidutinė gydymo trukmė buvo 2 metai. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo laikas iki mirties dėl bet kokios priežasties.

Mirtingumą po miokardo infarkto dėl bet kokios priežasties valsartanas mažino tiek pat veiksmingai, kaip kaptoprilis. Mirtingumas nuo bet kokios priežasties valsartanu (19,9%), kaptopriliu (19,5%) ar valsartanu kartu su kaptopriliu (19,3%) gydytų pacientų grupėse buvo panašus. Kartu vartojant kaptoprilio ir valsartano, didesnės naudos, negu gydant vien kaptopriliu, negauta. Nuo amžiaus, lyties, rasės, iš pradžių vartotų vaistinių preparatų ir kitų ligų valsartano ir kaptoprilio įtaka mirtingumui nuo bet kokios priežasties nepriklausė. Valsartanas buvo veiksmingas ir ilginant laiką iki mirties dėl širdies ir kraujagyslių ligų, mažinant kardiovaskulinį mirštamumą, būtinumą ligonį guldyti į ligoninę dėl širdies nepakankamumo, miokardo infarkto pasikartojimo riziką, atgaivinimo po širdies sustojimo dažnumą bei nemirtino insulto dažnumą (antrinė sudėtinė vertinamoji baigtis).

Valsartano saugumas atitiko klinikinės pacientų, kurie gydomi po miokardo infarkto, būklės kitimą. Vertinant inkstų funkciją, kreatinino koncentracija serume padvigubėjo 4,2% pacientų, vartojusių vien valsartano, 4,8% vartojusių valsartano kartu kaptopriliu ir 3,4% vartojusių tik kaptoprilio. Gydymas dėl įvairaus pobūdžio inkstų funkcijos sutrikimų nutrauktas 1,1% pacientų, vartojusių vien valsartano, 1,3% vartojusių valsartano kartu kaptopriliu ir 0,8% vartojusių tik kaptoprilio. Vertinant miokardo infarkto ištiktų pacientų būklę, būtina įvertinti inkstų funkciją.

Mirtingumas dėl bet kokios priežasties bei sergamumas širdies ir kraujagyslių ligomis ar mirštamumas nuo jų gydant valsartanu kartu su kaptopriliu ir beta adrenoblokatoriumi, vien tiktai valsartanu arba vien tiktai kaptopriliu, nesiskyrė. Nepriklausomai nuo vartojamų vaistinių preparatų, mirtingumas buvo mažesnis beta adrenoblokatorių vartojusių pacientų grupėje, vadinasi, žinomas palankus beta adrenoblokatorių poveikis pasireiškė ir šio tyrimo metu.

Širdies nepakankamumas

Val-HeFT buvo atsitiktinių imčių kontroliuotas daugelyje šalių atliktas klinikinis tyrimas, kurio metu lygintas valsartano ir placebo poveikis sergamumui ir mirtingumui 5 010 II (62%), III (36%) ar IV (2%) NYHA klasės širdies nepakankamumu sergančių ligonių, kurie buvo gydomi įprastai ir kurių kairiojo širdies skilvelio išvarymo frakcija buvo <40%, o kairiojo skilvelio vidinis skersmuo diastolės metu (KSVSD) buvo >2,9 cm/m². Iki tyrimo pacientai gydyti AKF inhibitoriais (93%), diuretikais (86%), digoksinu (67%) ar beta adrenoblokatoriais (36%). Tiriamieji buvo sekami vidutiniškai beveik 2 metus. Val-HeFT tyrimo metu vidutinė valsartano paros dozė buvo 254 mg. Pagrindinės vertinamosios tyrimo baigtys buvo dvi: mirtingumas nuo bet kokios priežasties (laikas nuo tyrimo pradžios iki mirties) ir sudėtinė vertinamoji baigtis širdies nepakankamumo sukeltas ligotumas (laikas nuo tyrimo pradžios iki pirmo sutrikimo: mirties, staigios mirties, po kurios ligonis buvo atgaivintas, guldymo į ligoninę dėl širdies nepakankamumo arba širdies inotropinę funkciją stiprinančių arba kraujagysles plečiančių į veną švirkščiamų medžiagų vartojimo 4 valandas ar ilgiau ne ligoninėje).

Mirtingumas dėl bet kokios priežasties valsartano (19,7%) ir placebo (19,4%) grupėse buvo panašus (p buvo nereikšmingas). Svarbiausias pranašumas buvo rizikos laiko sutrumpėjimas 27,5% (95% PI: nuo 17% iki 37%) iki pirmo patekimo į ligoninę dėl širdies nepakankamumo (13,9% ir 18,5%). Vertinant sudėtinę mirtingumo ir sergamumo baigtį, palankesni rezultatai gauti placebo grupėje (vartojant placebo - 21,9%, valsartano– 25,4%), kai pacientai vienu metu vartojo AKF inhibitorių, beta adrenoblokatorių ir valsartaną.

Pacientų, kuriems nebuvo skiriamas AKF inhibitorius, pogrupyje (n = 366) palankus poveikis sergamumui buvo didžiausias. Šiame pogrupyje mirtingumas dėl bet kokios priežasties reikšmingai sumažėjo ir valsartano grupėje buvo 33% mažesnis nei placebo grupėje (95% PI: nuo -6% iki 58%) (17,3% valsartano grupėje ir 27,1% placebo grupėje), o sudėtinė mirtingumo ir sergamumo rizika reikšmingai sumažėjo 44% (24,9% valsartano grupėje ir 42,5% placebo grupėje).

Pacientų, kurie vartojo AKF inhibitorių ir nevartojo beta adrenoblokatorių, mirtingumas dėl bet kokios priežasties buvo panašus (p nereikšmingas): 21,8% valsartano ir 22,5% placebo grupėje. Sudėtinė mirtingumo ir sergamumo rizika reikšmingai sumažėjo 18,3% (95% PI: nuo 8% iki 28%), valsartano poveikį lyginant su placebo poveikiu (atitinkamai 31,0% ir 36,3%).

Vertinant visus Val-HeFT tyrime dalyvavusius ligonius, nustatyta, kad valsartanu gydytiems pacientams palyginti su vartojusiais placebo, reikšmingai sumažėjo širdies nepakankamumo sunkumas pagal NYHA klasifikaciją, palengvėjo širdies nepakankamumo požymiai ir simptomai, įskaitant dusulį, nuovargį, edemą ir karkalus. Valsartanu gydytų ligonių gyvenimo kokybė buvo geresnė negu vartojusių placebo (remtasi Minnesota Living with Heart failure Quality of Life skalės įvertinimo pokyčiu, atsiradusiu nuo tyrimo pradžios iki pabaigos). Valsartano vartojusiems ligoniams reikšmingai padidėjo išvarymo frakcija ir sumažėjo KSVSD (lyginta su placebo vartojusiais pacientais).

Hipertenzija

Hipertenzija sergantiems ligoniams valsartanas mažina kraujospūdį, o širdies susitraukimų dažniui įtakos nedaro.

Daugumai pacientų išgertos vienkartinės dozės sukeliamas antihipertenzinis poveikis pasireiškia per 2 val., stipriausias būna po 4‑6 val. ir trunka 24 val. Vartojant kartotines dozes, reikšmingas antihipertenzinis poveikis pasireiškia per 2, stipriausias - per 4 gydymo savaites ir ilgalaikio gydymo metu išlieka. Valsartano vartojant kartu su hidrochlorotiazidu, pasireiškia reikšmingas papildomas kraujospūdžio sumažėjimas.

Valsartano vartojimą nutraukus staiga, atoveiksmio hipertenzijos ar kitokių nepageidaujamų reiškinių neatsiranda.

Nustatyta, kad hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kuriems yra mikroalbuminurija, valsartanas mažina albumino išsiskyrimą su šlapimu. Mikroalbuminurijos sumažinimo valsartanu (angl. Micro Albuminuria Reduction with valsartan, MARVAL) tyrimo metu buvo vertinamas albumino išsiskyrimas su šlapimu (AIŠ) valsartanu (80–160 mg kartą per parą) arba amlodipinu (5‑10 mg kartą per parą) gydomiems 332 antrojo tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams (amžiaus vidurkis 58 metai, 265 tiriamieji buvo vyrai), kuriems buvo mikroalbuminurija (valsartano vartojusiems ligoniams – 58 mikrogramai/min., amlodipino – 55,4 mikrogramo/min.), kurių kraujospūdis buvo normalus arba didelis ir kurių inkstų funkcija buvo kompensuota (kreatinino koncentracija kraujyje <120 mikromolių/l). Per 24 savaites AIŠ sumažėjo (p <0,001) 42% (-24,2 mikrogramo/min; 95 % PI nuo -40,4 iki -19,1) vartojant valsartano ir maždaug 3 % (-1,7 mikrogramo/min.; 95 % PI nuo -5,6 iki 14,9) vartojant amlodipino, nors kraujospūdžio sumažėjimas abejose grupėse buvo panašus.

DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) tyrimo metu toliau tirtas valsartano veiksmingumas, mažinant AIŠ. Tyrime dalyvavo 391 hipertenzija sirgęs pacientas (arterinis kraujospūdis buvo 150/88 mm Hg), kurie sirgo 2 tipo cukriniu diabetu, kuriems buvo albuminurija (vidurkis - 102 mikrogramo/min; 20-700 mikrogramų/min.) ir kurių inkstų funkcija buvo kompensuota (vidutinė kreatinino koncentracija serume 80 mikromolių/l). Ligoniai, atsitiktinai parinkus, buvo suskirstyti į grupes ir 30 savaičių kartą per parą vartojo vieną iš trijų valsartano dozių (160 mg, 320 mg arba 640 mg). Tyrimo tikslas buvo nustatyti optimalią valsartano dozę, mažinančią AIŠ hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams. Per 30 savaičių procentinis AIŠ pokytis, lyginant su pradiniu, reikšmingai sumažėjo: vartojusiems 160 mg valsartano ligoniams - 36% (95 % PI nuo 22 iki 47 %), vartojusiems 320 mg valsartano - 44 % (95% PI nuo 31 iki 54%). Padaryta išvada, kad 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams 160-320 mg valsartano dozė kliniškai reikšmingai sumažina AIŠ.

Neseniai patirtas miokardo infarktas

Buvo atliktas atsitiktinių imčių kontroliuotas daugelyje šalių vykęs dvigubai koduotas The VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) tyrimas. Jame dalyvavo 14 703 ūminio miokardo infarkto ištikti ligoniai, kuriems buvo stazinio širdies nepakankamumo simptomų ir požymių ar radiologinių tokio sutrikimo įrodymų ir (arba) kairiojo širdies skilvelio sistolinės funkcijos sutrikimas (išvarymo frakcija, nustatyta radionuklidine ventrikulografija, buvo £40%, o nustatyta echokardiografija ar kontrastinės angiografijos būdu £35%). 12 val. – 10 parų laikotarpiu nuo miokardo infarkto simptomų atsiradimo pradžios atsitiktinių imčių būdu į grupes suskirstyti ligoniai vartojo valsartano, kaptoprilio arba abiejų šių vaistinių preparatų. Vidutinė gydymo trukmė buvo 2 metai. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo laikas iki mirties dėl bet kokios priežasties.

Mirtingumą po miokardo infarkto dėl bet kokios priežasties valsartanas mažino tiek pat veiksmingai, kaip kaptoprilis. Mirtingumas nuo bet kokios priežasties valsartanu (19,9%), kaptopriliu (19,5%) ar valsartanu kartu su kaptopriliu (19,3%) gydytų pacientų grupėse buvo panašus. Kartu vartojant kaptoprilio ir valsartano, didesnės naudos, negu gydant vien kaptopriliu, negauta. Nuo amžiaus, lyties, rasės, iš pradžių vartotų vaistinių preparatų ir kitų ligų valsartano ir kaptoprilio įtaka mirtingumui nuo bet kokios priežasties nepriklausė. Valsartanas buvo veiksmingas ir ilginant laiką iki mirties dėl širdies ir kraujagyslių ligų, mažinant kardiovaskulinį mirštamumą, būtinumą ligonį guldyti į ligoninę dėl širdies nepakankamumo, miokardo infarkto pasikartojimo riziką, atgaivinimo po širdies sustojimo dažnumą bei nemirtino insulto dažnumą (antrinė sudėtinė vertinamoji baigtis).

Valsartano saugumas atitiko klinikinės pacientų, kurie gydomi po miokardo infarkto, būklės kitimą. Vertinant inkstų funkciją, kreatinino koncentracija serume padvigubėjo 4,2% pacientų, vartojusių vien valsartano, 4,8% vartojusių valsartano kartu kaptopriliu ir 3,4% vartojusių tik kaptoprilio. Gydymas dėl įvairaus pobūdžio inkstų funkcijos sutrikimų nutrauktas 1,1% pacientų, vartojusių vien valsartano, 1,3% vartojusių valsartano kartu kaptopriliu ir 0,8% vartojusių tik kaptoprilio. Vertinant miokardo infarkto ištiktų pacientų būklę, būtina įvertinti inkstų funkciją.

Mirtingumas dėl bet kokios priežasties bei sergamumas širdies ir kraujagyslių ligomis ar mirštamumas nuo jų gydant valsartanu kartu su kaptopriliu ir beta adrenoblokatoriumi, vien tiktai valsartanu arba vien tiktai kaptopriliu, nesiskyrė. Nepriklausomai nuo vartojamų vaistinių preparatų, mirtingumas buvo mažesnis beta adrenoblokatorių vartojusių pacientų grupėje, vadinasi, žinomas palankus beta adrenoblokatorių poveikis pasireiškė ir šio tyrimo metu.

Širdies nepakankamumas

Val-HeFT buvo atsitiktinių imčių kontroliuotas daugelyje šalių atliktas klinikinis tyrimas, kurio metu lygintas valsartano ir placebo poveikis sergamumui ir mirtingumui 5 010 II (62%), III (36%) ar IV (2%) NYHA klasės širdies nepakankamumu sergančių ligonių, kurie buvo gydomi įprastai ir kurių kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakcija buvo <40%, o kairiojo skilvelio vidinis skersmuo diastolės metu (KSVSD) buvo >2,9 cm/m². Iki tyrimo pacientai gydyti AKF inhibitoriais (93%), diuretikais (86%), digoksinu (67%) ar beta adrenoblokatoriais (36%). Tiriamieji buvo sekami vidutiniškai beveik 2 metus. Val-HeFT tyrimo metu vidutinė valsartano paros dozė buvo 254 mg. Pagrindinės vertinamosios tyrimo baigtys buvo dvi: mirtingumas nuo bet kokios priežasties (laikas nuo tyrimo pradžios iki mirties) ir sudėtinė vertinamoji baigtis širdies nepakankamumo sukeltas ligotumas (laikas nuo tyrimo pradžios iki pirmo sutrikimo: mirties, staigios mirties, po kurios ligonis buvo atgaivintas, guldymo į ligoninę dėl širdies nepakankamumo arba širdies inotropinę funkciją stiprinančių arba kraujagysles plečiančių į veną švirkščiamų medžiagų vartojimo 4 valandas ar ilgiau ne ligoninėje).

Mirtingumas dėl bet kokios priežasties valsartano (19,7%) ir placebo (19,4%) grupėse buvo panašus (p buvo nereikšmingas). Svarbiausias pranašumas buvo rizikos laiko sutrumpėjimas 27,5% (95% PI: nuo 17% iki 37%) iki pirmo patekimo į ligoninę dėl širdies nepakankamumo (13,9% ir 18,5%). Vertinant sudėtinę mirtingumo ir sergamumo baigtį, palankesni rezultatai gauti placebo grupėje (vartojant placebo - 21,9%, valsartano– 25,4%), kai pacientai vienu metu vartojo AKF inhibitorių, beta adrenoblokatorių ir valsartaną.

Pacientų, kuriems nebuvo skiriamas AKF inhibitorius, pogrupyje (n = 366) palankus poveikis sergamumui buvo didžiausias. Šiame pogrupyje mirtingumas dėl bet kokios priežasties reikšmingai sumažėjo ir valsartano grupėje buvo 33% mažesnis nei placebo grupėje (95% PI: nuo -6% iki 58%) (17,3% valsartano grupėje ir 27,1% placebo grupėje), o sudėtinė mirtingumo ir sergamumo rizika reikšmingai sumažėjo 44% (24,9% valsartano grupėje ir 42,5% placebo grupėje).

Pacientų, kurie vartojo AKF inhibitorių ir nevartojo beta adrenoblokatorių, mirtingumas dėl bet kokios priežasties buvo panašus (p nereikšmingas): 21,8% valsartano ir 22,5% placebo grupėje. Sudėtinė mirtingumo ir sergamumo rizika reikšmingai sumažėjo 18,3% (95% PI: nuo 8% iki 28%), valsartano poveikį lyginant su placebo poveikiu (atitinkamai 31,0% ir 36,3%).

Vertinant visus Val-HeFT tyrime dalyvavusius ligonius, nustatyta, kad valsartanu gydytiems pacientams palyginti su vartojusiais placebo, reikšmingai sumažėjo širdies nepakankamumo sunkumas pagal NYHA klasifikaciją, palengvėjo širdies nepakankamumo požymiai ir simptomai, įskaitant dusulį, nuovargį, edemą ir karkalus. Valsartanu gydytų ligonių gyvenimo kokybė buvo geresnė negu vartojusių placebo (remtasi Minnesota Living with Heart failure Quality of Life skalės įvertinimo pokyčiu, atsiradusiu nuo tyrimo pradžios iki pabaigos). Valsartano vartojusiems ligoniams reikšmingai padidėjo išvarymo frakcija ir sumažėjo KSVSD (lyginta su placebo vartojusiais pacientais).

Hipertenzija

Hipertenzija sergantiems ligoniams valsartanas mažina kraujospūdį, o širdies susitraukimų dažniui įtakos nedaro.

Daugumai pacientų išgertos vienkartinės dozės sukeliamas antihipertenzinis poveikis pasireiškia per 2 val., stipriausias būna po 4‑6 val. ir trunka 24 val. Vartojant kartotines dozes, reikšmingas antihipertenzinis poveikis pasireiškia per 2, stipriausias - per 4 gydymo savaites ir ilgalaikio gydymo metu išlieka. Valsartano vartojant kartu su hidrochlorotiazidu, pasireiškia reikšmingas papildomas kraujospūdžio sumažėjimas.

Valsartano vartojimą nutraukus staiga, atoveiksmio hipertenzijos ar kitokių nepageidaujamų reiškinių neatsiranda.

Nustatyta, kad hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kuriems yra mikroalbuminurija, valsartanas mažina albumino išsiskyrimą su šlapimu. Mikroalbuminurijos sumažinimo valsartanu (angl. Micro Albuminuria Reduction with valsartan, MARVAL) tyrimo metu buvo vertinamas albumino išsiskyrimas su šlapimu (AIŠ) valsartanu (80–160 mg kartą per parą) arba amlodipinu (5‑10 mg kartą per parą) gydomiems 332 antrojo tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams (amžiaus vidurkis 58 metai, 265 tiriamieji buvo vyrai), kuriems buvo mikroalbuminurija (valsartano vartojusiems ligoniams – 58 mikrogramai/min., amlodipino – 55,4 mikrogramo/min.), kurių kraujospūdis buvo normalus arba didelis ir kurių inkstų funkcija buvo kompensuota (kreatinino koncentracija kraujyje <120 mikromolių/l). Per 24 savaites AIŠ sumažėjo (p <0,001) 42% (-24,2 mikrogramo/min; 95 % PI nuo -40,4 iki -19,1) vartojant valsartano ir maždaug 3 % (-1,7 mikrogramo/min.; 95 % PI nuo -5,6 iki 14,9) vartojant amlodipino, nors kraujospūdžio sumažėjimas abejose grupėse buvo panašus.

DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) tyrimo metu toliau tirtas valsartano veiksmingumas, mažinant AIŠ. Tyrime dalyvavo 391 hipertenzija sirgęs pacientas (arterinis kraujospūdis buvo 150/88 mm Hg), kurie sirgo 2 tipo cukriniu diabetu, kuriems buvo albuminurija (vidurkis - 102 mikrogramo/min; 20-700 mikrogramų/min.) ir kurių inkstų funkcija buvo kompensuota (vidutinė kreatinino koncentracija serume 80 mikromolių/l). Ligoniai, atsitiktinai parinkus, buvo suskirstyti į grupes ir 30 savaičių kartą per parą vartojo vieną iš trijų valsartano dozių (160 mg, 320 mg arba 640 mg). Tyrimo tikslas buvo nustatyti optimalią valsartano dozę, mažinančią AIŠ hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams. Per 30 savaičių procentinis AIŠ pokytis, lyginant su pradiniu, reikšmingai sumažėjo: vartojusiems 160 mg valsartano ligoniams - 36% (95 % PI nuo 22 iki 47 %), vartojusiems 320 mg valsartano - 44 % (95% PI nuo 31 iki 54%). Padaryta išvada, kad 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams 160-320 mg valsartano dozė kliniškai reikšmingai sumažina AIŠ.

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

Vaikų populiacija

Hipertenzija

Antihipertenzinis valsartano poveikis tirtas keturių klinikinių atsitiktinių imčių dvigubai koduotų tyrimų, kuriuose dalyvavo 561 vaikas ir paauglys (6‑18 metų) bei 165 vaikai (1‑6 metų). Dažniausios šiame tyrime dalyvavusių vaikų medicininės būklės, galbūt susijusios su hipertenzija, buvo inkstų ir šlapimo takų ligos bei nutukimas.

Klinikinė 6 metų ir vyresnių vaikų gydymo patirtis

Buvo atliktas klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 261 hipertenzija sergantis 6‑16 metų vaikas ir paauglys. Ligoniai, svėrę <35 kg, kasdien vartojo 10 mg, 40 mg ar 80 mg valsartano tablečių dozę (mažą, vidutinę arba didelę dozę), o ≥35 kg svėrę pacientai kasdien vartojo 20 mg, 80 mg arba 160 mg valsartano tablečių dozę (mažą, vidutinę arba didelę dozę). 2 savaitės pabaigoje valsartanas sumažino ir sistolinį, ir diastolinį kraujospūdį, poveikis priklausė nuo dozės.

Apskritai visos trys valsartano dozės (maža, vidutinė ir didelė) reikšmingai sumažino sistolinį kraujospūdį nuo pradinio rodmens (atitinkamai 8 mm Hg, 10 mm Hg ir 12 mm Hg). Vėliau pacientai iš naujo buvo suskirstyti į atsitiktines imtis ir toliau vartojo tokią pačią valsartano dozę arba placebo. Ligoniams, kurie toliau vartojo vidutinę ar didelę valsartano dozę, mažiausias sistolinis kraujospūdis buvo atitinkamai 4 mm Hg ir 7 mm Hg mažesnis nei placebo vartojusiems pacientams. Ligoniams, kurie vartojo mažą valsartano dozę, mažiausias sistolinis kraujospūdis buvo panašus į vartojusių placebo. Apskritai nuo dozės priklausomas antihipertenzinis valsartano poveikis buvo panašus visuose demografiniuose pogrupiuose.

Kitame klinikiniame tyrime dalyvavo 300 hipertenzija sergančių 6‑18 metų vaikų ir paauglių. Įtraukimo kriterijus atitinkantys pacientai buvo suskirstyti į atsitiktines imtis ir 12 savaičių vartojo valsartano arba enalaprilio tablečių. Nuo ≥18 kg iki <35 kg svėrę vaikai vartojo 80 mg valsartano arba 10 mg enalaprilio dozę, svėrę nuo ≥35 kg iki <80 kg - 160 mg valsartano arba 20 mg enalaprilio dozę, o svėrę ≥80 kg - 320 mg valsartano arba 40 mg enalaprilio dozę. Sistolinis kraujospūdis panašiai sumažėjo ir valsartano (15 mm Hg), ir enalaprilio (14 mm Hg) vartojusiems ligoniams (nenusileidimo p rodmuo < 0,0001). Atitinkamas buvo ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas (9,1 mm Hg vartojant valsartano ir 8,5 mmHg vartojant enalaprilio).

Klinikinė jaunesnių kaip 6 metų vaikų gydymo patirtis

Buvo atlikti du klinikiniai tyrimai su 1‑6 metų vaikais (viename dalyvavo 90 pacientų, kitame 75 ligoniai). Jaunesni kaip 1 metų vaikai į šiuos tyrimus įtraukti nebuvo. Pirmojo tyrimo metu valsartano veiksmingumas, palyginti su placebo, buvo patvirtintas, tačiau nuo dozės priklausomos reakcijos nenustatyta. Antrojo tyrimo metu didesnės valsartano dozės buvo susijusios su didesniu kraujospūdžio sumažėjimu, tačiau dozės ir reakcijos priklausomybės tendencija nebuvo statistiškai reikšminga, o gydomojo valsartano poveikio, palyginti su placebo, skirtumas buvo nereikšmingas.

Atsižvelgiant į tokius nenuoseklius duomenis, valsartano tokio amžiaus pacientams vartoti nerekomenduojama (žr. 4.8 skyrių).

Europos vaistų agentūra nereikalauja įsipareigoti pateikti rezultatų tyrimų, atliktų su valsartanu visuose vaikų, sergančių širdies nepakankamumu, įskaitant atsiradusį po neseniai ištikusio miokardo infarkto, pogrupiuose (žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams).

5.2. Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgėrus vien valsartano, didžiausia jo koncentracija plazmoje atsiranda per 2–4 valandas (jei vartojama tablečių) ir per 1‑2 valandas, jei vartojama tirpalo. Vidutinis absoliutus biologinis prieinamumas yra 23% ir 39% (atitinkamai vartojant tablečių ir tirpalo). Maistas valsartano ekspoziciją (vertinant AUC) sumažina 40%, didžiausią koncentraciją plazmoje (C_max) – maždaug 50%, tačiau po vaistinio preparato išgėrimo praėjus maždaug 8 val., valsartano koncentracija žmonių, kurie jo gėrė valgio metu bei nevalgę, plazmoje būna panaši. Toks AUC sumažėjimas nėra susijęs su kliniškai reikšmingu terapinio veiksmingumo mažėjimu, todėl valsartano galima vartoti tiek valgant, tiek nevalgius.

Pasiskirstymas

Nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, į veną sušvirkšto valsartano pasiskirstymo tūris yra maždaug 17 litrų, tai rodo, kad valsartanas audiniuose pasiskirsto neekstensyviai. Daug (94-97%) valsartano jungiasi prie kraujo serumo baltymų, daugiausiai albuminų.

Biotransformacija

Biotransformuojama nedidelė valsartano dalis: tik 20% dozės išsiskiria metabolitų pavidalu. Valsartano hidroksi- metabolito koncentracija plazmoje būna maža (mažiau negu 10% valsartano AUC). Farmakologinio poveikio šis metabolitas nesukelia.

Eliminacija

Valsartano kinetiką apibūdina multieksponentinio mažėjimo funkcija (t_1/2a yra < 1 val., t_1/2β – maždaug 9 val.). Valsartanas daugiausia išsiskiria biliarinės ekskrecijos būdu su išmatomis (maždaug 83% dozės) ir per inkstus su šlapimu (maždaug 13% dozės), daugiausiai nepakitusio preparato pavidalu. Į veną sušvirkšto valsartano plazmos klirensas yra maždaug 2 l/val., inkstų klirensas - 0,62 l/val. (tai sudaro maždaug 30% bendrojo klirenso). Valsartano pusinės eliminacijos laikas yra 6 valandos.

Pacientai, sergantys širdies nepakankamumu

Širdies nepakankamumu sergančių ligonių organizme vidutinis laikas, per kurį valsartano koncentracija kraujyje tampa didžiausia, ir pusinės eliminacijos laikas yra tokie patys kaip sveikų savanorių organizme. Valsartano AUC ir C_max didėja beveik proporcingai dozės didinimui (kai vartojamos klinikinėje praktikoje vartojamos dozės: po 40‑160 mg 2 kartus per parą). Vidutinis kaupimosi faktorius yra maždaug 1,7. Išgerto valsartano tariamasis klirensas yra maždaug 4,5 l/val. Vaistinio preparato tariamasis klirensas širdies nepakankamumu sergančių ligonių organizme nuo amžiaus nepriklauso.

Pacientai, sergantys širdies nepakankamumu

Širdies nepakankamumu sergančių ligonių organizme vidutinis laikas, per kurį valsartano koncentracija kraujyje tampa didžiausia, ir pusinės eliminacijos laikas yra tokie patys kaip sveikų savanorių organizme. Valsartano AUC ir C_max didėja beveik proporcingai dozės didinimui (kai vartojamos klinikinėje praktikoje vartojamos dozės: po 40‑160 mg 2 kartus per parą).

Vidutinis kaupimosi faktorius yra maždaug 1,7. Išgerto valsartano tariamasis klirensas yra maždaug 4,5 l/val. Vaistinio preparato klirensas širdies nepakankamumu sergančių ligonių organizme nuo amžiaus nepriklauso.

Ypatingos pacientų grupės

Senyvi žmonės

Kai kurių senyvų žmonių organizme valsartano ekspozicija buvo šiek tiek didesnė negu jaunų, tačiau duomenų apie klinikinę tokio skirtumo reikšmę negauta.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Kaip ir tikėtina (kai preparato inkstų klirensas sudaro tik 30% bendro plazmos klirenso), koreliacijos tarp sisteminės ekspozicijos ir inkstų funkcijos nepastebėta. Ligoniams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas >10 ml/min.), dozės keisti nereikia. Duomenų apie ligonių, kurių kreatinino klirensas yra <10 ml/min. ir kurie gydomi dializėmis, gydymo valsartanu saugumą šiuo metu nėra, todėl tokiems pacientams valsartano būtina skirti atsargiai (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Daug valsartano prisijungia prie kraujo plazmos baltymų, todėl iš organizmo dialize jis neturėtų būti pašalinamas.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Maždaug 70% absorbuotos dozės pasišalina su tulžimi, daugiausia nepakitusiu pavidalu. Reikšmingos biologinės valsartano transformacijos nevyksta. Lengvo ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimo atveju ekspozicija (AUC) padvigubėdavo, palyginti su sveikais žmonėmis. Vis dėlto koreliacijos tarp valsartano koncentracijos plazmoje ir kepenų funkcijos sutrikimo sunkumo laipsnio nepastebėta. Valsartano tyrimų su pacientais, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, neatlikta (žr. 4.2, 4.3 ir 4.4 skyrius).

Vaikų populiacija

Tyrimo, kuriame dalyvavo 26 hipertenzija sirgę 1‑16 metų vaikai ir paaugliai, metu vartota vienkartinė valsartano suspensijos dozė (vidurkis 0,9‑2 mg/kg kūno svorio, didžiausia dozė - 80 mg). Valsartano klirensas (l/val./kg kūno svorio) visose amžiaus grupėse (nuo 1 iki 16 metų) buvo panašus, be to, buvo panašus į būnantį tokią pačią farmacinę formą vartojantiems suaugusiesiems žmonėms.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Tyrimų su vaikais ir paaugliais, kurių kreatinino klirensas <30 ml/min., ar vaikais, kurie gydomi dializėmis, neatlikta, todėl tokiems ligoniams valsartano vartoti nerekomenduojama. Vaikams ir paaugliams, kurių kreatinino klirensas >30 ml/min., dozės koreguoti nereikia. Reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją ir kalio koncentraciją serume (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Paskutinėmis vaikingumo dienomis ir laktacijos metu žiurkių patelių, vartojusių joms toksinę paros dozę (600 mg/kg kūno svorio), jaunikliai dažniau gaišo, priaugo mažiau svorio, jų vystymasis (ausies kaušelio atsiskyrimas ir ausies kanalo atsidarymas) buvo lėtesnis (žr. 4.6 skyrių). Tokia žiurkėms skirta paros dozė (600 mg/kg kūno svorio) yra maždaug 18 kartų didesnė už rekomenduojamą dozę žmogui, perskaičiuojant mg/m² paviršiaus ploto (skaičiuojant laikyta, kad geriamoji paros dozė yra 320 mg, o pacientas sveria 60 kg).

Ikiklinikinių saugumo tyrimų metu žiurkėms, vartojusioms didelę (200–600 mg/kg kūno svorio) valsartano dozę, sumažėjo eritrocitų parametrai (eritrocitų ir hemoglobino kiekis, hematokrito rodmuo), atsirado inkstų kraujotakos pakitimų (šiek tiek padaugėjo karbamido koncentracija plazmoje, patinams atsirado inkstų kanalėlių hiperplazija ir bazofilija). Tokia žiurkėms skirta paros dozė (200 mg/kg kūno svorio ir 600 mg/kg kūno svorio) yra maždaug 6 ir 18 kartų didesnė už rekomenduojamą dozę žmogui, perskaičiuojant mg/m² paviršiaus ploto (skaičiuojant laikyta, kad geriamoji paros dozė yra 320 mg, o pacientas sveria 60 kg).

Marmozetėms, vartojusioms panašias dozes, pokyčiai buvo panašūs, tik stipresni, ypač poveikis inkstams (pokyčiai progresavo iki nefropatijos, padidėjant karbamido ir kreatinino koncentracijai kraujyje).

Abiejų rūšių gyvūnams atsirado jukstaglomerulinių ląstelių hipertrofija. Laikyta, jog visus pokyčius sukėlė farmakologinis valsartano poveikis - ilgalaikė hipotenzija, ypač marmozetėms. Terapinėmis dozėmis gydomiems žmonėms tyrimo metu gauti duomenys apie jukstaglomerulinių ląstelių hipertrofiją neturėtų būti reikšmingi.

Vaikai ir paaugliai

Kasdien tik atsivestiems ir jauniems žiurkiukams (7‑70 parų po atsivedimo) girdyta maža 1 mg/kg kūno svorio valsartano paros dozė (maždaug 10‑35% didžiausios vaikams ir paaugliams rekomenduojamos 4 mg/kg kūno svorio paros dozės, skaičiuojant pagal sisteminę ekspoziciją) sukėlė nuolatinį neišnykstantį inkstų pažeidimą. Toks poveikis atitinka tikėtiną stipresnį farmakologinį angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių ir 1 tipo angiotenzino II receptorių blokatorių poveikį. Toks poveikis stebimas žiurkėms, vartojusioms vaistinio preparato per pirmąsias 13 parų.

Šis laikotarpis atitinka 36 moters nėštumo savaites, tačiau kartais gali atitikti ir laikotarpį iki 44 savaitės po pastojimo. Tyrimo metu valsartano jauniems žiurkiukams girdyta ne ilgiau kaip iki 70 gyvenimo paros, poveikio inkstų brendimui (4‑6 postnatalinė savaitė) atmesti negalima. Funkcinis inkstų brendimas yra pirmaisiais žmonių gyvenimo metais vykstantis procesas. Vadinasi, klinikinės tokio poveikio reikšmės <1 metų vaikams paneigti negalima, tačiau ikiklinikiniai duomenys saugumo problemų, galinčių atsirasti vyresniems kaip 1 metų vaikams, nerodo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Povidonas

Kroskarmeliozės natrio druska

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 4000

Geltonasis geležies oksidas (E172) *

Raudonasis geležies oksidas (E172)** 

*(tik 40 mg, 160 mg ir 320 mg plėvele dengtose tabletėse)

**(tik 80 mg, 160 mg ir 320 mg plėvele dengtose tabletėse)

6.2. Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3. Tinkamumo laikas

Valsartan Krka 320 mg  plėvele dengtos tabletės - 3 metai.

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5     Pakuotė ir jos turinys

320 mg plėvele dengtos tabletės

PVC/PE/PVDC aliuminio lizdinės plokštelės

Kartono dėžutėje yra 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 plėvele dengtos tabletės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyt 

Specialių reikalavimų nėra.