Atorvastatin Billev

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Atorvastatin Billev 40 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS  

Atorvastatin Billev 20 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 20 mg atorvastatino (atorvastatino kalcio druskos pavidalu).  

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurios (-ių) poveikis žinomas:

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Plėvele dengta tabletė.

40 mg tabletės yra baltos, apvalios, šiek tiek abipus išgaubtos, nuožulniais kraštais, tabletės diametras 10 mm.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos 

Hipercholesterolemija

Padidėjusios bendrojo cholesterolio, mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-C), apolipoproteino B ir trigliceridų koncentracijos mažinimas kartu su dieta suaugusiesiems, paaugliams bei 10 metų ar vyresniems vaikams, sergantiems pirmine hipercholesterolemija, įskaitant heterozigotinę šeiminę hipercholesterolemiją, arba kombinuota (mišria) hiperlipidemija (pagal Fridriksono [Fredrickson] klasifikaciją atitinkančias IIa arba IIb tipą) tuo atveju, jeigu gydymas dieta arba kitomis nefarmakologinėmis priemonėmis nėra pakankamai veiksmingas.

Bendrojo cholesterolio ir MTL-C koncentracijos mažinimas homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergantiems suaugusiesiems kartu su kitais lipidų koncentraciją kraujyje mažinančiais gydymo būdais (pvz., MTL afereze) arba tuo atveju, jeigu jie negalimi.

Kardiovaskulinės ligos profilaktika

Papildoma kardiovaskulinių reiškinių profilaktika suaugusiesiems, kuriems nustatyta didelė kardiovaskulinių reiškinių atsiradimo pirmą kartą rizika (žr. 5.1 skyrių), kartu koreguojant kitus rizikos veiksnius.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Prieš gydymą Atorvastatin Billev ir viso gydymo kurso metu pacientas turi laikytis įprastinės cholesterolio koncentraciją mažinančios dietos.

Dozė nustatoma atsižvelgiant į MTL‑C koncentraciją kraujyje prieš gydymą, gydymo tikslą ir paciento reakciją į vaistinį preparatą.

Įprastinė pradinė kartą per parą geriama dozė yra 10 mg. Ją galima didinti kas 4 savaites ar dar rečiau. Didžiausia kartą per parą geriama dozė yra 80 mg.

Pirminė hipercholesterolemija ir kombinuotoji (mišri) hiperlipidemija

Daugumos pacientų būklė kontroliuojama kartą per parą vartojama 10 mg Atorvastatin Billev doze. Gydomasis poveikis pasireiškia per 2 savaites, stipriausias poveikis paprastai atsiranda per 4 savaites. Ilgalaikio gydymo atveju reakcija į vaistinį preparatą išlieka.

Heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Iš pradžių vartojama 10 mg Atorvastatin Billev paros dozė. Dozė pacientui parenkama individualiai, ją didinant kas 4 savaites iki 40 mg paros dozės. Po to paros dozę galima arba didinti iki didžiausios, t. y. 80 mg dozės, arba kartu su kartą per parą vartojama 40 mg atorvastatino doze skirti vartoti tulžies rūgštis surišančių preparatų.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Duomenų yra nedaug (žr. 5.1 skyrių).

Homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergantiems pacientams atorvastatino paros dozė yra 10‑80 mg (žr. 5.1 skyrių). Tokius pacientus atorvastatinu reikia gydyti kartu su kitomis lipidų koncentraciją kraujyje mažinančiais gydymo būdais (pvz., MTL afereze) arba tuo atveju, jei minėtas gydymas negalimas.

Kardiovaskulinės ligos profilaktika

Klinikinių tyrimų metu pirminei profilaktikai buvo skiriama 10 mg paros dozė. Siekiant, kad MTL cholesterolio koncentracija atitiktų galiojančias rekomendacijas, gali tekti vartoti didesnę dozę.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Dozės koreguoti nereikia (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, Atorvastatin Billev būtina skirti atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Jeigu yra aktyvi kepenų liga, Atorvastatin Billev vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Senyviems pacientams

Vyresniems nei 70 metų pacientams vartoti rekomenduojamas atorvastatino dozes yra tiek pat veiksminga ir saugu, kaip ir jaunesniems ligoniams.

Vaikų populiacija

Hipercholesterolemija

Vaikus ir paauglius gali gydyti tik gydytojas, turintis vaikų ir paauglių hiperlipidemijos gydymo patirties, be to, būtina reguliariai vertinti tokių pacientų ligos eigą.

Rekomenduojama pradinė atorvastatino paros dozė 10 metų ir vyresniems pacientams yra 10 mg, tokią dozę galima laipsniškai didinti iki 20 mg. Dozė turi būti didinama atsižvelgiant į individualią paciento reakciją ir vaistinio preparato toleravimą. Informacijos apie vaikų ir paauglių gydymo didesnėmis kaip 20 mg (atitinka 0,5 mg/kg kūno svorio) dozėmis saugumą yra nedaug.

6-10 metų vaikų gydymo patirties yra nedaug (žr. 5.1 skyrių). Atorvastatino nevartojama jaunesniems kaip 10 metų pacientams gydyti.

Tokiems pacientams gali labiau tikti kitokios farmacinės formos ar kitokio stiprumo vaistiniai preparatai.

Vartojimo metodas

Atorvastatin Billev vartojama per burną. Kiekvienos paros dozė geriama iš karto. Dozę galima gerti bet kuriuo paros metu, valgant arba nevalgius.

4.3 Kontraindikacijos

Atorvastatin Billev draudžiama vartoti toliau išvardytais atvejais.

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Aktyvi kepenų liga arba transaminazių koncentracija serume nuolat ir dėl neaiškios priežasties yra daugiau kaip 3 kartus didesnė nei viršutinė normos riba (VNR).
• Nėštumo ar žindymo laikotarpis arba pacientė yra vaisingo amžiaus moteris ir nenaudoja tinkamos kontracepcijos priemonės (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Poveikis kepenims

Prieš gydymą atorvastatinu ir periodiškai jo metu reikia tirti kepenų funkciją. Jeigu atsiranda bet kokių kepenų pažeidimui būdingų požymių ar simptomų, reikia atlikti kepenų funkcijos tyrimus. Pacientus, kurių kraujyje transaminazių koncentracija padidėja, reikia stebėti tol, kol ji sunormalės. Jeigu transaminazių koncentracija serume tampa daugiau kaip 3 kartus didesnė nei viršutinė normos riba (VNR) ir tokia išlieka, rekomenduojama mažinti Atorvastatin Billev dozę arba nutraukti jo vartojimą (žr. 4.8 skyrių).

Pacientai, piktnaudžiaujantys alkoholiu ir (arba) sirgę kepenų liga, Atorvastatin Billev turi vartoti atsargiai.

Insulto profilaktika intensyviai mažinant cholesterolio koncentraciją (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

Insulto potipių vėlyvoji (angl. post-hoc) analizės duomenimis, pacientams, kurie nesirgo išemine širdies liga (IŠL) ir neseniai buvo patyrę insultą ar praeinantį smegenų išemijos priepuolį (PSIP), pradėjus gydytis 80 mg atorvastatino doze, palyginti su placebo vartojusiais ligoniais, dažniau pasireiškė hemoraginis insultas. Padidėjusi rizika nustatyta ligoniams, kurie prieš tyrimą jau buvo patyrę hemoraginį insultą ar lakūninį infarktą. Pacientų, anksčiau patyrusių hemoraginį insultą ar lakūninį infarktą, gydymo 80 mg atorvastatino doze rizikos ir naudos santykis nėra žinomas, todėl prieš gydymą būtina atidžiai įvertinti galimą hemoraginio insulto riziką (žr. 5.1 skyrių).

Poveikis skeleto raumenims

Atorvastatinas, kaip ir kitokie HMG-KoA reduktazės inhibitoriai, retais atvejais gali daryti poveikį skeleto raumenims ir sukelti mialgiją, miozitą ar miopatiją, kuri gali progresuoti į rabdomiolizę, t.y. gyvybei pavojingą būklę, pasireiškiančią kreatinkinazės (KK) koncentracijos padidėjimu (³10 kartų viršijančiu VNR), mioglobinemija ir mioglobinurija bei galinčią sukelti inkstų nepakankamumą.

Prieš gydymą

Jeigu yra rabdomiolizės atsiradimo rizikos veiksnių, skirti vartoti atorvastatino reikia atsargiai. Prieš gydymą statinais būtina nustatyti KK koncentraciją, jei yra šių rizikos veiksnių:

- inkstų funkcijos sutrikimas;

- hipotiroidizmas;

- pacientui arba jo kraujo giminaičiams diagnozuota paveldima raumenų liga;

- buvęs toksinis statinų ar fibratų poveikis raumenims;

- buvusi kepenų liga ir (arba) piktnaudžiaujama alkoholiu;

- pacientas yra senyvas (>70 metų) (tokiu atveju tyrimo reikalingumas nustatomas atsižvelgiant į tai, ar yra kitų rabdomiolizės rizikos veiksnių);

- yra atorvastatino koncentracijos plazmoje padidėjimo rizika, pvz., susijusi su sąveika (žr. 4.5 skyrių) ar tam tikromis pacientų grupėmis, įskaitant genetinius ligonių potipius (žr. 5.2 skyrių). 

Esant anksčiau išvardytoms aplinkybėms, reikia įvertinti galimą gydymo naudą ir riziką, be to, rekomenduojama stebėti klinikinę paciento būklę.

Jei KK koncentracija yra labai padidėjusi (daugiau kaip 5 kartus viršija VNR), gydymo pradėti negalima.

Kreatinkinazės koncentracijos matavimas

Kreatinkinazės (KK) koncentracijos negalima tirti po didelio fizinio krūvio arba esant kitai priežasčiai, dėl kurios ši koncentracija gali padidėti, kadangi tada tyrimo duomenis gali būti sunku paaiškinti. Jeigu KK koncentracija yra labai padidėjusi (daugiau kaip 5 kartus viršija VNR), tyrimą reikia pakartoti po 5–7 parų, kad galima būtų patvirtinti tyrimo rezultatus.

Gydymo metu

- Pacientus būtina įspėti, kad tuoj pat informuotų gydytoją, jeigu atsiranda raumenų skausmas, mėšlungis ar silpnumas, ypač susijęs su bendrojo pobūdžio negalavimu ar karščiavimu.

- Jeigu tokių simptomų atsiranda atorvastatino vartojimo metu, reikia išmatuoti KK koncentraciją. Jeigu KK koncentracija yra labai padidėjusi (daugiau kaip 5 kartus viršija VNR), gydymą reikia nutraukti.

- Jeigu raumenų simptomai yra sunkūs ir kelia kasdienį diskomfortą, o KK koncentracija VNR viršija ≤5 kartus, reikia apsvarstyti gydymo nutraukimą.

- Jeigu simptomai išnyksta ir KK koncentracija tampa normali, galima pradėti gydyti mažiausia atorvastatino ar kito statino doze (pacientą būtina atidžiai stebėti).

- Jeigu kliniškai reikšmingai padidėja KK koncentracija (>10 kartų viršija VNR) ir nustatoma arba įtariama rabdomiolizė, atorvastatino vartojimą būtina nutraukti.

Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais

Rabdomiolizės rizika didėja, jei kartu su atorvastatinu vartojama kitokių vaistinių preparatų, kurie gali didinti atorvastatino koncentraciją plazmoje, tokių kaip stiprūs CYP3A4 ar pernašos baltymų inhibitoriai (pvz., ciklosporinas, telitromicinas, klaritromicinas, delavirdinas, stiripentolis, ketokonazolas, vorikonazolas, itrakonazolas, pozakonazolas ir ŽIV proteazės inhibitoriai, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.). Miopatijos rizika taip pat gali padidėti, jei kartu vartojama gemfibrozilio ir kitų fibrino rūgšties darinių, bocepreviro, eritromicino, niacino ir ezetimibo, telapreviro ar tipranaviro ir ritonaviro derinio. Jei įmanoma, reikia apsvarstyti šių vaistinių preparatų keitimą kitais (sąveikos nesukeliančiais) preparatais.

Gauta labai retų pranešimų apie gydymo statinais, įskaitant atorvastatiną, metu bei po jo pasireiškusią imuninių mechanizmų sukeltą nekrozinę miopatiją (angl. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM). IMNM kliniškai pasireiškia proksimalinių raumenų silpnumu ir kreatinkinazės aktyvumo serume padidėjimu, išliekančiais nepaisant gydymo statinais nutraukimo.

Tais atvejais, kai minėtų vaistinių preparatų kartu su atorvastatinu vartoti būtina, reikia tiksliai įvertinti tokio gydymo naudos ir rizikos santykį. Jei pacientas vartoja atorvastatino koncentraciją plazmoje didinti galinčių vaistinių preparatų, rekomenduojama vartoti mažesnę maksimalią atorvastatino dozę. Be to, jei vartojama stiprių CYP3A4 inhibitorių, reikia apsvarstyti mažesnės pradinės atorvastatino dozės vartojimą bei tinkamai stebėti klinikinę paciento būklę (žr. 4.5 skyrių). 

Vienu metu vartoti atorvastatino ir fuzido rūgšties nerekomenduojama, todėl gydymo fuzido rūgštimi metu atorvastatino vartojimą galima laikinai nutraukti (žr. 4.5 skyrių).

Vaikų populiacija

Su vaikų raida susijęs gydymo atorvastatinu saugumas nėra nustatytas (žr. 4.8 skyrių).

Intersticinė plaučių liga

Vartojant kai kurių statinų, ypač ilgą laiką, išskirtiniais atvejais buvo pranešta apie intersticinę plaučių ligą (žr. 4.8 skyrių). Ji gali pasireikšti dusuliu, neproduktyviu kosuliu ir bendrais sveikatos sutrikimais (nuovargiu, kūno svorio mažėjimu ir karščiavimu). Jeigu įtariama, kad pacientui atsirado intersticinė plaučių liga, gydymą statinais reikia nutraukti.

Cukrinis diabetas

Yra įrodymų, kad statinai kaip klasė, didina gliukozės koncentraciją kraujyje ir kai kuriems pacientams, turintiems padidintą cukrinio diabeto susirgimo riziką, gali sukelti hiperglikemiją, kurios metu skiriama tinkama diabeto priežiūra. Tačiau šią riziką persveria kraujagyslinės rizikos mažinimas gydant statinais ir tai neturi būti priežastis gydymo nutraukimui. Pacientai esantys rizikos grupėje (gliukozės kiekis nevalgius nuo 5,6 iki 6,9 mmol/l, KMI>30 kg/m2, padidintas trigliceridų kiekis, hipertenzija) turi būti stebimi ir kliniškai ir biochemiškai remiantis nacionalinėmis rekomendacijomis.

Pagalbinės medžiagos

Atorvastatin Billev sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatinui

Atorvastatiną metabolizuoja citochromas P450 3A4 (CYP3A4), be to, atorvastatinas yra pernašos baltymų, pvz., kepenų apykaitos nešiklio OATP1B1, substratas. Jei atorvastatino vartojama kartu su vaistiniais preparatais, kurie slopina CYP3A4 ar pernašos baltymus, gali didėti atorvastatino koncentracija plazmoje ir miopatijos rizika. Be to, rizika gali padidėti atorvastatino vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie gali sukelti miopatiją, pavyzdžiui, fibrino rūgšties dariniais ir ezetimibu (žr. 4.4 skyrių).

CYP3A4 inhibitoriai

Nustatyta, kad stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriai labai didina atorvastatino koncentraciją (žr. 1 lentelę ir žemiau pateiktą specifinę informaciją). Jeigu įmanoma, atorvastatino kartu su stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ciklosporinu, telitromicinu, klaritromicinu, delavirdinu, stiripentoliu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu ir ŽIV proteazės inhibitoriais, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.) rekomenduojama nevartoti. Tais atvejais, kai minėtų vaistinių preparatų kartu su atorvastatinu vartoti būtina, reikia apsvarstyti mažesnės pradinės bei didžiausios atorvastatino dozės skyrimo galimybę ir atitinkamai stebėti klinikinę paciento būklę (žr. 1 lentelę).

Vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriai (pvz., eritromicinas, diltiazemas, verapamilis ir flukonazolas) gali didinti atorvastatino koncentracijas plazmoje (žr. 1 lentelę). Nustatyta, kad eritromicino vartojant kartu su statinais, didėja miopatijos rizika. Sąveikos tyrimų, kuriais būtų įvertintas amjodarono ar verapamilio poveikis atorvastatinui, neatlikta. Žinoma, kad ir amjodaronas, ir verapamilis slopina CYP3A4 aktyvumą ir gali didinti kartu vartojamo atorvastatino ekspoziciją. Dėl šios priežasties reikia apsvarstyti mažesnės didžiausios kartu su vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais vartojamo atorvastatino dozės skyrimą, be to, rekomenduojama tinkamai stebėti klinikinę paciento būklę. Pradėjus vartoti inhibitoriaus arba pakeitus jo dozę, rekomenduojama tinkamai stebėti klinikinę paciento būklę.

CYP3A4 induktoriai

Atorvastatino vartojant kartu su citochromo P450 3A induktoriais (pvz., efavirenzu, rifampinu, jonažolės preparatais), gali įvairiai sumažėti atorvastatino koncentracijos plazmoje. Dėl dvigubo sąveikos su rifampinu mechanizmo (citochromo P450 3A sužadinimo ir kepenų apykaitos nešiklio OATP1B1 slopinimo) atorvastatino vartoti kartu su rifampinu nerekomenduojama, nes atorvastatino išgėrimas praėjus tam tikram laikotarpiui po rifampino pavartojimo buvo susijęs su reikšmingu atorvastatino koncentracijos plazmoje sumažėjimu. Vis dėlto rifampino poveikis atorvastatino koncentracijai hepatocituose nežinomas ir, jeigu minėtų preparatų kartu vartoti būtina, reikia atidžiai stebėti gydymo veiksmingumą.

Pernašos baltymų inhibitoriai

Pernašos baltymų inhibitoriai (pvz., ciklosporinas) gali didinti sisteminę atorvastatino ekspoziciją (žr. 1 lentelę). Kepenų apykaitos nešiklių slopinimo įtaka atorvastatino koncentracijai hepatocituose nežinoma. Jeigu minėtų preparatų kartu vartoti būtina, rekomenduojama mažinti dozę ir stebėti klinikinį veiksmingumą (žr. 1 lentelę).

Gemfibrozilis, fibrino rūgšties dariniai

Vien fibratų vartojimas kartais buvo susijęs su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę. Šių reiškinių rizika gali padidėti fibrino rūgšties darinių ir atorvastatino vartojant kartu. Jeigu minėtų preparatų kartu vartoti būtina, reikia vartoti mažiausią atorvastatino dozę, kuria galima pasiekti gydymo tikslus, ir tinkamai stebėti klinikinę paciento būklę (žr. 4.4 skyrių).

Ezetimibas

Vien ezetimibo vartojimas yra susijęs su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę, todėl jų rizika gali padidėti, jei ezetimibo ir atorvastatino vartojama kartu. Rekomenduojama tinkamai stebėti klinikinę tokių pacientų būklę.

Kolestipolis

Kartu su kolestipoliu vartojamo atorvastatino ir jo veikliojo metabolito koncentracija plazmoje buvo mažesnė (maždaug 25%). Vis dėlto atorvastatino vartojant kartu su kolestipoliu, poveikis riebalams buvo stipresnis nei vartojant kiekvieno vaistinio preparato atskirai.

Fuzido rūgštis

Atorvastatino ir fuzido rūgšties sąveikos tyrimų neatlikta. Po vaistinio preparato patekimo į rinką atorvastatino, kaip ir kitokių statinų, vartojant kartu su fuzido rūgštimi, buvo raumenų sutrikimų, įskaitant rabdomiolizę, atvejų. Šios sąveikos mechanizmas nežinomas. Pacientus reikia atidžiai stebėti, gali būti naudinga laikinai sustabdyti atorvastatino vartojimą.

Kolchicinas

Atorvastatino ir kolchicino sąveikos tyrimų neatlikta, tačiau gauta pranešimų apie miopatijos atvejus minėtų vaistinių preparatų kartu vartojantiems pacientams, todėl atorvastatino kartu su kolchicinu būtina vartoti atsargiai.

Atorvastatino poveikis kartu vartojamiems vaistiniams preparatams

Digoksinas

Kartotines digoksino dozes vartojant kartu su 10 mg atorvastatino doze, digoksino koncentracija nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai šiek tiek padidėjo. Digoksino vartojančius pacientus reikia tinkamai stebėti.

Geriamieji kontraceptikai

Atorvastatino vartojant kartu su geriamaisiais kontraceptikais, noretindrono ir etinilestradiolio koncentracija plazmoje padidėjo.

Varfarinas

Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo ilgai varfarinu gydomi pacientai, metu 80 mg atorvastatino paros dozės vartojimas buvo susijęs su nedideliu (maždaug 1,7 sekundės) protrombino laiko pailgėjimu pirmosiomis 4 vartojimo paromis. Per 15 gydymo atorvastatinu parų protrombino laikas vėl tapdavo normalus. Nors gauta duomenų tik apie labai retus kliniškai reikšmingos sąveikos su antikoaguliantais atvejus, prieš pradedant pacientų, kurie vartoja kumarinų grupės antikoaguliantų, gydymą atorvastatinu, reikia išmatuoti protrombino laiką bei jį dažnai matuoti gydymo pradžioje, kad būtų įsitikinta, jog neatsiranda reikšmingų protrombino laiko pokyčių. Kai tik nustatoma, kad protrombino laikas nebekinta, jį galima matuoti intervalais, kurie paprastai rekomenduojami kumarinų grupės antikoaguliantais gydomiems pacientams. Pakeitus atorvastatino dozę arba nutraukus jo vartojimą, reikia pakartoti tą pačią procedūrą. Gydymas atorvastatinu nebuvo susijęs su kraujavimu arba protrombino laiko pokyčiais pacientams, kurie nevartoja antikoaguliantų.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems. Sąveikos apimtis vaikų populiacijoje nežinoma. Skiriant vaistinių preparatų vaikams, reikia atsižvelgti į anksčiau nurodytą sąveiką suaugusiesiems ir įspėjimus 4.4 skyriuje.

1 lentelė. Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatino farmakokinetikai

^& Duomenys, pateikti kaip pokytis x kartų, rodo paprastą rodmenų santykį vartojant vaistinių preparatų kartu ir vartojant vien atorvastatino (t. y., 1 kartas = pokyčio nėra). Duomenys, pateikti kaip pokytis procentais, rodo procentinį rodmenų skirtumą, palyginti su vien atorvastatino vartojimu (t. y., 0% = pokyčio nėra).

^# Klinikinė reikšmė apibūdinta 4.4 ir 4.5 skyriuose.

* Sudėtyje yra viena arba daugiau medžiagų, kurios slopina CYP3A4 ir gali didinti vaistinių preparatų, kurių metabolizmą veikia CYP3A4, koncentraciją plazmoje. Išgėrus vieną 240 ml stiklinę greipfrutų sulčių, veikliojo ortohidroksimetabolito AUC irgi sumažėjo 20,4%. Dideli greipfrutų sulčių kiekiai (daugiau kaip 1,2 l per parą 5 paras) padidino atorvastatino AUC 2,5 karto ir veikliosios frakcijos (atorvastatino ir metabolitų) AUC.

^ Bendrasis atorvastatino ekvivalentinis aktyvumas.

Padidėjimas žymimas,,↑”, sumažėjimas –,,↓”.

KP = kartą per parą; VD = vienkartinė dozė; DKP = du kartus per parą; TKP = tris kartus per parą; KKP = keturis kartus per parą.

2 lentelė. Atorvastatino poveikis kartu vartojamų vaistinių preparatų farmakokinetikai

^& Duomenys, pateikti kaip pokytis procentais, rodo procentinį rodmenų skirtumą, palyginti su vien atorvastatino vartojimu (t. y., 0% = pokyčio nėra).

* Kartotines atorvastatino dozes vartojant kartu su fenazonu, poveikio fenazono klirensui nebuvo arba jis buvo neišmatuojamas.

Padidėjimas žymimas,,↑”, sumažėjimas –,,↓”.

KP = kartą per parą; VD = vienkartinė dozė.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys gydymo metu turi naudoti tinkamas kontracepcijos priemones (žr. 4.3 skyrių).

Nėštumas

Atorvastatin Billev negalima vartoti nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių). Nėščių moterų gydymo atorvastatinu saugumas nenustatytas. Kontroliuojamųjų atorvastatino klinikinių tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta. Gauta retų pranešimų apie apsigimimus po HMG-KoA reduktazės inhibitorių ekspozicijos intrauterininiu laikotarpiu. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). 

Moterį gydant atorvastatinu, gali sumažėti mevalonato, t. y. cholesterolio biosintezės pirmtako, kiekis vaisiaus organizme. Aterosklerozė yra lėtinis procesas, todėl laikinas lipidų koncentraciją kraujyje mažinančių vaistinių preparatų vartojimo pertraukimas nėštumo metu daro nedidelę įtaką ilgalaikei rizikai, susijusiai su pirmine hipercholesterolemija. 

Dėl šios priežasties Atorvastatin Billev negalima vartoti nėščioms, bandančioms pastoti ar manančioms, kad galėjo pastoti, moterims. Atorvastatin Billev negalima vartoti nėštumo metu arba tol, kol bus nustatyta, kad moteris nėra nėščia (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Ar atorvastatino arba jo metabolitų išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Atorvastatino ir jo veikliojo metabolito koncentracija žiurkių plazmoje būna panaši į koncentraciją piene (žr. 5.3 skyrių). Dėl sunkių nepageidaujamų reakcijų rizikos Atorvastatin Billev vartojančioms moterims krūtimi maitinti negalima (žr. 4.3 skyrių). Atorvastatino negalima vartoti žindymo metu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Su gyvūnais atliktų tyrimų metu atorvastatinas patinų ar patelių vaisingumo neveikė (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Atorvastatin Billev gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Remiantis 16 066 pacientų (8 755 vartojo atorvastatino, 7 311 - placebo), dalyvavusių placebu kontroliuotuose atorvastatino klinikiniuose tyrimuose, duomenų baze, ligoniai gydyti vidutiniškai 53 savaites, 5,2% pacientų nutraukė atorvastatino vartojimą dėl nepageidaujamų reakcijų (palyginti su 4,0% pacientų placebo grupėje).

Toliau esančioje lentelėje nepageidaujamos atorvastatino reakcijos pateiktos remiantis klinikinių tyrimų duomenimis ir didele klinikinio preparato vartojimo po pasirodymo rinkoje patirtimi.

 Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Infekcijos ir infestacijos

Dažni: nazofaringitas.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Reti: trombocitopenija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažni: alerginės reakcijos.

Labai reti: anafilaksija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni: hiperglikemija.

Nedažni: hipoglikemija, kūno svorio didėjimas, anoreksija.

Psichikos sutrikimai

Nedažni: košmariški sapnai, nemiga.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas.

Nedažni: svaigulys, parestezija, hipestezija, skonio pojūčio sutrikimas, amnezija.

Reti: periferinė neuropatija.

Akių sutrikimai

Nedažni: miglotas matymas.

Reti: regos sutrikimas.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni: ūžesys.

Labai reti: apkurtimas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni: ryklės ir gerklės skausmas, kraujavimas iš nosies.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: vidurių užkietėjimas, pilvo pūtimas, dispepsija, pykinimas, viduriavimas.

Nedažni: vėmimas, viršutinės ar apatinės pilvo dalies skausmas, raugulys, pankreatitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni: hepatitas.

Reti: cholestazė.

Labai reti: kepenų nepakankamumas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažni: dilgėlinė, odos išbėrimas, niežulys, alopecija.

Reti: angioneurozinė edema, pūslinis dermatitas, įskaitant daugiaformę raudonę (eritema), Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromą ir toksinę epidermio nekrolizę.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni: mialgija, artralgija, galūnės skausmas, raumenų spazmai, sąnarių patinimas, nugaros skausmas.

Nedažni: kaklo skausmas, raumenų nuovargis.

Reti: miopatija, miozitas, rabdomiolizė, tendinopatija, kartais besikomplikuojanti sausgyslės plyšimu.

Dažnis nežinomas: imuninių mechanizmų sukelta nekrozinė miopatija.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Labai reti: ginekomastija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nedažni: negalavimas, astenija, krūtinės skausmas, periferinė edema, nuovargis, karščiavimas.

Tyrimai

Dažni: nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rodmenys, kreatinkinazės koncentracijos kraujyje padidėjimas.

Nedažni: leukocitai šlapime.

Atorvastatino, kaip ir kitokių HMG-KoA reduktazės inhibitorių, vartojantiems pacientams buvo transaminazių koncentracijos serume padidėjimo atvejų. Tokie pokyčiai dažniausiai buvo lengvi, laikini, gydymo dėl jų nutraukti neprireikė. Kliniškai reikšmingas (>3 kartus viršijantis VNR) transaminazių koncentracijos serume padidėjimas atsirado tik 0,8% atorvastatino vartojusių ligonių. Toks padidėjimas priklausė nuo dozės ir visiems pacientams buvo laikinas.

Klinikinių tyrimų duomenimis, 2,5% atorvastatino vartojančių pacientų serume kreatinkinazės (KK) koncentracija daugiau kaip 3 kartus viršijo viršutinę normos ribą (panašūs duomenys gauti ir vartojant kitokių HMG-KoA reduktazės inhibitorių). Koncentracijos padidėjimas, daugiau kaip 10 kartų viršijantis viršutinę normos ribą, nustatytas 0,4% atorvastatinu gydytų pacientų (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Klinikinių tyrimų duomenų bazėje yra saugumo duomenų apie 249 vaikus ir paauglius, vartojusius atorvastatino: 7 pacientai buvo jaunesni kaip 6 metų, 14 pacientų amžius buvo 6‑9 metai, o 228 pacientų –10‑17 metų.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: pilvo skausmas.

Tyrimai

Dažni: alaninaminotransferazės koncentracijos padidėjimas, kreatinfosfokinazės koncentracijos padidėjimas kraujyje.

Remiantis turimais duomenimis, manoma, kad vaikams pasireiškiančių nepageidaujamų reakcijų dažnis, pobūdis ir sunkumas yra toks pat, kaip ir suaugusių žmonių. Turimi ilgalaikio vaikų ir paauglių gydymo saugumo duomenys yra riboti.

Vartojant kai kurių statinų, pasireiškė toliau išvardytų nepageidaujamų reiškinių.

- Lytinės funkcijos sutrikimas.

- Depresija.

- Pavieniai intersticinės plaučių ligos atvejai, ypač taikant ilgalaikį gydymą (žr. 4.4 skyrių).

- Cukrinis diabetas. Dažnumas priklausys nuo rizikos faktorių (gliukozės kiekis kraujyje nevalgius ≥5,6 mmol/l, KMI >30 kg/m², padidėjęs trigliceridų kiekis, buvusi hipertenzija) buvimo ar nebuvimo.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Specifinio atorvastatino perdozavimo gydymo nėra. Perdozavimo atveju pacientui reikia pradėti skirti reikiamą simptominį ir palaikomąjį gydymą. Būtina atlikti kepenų funkcijos tyrimus ir ištirti KK koncentraciją serume. Didelė dalis atorvastatino prisijungia prie plazmos baltymų, todėl netikėtina, kad hemodializė reikšmingai didintų atorvastatino klirensą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – lipidų koncentraciją kraujyje reguliuojantys vaistiniai preparatai, HMG-KoA reduktazės inhibitoriai, ATC kodas – C10AA05

Veikimo mechanizmas

Atorvastatinas selektyviai konkurenciniu būdu slopina sintezės greitį ribojančio fermento HMG-KoA reduktazės, kuri 3-hidroksi-3-metilgliutarilkofermentą A verčia į mevalonatą, t. y. sterolių, įskaitant cholesterolį, sintezės pirmtaką, aktyvumą. Kepenyse trigliceridai ir cholesterolis įtraukiami į labai mažo tankio lipoproteinų (LMTL) sudėtį, patenka į plazmą ir su ja į periferinius audinius. Mažo tankio lipoproteinai (MTL) susidaro iš LMTL, o jų katabolizmui svarbiausi yra receptoriai, kuriems MTL afinitetas yra didelis (MTL receptoriai).

Farmakodinaminis poveikis

Slopindamas HMG-KoA reduktazės aktyvumą ir dėl to mažindamas cholesterolio biosintezę kepenyse bei didindamas kepenų MTL receptorių kiekį ir todėl didindamas MTL prisijungimą ir katabolizmą, atorvastatinas mažina cholesterolio ir lipoproteinų koncentraciją serume.

Atorvastatinas mažina MTL susidarymą ir MTL dalelių kiekį. Atorvastatinas gerokai ir ilgam didina MTL receptorių aktyvumą, nuo kurio priklauso naudingas kokybinis kraujyje esančių MTL dalelių pokytis. Atorvastatinas veiksmingai mažina MTL cholesterolio koncentraciją kraujyje pacientams, kuriems yra homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija, t. y. ligoniams, kurie į lipidų koncentraciją kraujyje mažinančius vaistinius preparatus paprastai nereaguoja.

Dozės ir reakcijos ryšio tyrimo metu atorvastatinas mažino bendrojo cholesterolio (30‑46%), MTL cholesterolio (41‑61%), apolipoproteino B (34‑50%) ir trigliceridų (14‑33 %) koncentraciją bei kintamai didino DTL cholesterolio ir apolipoproteino A1 koncentraciją. Tokie duomenys gauti ir tiriant pacientus, kuriems buvo heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija, nešeiminė hipercholesterolemija ar mišri hiperlipidemija, įskaitant ligonius, sergančius nuo insulino nepriklausomu cukriniu diabetu.

Įrodyta, kad bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio ir apolipoproteino B koncentracijos sumažėjimas mažina kardiovaskulinių reiškinių riziką ir kardiovaskulinį mirštamumą.

Klinikinis veiksmingumas ir sauguma 

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Daugiacentriame 8 savaičių atvirame paskutinės vilties vartojimo tyrime su neprivaloma įvairios trukmės pratęsimo faze dalyvavo 335 pacientai, iš jų 89 buvo diagnozuota homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija. Šių 89 pacientų MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo vidutiniškai 20%. Didžiausia vartota atorvastatino dozė buvo 80 mg.

Aterosklerozė

Aterosklerozės mažinimo, taikant intensyvų lipidų mažinimą, tyrimo (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study, REVERSAL) duomenimis, intensyvaus lipidų koncentracijos mažinimo 80 mg atorvastatino doze ir įprasto intensyvumo lipidų koncentracijos mažinimo 40 mg pravastatino doze įtaka vainikinių arterijų aterosklerozei išemine širdies liga sergantiems pacientams buvo įvertinta intravaskuliniu ultragarsu (IVUG) angiografijos metu. Šio atsitiktinių imčių dvigubai koduoto daugiacentrio kontroliuoto klinikinio tyrimo metu 502 pacientams IVUG tyrimas buvo atliktas prieš gydymą ir 18 mėnesį. Atorvastatino vartojusių ligonių grupėje (n=253) aterosklerozė neprogresavo.

Bendrojo ateromos tūrio (pagrindinė tyrimo vertinamoji baigtis) procentinio pokyčio (palyginti su pradiniu rodmeniu) mediana atorvastatino vartojusių ligonių grupėje buvo -0,4% (p=0,98), o pravastatino vartojusių pacientų grupėje +2,7% (p=0,001) (n=249). Atorvastatino ir pravastatino poveikio skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (p=0,02). Intensyvaus lipidų koncentracijos mažinimo įtaka kardiovaskulinėms vertinamosioms baigtims (pvz., revaskuliarizacijos būtinybei, nemirtinam miokardo infarktui, mirčiai dėl vainikinių arterijų ligos) šio tyrimo metu netirta. 

Vidutinė MTL cholesterolio koncentracija atorvastatino vartojusių ligonių grupėje sumažėjo vidutiniškai iki 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) nuo pradinės 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl), o pravastatino vartojusių pacientų grupėje vidutinė MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo iki 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl), nuo pradinės 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Be to, atorvastatinas reikšmingai sumažino: vidutinę bendrojo cholesterolio koncentraciją 34,1% (pravastatinas: -18,4%, p<0,0001), vidutinę trigliceridų (TG) koncentraciją 20% (pravastatinas: -6,8%, p<0,0009) ir vidutinę apolipoproteino B koncentraciją 39,1% (pravastatinas: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatinas padidino vidutinę DTL cholesterolio koncentraciją 2,9% (pravastatinas: +5,6%, p=NR). Vidutinis CRB sumažėjimas atorvastatino vartojusių pacientų grupėje buvo 36,4%, palyginti su 5,2% sumažėjimu pravastatino vartojusių ligonių grupėje (p<0,0001).

Tyrimo duomenys gauti vartojant 80 mg dozę, todėl jų negalima ekstrapoliuoti mažesnėms dozėms.

Vaistinio preparato saugumas ir toleravimas dviejose gydymo grupėse buvo panašūs.

Intensyvaus lipidų koncentracijos mažinimo įtaka kardiovaskulinėms vertinamosioms baigtims šio tyrimo metu netirta, todėl klinikinė šių vaizdinių tyrimų rezultatų reikšmė pirminei ir antrinei kardiovaskulinių reiškinių profilaktikai nežinoma.

Ūminis vainikinis sindromas

MIRACL tyrimo metu vertintas 80 mg atorvastatino dozės poveikis. Tyrime dalyvavo 3 086 pacientai (atorvastatino grupėje n=1 538, placebo – n=1 548), kuriems diagnozuotas ūminis vainikinis sindromas (ne Q bangos MI ar nestabilioji krūtinės angina). Gydymas buvo pradėtas ūminės fazės metu pacientui patekus į ligoninę ir truko 16 savaičių. Gydymas 80 mg atorvastatino paros doze ilgino laiką iki pirminės kombinuotosios vertinamosios baigties, kurią sudarė mirtis nuo bet kokios priežasties, nemirtinas MI, atgaivinimas po širdies sustojimo ar krūtinės angina su miokardo išemijos požymiais, dėl kurių teko gydyti ligoninėje, ir sumažino jos riziką 16% (p=0,048). Tai pasiekta daugiausia dėl 26% retesnio kartotinio gydymo ligoninėje dėl krūtinės anginos su miokardo išemijos požymiais (p=0,018). Kitos antrinės vertinamosios baigtys statistinio reikšmingumo nepasiekė (bendrieji rodmenys: placebas - 22,2%, atorvastatinas - 22,4%).

Atorvastatino saugumo savybės MIRACL tyrimo metu atitiko 4.8 skyriuje pateiktus duomenis.

Kardiovaskulinės ligos profilaktika

Atorvastatino įtaka mirtinai ir nemirtinai išeminei širdies ligai buvo įvertinta atsitiktinių imčių dvigubai koduoto placebu kontroliuoto Anglijos ir Skandinavijos širdies vertinamųjų baigčių tyrimo lipidų koncentracijos mažinimo grupės (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm, ASCOT-LLA) tyrimo metu. Jame dalyvavę 40‑79 metų pacientai sirgo hipertenzija, anksčiau nebuvo patyrę miokardo infarkto ar nebuvo gydyti nuo krūtinės anginos, jų bendrojo cholesterolio koncentracija buvo ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Visi pacientai turėjo bent po 3 prieš tyrimą nustatytus kardiovaskulinės rizikos veiksnius (vyriška lytis, amžius ≥55 metų, rūkymas, cukrinis diabetas, diagnozuota IŠL pirmos kartos kraujo giminaičiams, bendrojo cholesterolio ir DTL cholesterolio santykis >6, periferinių kraujagyslių liga, kairiojo skilvelio hipertrofija, anksčiau patirtas cerebrovaskulinis reiškinys, specifiniai EKG sutrikimai, proteinurija ir [ar] albuminurija). Ne visiems įtrauktiems pacientams buvo nustatyta didelė pirmojo kardiovaskulinio reiškinio rizika.

Pacientai buvo gydyti antihipertenziniais vaistiniais preparatais (pagal amlodipinu arba atenololiu paremtą schemą) ir vartojo arba 10 mg atorvastatino paros dozę (n=5 168), arba placebo (n=5 137). 

Žemiau esančioje lentelėje pateikiama atorvastatino įtaka absoliučios ir santykinės rizikos sumažėjimui.

¹ Remiantis labai sunkių reiškinių, kurie pasireiškė stebėjimo laikotarpiu (mediana 3,3 metų), dažnio skirtumu.

IŠL = išeminė širdies liga, MI = miokardo infarktas.

Bendrasis mirtingumas ir kardiovaskulinis mirštamumas sumažėjo nereikšmingai (185, palyginti su 212 atvejų, p=0,17, ir 74, palyginti su 82 atvejais, p=0,51). Analizuojant pogrupius pagal lytį (81% vyrų, 19% moterų), gauta duomenų, kad palankus atorvastatino poveikis pasireiškė vyrams, bet negalėjo būti nustatytas moterims dėl mažo reiškinių dažnio moterų pogrupyje. Bendrasis ir kardiovaskulinis moterų mirtingumas buvo daug didesni (38, palyginti su 30, ir 17, palyginti su 12), bet skirtumas buvo statistiškai nereikšmingas. Pasireiškė reikšminga sąveika su pradiniu antihipertenziniu gydymu. Pagrindinė vertinamoji baigtis (mirtina IŠL ir nemirtinas MI) reikšmingai sumažėjo amlodipinu gydytiems pacientams, (RS 0,47 [0,32‑0,69], p=0,00008), bet ne atenololiu gydytiems ligoniams (RS 0,83 [0,59‑1,17], p=0,287).

Atorvastatino įtaka mirtinai ir nemirtinai kardiovaskulinei ligai buvo įvertinta dvigubai koduoto atsitiktinių imčių daugiacentrio placebu kontroliuoto cukriniu diabetu sergančių ligonių gydymo atorvastatinu bendradarbiavimo tyrimo (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, CARDS) metu. Šiame tyrime dalyvavo 2 tipo cukriniu diabetu sergantys 40‑75 metų pacientai, kuriems anksčiau nebuvo diagnozuota kardiovaskulinė liga ir kurių MTL cholesterolio koncentracija kraujyje buvo ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl), o trigliceridų koncentracija kraujyje ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Visiems pacientams buvo nustatytas bent vienas iš išvardytų rizikos veiksnių: hipertenzija, rūkymas, retinopatija, mikroalbuminurija ar makroalbuminurija.

Pacientai vartojo arba 10 mg atorvastatino paros dozę (n=1 428), arba placebo (n=1 410), stebėjimo mediana buvo 3,9 metų.

Žemiau esančioje lentelėje pateikiama atorvastatino įtaka absoliučios ir santykinės rizikos sumažėjimui.

¹ Remiantis reiškinių, kurie pasireiškė per stebėjimo laikotarpį (mediana - 3,9 metų), dažnio skirtumu.

ŪMI = ūminis miokardo infarktas. AKŠO – aortokoronarinio šuntavimo operacija. IŠL = išeminė širdies liga. MI = miokardo infarktas. PTKA = perkutaninė transliuminalinė koronarinė angioplastika.

Gydymo poveikio skirtumų, susijusių su pacientų lytimi, amžiumi ar pradine MTL cholesterolio koncentracija kraujyje, nepastebėta. Stebėtos palankios poveikio mirtingumo tendencijos (82 mirties atvejai placebo grupėje, palyginti su 61 mirties atveju atorvastatino grupėje, p=0,0592).

Pasikartojantis insultas

Insulto profilaktikos, intensyviai mažinant cholesterolio koncentraciją (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) metu buvo įvertinta 80 mg atorvastatino paros dozės ir placebo įtaka insulto dažniui. Tyrime dalyvavo 4 731 pacientas, kuris per paskutinius 6 mėnesius patyrė insultą arba praeinantįjį smegenų išemijos priepuolį (PSIP) ir nesirgo išemine širdies liga (IŠL). 60% pacientų buvo vyrai, ligonių amžius buvo 21‑92 metai (vidurkis 63 metai), pradinė MTL koncentracija kraujyje buvo vidutiniškai 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Vidutinė MTL cholesterolio koncentracija kraujyje vartojant atorvastatino buvo 73 mg/dl (1,9 mmol/l), vartojant placebo – 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Stebėjimo trukmės mediana buvo 4,9 metų.

80 mg atorvastatino dozė, palyginti su placebu, sumažino pagrindinės vertinamosios baigties mirtino ar nemirtino insulto riziką 15% (RS 0,85, 95% PI, 0,72‑1,00, p=0,05 arba 0,84, 95% PI, 0,71‑0,99, p=0,03, koregavus pagal pradinius veiksnius). Mirtingumas dėl visų priežasčių vartojant atorvastatino buvo 9,1% (216 iš 2 365), palyginti su 8,9% (211 iš 2 366), vartojant placebo.

Post-hoc analizė parodė, kad vartojant 80 mg atorvastatino dozę, išeminis insultas, palyginti su placebo poveikiu, pasireiškė rečiau (218 iš 2 365, 9,2%, palyginti su 274 iš 2366, 11,6%, p=0,01), o hemoraginis insultas – dažniau (55 iš 2 365, 2,3%, palyginti 33 iš 2 366, 1,4 %, p=0,02).

- Hemoraginio insulto rizika pacientams, kurie prieš tyrimą jau buvo patyrę hemoraginį insultą, padidėjo (7 iš 45, vartojant atorvastatino, palyginti su 2 iš 48, vartojant placebo; RS 4,06, 95% PI, 0,84‑19,57), išeminio insulto rizika abiejose grupėse buvo panaši (3 iš 45, vartojant atorvastatino, palyginti su 2 iš 48, vartojant placebo; RS 1,64; 95% PI, 0,27‑9,82). 

- Hemoraginio insulto rizika pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą buvo patyrę lakūninį infarktą, padidėjo (20 iš 708, vartojant atorvastatino, palyginti su 4 iš 701, vartojant placebo; RS 4,99; 95% PI, 1,71‑14,61), bet šiems ligoniams sumažėjo išeminio insulto rizika (79 iš 708, vartojant atorvastatino, palyginti su 102 iš 701, vartojant placebo; RS 0,76; 95 % PI, 0,57‑1,02). Yra tikimybė, kad bendroji insulto rizika 80 mg atorvastatino paros dozę vartojantiems pacientams, kurie anksčiau patyrė lakūninį infarktą, gali padidėti. 

Mirtingumas dėl visų priežasčių pacientų, kurie anksčiau patyrė hemoraginį insultą, pogrupyje vartojant atorvastatino buvo 15,6% (7 iš 45), palyginti su 10,4% (5 iš 48), vartojant placebo. Mirtingumas dėl visų priežasčių ligonių, kurie anksčiau patyrė lakūninį infarktą, pogrupyje vartojant atorvastatino buvo 10,9% (77 iš 708), palyginti su 9,1% (64 iš 701), vartojant placebo.

Vaikų populiacija

Heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija 6-17 metų vaikams ir paaugliams

Atliktas 8 savaičių atviras atorvastatino farmakokinetikos, farmakodinamikos, saugumo ir toleravimo įvertinimo tyrimas su vaikais ir paaugliais, kuriems buvo genetiškai patvirtinta heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija ir išmatuota pradinė MTL cholesterolio koncentracija buvo ≥4 mmol/l. Į tyrimą buvo įtraukti iš viso 39 vaikai ir paaugliai (6‑17 metų). A kohortoje buvo 15 vaikų (6‑12 metų, I stadija pagal Tanner skalę), B kohortoje – 24 vaikai (10‑17 metų, II arba didesnė stadija pagal Tanner skalę).

Pradinė atorvastatino paros dozė A kohortoje buvo 5 mg kramtomoji tabletė, o B kohortoje – viena 10 mg tabletė. Jeigu 4 savaitę MTL cholesterolio koncentracija (<3,35 mmol/l) tiriamojo kraujyje nebuvo pasiekta tikslinė ir atorvastatinas buvo gerai toleruojamas, jo dozė buvo dvigubinama.

Visų tiriamųjų vidutiniai MTL cholesterolio, bendrojo cholesterolio, LMTL cholesterolio ir apolipoproteino B koncentracijos rodmenys 2 savaitę sumažėjo. Tiriamųjų, kuriems dozė buvo padvigubinta, rodmenys sumažėjo papildomai ne anksčiau kaip po 2 savaičių (pirmojo vertinimo po dozės didinimo metu). Vidutinis procentinis lipidų koncentracijos rodmenų sumažėjimas abiejose kohortose buvo panašus ir nepriklausė nuo to, ar tiriamieji ir toliau vartojo pradinę, ar padvigubintą dozę. 8 savaitę vidutinis procentinis MTL cholesterolio ir bendrojo cholesterolio koncentracijos rodmenų, palyginti su pradiniais, pokytis esant įvairiai ekspozicijai buvo atitinkamai maždaug 40% ir 30%.

Heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija 10‑17 metų vaikams ir paaugliams

Dvigubai koduoto placebu kontroliuoto tyrimo su atviro pratęsimo faze metu 187 mergaitės, kurioms jau buvo pirmosios menstruacijos, ir berniukai (10‑17 metų, vidutinis tiriamųjų amžius buvo 14,1 metų), kuriems buvo diagnozuota heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija (ŠH) arba sunki hipercholesterolemija, atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes ir 26 savaites vartojo atorvastatino (n=140) arba placebo (n=47), o kitas 26 savaites visi vartojo atorvastatino. Pirmas 4 savaites buvo vartota 10 mg atorvastatino dozė (kartą per parą), kuri, jeigu MTL cholesterolio koncentracija buvo >3,36 mmol/l, didinta iki 20 mg. Atorvastatinas 26 savaičių dvigubai koduotos fazės metu reikšmingai sumažino bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio, trigliceridų ir apolipoproteino B koncentraciją. Atorvastatino vartojusių ligonių grupėje vidutinė MTL cholesterolio koncentracija, kuri buvo pasiekta 26 savaičių dvigubai koduotos fazės metu, buvo 3,38 mmol/l (1,81‑6,26 mmol/l), palyginti su 5,91 mmol/l (3,93‑9,96 mmol/l) placebo grupėje. 

Papildomas vaikų ir paauglių tyrimas, kurio metu buvo palygintas atorvastatino ir kolestipolio poveikis 10‑18 metų pacientams, kuriems diagnozuota hipercholesterolemija, parodė, kad atorvastatinas (n=25), palyginti su kolestipoliu (n=31), reikšmingai sumažino MTL cholesterolio koncentraciją 26 savaitę (p<0,05).

Paskutinės vilties vartojimo pacientų, kuriems buvo diagnozuota sunki hipercholesterolemija (įskaitant homozigotinę hipercholesterolemiją), tyrime dalyvavo 46 vaikai, gydyti atorvastatinu, kurio dozė buvo laipsniškai didinama atsižvelgiant į reakciją (kai kurie tiriamieji vartojo 80 mg atorvastatino paros dozę). Tyrimas truko 3 metus, MTL cholesterolio koncentracija sumažėjo 36%.

Ilgalaikis gydymo atorvastatinu vaikystėje veiksmingumas mažinant suaugusiųjų sergamumą ir mirtingumą nenustatytas.

Europos vaistų agentūra nereikalauja įsipareigoti pateikti rezultatų tyrimų, atliktų su atorvastatinu naujagimiams, kūdikiams ir vaikams iki 6 metų amžiaus, gydant heterozigotinę hipercholesterolemiją, ir naujagimiams, kūdikiams, vaikams ir paaugliams nuo 0 iki 18 metų amžiaus, gydant homozigotinę šeiminę hipercholesterolemiją, kombinuotąją (mišrią) hipercholesterolemiją, pirminę hipercholesterolemiją bei atorvastatino vartojant kardiovaskulinių reiškinių profilaktikai (žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams).

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Absorbcija

Per burną pavartotas atorvastatinas greitai absorbuojamas, didžiausia koncentracija plazmoje (C_max) atsiranda per 1‑2 valandas. Absorbcijos dydis didėja proporcingai atorvastatino dozei. Išgertų atorvastatino plėvele dengtų tablečių biologinis prieinamumas yra 95‑99%, palyginti su geriamuoju tirpalu. Absoliutus biologinis atorvastatino prieinamumas yra maždaug 12%, o HMG-KoA reduktazės slopinamosios frakcijos sisteminis prieinamumas – maždaug 30%. Mažą sisteminį prieinamumą lemia priešsisteminis klirensas virškinimo trakto gleivinėje ir (arba) kepenyse (metabolizmas pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu).

Pasiskirstymas

Vidutinis atorvastatino pasiskirstymo tūris yra maždaug 381 l. ≥98% atorvastatino prisijungia prie plazmos baltymų.

Biotransformacija

Atorvastatino metabolizme dayvauja citochromas P 450 3A4, susidaro ortohidroksilinti ir parahidroksilinti dariniai bei įvairūs beta oksidacijos produktai. Be kitų metabolizmo būdų, šie produktai toliau metabolizuojami gliukuronizacijos būdu. Ortohidroksilinti ir parahidroksilinti metabolitai HMG-KoA reduktazės aktyvumą in vitro slopina panašiai kaip atorvastatinas. Maždaug 70% HMG-KoA reduktazės slopinamojo aktyvumo priklauso nuo veikliųjų metabolitų.

Eliminacija

Atorvastatinas daugiausia eliminuojamas su tulžimi po metabolizmo kepenyse ir (arba) ne kepenyse, vis dėlto reikšmingos enterohepatinės recirkuliacijos nebūna. Vidutinis atorvastatino pusinės eliminacijos iš plazmos laikas trunka maždaug 14 val. Pusinis HMG-KoA reduktazę slopinančios frakcijos laikas trunka maždaug 20‑30 val., nes jis priklauso ir nuo veikliųjų metabolitų.

Specialių grupių pacientai

Senyvi pacientai. Atorvastatino ir jo veikliųjų metabolitų koncentracija sveikų senyvų tiriamųjų plazmoje būna didesnė nei jaunų suaugusiųjų, bet poveikis lipidams būna panašus kaip jaunesniems pacientams.

Vaikų populiacija. Atviro 8 savaičių tyrimo metu vaikai ir paaugliai (6‑17 metų), kuriems buvo nustatyta I stadija pagal Tanner skalę (n=15) arba didesnė stadija pagal Tanner skalę (n=24) ir diagnozuota heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija bei kurių pradinė MTL cholesterolio koncentracija buvo ≥ 4 mmol/l, kartą per parą vartojo atitinkamai 5 mg ar 10 mg kramtomųjų tablečių arba 10 mg ar 20 mg plėvele dengtų tablečių. Vienintelis rodmuo, kurio kintamumas atorvastatino populiacijos FK modelyje buvo reikšmingas, buvo kūno svoris. Atlikus alometrinį perskaičiavimą pagal kūno svorį, nustatyta, kad tariamasis išgerto atorvastatino klirensas vaikų ir paauglių organizme yra panašus į rodmenį suaugusių žmonių organizme. Esant įvairiai atorvastatino ir o-hidroksiatorvastatino ekspozicijai, nustatytas pastovus MTL cholesterolio ir bendrojo cholesterolio koncentracijos sumažėjimas.

Lytis. Moterų kraujo plazmoje atorvastatino ir jo veikliųjų metabolitų koncentracija būna kitokia negu vyrų (moterų C_max būna maždaug 20% didesnė, AUC maždaug 10% mažesnis). Šie skirtumai yra kliniškai nereikšmingi, todėl poveikis lipidų koncentracijai moterų ir vyrų kraujyje reikšmingai nesiskiria.

Sutrikusi inkstų funkcija. Inkstų liga neturi įtakos atorvastatino koncentracijai plazmoje ar atorvastatino ir jo veikliųjų metabolitų poveikiui lipidams.

Sutrikusi kepenų funkcija. Atorvastatino ir jo veikliųjų metabolitų koncentracija lėtine alkoholine kepenų liga (B klasės pagal Child-Pugh) sergančių pacientų plazmoje būna žymiai didesnė (C_max maždaug 16 kartų, AUC maždaug 11 kartų).

SLCO1B1 polimorfizmas. HMG-KoA reduktazės inhibitorių, įskaitant ir atorvastatiną, apykaita kepenyse yra susijusi su OATP1B1 nešikliu. Pacientams, kuriems yra SLCO1B1 polimorfizmas, yra atorvastatino ekspozicijos padidėjimo rizika, tai gali padidinti rabdomiolizės riziką (žr. 4.4 skyrių). Geno, koduojančio OATP1B1, polimorfizmas (SLCO1B1 c.521CC) yra susijęs su atorvastatino ekspozicijos (AUC) padidėjimu 2,4 karto, palyginti su asmenų, neturinčių šio genotipo (c.521TT), rodmeniu. Gali būti, kad genetiškai sutrinka atorvastatino apykaita šių pacientų kepenyse. Galimos tokio pokyčio pasekmės veiksmingumui nėra žinomos.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Atorvastatinas nesukėlė mutageninio ir klastogeninio poveikio 4 tyrimuose in vitro ir viename tyrime in vivo. Atorvastatinas nesukėlė kancerogeninio poveikio žiurkėms, bet didelės dozės sukėlė kepenų ląstelių adenomas pelių patinams (kai AUC_(0-24 val.) buvo 6‑11 kartų didesnis, nei būna didžiausią rekomenduojamą dozę vartojančio žmogaus organizme) ir kepenų ląstelių vėžį pelių patelėms.

Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad HMG-KoA reduktazės inhibitoriai gali sutrikdyti embriono ar vaisiaus vystymąsi. Atorvastatinas neveikė žiurkių, triušių ir šunų vaisingumo ir nesukėlė teratogeninio poveikio, tačiau skiriant žiurkių ir triušių patelėms toksines dozes, pasireiškė toksinis poveikis vaisiui. Besiveisiančioms patelėms skiriant dideles atorvastatino dozes, sulėtėjo žiurkių jauniklių vystymasis, buvo sumažėjęs ir jų išgyvenimas po atsivedimo. Yra įrodymų, kad preparatas prasiskverbia per žiurkių placentą. Atorvastatino koncentracija žiurkių plazmoje buvo panaši į koncentraciją piene. Ar atorvastatino ir jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną, nežinoma.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės branduolys

Natrio hidroksidas

Natrio laurilsulfatas

Hidroksipropilceliuliozė

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Krospovidonas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Polivinilo alkoholis

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 3000

Talkas

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

OPA/Al/PVC ir aliuminio folijos lizdinė plokštelė. Dėžutėje yra 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 arba 100 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti 

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.