Kapecitabinas, 150mg, plėvele dengtos tabletės
Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Sandoz d.d., Slovėnija
Receptinis: Receptinis
Sudedamosios medžiagos: Kapecitabinas
1. Kas yra Capecitabine Sandoz ir kam jis vartojamas
Capecitabine Sandoz priklauso vadinamųjų citostatinių vaistų, stabdančių vėžio ląstelių augimą, grupei. Capecitabine Sandoz sudėtyje yra kapecitabino, kuris pats nėra citostatinis vaistas. Tik po absorbcijos į organizmą jis paverčiamas (labiau naviko audinyje nei normaliame audinyje) aktyviu vaistu nuo vėžio.
Capecitabine Sandoz vartojamas gaubtinės žarnos, tiesiosios žarnos, skrandžio arba krūties vėžiui gydyti.
Be to, Capecitabine Sandoz skiria siekiant apsaugoti, kad chirurgiškai pašalinus naviką vėl neatsirastų gaubtinės žarnos vėžys.
Capecitabine Sandoz gali būti vartojamas vienas arba kartu su kitais vaistais.
2. Kas žinotina prieš vartojant Capecitabine Sandoz
Capecitabine Sandoz vartoti negalima:
- jeigu yra alergija (padidėjęs jautrumas) kapecitabinui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje). Būtinai pasakykite savo gydytojui, jei žinote, kad esate alergiški šiam vaistui ar pernelyg stipriai į jį reaguojate;
- jeigu Jums anksčiau vartojant fluoropirimidinų (vaistų nuo vėžio grupė, kuriai priklauso, pavyzdžiui, fluorouracilas) pasireiškė sunkių reakcijų;
- jeigu esate nėščia arba žindote kūdikį;
- jeigu Jūsų kraujyje yra labai sumažėjęs baltųjų kraujo ląstelių arba trombocitų skaičius (yra leukopenija, neutropenija arba trombocitopenija);
- jeigu yra sunkių kepenų arba inkstų veiklos sutrikimų,
- jeigu Jums nustatyta uracilo ir timino apykaitoje dalyvaujančio fermento dihidropirimidino dehidrogenazės (DPD) stoka;
- jeigu esate gydoma(s) ar per paskutiniąsias 4 savaites Jums buvo taikytas gydymas brivudinu, sorivudinu arba panašaus tipo medžiaga, kaip sudėtinė Herpes zoster (vėjaraupių ar juostinės pūslelinės) gydymo dalis.
Įspėjimai ir atsargumo priemonės
Pasitarkite su gydytoju arba vaistininku, prieš pradėdami vartoti Capecitabine Sandoz.
- jeigu sergate kepenų ar inkstų ligomis;
- jeigu buvo ar yra širdies veiklos sutrikimų (pavyzdžiui, nereguliarus širdies ritmas arba fizinio krūvio ir dėl širdies kraujotakos sutrikimų sukeltas krūtinės ląstos, žandikaulio ir nugaros skausmas);
- jeigu sergate galvos smegenų ligomis (pavyzdžiui, į galvos smegenis išplitusiu vėžiu arba nervų pažeidimu (neuropatija);
- jeigu sutrikusi kalcio apykaitos pusiausvyra (nustatoma atlikus kraujo tyrimą);
- jeigu sergate cukriniu diabetu;
- jei maistas ar vanduo negali išsilaikyti Jūsų kūne dėl stipraus pykinimo ir vėmimo;
- jeigu viduriuojate;
- jeigu esate ar tapsite dehidruotas;
- jeigu Jūsų kraujyje sutrikusi jonų pusiausvyra (tyrimų metu nustatoma sutrikusi elektrolitų pusiausvyra);
- jeigu yra buvę akių sutrikimų, gali būti, kad reikės papildomai stebėti Jūsų akis;
- jeigu Jums pasireiškia sunki odos
DPD stoka: DPD stoka yra reta įgimta būklė, kuri paprastai nepasireiškia kokiais nors sveikatos sutrikimais, kol Jūs nepavartojate tam tikrų vaistų. Jeigu Jums yra DPD stoka, tačiau ji iki šiol nebuvo nustatyta, ir Jūs vartojate Capecitabine Sandoz, gali pasireikšti sunkios formos šalutinis poveikis, nurodytas 4 skyriuje „Galimas šalutinis poveikis“. Jeigu nerimaujate dėl kurio nors nurodyto šalutinio poveikio pasireiškimo arba jeigu pastebite kitokį nors papildomą šiame lapelyje nenurodytą šalutinį poveikį (žr. 4 skyrių „Galimas šalutinis poveikis“), nedelsdami kreipkitės į gydytoją.
Vaikams ir paaugliams
Capecitabine Sandoz nėra skirtas vaikams ir paaugliams. Neduokite Capecitabine Sandoz vaikams ir paaugliams.
Kiti vaistai ir Capecitabine Sandoz
Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, prieš pradėdami vartoti šio vaisto apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Tai nepaprastai svarbu, nes tuo pat metu vartojant daugiau negu vieno vaisto, šių vaistų veikimas gali sustiprėti arba susilpnėti. Būkite ypač atsargūs, jei vartojate kurių nors toliau nurodytų priemonių:
- vaistų nuo podagros (alopurinolio);
- kraują skystinančių vaistų (kumarino, varfarino);
- kai kurių virusus veikiančių vaistų (sorivudino ir brivudino);
- vaistų nuo traukulių arba drebulio (fenitoino);
- alfa interferono, arba
- radioterapinių medžiagų ir tam tikrų vėžiui gydyti vartojamų vaistų (folino rūgšties, oksaliplatinos, bevacizumabo, cisplatina, irinotekanas);
- vaistai, vartojami folio rūgšties trūkumui šalinti
Capecitabine Sandoz vartojimas su maistu, gėrimais ir alkoholiu
Capecitabine Sandoz tabletes reikia išgerti po valgio, ne vėliau kaip per 30 minučių.
Nėštumas ir žindymo laikotarpis
Jeigu esate nėščia, žindote kūdikį, manote, kad galbūt esate nėščia arba planuojate pastoti, tai prieš vartodama šį vaistą pasitarkite su gydytoju arba vaistininku. Jeigu esate nėščia ar manote, kad taip galėtų būti, Capecitabine Sandoz vartoti draudžiama. Jeigu vartojate Capecitabine Sandoz, kūdikį žindyti draudžiama.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Nuo Capecitabine Sandoz Jus gali apimti svaigulys, varginti šleikštulys ar nuovargis. Todėl įmanoma, kad Capecitabine Sandoz gali pakenkti Jūsų gebėjimui vairuoti ar valdyti mechanizmus.
Capecitabine Sandoz sudėtyje yra bevandenės laktozės
Jeigu gydytojas Jums yra sakęs, kad netoleruojate kokių nors angliavandenių, kreipkitės į jį prieš pradėdami vartoti šį vaistą.
3. Kaip vartoti Capecitabine Sandoz
Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas arba vaistininkas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
Capecitabine Sandoz gali skirti tik gydymo vaistais nuo vėžio patirties turintis gydytojas.
Capecitabine Sandoz tabletes reikia išgerti nekramtytas užsigeriant vandeniu per 30 minučių po valgio.
Gydytojas paskirs Jums tinkamą dozę ir gydymo schemą. Capecitabine Sandoz dozė priklauso nuo Jūsų kūno paviršiaus ploto. Jis apskaičiuojamas pagal Jūsų ūgį ir svorį. Įprastinė dozė suaugusiesiems yra 1250 mg/m2 kūno paviršiaus ploto; ji geriama du kartus per parą (rytą ir vakare). Pateikiami du pavyzdžiai. Asmuo, kurio kūno svoris – 64 kg, ūgis –1,64 m ir apskaičiuotas kūno paviršiaus plotas yra 1,7 m2, turi gerti du kartus per parą po keturias 500 mg tabletes ir po vieną 150 mg tabletę. Asmuo, kurio kūno svoris – 80 kg, ūgis –1,80 m ir apskaičiuotas kūno paviršiaus plotas yra 2,00 m2, turi gerti du kartus per parą po penkias 500 mg tabletes.
Capecitabine Sandoz tabletės paprastai geriamos 14 parų, paskui daroma 7 parų pertrauka (per kurią vaisto nevartojama). Šis 21 paros laikotarpis yra vienas gydymo ciklas.
Vartojant kartu su kitais vaistais, įprastinė dozė gali būti mažesnė nei 1250 mg/m2 kūno paviršiaus ploto ir Jums gali prireikti vartoti tabletes skirtingą laikotarpį (pvz., kiekvieną dieną be pertraukų).
Gydytojas pasakys Jums kokią dozę reikia vartoti, kada ją vartoti ir kiek laiko reikės vaisto vartoti. Jūsų gydytojas parinks kiekvienai dozei reikiamą 150 mg ir 500 mg stiprumo tablečių derinį.
- Gerkite tabletes iš ryto ir vakare, kaip nurodė gydytojas.
- Išgerkite tabletes per 30 minučių, kai baigsite valgyti (pusryčius ir vakarienę).
- Svarbu, kad visus savo vaistus vartotumėte taip, kaip nurodė Jūsų gydytojas.
Ką daryti pavartojus per didelę Capecitabine Sandoz dozę?
Jeigu suvartojote Capecitabine Sandoz daugiau, negu turėjote suvartoti, kiek galima greičiau kreipkitės į savo gydytoją prieš geriant kitą dozę.
Suvartojus gerokai didesnę kapecitabino dozę nei reikia, Jums gali pasireikšti toliau nurodytas šalutinis poveikis: pykinimas ar vėmimas, viduriavimas, žarnyno ar burnos ertmės uždegimas ar išopėjimas, skausmas arba kraujavimas iš žarnyno ar skrandžio, kaulų čiulpų slopinimas (sumažėjęs tam tikrų kraujo ląstelių skaičius). Jeigu Jums pasireiškia bet kuris iš minėtų simptomų, nedelsdami pasakykite savo gydytojui.
Pamiršus pavartoti Capecitabine Sandoz
Nevartokite praleistos dozės ir negerkite dvigubos kitos dozės. Ir toliau gerkite vaisto visą laiką laikydamiesi nurodyto dozavimo grafiko bei pasitarkite su savo gydytoju.
Nustojus vartoti Capecitabine Sandoz
Nustojus vartoti Capecitabine Sandoz, šalutinio poveikio nebūna. Tik jeigu vartojate kumarinų grupės antikoaguliantų (pvz., kurių sudėtyje yra fenprokumono), dėl Capecitabine Sandoz vartojimo nutraukimo Jūsų gydytojui gali reikėti pakeisti Jums skiriamo antikoagulianto dozę.
Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
4. Galimas šalutinis poveikis
Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
Nedelsiant NUTRAUKITE Capecitabine Sandoz vartojimą ir kreipkitės į savo gydytoją, jei pasireiškia bet kuris šių simptomų:
- Viduriavimas: jei kasdieninis tuštinimasis, palyginti su normaliu, padažnėjo 4 kartus ar daugiau arba viduriuojate naktį.
- Vėmimas: jei vemiate dažniau negu kartą per 24 valandas.
- Pykinimas: jei netekote apetito ir kasdien suvalgote daug mažiau negu paprastai.,
- Stomatitas: jei Jums skauda burnos ertmę ir (arba) gerklę, ji parausta, paburksta ar joje atsiranda opų.
Delnų ir padų odos reakcija: jei ima skaudėti, patinsta ir parausta delnai ir (arba) padai ar juose atsiranda dilgčiojimas.
- Karščiavimas: jei Jūsų kūno temperatūra pakilo iki 38 °C ar daugiau.
- Infekcija: jei atsirado bakterijų, virusų ar kitų mikroorganizmų sukeltos infekcinės ligos požymių.
- Krūtinės skausmas: jei pradeda skaudėti centrinę krūtinės dalį, ypač jei skausmas pasireiškia fizinio krūvio metu.
- Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas: jeigu Jums atsiranda skausmingas raudonas ar rausvas išbėrimas, kuris plinta ir pūslėjasi, ir/arba kitų pažeidimų, pradedančių rodytis gleivinėje (pv burnoje ir lūpose), ypač jei anksčiau buvo padidėjęs jautrumas šviesai, kvėpavimo sistemos infekcijų (pvz. bronchitas) ir/ar karščiavimas.
Jeigu šie šalutiniai reiškiniai pastebimi anksti, nebevartojant vaisto jie paprastai išnyksta per 2-3 paras.
Jeigu minėti šalutiniai reiškiniai tęsiasi, nedelsiant kreipkitės į savo gydytoją. Gydytojas gali Jums nurodyti vėl vartoti vaistą mažesnėmis dozėmis.
Be anksčiau nurodytų šalutinių reiškinių vartojant vien tik Capecitabine Sandoz, labai dažnas šalutinis poveikis, kuris gali atsirasti daugiau negu 1 žmogui iš 10, yra:
- pilvo skausmas,
- išbėrimas, odos sausėjimas ar niežulys,
- nuovargis,
- apetito netekimas (anoreksija).
Šis šalutinis poveikis gali tapti sunkusi; dėl to svarbu, kad tik pajutę atsiradusį šalutinį poveikį, visada nedelsiant kreiptis į savo gydytoją. Jūsų gydytojas gali nurodyti Jums sumažinti dozę ir (arba) laikinai Capecitabine Sandoz nebevartoti. Tai padės sumažinti tikimybę, kad šalutinis poveikis bus juntamas toliau ar pasunkės.
Kitas šalutinis poveikis yra toks:
Dažnas šalutiniais poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 žmogui iš 10) yra:
- sumažėjęs baltųjų ar raudonųjų kraujo ląstelių skaičius (nustatomas atlikus kraujo tyrimus);
- dehidracija, sumažėjęs kūno svoris;
- nemiga, depresija;
- galvos skausmas, mieguistumas, galvos svaigimas, sutrikęs odos jautrumas (tirpimo ar dilgčiojimo pojūtis), pakitęs skonio pojūtis;
- akių dirginimas, sustiprėjęs ašarojimas, akių paraudimas (konjunktyvitas);
- venų uždegimas (tromboflebitas);
- dusulys, kraujavimas iš nosies, kosulys, nosies varvėjimas;
- pūslelinė ar kitokia herpes viruso sukelta infekcija;
- plaučių arba kvėpavimo takų infekcija (pvz., plaučių uždegimas ar bronchitas);
- kraujavimas iš žarnyno, vidurių užkietėjimas, viršutinės pilvo dalies skausmas, nevirškinimo pojūtis, pilvo pūtimas, burnos sausmė;
- odos išbėrimas, plaukų slinkimas (alopecija), odos paraudimas, odos sausmė, niežulys, pakitusi odos spalva, odos lupimasis, odos uždegimas, nagų pakitimai;
- sąnarių, galūnių, krūtinės ląstos arba nugaros skausmas;
- karščiavimas, galūnių patinimas, negalavimas;
- sutrikusi kepenų veikla (nustatoma atlikus kraujo tyrimus) ir padidėjęs bilirubino (kurį išskiria kepenys) kiekis kraujyje.
Nedažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 žmogui iš 100) yra:
- kraujo infekcija, šlapimo takų infekcija, odos infekcija, nosies ir gerklės infekcija, grybelių sukelta infekcija (įskaitant pasireiškiančią burnos ertmėje), gripas, gastroenteritas, dantų abscesas;
- gumbai po oda (lipoma);
- sumažėjęs kraujo ląstelių (įskaitant trombocitus) skaičius, suskystėjęs kraujas (nustatoma atlikus tyrimus);
- alergija;
- diabetas, sumažėjęs kalio kiekis kraujyje, prasta mityba, padidėjęs trigliceridų kiekis kraujyje;
- sumišimo būklė, panikos priepuolis, prislėgta nuotaika, susilpnėjęs lytinis potraukis;
- sutrikusi kalba, susilpnėjusi atmintis, sutrikusi judesių koordinacija, sutrikusi pusiausvyra, alpimas, nervo pažeidimas (neuropatija) ir sutrikęs jutimas;
- neryškus ar susidvejinęs vaizdas;
- galvos sukimasis, ausies skausmas;
- nereguliarus ir dažnas širdies ritmas (aritmija), krūtinės ląstos skausmas ir širdies priepuolis (infarktas);
- kraujo krešulių susidarymas giliosiose venose, padidėjęs ar sumažėjęs kraujospūdis, karščio pylimas, galūnių šalimas, purpurinės spalvos odos dėmės,
- kraujo krešulių susidarymas plaučių venose (plaučių embolija), plaučio subliūškimas, atkosėjimas krauju, astma, dusulys fizinio krūvio metu;
- žarnų praeinamumo sutrikimas, skysčio susikaupimas pilvo ertmėje, plonosios arba storosios žarnos, skrandžio ar stemplės uždegimas, apatinės pilvo dalies skausmas, diskomforto pojūtis pilve, rėmuo (maisto patekimas iš skrandžio atgal į stemplę – refliuksas), tuštinimasis krauju;
- gelta (odos ir akių pageltimas);
- odos opų ir pūslių susidarymas, odos reakcija į saulės šviesą, delnų paraudimas, veido patinimas ar skausmas;
- sąnarių patinimas ar stingulys, kaulų skausmas, raumenų silpnumas ar stingulys;
- skysčio susikaupimas inkstuose, padažnėjęs šlapinimasis naktį, šlapimo nelaikymas, šlapinimasis krauju, padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje (sutrikusios inkstų veiklos požymis);
- neįprastas kraujavimas iš makšties;
- patinimas (edema), šiurpulys ir stingulys.
Kai kurie iš šių šalutinio poveikio atvejų pasireiškia dažniau, kai Kapecitabino vartojama kartu su kitais vaistais vėžiui gydyti. Tokiais atvejais gali pasireikšti toliau išvardytas kitoks šalutinis poveikis:
Dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 žmogui iš 10) yra:
- sumažėjęs natrio, magnio arba kalcio kiekis kraujyje, padidėjęs cukraus kiekis kraujyje;
- nervo skausmas;
- spengimas ar zvimbimas ausyse, apkurtimas;
- venų uždegimas;
- žagsėjimas, pakitęs balsas;
- skausmas arba pakitęs (sutrikęs) jutimas burnos ertmėje, žandikaulio skausmas;
- prakaitavimas, prakaitavimas naktį;
- raumenų spazmas,
- apsunkintas šlapinimasis, kraujas ar baltymas šlapime;
- mėlynės ar injekcijos vietos reakcija (sukelta tuo pačiu laiku į veną leidžiamos vaisto).
Retas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 žmogui iš 1000) yra:
- ašarų latako susiaurėjimas ar užakimas (ašarų latako stenozė),
- kepenų nepakankamumas,
- dėl uždegimo pasireiškiantis tulžies sekrecijos sutrikimas ar tulžies nenutekėjimas (cholestazinis hepatitas);
- specifiniai elektrokardiogramos pokyčiai (pailgėjęs QT intervalas);
- tam tikro tipo širdies ritmo sutrikimas (įskaitant skilvelių virpėjimą, torsades de pointes ir bradikardiją);
- akies uždegimas, sukeliantis akies skausmą ir galimai regėjimo sutrikimų;
- dėl imuninės sistemos ligos išsivystęs odos uždegimas, pasireiškiantis raudonomis žvyneliais padengtomis dėmė
Labai retas šalutinis poveikis (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 žmogui iš 10000) yra:
- sunki odos reakcija, tokia kaip odos išbėrimas, išopėjimas ar pūslių susidarymas, kuris gali būti susijęs su opomis burnoje, nosyje, lytiniuose organuose, kojose ir akyse (raudonos ir patinusios akys).
Pranešimas apie šalutinį poveikį
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite savo gydytojui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai, užpildę interneto svetainėje www.vvkt.lt esančią formą, paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, tel: 8 800 73568, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.
5. Kaip laikyti Capecitabine Sandoz
Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
Ant dėžutės po „Tinka iki“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.
Laikyti ne aukštesnėje kaip 30° C temperatūroje.
Vaistų negalima išmesti i į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.
6. Pakuotės turinys ir kita informacija
Capecitabine Sandoz sudėtis
- Veiklioji medžiaga yra kapecitabinas.
Kiekvienoje Capecitabine Sandoz 150 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 150 mg kapecitabino. - Pagalbinės medžiagos
Tabletės šerdis: laktozė monohidratas, hipromeliozė, mikrokristalinė celiuliozė, kroskarmeliozės natrio druska, magnio stearatas.
Tabletės plėvelė: hipromeliozė, talkas, titano dioksidas (E 171), raudonasis geležies oksidas (E 172).
Capecitabine Sandoz išvaizda ir kiekis pakuotėje
Capecitabine Sandoz 150 mg plėvele dengtos tabletės
Šviesiai rožinė, modifikuoto ovalo formos (5,5 x 11,0 mm) plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje yra ženklas „150“.
Capecitabine Sandoz yra supakuotas į PVC/PVDC–Al folijos lizdines plokšteles ar Al-Al lizdines plošteles, patalpintas į kartono dėžutes, kurių kiekvienoje yra 28, 30, 50, 56, 60, 80, 84, 90, 100, 110, 112, 120 arba 180 plėvele dengtų tablečių.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
Tarptautinis pavadinimas | Kapecitabinas |
Vaisto stiprumas | 150mg |
Vaisto forma | plėvele dengtos tabletės |
Grupė | Vaistinis preparatas |
Pogrupis | Cheminis vaistas |
Vartojimas | vartoti per burną |
Registracijos numeris | LT/1/13/3269 |
Registratorius | Sandoz d.d., Slovėnija |
Receptinis | Receptinis |
Vaistas registruotas | 2013.04.16 |
Vaistas perregistruotas |
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
Capecitabine Sandoz 150 mg plėvele dengtos tabletės
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Capecitabine Sandoz 150 mg plėvele dengtos tabletės
Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 150 mg kapecitabino.
Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:
Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 13,8 mg laktozės monohidrato.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
3. FARMACINĖ FORMA
Plėvele dengta tabletė.
Capecitabine Sandoz 150 mg plėvele dengtos tabletės
Šviesiai rožinė, modifikuoto ovalo formos (5,5 x 11,0 mm) plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje yra ženklas „150“.
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1 Terapinės indikacijos
Capecitabine Sandoz skiriamas adjuvantiniam gydymui pacientams po III stadijos (C stadijos pagal Dukes) gaubtinės žarnos vėžio operacijos (žr. 5.1 skyrių).
Capecitabine Sandoz yra skirtas metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio gydymui (žr. 5.1 skyrių).
Capecitabine Sandoz yra skirtas derinyje su platinos turinčiais preparatais išplitusio skrandžio vėžio pirmaeiliam gydymui (žr. 5.1 skyrių).
Capecitabine Sandoz derinyje su docetakseliu (žr. 5.1 skyrių), yra skirtas pacientų, sergančių lokaliai išplitusiu ar metastazavusiu krūties vėžiu, gydymui po nesėkmingos citotoksinės chemoterapijos. Ankstesniam gydymui turėjo būti vartota antraciklino. Capecitabine Sandoz taip pat skiriamas pacientų, sergančių lokaliai išplitusiu ar metastazavusiu krūties vėžiu, monoterapijai, jeigu chemoterapija taksanais ir antraciklinu buvo nesėkminga arba jeigu tolesnis gydymas antraciklinais yra neskirtinas.
4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Capecitabine Sandoz turi skirti tik kvalifikuotas, gydymo priešnavikiniais vaistiniais preparatais patirties turintis gydytojas. Visų pacientų būklę pirmojo gydymo ciklo metu rekomenduojama atidžiai stebėti.
Gydymą reikia nutraukti, jeigu liga progresuoja arba atsiranda netoleruojamas toksinis poveikis. Standartinės ir sumažintos dozės apskaičiavimai pagal kūno paviršiaus plotą, kai pradinė Capecitabine Sandoz dozė yra 1250 mg/m2 kūno paviršiaus ploto ir 1000 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, pateikti atitinkamai 1 ir 2 lentelėje.
Dozavimas
Rekomenduojamas dozavimas (žr. 5.1 skyrių).
Monoterapija
Gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnos bei krūties vėžys
Gydant vien Capecitabine Sandoz, rekomenduojama pradinė jo dozė adjuvantiniam gaubtinės žarnos vėžio gydymui, metastazavusiam gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio arba lokaliai išplitusio ar metastazavusio krūties vėžio gydymui yra 1250 mg/m2 . ją reikia vartoti du kartus per parą (iš ryto ir vakare; t.y. bendra paros dozė –2500 mg/m2) 14 parų, paskui daryti 7 parų pertrauką. Adjuvantinį gydymą kapecitabinu pacientams, kurie serga III stadijos gaubtinės žarnos vėžiu, rekomenduojama skirti iš viso 6 mėnesius.
Kombinuotas gydymas
Gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnos bei skrandžio vėžys
Kombinuoto gydymo metu Capecitabine Sandoz skiriant vartoti du kartus per parą 14 parų, po to darant 7 parų pertrauką, rekomenduojamą pradinę dozę reikia mažinti iki 800-1000 mg/m2, skiriant vartoti du kartus per parą be pertraukų – iki 625 mg/m2 (žr. 5.1 skyrių). Skiriant kartu su irinotekanu,rekomenduojama pradinė dozė yra 800 mg/m2 du kartus per parą 14 parų, po kurių daroma 7 parų pertrauka, derinant su 200 mg/m2 irinotekano pirmąją parą. Bevacizumabo įtraukimas į kombinuotą gydymą pradinei Capecitabine Sandoz dozei įtakos nedaro. Remiantis cisplatinos charakteristikų santrauka, pacientams, kurie gydomi Capecitabine Sandoz ir cisplatinos deriniu, siekiant palaikyti adekvačią hidraciją ir slopinti vėmimą, prieš cisplatinos vartojimą turi būti pradedama premedikacija. Remiantis oksaliplatinos charakteristikų santrauka, pacientams, kurie gydomi Capecitabine Sandoz ir oksaliplatinos deriniu, rekomenduojama skirti premedikaciją vėmimą slopinančiais vaistiniais preparatais. III stadijos gaubtinės žarnos vėžiu sergantiems pacientams rekomenduojama skirti 6 mėnesių trukmės adjuvantinį gydymą.
Krūties vėžys
Kai kartu vartojama docetakselio (kurio 75 mg/m2 per 1 valandą sulašinama į veną kas 3 savaitės), rekomenduojama pradinė Capecitabine Sandoz dozė metastazavusiam krūties vėžiui gydyti yra 1250 mg/m2 du kartus per parą 14 parų; paskui daroma 7 parų pertrauka. Remiantis docetakselio charakteristikų santrauka, pacientams, kurie gydomi Capecitabine Sandoz ir docetakselio deriniu, prieš docetakselio vartojimą reikia skirti premedikaciją geriamuoju kortikosteroidu, pvz., deksametazonu.
Capecitabine Sandoz dozės apskaičiavimas
1 lentelė. Standartinės ir sumažintos dozės apskaičiavimas pagal kūno paviršiaus plotą, jeigu pradinė Capecitabine Sandoz dozė yra 1250 mg/m2
| 1250 mg/m2 (du kartus per parą) dozės lygmuo | ||||
Visa dozė 1250 mg/m2 | 150 mg tablečių ir (arba) 500 mg tablečių skaičius per vieną kartą (ši dozė turi būti vartojama iš ryto ir vakare) | 75% sumažinta dozė 950 mg/m2 | 50% sumažinta dozė 625 mg/m2 | ||
Kūno paviršiaus plotas (m2) | Per kartą suvartojama dozė (mg) | 150 mg | 500 mg | Per kartą suvartojama dozė (mg) | Per kartą suvartojama dozė (mg) |
≤1.26 | 1500 | - | 3 | 1150 | 800 |
1.27 - 1.38 | 1650 | 1 | 3 | 1300 | 800 |
1.39 - 1.52 | 1800 | 2 | 3 | 1450 | 950 |
1.53 - 1.66 | 2000 | - | 4 | 1500 | 1000 |
1.67 - 1.78 | 2150 | 1 | 4 | 1650 | 1000 |
1.79 - 1.92 | 2300 | 2 | 4 | 1800 | 1150 |
1.93 - 2.06 | 2500 | - | 5 | 1950 | 1300 |
2.07 - 2.18 | 2650 | 1 | 5 | 2000 | 1300 |
≥2.19 | 2800 | 2 | 5 | 2150 | 1450 |
2 lentelė. Standartinės ir sumažintos dozės apskaičiavimai, atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą, kai pradinė Capecitabine Sandoz dozė yra 1000 mg/m2
| 1000 mg/m2 (du kartus per parą) dozės lygmuo | ||||
Visa dozė 1000 mg/m2 | 150 mg tablečių ir (arba) 500 mg tablečių skaičius per vieną kartą (ši dozė turi būti vartojama iš ryto ir vakare) | 75% sumažinta dozė 750 mg/m2 | 50% sumažinta dozė 500 mg/m2 | ||
Kūno paviršiaus plotas (m2) | Per kartą suvartojama dozė (mg) | 150 mg | 500 mg | Per kartą suvartojama dozė (mg) | Per kartą suvartojama dozė (mg) |
≤1.26 | 1150 | 1 | 2 | 800 | 600 |
1.27 - 1.38 | 1300 | 2 | 2 | 1000 | 600 |
1.39 - 1.52 | 1450 | 3 | 2 | 1100 | 750 |
1.53 - 1.66 | 1600 | 4 | 2 | 1200 | 800 |
1.67 - 1.78 | 1750 | 5 | 2 | 1300 | 800 |
1.79 - 1.92 | 1800 | 2 | 3 | 1400 | 900 |
1.93 - 2.06 | 2000 | - | 4 | 1500 | 1000 |
2.07 - 2.18 | 2150 | 1 | 4 | 1600 | 1050 |
≥2.19 | 2300 | 2 | 4 | 1750 | 1100 |
Dozavimo pakeitimai gydymo metu
Bendrosios nuorodos
Capecitabine Sandoz sukeltą toksinį poveikį gali pavykti įveikti gydant simptomiškai ir (arba) keičiant dozę (darant gydymo pertraukas arba mažinant dozę). Kartą sumažinus dozę, vėliau jos nereikia didinti. Jeigu pasireiškia toks toksinis poveikis, kuris, gydančiojo gydytojo nuomone, vargu ar gali tapti sunkiu ar pavojingu gyvybei, pvz., nuplikimas, skonio pojūčio pokytis, nagų pokyčiai, gydymą galima tęsti ta pačia doze, jos nemažinant ir nedarant gydymo pertraukų. Capecitabine Sandoz vartojantys pacientai turi būti informuoti, kad pasireiškus vidutinio sunkumo arba sunkiam toksiniam poveikiui, reikia nedelsiant pertraukti gydymą. Capecitabine Sandoz dozių, kurios praleistos dėl toksinio poveikio, nebevartojama. Rekomenduojami dozės pakeitimai dėl atsiradusio toksinio poveikio pateikiami žemiau.
3 lentelė. Capecitabine Sandoz dozės mažinimo grafikas (kai gydoma 3 savaičių ciklais arba vartojama be pertraukų)
Toksiškumo laipsniai* | Dozės pakeitimai gydymo ciklo metu | Patikslinta dozė kitam ciklui (dozė % nuo pradinės dozės) |
· 1 laipsnis | Palaikyti tokią pačią dozę | Palaikyti tokią pačią dozę |
· 2 laipsnis | ||
- 1-as pasireiškimas | Pertraukti, kol toksinis poveikis vėl taps 0 - 1 laipsnio | 100% |
- 2-as pasireiškimas | 75% | |
- 3-as pasireiškimas | 50% | |
- 4-as pasireiškimas | Nutraukti gydymą visam laikui | Netaikoma |
· 3 laipsnis | ||
- 1-as pasireiškimas | Pertraukti, kol toksinis poveikis vėl taps 0 - 1 laipsnio | 75% |
- 2-as pasireiškimas | 50% | |
- 3-as pasireiškimas | Nutraukti gydymą visam laikui | Netaikoma |
· 4 laipsnis | ||
- 1-as pasireiškimas | Nutraukti gydymą visam laikui arba, jeigu gydytojas mano, kad pacientui naudingiau tęsti gydymą, jį pertraukti, kol toksinis poveikis vėl taps 0 - 1 laipsnio | 50% |
- 2-as pasireiškimas | Nutraukti gydymą visam laikui | Netaikoma |
*Pagal Kanados nacionalinio vėžio instituto klinikinio tyrimo grupės (angl. NCIC CTG) bendruosius toksiškumo kriterijus (1 variantą) arba JAV nacionalinio vėžio instituto vėžio gydymo vertinimo programos nepageidaujamų reiškinių bendrosios terminologijos kriterijus (angl. CTCAE), 3,0 variantą. Apie delnų ir padų sindromą bei hiperbilirubinemiją žr. 4.4 skyrių.
Hematologija
Pacientų, kurių pradinis neutrofilų skaičius yra <1,5 x 109/l ir (arba) trombocitų skaičius yra <100 x 109/l, gydyti Capecitabine Sandoz negalima. Jeigu gydymo ciklo metu nenumatytas laboratorinis tyrimas rodo, kad neutrofilų skaičius tapo mažesnis nei 1 x109/l arba trombocitų skaičius mažesnis nei 75 x 109/l, gydymą Capecitabine Sandoz reikia laikinai nutraukti.
Dozės keitimai dėl atsiradusio toksinio poveikio, jeigu Capecitabine Sandoz vartojama 3 savaičių ciklais kartu su kitais vaistiniais preparatais
Jeigu Capecitabine Sandoz vartojama 3 savaičių ciklais kartu su kitais vaistiniais preparatais, atsiradus toksiniam poveikiui kapecitabino dozė turi būti keičiama pagal 3 lentelėje nurodytą Capecitabine Sandoz vartojimą ir (-ų) vaistinio (-ų) preparato (-ų) – pagal atitinkamų vaistinių preparatų charakteristikų santraukas.
Jeigu prieš pradedant gydymo ciklą yra indikacijų atidėti arba Capecitabine Sandoz, arba kito (-ų) vaistinio (-ų) preparato (-ų) vartojimą, tai visų gydymui taikomų preparatų vartojimą reikia atidėti tol, kol bus patenkintos būtinos sąlygos visų gydymui taikomų vaistinių preparatų vartojimo atnaujinimui.
Kai gydymo ciklo metu atsiranda toks toksinis poveikis, kuris, gydymą taikančio gydytojo nuomone, nėra susijęs su Capecitabine Sandoz, šio vaistinio preparato galima vartoti toliau, o kito vaistinio preparato dozę reikia koreguoti pagal atitinkamą jo skyrimo informaciją.
Jeigu kito(-ų) vaistinio (-ų) preparato (-ų) reikia išvis nebeskirti, Capecitabine Sandoz vėl galima gydyti, kai jo vartojimo sąlygos atitiks reikalavimus.
Šis patarimas yra tinkamas visoms indikacijoms ir visų specialių grupių pacientams.
Dozės keitimai dėl atsiradusio toksinio poveikio, kai Capecitabine Sandoz vartojama nepertraukiamai derinyje su kitais vaistiniais preparatais
Jeigu Capecitabine Sandoz vartojama nepertraukiamai derinyje su kitais vaistiniais preparatais, atsiradus toksiniam poveikiui Capecitabine Sandoz dozė turi būti keičiama pagal į 3 lentelėje pateiktas nuorodas, o kito (-ų) vaistinio (-ų) preparato (-ų) – atsižvelgiant į jų charakteristikų santraukas.
Dozavimo keitimai tam tikrų grupių pacientams
Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi
Dozės keitimo pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, rekomendacijoms parengti vaisto saugumo ir veiksmingumo tyrimų duomenys yra nepakankami. Informacijos apie kepenų funkcijos sutrikimą, atsiradusį dėl cirozės ar hepatito, nėra.
Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi
Jeigu yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (pradinis kreatinino klirensas mažesnis nei 30 ml/min. [Cockcroft-Gault]), Capecitabine Sandoz vartoti kontraindikuotina. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (pradinis kreatinino klirensas – 30-50 ml/min.), palyginti su visais pacientais, 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamų reakcijų pasitaiko dažniau. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, patartina dozę sumažinti iki 75 % pradinės 1250 mg dozės. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, pradinės 1000 mg/m2 dozės mažinti nereikia. Pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (pradinis kreatinino klirensas 51-80 ml/min.), pradinės dozės keisti nerekomenduojama. Jei gydymo metu pacientui atsiranda 2, 3 ar 4 laipsnio nepageidaujamų reiškinių, rekomenduojama pacientą nuolat atidžiai stebėti ir skubiai nutraukti šį gydymą ir tolesnę dozę keisti taip, kaip nurodyta aukščiau esančioje 3 lentelėje. Jeigu apskaičiuotas kreatinino klirensas gydymo metu tampa mažesnis nei 30 ml/min., Capecitabine Sandoz vartojimą reikia nutraukti. Šios dozių priderinimo dėl inkstų funkcijos sutrikimo rekomendacijos taikomos ir monoterapijos, ir gydymo vaistų deriniu atveju (taip pat žr. skyrių „Senyviems pacientams“ žemiau).
Senyviems pacientams
Capecitabine Sandoz monoterapijos metu pradinės dozės keisti nereikia. Vis dėlto, jeigu pacientams ≥ 60 metų, jiems, palyginti su jaunesniais, 3 ir 4 laipsnio su gydymu susijusių nepageidaujamų reakcijų pasitaikė dažniau.
Kai Capecitabine Sandoz buvo vartojama kartu su kitais vaistiniais preparatais, senyviems (≥ 65 metų) pacientams, palyginti su jaunesniais, atsirado daugiau 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamų reakcijų, įskaitant tokias, dėl kurių reikėjo gydymą nutraukti. ≥ 60 metų pacientus patartina atidžiai ir nuolat stebėti.
Derinyje su docetakseliu: 60 metų ir vyresniems pacientams, 3 ir 4 laipsnio su gydymu susijusių nepageidaujamų, tarp jų ir sunkių, reakcijų pasitaikė dažniau (žr. 5.1 skyrių). 60 metų ir vyresniems pacientams rekomenduojama pradinę Capecitabine Sandoz dozę sumažinti iki 75 % (po 950 mg/m2 du kartus per parą). Jei ≥ 60 metų pacientams, kurie gydomi sumažinta pradine kapecitabino doze kartu su docetakseliu, jokio toksinio poveikio nepastebima, šią Capecitabine Sandoz dozę galima atsargiai didinti iki 1250 mg/m2 du kartus per parą.
Vaikų populiacija
Kapecitabino taikymas vaikų populiacijoje gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų, skrandžio ir krūties vėžio indikacijoms nėra įteisintas.
Vartojimo metodas
Kapecitabino tabletes reikia nuryti užsigeriant vandeniu per 30 minučių po valgymo.
4.3 Kontraindikacijos
- Buvusios sunkios ir netikėtos reakcijos į gydymą fluoropirimidinu.
- Padidėjęs jautrumas kapecitabinui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai, arba fluorouracilui.
- Pacientai, kuriems nustatyta dihidropirimidino dehidrogenazės (DPD) stoka (žr. 4.4 skyrių).
- Nėštumo ir žindymo laikotarpis.
- Pacientai, kuriems yra sunki leukopenija, neutropenija arba trombocitopenija.
- Pacientai, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.
- Pacientai, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.).
- Gydymo sorivudinu arba į jį chemiškai panašiais analogais, pvz., brivudinu, taikymas (žr. 4.5 skyrių).
- Jeigu yra kontraindikacijų bet kuriam vaistiniam preparatui, kuris vartojamas kombinuoto gydymo metu, to vaistinio preparato vartoti negalima.
4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Dozę apribojantis toksinis poveikis apima viduriavimą, pilvo skausmą, pykinimą, stomatitą, taip pat delnų ir padų sindromą (delnų ir padų odos reakcija, delnų ir padų eritrodizestezija). Dauguma nepageidaujamų reakcijų yra grįžtamos ir dėl jų visiškai nutraukti gydymo nereikia, tačiau gali reikėti praleisti ar sumažinti dozes.
Viduriavimas. Pacientus, kurie sunkiai viduriuoja, reikia nuolat atidžiai stebėti ir, jeigu jie tampa dehidruoti, papildyti skysčio ir elektrolitų kiekį. Galima taikyti standartinį viduriavimą slopinantį gydymą (pvz., skirti loperamido). Pagal NCIC CTG 2 laipsnio viduriavimas nustatomas, jeigu tuštinamasi 4-6 kartus per parą arba tuštinamasi naktį, 3 laipsnio – kai tuštinamasi 7-9 kartus per parą ar nelaikoma išmatų ir sutrinka absorbcija. 4 laipsnio viduriavimas – tai padažnėjęs ≥ 10 kartų per parą tuštinimasis arba tuštinimasis su gausia kraujo priemaiša, arba kai prireikia parenterinės terapijos. Kai būtina, dozę reikia mažinti (žr. 4.2 skyrių).
Dehidracija. Dehidracijos reikia išvengti arba ją koreguoti vos prasidėjusią. Pacientai, kuriems yra anoreksija, astenija, pykinimas, vėmimas ar viduriavimas, gali greitai netekti daug vandens. Dehidracija gali sukelti ūminį inkstų nepakankamumą, ypač tiems pacientams, kuriems jau yra sutrikusi inkstų funkcija, arba kai kapecitabino skiriama kartu su nefrotoksiškai veikiančiais vaistiniais preparatais. Dehidracijos pasekoje išsivystęs ūminis inkstų nepakankamumas potencialiai gali būti mirtinas. Jeigu pasireiškia 2-ojo laipsnio (arba didesnė) dehidracija, gydymą kapecitabinu reikia nedelsiant nutraukti ir koreguoti dehidraciją. Vėl pradėti gydyti galima tik tada, kai bus koreguota dehidracija ir pašalintos arba kontroliuojamos bet kokios ją skatinančios priežastys. Dozę reikia keisti taip, kaip būtina dėl pasireiškusio nepageidaujamo reiškinio (žr. 4.2 skyrių).
Delnų ir padų sindromas (taip pat žinomas kaip delnų ir padų odos reakcija arba delnų ir padų eritrodizestezija, arba chemoterapijos sukeliama galūnių eritema). 1 laipsnio delnų ir padų sindromas apibūdinamas kaip delnų ir (arba) padų tirpimas, dizestezija ar parestezija, dilgčiojimas, neskausmingas patinimas ar eritema ir (arba) nemalonus pojūtis, kuris normalios paciento veiklos netrikdo.
2 laipsnio delnų ir padų sindromas – tai delnų ir (arba) padų skausminga eritema ir patinimas, ir (arba) nemalonus pojūtis, trikdantis kasdienę paciento veiklą.
3 laipsnio delnų ir padų sindromas – tai delnų ir (arba) padų šlapiuojantis pleiskanojimas, opėjimas, staigus ir stiprus skausmas ir (arba) sunkus nemalonus pojūtis, dėl kurio pacientas negali dirbti ar sutrinka jo kasdienė veikla. Jei atsiranda 2 ar 3 laipsnio delnų ir padų sindromas, kapecitabino reikia nebeskirti, kol reiškiniai išnyks arba jų intensyvumas sumažės iki 1 laipsnio. Prasidėjus 3 laipsnio delnų ir padų sindromui, tolesnes kapecitabino dozes reikia sumažinti. Jeigu kapecitabinas vartojamas kartu su cisplatina, delnų ir padų sindromo simptominiam arba antriniam profilaktiniam gydymui nepatartina vartoti vitamino B6 (piridoksino), nes paskelbta pranešimų, kad jis gali mažinti cisplatinos veiksmingumą. Yra tam tikrų įrodymų, kad kapecitabinu gydomiems pacientams delnų ir padų sindromo profilaktikai yra veiksmingas dekspantenolis.
Toksinis poveikis širdžiai. Toksinis poveikis širdžiai, susijęs su fluoropirimidino vartojimu, yra miokardo infarktas, krūtinės angina, sutrikęs širdies ritmas, kardiogeninis šokas, staigi mirtis ir elektrokardiogramos pokyčiai (įskaitant labai retus QT intervalo pailgėjimo atvejus). Šios nepageidaujamos reakcijos gali būti dažnesnės pacientams, sirgusiems vainikinių širdies arterijų liga. Buvo pranešta, kad kapecitabino vartojusiems pacientams buvo širdies ritmo sutrikimų (įskaitant skilvelių virpėjimą, torsades de pointes ir bradikardiją), krūtinės anginos, miokardo infarkto, širdies funkcijos nepakankamumo ir kardiomiopatijos atvejų. Pacientus, kurie yra sirgę sunkia širdies liga, aritmija ir krūtinės angina, būtina gydyti atsargiai. (žr. 4.8 skyrių).
Hipokalcemija arba hiperkalcemija. Gydant kapecitabinu pastebėta hipokalcemijos arba hiperkalcemijos atvejų. Gydant pacientus, kuriems jau yra hipokalcemija ar hiperkalcemija, būtina laikytis atsargumo (žr. 4.8 skyrių).
Centrinės ar periferinės nervų sistemos liga. Gydant pacientus, sergančius centrinės ar periferinės nervų sistemos liga, pvz., tokius, kuriems yra metastazių smegenyse arba neuropatija, būtina laikytis atsargumo (žr. 4.8 skyrių).
Cukrinis diabetas arba sutrikusi elektrolitų pusiausvyra. Gydant pacientus, kurie serga cukriniu diabetu ar kuriems yra sutrikusi elektrolitų pusiausvyra, būtina laikytis atsargumo, nes gydymo kapecitabinu metu galimas minėtų ligų pablogėjimas.
Kumarino darinių poveikis kraujo krešėjimui. Tiriant vaisto ir vienkartinės varfarino dozės sąveiką nustatytas reikšmingas (+57 %) S-varfarino AUC padidėjimas. Šie duomenys rodo, kad atsiranda sąveika, kurios metu kapecitabinas tikriausiai inaktyvina citochromo P450 2C9 izofermento sistemą. Pacientų, kurie tuo pat metu vartoja kapecitabino ir geriamojo kumarino darinio antikoagulianto, antikoaguliacinę reakciją (TNS [tarptautinį normalizuotą santykį] arba protrombino laiką) reikia atidžiai, nuolat stebėti ir atitinkamai priderinti antikoagulianto dozę (žr. 4.5 skyrių).
Pablogėjusi kepenų funkcija. Kadangi nėra duomenų apie kapecitabino saugumą ir efektyvumą pacientams, kurių kepenų funkcija pablogėjusi, reikia atidžiai ir nuolat stebėti pacientus, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, nepaisant ar yra metastazių kepenyse, ar jų nėra. Jei dėl gydymo bilirubino kiekis tampa > 3,0 x VNR (viršutinė normos riba) ar kepenų aminotransferazių (ALT, AST) aktyvumas tampa > 2,5 x VNR, Kapecitabino reikia laikinai nebeskirti. Kapecitabino monoterapiją vėl galima tęsti, kai bilirubino kiekis sumažėja iki ≤ 3,0 x VNR ar kepenų aminotransferazių aktyvumas – iki ≤ 2,5 x VNR.
Pablogėjusi inkstų funkcija. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30-50 ml/min.), 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamų reakcijų dažnis būna didesnis, negu bendroje populiacijoje (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius).
DPD stoka. Su 5-FU vartojimu susijęs retai pasireiškiantis, netikėtas, sunkus toksinis poveikis (pvz., stomatitas, viduriavimas, neutropenija ir toksinis poveikis nervų sistemai) priskiriamas DPD (dihidropirimidindehidrogenazės) aktyvumo stokai. Todėl negalima paneigti sąsajos tarp sumažėjusio DPD kiekio ir padidėjusio, galinčio lemti mirtį 5-FU toksinio poveikio.
Pacientams, kuriems nustatyta DPD stoka, kapecitabino skirti negalima (žr. 4.3 skyrių). Pacientams, kuriems yra DPD stoka, tačiau ji iki šiol nebuvo nustatyta, ir kuriems skiriamas gydymas kapecitabinu, gali pasireikšti pavojų gyvybei sukeliantis toksinis poveikis, kuris prasideda ūminio perdozavimo simptomais (žr. 4.9 skyrių). Pasireiškus 2 – 4 laipsnio ūminiam toksiniam poveikiui, gydymą būtina nedelsiant nutraukti, kol pastebėtas toksinis poveikis neišnyks. Remiantis toksinio poveikio pasireiškimo pradžios, trukmės ir sunkumo klinikiniu įvertinimu, turi būti apsvarstyta, ar neverta vaisto vartojimą nutraukti visam laikui.
Oftalmologinės komplikacijos: Pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl oftalmologinių komplikacijų,tokių kaip keratitas ir ragenos sutrikimai, ypač jei anksčiau yra buvę akių sutrikimų. Jei kliniškai reikalinga,būtina pradėti akių sutrikimų gydymą.
Sunkios odos reakcijos: Capecitabine Sandoz gali sukelti sunkių odos reakcijų, tokių kaip Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas ar toksinė epidermio nekrolizė. Pacientams, kuriems gydymo metu pasireiškia sunki odos reakcija, gydymą Capecitabine Sandoz reikia nutraukti visam laikui.
Kadangi šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės monohidrato kaip pagalbinės medžiagos, jo negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stoka arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.
4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika
Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.
Sąveika su kitais vaistiniais preparatais
Citochromo P-450 2C9 substratai: formalių vaistų sąveikos tyrimų tarp kapecitabino ir kitų CYP2C9 izofermento substratų (išskyrus varfariną) neatlikta. kapecitabino reikia atsargiai skirti kartu su 2C9 izofermento substratais (pvz., fenitoinu). Informacija apie sąveiką su kumarino grupės antikoaguliantais taip pat pateikiama šiame skyriuje toliau ir 4.4 skyriuje.
Antikoaguliantai, kumarino dariniai: gauta pranešimų apie kraujo krešėjimo parametrų pokyčio ir (arba) kraujavimo atvejus pacientams, vartojantiems kapecitabino tuo pat metu su kumarino dariniais antikoaguliantais, pvz., varfarinu ir fenprokumonu. Pradėjus vartoti kapecitabino, šios reakcijos pasireiškė per keletą parų ar mėnesių, keliais atvejais – per mėnesį nustojus vartoti kapecitabino. Klinikinio farmakokinetinės sąveikos tyrimo metu kapecitabinu gydomiems pacientams išgėrus vienkartinę 20 mg varfarino dozę, 57 % padidėjo S-varfarino AUC ir 91 % padidėjo TNS reikšmė. Kadangi R-varfarino metabolizmas nepakito, šie duomenys rodo, kad kapecitabinas slopina 2C9 izofermentą, bet visiškai neveikia 1A2 ir 3A4 izofermentų. Jeigu pacientai kartu su kapecitabinu vartoja kumarino grupės antikoaguliantų, būtina reguliariai nuolat stebėti jų kraujo krešėjimo rodmenis (protrombino laiką ir TNS) bei atitinkamai priderinti antikoagulianto dozę.
Fenitoinas: vartojant kapecitabino kartu su fenitoinu, pavieniais atvejais padidėjo fenitoino koncentracija plazmoje ir atsirado intoksikacijos fenitoinu simptomų. Pacientus, kurie kartu su fenitoinu vartoja kapecitabino, reikia reguliariai stebėti, ar jų kraujo plazmoje nepadidėjusi fenitoino koncentracija.
Folino rūgštis/folio rūgštis. Kapecitabino ir folino rūgšties derinio veikimo tyrimas rodo, kad folino rūgštis kapecitabino ir jos metabolitų farmakokinetikai didesnio poveikio neturi. Vis dėlto, folino rūgštis veikia kapecitabino farmakodinamiką ir gali stiprinti toksinį kapecitabino poveikį: vartojant vien kapecitabino intermituojančia schema (darant pertraukas), jo didžiausia toleruojama dozė (DTD) yra3000 mg/m2 per parą, tuo tarpu skiriant kapecitabino kartu su folino rūgštimi (gerti po 30 mg du kartus per parą) – tik 2000 mg/m2.
Toksiškumo padidėjimas gali būti svarbus kai pereinama nuo gydymo 5FU/LV prie gydymo kapcitabinu schemos. Be to, tai gali būti svarbu folio rūgštimi šalinant folatų trūkumą dėl folino rūgšties ir folio rūgšties panašumo.Sorivudinas ir jo analogai: aprašyta kliniškai reikšminga sorivudino ir 5-FU sąveika, kurios metu sorivudinas inaktyvina dihidropirimidindehidrogenazę. Ši sąveika, dėl kurios didėja fluoropirimidino toksiškumas, gali būti mirtina. Dėl to kapecitabino kartu su sorivudinu ar jo cheminiais analogais, pvz., brivudinu, skirti negalima (žr. 4.3 skyrių). Tarp gydymo sorivudinu ar cheminiais jo analogais, pvz., brivudinu, pabaigos ir gydymo kapecitabinu pradžios būtina mažiausiai 4 savaičių pertrauka.
Antacidiniai vaistiniai preparatai: buvo tirtas antacidinio vaistinio preparato, kurio sudėtyje yra aliuminio hidroksido ir magnio hidroksido, poveikis kapecitabino farmakokinetikai. Nustatyta, kad plazmoje šiek tiek padidėjo kapecitabino ir vieno jo metabolito (5’-DFCR) koncentracija, bet nebuvo jokio poveikio 3 pagrindiniams metabolitams (5’-DFUR, 5-FU ir FBAL).
Alopurinolis: pastebėta 5-FU ir alopurinolio sąveika; dėl to galimas 5-FU veiksmingumo sumažėjimas.
Turi būti vengiama alopurinolį vartoti kartu su kapecitabinu.
Interferonas alfa: kai kapecitabino vartota kartu su interferonu alfa-2a (3 MTV/m2 per parą), jo DTD buvo 2000 mg/m2 per parą, kai vartota vien kapecitabino – 3000 mg/m2 per parą.
Radioterapija: vartojant vien kapecitabino pertraukiama schema, kapecitabino DTD yra 3000 mg/m2 per parą, tuo tarpu kapecitabino, vartojamo nepertraukiama schema arba kasdien nuo pirmadienio iki penktadienio, derinyje su 6 savaičių radioterapijos kursu sergantiesiems tiesiosios žarnos vėžiu, DTD yra 2000 mg/m2 per parą.
Oksaliplatina: kapecitabino vartojant kartu su oksaliplatina arba oksaliplatinos ir bevacizumabo deriniu, kliniškai reikšmingų ekspozicijos kapecitabinu ar jo metabolitais, laisvos platinos ar bendro platinos kiekio skirtumų nenustatyta.
Bevacizumabas: oksaliplatinos fone kliniškai reikšmingo bevacizumabo poveikio kapecitabino ir jo metabolitų farmakokinetikos parametrams nebuvo.
Sąveika su maistu
Visų klinikinių tyrimų metu pacientams buvo nurodyta gerti kapecitabino ne vėliau kaip 30 minučių po valgio. Kadangi dabartiniai kapecitabino saugumo ir efektyvumo duomenys gauti jo vartojant kartu su maistu, rekomenduojama kapecitabino vartoti valgio metu. Vartojimas kartu su maistu lėtina kapecitabino absorbciją (žr. 5.2 skyrių).
4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis
Vaisingo amžiaus moterys. Vyrų ir moterų kontracepcija
Jeigu vaisingo amžiaus moterims taikomas gydymas kapecitabino, jos turi būti įspėtos, kad reikia vengti pastojimo. Jei vartojanti kapecitabino pacientė pastoja, jai turi būti paaiškinta apie galimą pavojų vaisiui. Vaisto vartojimo metu reikia naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.
Nėštumas
Kapecitabino poveikio nėščiosioms tyrimų nėra; tačiau tikėtina, kad, kapecitabino, vartojamas nėštumo metu, gali pažeisti vaisių. Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad kapecitabino vartojimas sukelia gemalo žuvimą ir teratogeninį poveikį. Tokie pokyčiai yra lauktas fluoropirimidino darinių poveikis. Nėštumo metu kapecitabino vartoti kontraindikuotina.
Žindymas
Ar kapecitabino patenka į moters pieną, nežinoma. Žindančių pelių piene buvo nustatytas didelis kapecitabino ir jo metabolitų kiekis. Kol taikomas gydymas kapecitabinu, žindymas turi būti nutrauktas.
Vaisingumas
Duomenų apie kapecitabino įtaką vaisingumui nėra. Į pagrindžiamuosius kapecitabino tyrimus vaisingo amžiaus moterys ir vyrai buvo įtraukiami tik tuomet, kai jie viso tyrimo metu ir prideramą laikotarpį po tyrimo pabaigos sutikdavo naudoti priimtinas kontracepcijos priemones nėštumui išvengti. Tyrimų su gyvūnais metu buvo pastebėtas poveikis vaisingumui (žr. 5.3 skyrių).
4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Capecitabine Sandoz gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai.
Kapecitabinas gali sukelti galvos svaigimą, nuovargį ir pykinimą.
4.8 Nepageidaujamas poveikis
Saugumo duomenų santrauka
Bendra kapecitabino saugumo charakteristika yra pagrįsta tyrimų duomenimis, gautais pagal įvairias indikacijas gydant daugiau nei 3000 pacientų, kuriems taikyta kapecitabino monoterapija arba kapecitabino skirta kartu su įvairiomis chemoterapijos schemomis. Kapecitabino saugumo charakteristika gydant pacientus, sergančius metastazavusiu krūties vėžiu, metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu, taip pat gaubtinės žarnos vėžio adjuvantinio gydymo atveju yra panaši. Dėl pagrindinių tyrimų detalių duomenų, įskaitant tyrimo planus ir svarbiausius veiksmingumo rezultatus, žr 5.1 skyrių.
Su gydymu susiję nepageidaujamos reakcijos į vaistą (NRV), apie kurias pranešta dažniausiai, ir (arba) kurios yra svarbios kliniškai buvo: sutrikusi virškinimo trakto veikla (ypač viduriavimas, pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, stomatitas), delnų ir padų sindromas (delnų ir padų eritrodizestezija), nuovargis, silpnumas, anoreksija, toksinis poveikis širdžiai, inkstų funkcijos sutrikimo pasunkėjimas pacientams, kuriems ši funkcija buvo sutrikusi iš anksčiau, ir trombozė/ embolija.
Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėse
NRV, kurios gydant pacientus pagal sudėtines indikacijas, tyrėjų nuomone, galbūt, tikriausiai arba šiek tiek susijusios su kapecitabino monoterapija, pateiktos 4 lentelėje, o kapecitabiną derinant su įvairiomis chemoterapijos schemomis – 5 lentelėje. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis)..
Kiekvienoje dažnio grupėje NRV pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.
Kapecitabino monoterapija
4 lentelėje išvardytos su kapecitabino monoterapija susijusios NRV, nustatytos remiantis trijų pagrindinių klinikinių tyrimų (M66001, SO14695, ir SO14796 tyrimų), kuriuose dalyvavo daugiau nei 1900 pacientų, bendrąja saugumo duomenų analize. NRV sugrupuotos į atitinkamo dažnio grupes remiantis visais bendrosios analizės atvejais.
4 lentelė. Su vaistinio preparato vartojimu susijusių NRV pacientams, kuriems taikyta kapecitabino monoterapija, santrauka
Organų sistemų klasės | Labai dažnas Visų laipsnių | Dažnas Visų laipsnių | Nedažnas Sunkūs ir (arba) pavojingi gyvybei (3-4 laipsnio) arba vertinami kaip mediciniškai svarbūs |
Infekcijos ir infestacijos | - | Pūslelinės virusinė infekcija, nosiaryklės uždegimas, apatinių kvėpavimo takų infekcija | Sepsis, šlapimo takų infekcija, celiulitas, tonzilitas, faringitas, kandidozinis stomatitas, gripas, gastroenteritas, grybelinė infekcija, infekcija, danties pūlinys |
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | - | - | Lipoma |
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
| - | Neutropenija, anemija | Febrilinė neutropenija, pancitopenija, granulocitopenija, trombocitopenija, leukopenija, hemolizinė anemija, padidėjęs tarptautinis normalizuotas santykis, pailgėjęs protrombino laikas |
Imuninės sistemos sutrikimai | - | - | Padidėjęs jautrumas |
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Anoreksija | Dehidracija, sumažėjęs kūno svoris | Cukrinis diabetas, hipokalemija, sutrikęs apetitas, bloga mityba, hipertrigliceridemija |
Psichikos sutrikimai | - | Nemiga, depresija | Suglumimo būsena, panikos priepuolis, prislėgta nuotaika, susilpnėjęs lytinis potraukis |
Nervų sistemos sutrikimai | - | Galvos skausmas, letargija, svaigulys, parestezija, disgeuzija (skonio sutrikimas) | Afazija, pablogėjusi atmintis, ataksija, apalpimas, sutrikusi kūno pusiausvyra, sutrikęs gebėjimas justi, periferinė neuropatija |
Akių sutrikimai | - | Padidėjęs ašarojimas, konjunktyvitas, akies sudirginimas | Sumažėjęs regėjimo aštrumas, diplopija |
Ausų ir labirintų sutrikimai | - | - | Svaigimas (vertigo), ausies skausmas |
Širdies sutrikimai | - | - | Nestabilioji krūtinės angina, krūtinės angina, miokardo išemija, prieširdžių virpėjimas, aritmija, tachikardija, sinusinė tachikardija, palpitacijos |
Kraujagyslių sutrikimai | - | Tromboflebitas | Giliųjų venų trombozė, hipertenzija, taškinės kraujosruvos, hipotenzija, karščio pylimas, galūnių šaltumas |
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | - | Dusulys, kraujavimas iš nosies, kosulys, nosies varvėjimas
| Plaučių embolija, pneumotoraksas, skrepliavimas krauju, astma, įtampos dusulys |
Virškinimo trakto sutrikimai | Viduriavimas, vėmimas, pykinimas, stomatitas, pilvo skausmas | Kraujavimas iš virškinimo trakto, vidurių užkietėjimas, viršutinės pilvo dalies skausmas, dispepsija, dujų kaupimasis žarnyne, burnos džiūvimas | Žarnų nepraeinamumas, ascitas, enteritas, gastritas, sutrikęs rijimas, apatinės pilvo dalies skausmas, stemplės uždegimas, nemalonus pojūtis pilve, gastroezofaginio refliukso liga, kolitas, kraujas išmatose |
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | - | Hiperbilirubinemija, nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rodmenys | |
Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas | Išbėrimas, nuplikimas, eritema, odos sausėjimas, niežulys, odos hiperpigmentacija, išbėrimas dėmėmis, odos lupimasis, dermatitas, sutrikusi pigmentacija, nagų pažeidimas | Pūslių susidarymas, odos opa, išbėrimas, dilgėlinė, padidėjusio jautrumo šviesai reakcija, delnų eritema, pabrinkęs veidas, purpura, odos reakcijos buvusios radioterapijos srityje sindromas |
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | - | Kojų ir rankų skausmas, nugaros skausmas, sąnarių skausmas | Sąnarių tinimas, kaulų skausmas, veido skausmas, skeleto raumenų rigidiškumas, raumenų silpnumas |
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | - | - | Inksto vandenė, šlapimo nelaikymas, kraujas šlapime, dažnas šlapinimasis naktį, padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje |
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | - | - | Kraujavimas iš makšties |
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Nuovargis, silpnumas
| Karščiavimas, periferinė edema, negalavimas, krūtinės skausmas | Edema, drebulys, į gripą panaši liga, sustingimas, padidėjusi kūno temperatūra |
Kapecitabino vartojimas kombinuoto gydymo metu
5 lentelėje išvardytos NRV, susijusios su kapecitabino vartojimu kartu su įvairiais chemoterapijos schemais ir nustatytos remiantis saugumo duomenimis gydant daugiau nei 3000 pacientų pagal sudėtines indikacijas. NRV atvejai sugrupuoti į atitinkamo dažnio grupes (labai dažni ir dažni) pagal didžiausią dažnį bet kurio pagrindžiamojo klinikinio tyrimo metu, bet įskaitytos tik tos, kurios pasireiškė papildomai, t. y. be tų, kurios buvo nustatytos kapecitabino monoterapijos metu, arba kurių dažnis buvo didesnis negu taikant kapecitabino monoterapiją (žr. 4 lentelę). Nedažni NRV atvejai, apie kurias pranešta vartojant kapecitabino kompleksinio gydymo metu, atitinka NRV atvejus, pastebėtus taikant kapecitabino monoterapiją, arba apie kurias pranešta taikant monoterapiją kitu derinyje vartojamu vaistiniu preparatu (literatūroje ir (arba) atitinkamo preparato charakteristikų santraukoje).
Kai kurios NRV – tai reakcijos, kurios paprastai pasireiškia taikant gydymą kitu derinyje vartojamu vaistiniu preparatu (pvz., periferinė sensorinė neuropatija – vartojant kartu su docetakseliu arba oksaliplatina, hipertenzija – su bevacizumabu), tačiau negalima paneigti gydymo kapecitabinu sukelto šių reakcijų pasunkėjimo.
5 lentelė. Su vaistinio preparato vartojimu susijusių NRV pacientams, vartojusiems kapecitabino kombinuoto gydymo metu, pastebėtos papildomai, t.y. be tų reakcijų, kurios buvo nustatytos taikant kapecitabino monoterapiją, arba kurių dažnis buvo didesnis negu kapecitabino monoterapijos metu
Organų sistemų klasės | Labai dažnas Visų laipsnių | Dažnas Visų laipsnių |
Infekcijos ir infestacijos | - | Juostinė pūslelinė, šlapimo takų infekcija, burnos kandidamikozė, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, sloga, gripas, +infekcija, burnos ertmės pūslelinė |
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Neutropenija+, leukopenija+, anemija+, neutropeninis karščiavimas+, trombocitopenija | Kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, karščiavimo neutropenija+ |
Imuninės sistemos sutrikimai | - | Padidėjęs jautrumas (alergija) |
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Sumažėjęs apetitas | Hipokalemija, hiponatremija, hipomagnezemija, hipokalcemija, hiperglikemija |
Psichikos sutrikimai | - | Miego sutrikimas, nerimas |
Nervų sistemos sutrikimai | Parestezija, dizestezija, periferinė neuropatija, periferinė jutiminė neuropatija, disgeuzija, galvos skausmas | Toksinis poveikis nervų sistemai, drebulys, neuralgija, padidėjusio jautrumo reakcija, hipestezija |
Akių sutrikimai | Padidėjęs ašarojimas | Regos sutrikimai, akių sausmė, akių skausmas, pablogėjusi rega, sumažėjęs vaizdo ryškumas |
Ausų ir labirintų sutrikimai | - | Spengimas ausyse, klausos susilpnėjimas |
Širdies sutrikimai | - | Prieširdžių virpėjimas, širdies išemija, infarktas |
Kraujagyslių sutrikimai | Kojų tinimas, hipertenzija, embolija ir trombozė | Staigus paraudimas, hipotenzija, hipertenzinė krizė, karščio pylimas, venų uždegimas |
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai |
| Žagsėjimas, ryklės ir gerklų skausmas, balso sutrikimas |
Virškinimo trakto sutrikimai | Vidurių užkietėjimas, virškinimo sutrikimas | Kraujavimas iš viršutinės virškinimo trakto dalies, burnos gleivinės išopėjimas, gastritas, pilvo pūtimas, gastroezofaginio refliukso liga, burnos skausmas, sutrikęs rijimas, kraujavimas iš tiesiosios žarnos, skausmas apatinėje pilvo dalyje, burnos ertmės dizestezija, burnos ertmės parestezija, burnos ertmės hipestezija, nemalonūs pojūčiai pilve |
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | - | Sutrikusi kepenų funkcija |
Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Nuplikimas, nagų pažeidimas | Padidėjęs prakaitavimas, eriteminis išbėrimas, dilgėlinė, prakaitavimas naktį |
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Raumenų skausmas, sąnarių skausmas, rankų ir kojų skausmas | Žandikaulių skausmas, raumenų spazmai, mėšlungiškas žandikaulių sukandimas, raumenų silpnumas |
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | - | Kraujas šlapime, baltymai šlapime, sumažėjęs inkstų kreatinino klirensas, sutrikęs šlapinimasis |
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
| Karščiavimas, silpnumas, letargija+, temperatūros netoleravimas | Gleivinės uždegimas, kojų ir rankų skausmas, skausmas, drebulys, krūtinės skausmas, į gripą panaši liga, +karščiavimas, su infuzija susijusios reakcijos, injekcijos vietos reakcijos, infuzijos vietos skausmas, injekcijos vietos skausmas |
Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | - | Kontuzija |
+ Kiekvienam terminui dažnis nurodytas įskaičiuojant visų laipsnių NRV. Terminams, kurie pažymėti ženklu“ +”, skaičiuotas 3-4 laipsnio NRV dažnis. NRV susumuotos pagal didžiausią dažnį, pastebėtą bet kurio pagrindinio kombinuoto gydymo tyrimo metu.
Po vaisto patekimo į rinką sukaupta patirtis
Po vaisto patekimo į rinką ekspozicijos juo metu nustatytos šios papildomos sunkios nepageidaujamos reakcijos:
6 lentelė. Nepageidaujamų reiškinių, apie kuriuos buvo pranešta klinikinių tyrimų metu ir po kapecitabino patekimo į rinką ekspozicijos juo metu, santrauka.
Organų sistemų klasės | Retas | Labai retas |
Akių sutrikimai | Ašarų latako susiaurėjimas, ragenos sutrikimai, keratitas, taškinis keratitas |
|
Širdies sutrikimai | - |
|
Kraujagyslių sutrikimai | Skilvelių virpėjimas, QT intervalo pailgėjimas, Torsade de pointes, bradikardija, kraujagyslių spazmas |
|
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų funkcijos nepakankamumas ir cholestazinis hepatitas |
|
Odos ir poodinio audinio surikimai | Odos raudonoji vilkligė | Sunkios odos reakcijos, tokios kaip Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas ar toksinė epidermio nekrolizė (žr. 4.4. skyrių) |
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Dehidracijos sukeltas ūminis inkstų nepakankamumas |
|
Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas
Delnų ir padų sindromas (DPS) (žr. 4.4 skyrių)
Taikant kapecitabino monoterapiją po 1250 mg/m2 du kartus per parą kas 3 savaites nuo 1 iki 14 dienos (tyrimai apima adjuvantinį gaubtinės žarnos vėžio, gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio ir krūties vėžio gydymą), visų laipsnių DPS nustatytas nuo 53 % iki 60 % pacientų, o vartojant kapecitabino ir docetakselio derinį metastazavusiam krūties vėžiui gydyti – 63 % pacientų. Kombinuoto gydymo metu vartojant kapecitabino po 1000 mg/m2 du kartus per parą kas 3 savaites nuo 1 iki 14 dienos, visų laipsnių DPS pastebėtas nuo 22 % iki 30 % pacientų.
14 klinikinių tyrimų duomenų tarpinė analizė parodė, kad pagal sudėtines indikacijas (gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų bei krūties vėžys) gydant daugiau kaip 4700 pacientų, kuriems taikyta kapecitabino monoterapija arba gydymas kapecitabinu derintas su įvairiais chemoterapijos schemais, DPS (visų laipsnių) nustatytas 2066 (43 %) pacientų, esant laiko nuo gydymo kapecitabinu pradžios medianai 239 (95 % PI 201,288) parų. Visų kombinuoto gydymo tyrimų metu su padidėjusia DPS atsiradimo rizika buvo statistiškai reikšmingai susijusios šios kovariacijos: pradinės kapecitabino dozės (gramais) didėjimas, kumuliacinės kapecitabino dozės (0,1*kg) mažėjimas, santykinės dozės intensyvumo per pirmąsias šešias savaites didėjimas, tiriamojo gydymo trukmės (savaitėmis) ilgėjimas, didėjantis amžius (10 metų intervalais), moteriškoji lytis ir gera pradinė sveikatos būklė pagal ECOG skalę (0, palyginti su ≥1).
Viduriavimas (žr. 4.4 skyrių)
Kapecitabinas gali sukelti viduriavimą, kuris buvo pastebėtas 50 % pacientų.
14 klinikinių tyrimų duomenų, sukauptų gydant kapecitabinu daugiau kaip 4700 pacientų, metaanalizės rezultatai parodė, kad visų kombinuoto gydymo tyrimų metu su didesne viduriavimo atsiradimo rizika statistikai reikšmingai buvo susijusios šios kovariacijos: pradinės kapecitabino dozės (gramais) didėjimas, tiriamojo gydymo trukmės (savaitėmis) ilgėjimas, didėjantis paciento amžius (10 metų intervalais) ir moteriškoji lytis. Su sumažėjusia viduriavimo atsiradimo rizika statistiškai reikšmingai buvo susijusios šios kovariacijos: kumuliacinės kapecitabino dozės (0,1*kg) didėjimas ir santykinės dozės intensyvumo per pirmąsias šešias savaites didėjimas.
Toksinis poveikis širdžiai (žr. 4.4 skyrių)
Be NRV, pateiktų 4 ir 5 lentelėse, toliau nurodytos NRV, pasitaikiusios mažiau nei 0,1 % pacientų taikant kapecitabino monoterapiją 949 pacientams 7 klinikinių tyrimų (2 III fazės ir 5 II fazės klinikiniai tyrimai, kurių metu gydyti pacientai, sergantys metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu ir metastazavusiu krūties vėžiu) jungtinės saugumo informacijos analizės duomenimis buvo: kardiomiopatija, širdies funkcijos nepakankamumas, staigi mirtis ir skilvelių ekstrasistolės.
Encefalopatija
Be NR, pateiktų 4 ir 5 lentelėse, remiantis ankščiau nurodyta visų 7 klinikinių tyrimų saugumo informacijos analize, nustatyta, kad encefalopatija taip pat buvo susijusi su kapecitabino monoterapija ir pasireiškė mažiau nei 0,1 % pacientų.
Ypatingos populiacijos
Senyvi pacientai (žr. 4.2 skyrių)
Vaisto saugumo duomenų analizė parodė, kad ≥ 60 metų pacientus gydant vien kapecitabinu ir kapecitabinu + docetakseliu, jiems, palyginti su < 60 metų pacientais, su gydymu susijusių 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamų ir sunkių nepageidaujamų reakcijų pasitaikė dažniau. ≥ 60 metų pacientams, gydytiems kapecitabinu + docetakseliu, taip pat dėl nepageidaujamų reakcijų gydymas buvo nutrauktas daug anksčiau negu < 60 metų pacientams.
14 klinikinių tyrimų duomenų metaanalizės rezultatai, sukaupti gydant kapecitabinu daugiau nei 4700 pacientų, parodė, kad visų sudėtinio gydymo tyrimų metu didėjant pacientų amžiui (skaičiuojant 10 metų intervalais) buvo statistiškai reikšmingai didesnė DPS ir viduriavimo atsiradimo rizika, taip pat mažesnė neutropenijos atsiradimo rizika.
Lytis
14 klinikinių tyrimų duomenų metaanalizės rezultatai parodė, kad gydant kapecitabinu daugiau nei 4700 pacientų, visų sudėtinio gydymo tyrimų metu su moteriškąja lytimi statistiškai reikšmingai buvo susijusi didesnė DPS ir viduriavimo atsiradimo rizika bei mažesnė neutropenijos atsiradimo rizika.
Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi (žr. 4.2, 4.4 ir 5.2 skyrius)
Vaisto saugumo duomenų analizė parodė, kad pacientams, kuriems buvo taikyta kapecitabino monoterapija (gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžys) ir kurių inkstų funkcija jau prieš gydymą buvo sutrikusi, su gydymu susijusios 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamos reakcijos pasireiškė dažniau, palyginti su pacientais, kurių inkstų funkcija buvo normali (atitinkamai: kai nesutrikusi inkstų funkcija - 36 % pacientų, n=268; šiek tiek sutrikusi – 41 %, n=257; vidutiniškai sutrikusi − 54 %, n=59) (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių inkstų funkcija vidutiniškai sutrikusi, dozė mažinta dažniau (44 %), negu pacientams, kurių inkstų funkcija nesutrikusi (33 %) ar lengvai sutrikusi (32 %), ir jiems taip pat reikėjo anksčiau nutraukti gydymą (21 % gydymas nutrauktas dviejų pirmųjų ciklų metu), palyginti su pacientais, kurių inkstų funkcija buvo nesutrikusi (5 %) ar lengvai sutrikusi (8 %).
Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas
Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.
4.9 Perdozavimas
Ūminio perdozavimo reiškiniai – tai pykinimas, vėmimas, viduriavimas, virškinimo trakto dirginimas ir kraujavimas, taip pat kaulų čiulpų funkcijos slopinimas. Jei perdozuojama, taikomos įprastinės gydymo ir palaikomosios priemonės, siekiant pašalinti esančius klinikinius pažeidimų reiškinius ir išvengti galimų jų komplikacijų.
5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
5.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė: citostatikas (antimetabolitas). ATC kodas: L01B C06
Kapecitabinas – tai necitotoksinis fluoropirimidino karbamatas, kuris yra geriamasis 5-fluorouracilo (5-FU) citotoksinės dalies pirmtakas. kapecitabinas aktyvinamas vykstant kelioms fermentų katalizuojamoms reakcijoms (žr. 5.2 skyrių). Galutinio virtimo į 5-FU metu dalyvauja fermentas timidinfosforilazė (ThyPase), kurios aptinkama ne tik navikų, bet ir sveikuose audiniuose, nors dažniausiai ir mažesnės koncentracijos. Naudojant žmogaus vėžio ksenotransplantavimo modelį nustatyta, kad kapecitabino ir docetakselio derinys veikė sinergiškai; matyti, tai susiję su docetakselio slopinančiu timidinfosforilazę poveikiu.
Įrodyta, kad vykstant 5-FU anabolizmui blokuojama dezoksiuridilo rūgšties virtimo timidilo rūgštimi metilinimo reakcija, tokiu būdu veikiama dezoksiribonukleino rūgšties (DNR) sintezė. Šis 5-FU įsijungimas į metabolizmą taip pat slopina RNR ir baltymų sintezę. Kadangi DNR ir RNR yra būtinos ląstelių dalijimuisi ir augimui, dėl šio 5-FU poveikio gali atsirasti timidino stoka, kuri sutrikdo ląstelių augimą ir lemia jų žūtį. Šis DNR ir RNR stoką sukeliantis poveikis ryškiausias tose ląstelėse, kurios greičiau dauginasi ir kuriose 5-FU sparčiau metabolizuojamas.
Gaubtinės bei gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžys
Monoterapija kapecitabinu adjuvantinio gaubtinės žarnos vėžio gydymo metu
Vieno daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo, kai gydyti pacientai, sergantys III stadijos (Dukes C) gaubtinės žarnos vėžiu, duomenimis patvirtinta, kad pacientams, kurie serga gaubtinės žarnos vėžiu, galima taikyti adjuvantinį gydymą kapecitabinu (XACT tyrimas; M66001). Šio tyrimo metu 1987 pacientai randomizuoti į gydomus kapecitabinu (po 1250 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, paskui darant 1 savaitės pertrauką – iš viso 3 savaičių ciklais 24 savaites) arba gydomus 5-FU ir leukovorinu (Mayo klinikos schema: 20 mg/m2 leukovorino švirkščiama į veną, paskui 425 mg/m2 5-FU iš karto suleidžiama dozė į veną 1-5 dieną kas 28 paros 24 savaites).
Pagal pacientų išgyvenamumą iki ligos progresavimo kapecitabino poveikis pagal protokolą gydytoje populiacijoje buvo bent jau tolygus į veną vartoto 5-FU/LV poveikiui (rizikos santykis 0,92; 95 % PI 0,80-1,06). Visų randomizuotų pacientų išgyvenamumo iki ligos progresavimo ir bendro išgyvenamumo trukmės skirtumų tyrimai parodė, kad vartojant kapecitabino, palyginti su 5-FU/LV poveikiu, rizikos santykis buvo atitinkamai 0,88 (95 % PI 0,77-1,01; p = 0,068) ir 0,86 (95% PI 0,74-1,01; p = 0,060). Analizės momentu stebėjimo laikotarpio mediana buvo 6,9 metų. Iš anksto suplanuota daugiavariantė Cox analizė parodė kapecitabino pranašumą prieš 5FU/LV iš karto suleidžiamą injekciją. Statistinės analizės plane dėl įtraukimo į modelį buvo iš anksto tiksliai apibrėžti šie veiksniai: amžius, laikas nuo operacijos iki randomizacijos, lytis, pradiniai CEA (karcinoembrioninio antigeno) lygmenys, pradinė limfmazgių būklė ir šalis. Pagal visos randomizuotos populiacijos išgyvenamumą iki ligos progresavimo (rizikos santykis 0,849; 95 % PI 0,739-0,976; p = 0,0212), taip pat pagal bendrą išgyvenamumą (rizikos santykis 0,828; 95 % PI 0,705-0,971; p = 0,0203) buvo įrodyta, kad kapecitabinas yra pranašesnis už 5FU/LV.
Kombinuotas adjuvantinis gydymas gaubtinės žarnos vėžio atveju
Vieno daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo, kurio metu gydyti III stadijos (Dukes C) gaubtinės žarnos vėžiu sergantys pacientai, duomenimis patvirtinta, kad kapecitabino galima vartoti kartu su oksaliplatina (XELOX) adjuvantiniam sergančiųjų gaubtinės žarnos vėžiu gydymui (NO16968 klinikinis tyrimas). Šio tyrimo metu 944 pacientai buvo randomizuoti į gydymo 3 savaičių ciklais 24 savaites skiriant kapecitabino (po 1000 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, paskui darant 1 savaitės pertrauką) kartu su oksaliplatina (po 130 mg/m2 dozę 2 valandų trukmės intraveninės infuzijos būdu skiriant pirmąją kiekvieno 3 savaičių ciklo dieną) grupę; o 942 pacientai buvo randomizuoti į gydymo 5-FU (skiriamo į veną iš karto) ir leukovorinu grupę. Pirminės numatytų gydyti pacientų (NGP) populiacijos išgyvenamumo be ligos požymių analizės metu nustatyta, kad XELOX yra reikšmingai veiksmingesnis lyginant su 5-FU/LV (rizikos santykis 0,80, 95 % PI = [0,69; 0,93]; p = 0,0045). 3 metų išgyvenamumo be ligos požymių dažnis XELOX vartojusiųjų grupėje buvo 71 %, lyginant su 67 % 5-FU/LV grupėje. Antrinės vertinamosios baigties (išgyvenamumo be recidyvo) analizės duomenys patvirtino minėtus rezultatus (XELOX poveikį lyginant su 5-FU/LV, nustatytas rizikos santykis 0,78, 95 % PI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024).
Nustatyta tendencija, kad XELOX poveikyje pailgėjo bendrasis išgyvenamumas (rizikos santykis 0,87, 95 % PI = [0,72; 1,05]; p = 0,1486), t. y. 13 % sumažėjo mirties rizika. 5 metų bendrojo išgyvenamumo dažnis XELOX vartojusiųjų grupėje buvo 78 %, lyginant su 74 % 5-FU/LV grupėje. Veiksmingumo duomenims pagrįsti stebėjimo laikotarpio mediana bendrajam išgyvenamumui buvo 59 mėnesiai, o išgyvenamumui be ligos požymių – 57 mėnesiai. NGP populiacijoje pašalinimo dėl nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo didesnis XELOX derinį vartojusiųjų grupėje (21 %) lyginant su 5-FU/LV monoterapiją vartojusiųjų grupe (9 %).
Monoterapija kapecitabinu sergant metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu
Dviejų vienodai suplanuotų, daugiacentrių, randomizuotų bei kontroliuojamų III fazės klinikinių tyrimų (SO14695; SO14796) duomenys patvirtina, kad kapecitabinas tinka vartoti kaip pirmaeilis vaistas metastazavusiam gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiui gydyti. Šių tyrimų metu kapecitabinu (po 1250 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, po to darant 1 savaitės pertrauką – t.y. 3 savaičių ciklais) gydyti 603 atsitiktinai parinkti pacientai. 604 pacientai atsitiktinai atrinkti, kad būtų gydomi 5-FU ir leukovorinu (Mayo gydymo schema: 20 mg/m2 leukovorino švirkščiama į veną, po to 425 mg/m2 5-FU iš karto suleidžiama dozė į veną 1-5 dieną kas 28 paros). Visų atsitiktinai atsitiktiniu būdu parinktų grupių bendras objektyvaus atsako dažnis (tyrėjų vertinimu) buvo 25,7 % (gydant kapecitabinu) ir 16,7 % (gydant pagal Mayo schemą); p<0,0002. Vidutinė išgyvenamumo trukmė iki ligos progresavimo buvo 140 parų (kapecitabinui) ir 144 paros (Mayo gydymo schema). Vidutinė išgyvenamumo trukmė buvo 392 paros (kapecitabinui), palyginti su 391 para (Mayo gydymo schema). Šiuo metu palyginamųjų duomenų apie gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio gydymą taikant monoterapiją kapecitabinu ir taikant gydymą pirmaeiliais deriniais, nėra.
Metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio kombinuota pirmaeilė terapija
Daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo (N016966) duomenys patvirtina metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio pirmaeilę terapiją kapecitabino deriniu su oksaliplatina arba kapecitabino deriniu su oksaliplatina ir bevacizumabu. Tyrimas buvo 2 etapų: pradinis 2 grupių etapas, kurio metu 634 pacientai buvo randomizuoti į dvi skirtingai gydomas grupes, įskaitant gydomas XELOX arba FOLFOX-4 schema, ir tolimesnis pilno faktorinio eksperimento metodo etapas, kurio metu 1401 pacientas buvo randomizuotas į keturias skirtingai gydomas grupes, įskaitant gydomas XELOX+placebas, FOLFOX-4+placebas, XELOX+bevacizumabas ir FOLFOX-4+bevacizumabas.
Apie gydymo schemas žiūrėkite 7 lentelę.
7 lentelė. Gydymo schemos N016966 tyrimo metu (mGTŽV)
| Gydymas | Pradinė dozė | Vartojimo grafikas |
FOLFOX-4 arba FOLFOX-4 + Bevacizumabas | Oksaliplatina | 85 mg/m2 į veną per 2 val. | Oksaliplatina 1-mą ciklo dieną kas 2 savaitės |
Leukovorinas | 200 mg/m2 į veną per 2 val. | Leukovorinas 1-mą ir 2-ą ciklo dieną kas 2 savaitės | |
5-Fluorouracilas | 5-fluorouracilas 400 mg/m2 į veną iš karto, po to 600 mg/m2 per 22 val. | 5-fluorouracilas į veną švirkščiamas iš karto, po to lašinamas 1-mą ir 2-ą ciklo dieną kas 2 savaitės | |
Placebas arba Bevacizumabas | Placebas arba bevacizumabas 5 mg/kg į veną per 30-90 min. | 1-mą ciklo dieną prieš FOLFOX-4 kas 2 savaitės
| |
XELOX arba XELOX+ Bevacizumab | Oxaliplatina | 130 mg/m2 į veną per 2 val. | Oksaliplatina 1-mą ciklo dieną kas 3 savaitės |
Kapecitabinas | 1000 mg/m2 gerti du kartus per parą | Kapecitabiną gerti du kartus per parą 2 savaites (paskui daryti savaitės pertrauką)
| |
Placebas ar Bevacizumabas | 7.5 mg/kg į veną per 30-90 min. | 1-mą ciklo dieną prieš XELOX kas 3 savaitės | |
5-fluorouracilas: į veną sušvirkščiamas iš karto tuoj pat po leukovorino |
Tinkamų įtraukti į tyrimą pacientų ir numatytų gydyti pacientų išgyvenamumo iki ligos progresavimo trukmė parodė, kad gydymas XELOX turinčia schema, palyginti su FOLFOX-4 turinčia schema, nėra mažiau veiksmingas (žr.8 lentelę). Gauti rezultatai rodo, kad atsižvelgiant į bendro išgyvenamumo trukmę, XELOX veiksmingumas yra lygiavertis FOLFOX-4 veiksmingumui (žr. 8 lentelę). XELOX ir bevacizumabo derinio bei FOLFOX-4 ir bevacizumabo derinio veiksmingumo palyginimas – tai iš anksto apibrėžta žvalgomoji analizė. Lyginant pogrupių gydymo rezultatus nustatyta, kad pacientų, gydytų XELOX ir bevacizumabo deriniu ar FOLFOX-4 ir bevacizumabo deriniu, išgyvenamumo iki ligos progresavimo trukmė, buvo panaši (rizikos santykis yra 1,01; 97,5% PI 0,84-1,22). Stebėjimo periodo trukmės mediana numatytų gydyti pacientų pirminės duomenų analizės metu buvo 1,5 metų; vėlesnio 1 metų papildomo stebėjimo analizių duomenys taip pat pateikti 8 lentelėje. Tačiau gydomųjų išgyvenamumo iki ligos progresavimo (IILP) analizė nepatvirtino bendro IILP ir bendro išgyvenamumo (BI) analizės rezultatų: gydymo XELOX, palyginti su FOLFOX-4, rizikos santykis buvo 1,24; 97,5 % PI 1,07-1,44. Nors jautrumo analizė parodė, kad IILP analizės duomenimis poveikį turi gydymo schemos ir navikų vertinimo laiko skirtumai, visiškas šio rezultato paaiškinimas nerastas.
8 lentelė. Svarbiausi veiksmingumo rezultatai NO16966 tyrimo lyginamajai (angl. non inferiority) analizei
PIRMINĖ ANALIZĖ | |||
XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV (TTP*: N=967; NGP**: N=1017 | FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV (TTP*: N = 937; NGP **: N= 1017) | ||
Populiacija | Laiko (paromis) mediana iki reiškinio | RS (97,5% PI) | |
Parametras: Išgyvenamumas iki ligos progresavimo | |||
TTP NGP | 241 244 | 259 259 | 1,05 (0,94; 1,18) 1,04 (0,93; 1,16) |
Parametras: Bendrasis išgyvenamumas | |||
TTP NGP | 577 581 | 549 553 | 0,97 (0,84; 1,14) 0,96 (0,83; 1,12) |
PAPILDOMAS VIENERIŲ METŲ STEBĖJIMAS | |||
Populiacija | Laiko (paromis) mediana iki reiškinio | RS (97,5% PI) | |
Parametras: Išgyvenamumas iki ligos progresavimo | |||
TTP NGP | 242 244 | 259 259 | 1,02 (0,92; 1,14) 1,01 (0,91; 1,12) |
Parametras: Bendrasis išgyvenamumas | |||
EPP ITT | 600 602 | 594 596 | 1,00 (0,88; 1,13) 0,99 (0,88; 1,12) |
* TTP =tinkami tyrimui pacientai; ** NGP =numatyti gydyti pacientai
Atsitiktinių imčių, kontroliuoto III fazės klinikinio tyrimo (CAIRO) metu buvo tirtas pirmaeilio gydymo kapecitabino (skiriant 2 savaites pradinę 1000 mg/m2 dozę kas 3 savaitės) ir irinotekano deriniu poveikis metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergantiems pacientams. Atsitiktine tvarka 820 pacientų buvo paskirtas arba nuoseklus gydymas (n = 410), arba kombinuotas gydymas (n = 410). Nuoseklųjį gydymą sudarė pirmaeilis gydymas kapecitabinu (po 1250 mg/m2 du kartus per parą 14 dienų), antraeilis gydymas irinotekanu (350 mg/m2 dozė 1-ąją dieną) ir trečiaeilis gydymas kapecitabinu (po 1000 mg/m2 du kartus per parą 14 dienų) bei oksaliplatina (130 mg/m2 1-ąją dieną). Kombinuotą gydymą sudarė pirmaeilis gydymas kapecitabino (po 1000 mg/m2 du kartus per parą 14 dienų ) ir irinotekano (250 mg/m2 1-ąją dieną) deriniu (XELIRI) bei antraeilis gydymas kapecitabino (po 1000 mg/m2 du kartus per parą 14 dienų) ir oksaliplatinos (130 mg/m2 dozė 1-ąją dieną) deriniu. Visi gydymo ciklai buvo kartojami kas 3 savaitės. Pirmaeilio gydymo atveju įtrauktų į gydymą pacientų populiacijoje išgyvenamumo be ligos progresavimo mediana buvo 5,8 mėnesio (95 % PI: 5,1 - 6,2 mėnesio) taikant monoterapiją kapecitabinu ir 7,8 mėnesio (95 % PI: 7,0 - 8,3 mėnesio; p = 0,0002) taikant XELIRI. Vis dėlto tai buvo susiję su padidėjusiu toksinio poveikio virškinimo traktui bei neutropenijos dažniu taikant pirmaeilį gydymą XELIRI (XELIRI - 26 %, taikant pirmaeilį gydymą kapecitabinu – 11 %).
Trijų atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų metu su metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergančiais pacientais XELIRI schema buvo palyginta su 5-FU ir irinotekano deriniu (FOLFIRI). Gydymo schemą XELIRI sudaro kapecitabinas (po 1000 mg/m2 du kartus per parą nuo 1-osios iki 14-osios trijų savaičių gydymo ciklo dienos) ir irinotekanas (250 mg/m2 dozė 1-ąją dieną). Didžiausio klinikinio tyrimo (BICC-C) metu pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas atviruoju būdu arba FOLFIRI (n = 144), arba iš karto suleidžiamu 5-FU (mIFL) (n = 145), arba XELIRI (n = 141) ir papildomai atsitiktine tvarka buvo paskirtas dvigubai koduotas gydymas arba celekoksibu, arba placebu. FOLFIRI pogrupyje IBLP mediana buvo 7,6 mėnesio, mIFL - 5,9 mėnesio (p = 0,004, skirta palyginti su FOLFIRI) ir XELIRI - 5,8 mėnesio (p = 0,015). BI mediana FOLFIRI pogrupyje buvo 23,1 mėnesio, mIFL - 17,6 mėnesio (p = 0,09) ir XELIRI - 18,9 mėnesio (p = 0,27). XELIRI gydyti pacientai patyrė pernelyg didelį toksinį poveikį virškinimo traktui, palyginus su FOLFIRI (viduriavimas pasireiškė 48 % XELIRI pogrupio pacientų, FOLFIRI – 14 %).
Klinikinio tyrimo EORTC metu pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas atviru būdu arbaFOLFIRI (n = 41 ), arba XELIRI (n = 44 ) bei papildomai atsitiktine tvarka buvo paskirtas dvigubai koduotas gydymas arba celekoksibu, arba placebu. IBLP medianos ir bendrojo išgyvenamumo (BI) laikotarpiai buvo trumpesni gydant XELIRI, palyginus su FOLFIRI (IBLP: 5,9 mėnesio, lyginant su 9,6 mėnesio; BI: 14,8 mėnesio, lyginant su 19,9 mėnesio), be to, XELIRI gydytiems pacientams dar buvo pernelyg dažnai stebėtas viduriavimas (XELIRI pogrupyje - 41 %, - FOLFIRI - 5,1 %).
Skof et al paskelbto klinikinio tyrimo metu pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas arba FOLFIRI, arba XELIRI. Bendrasis atsako dažnis XELIRI pogrupyje buvo 49 %, o FOLFIRI – 48 % (p = 0,76). Gydymo pabaigoje 37 % XELIRI ir 26 % FOLFIRI pogrupio pacientų jokių ligos įrodymų nenustatyta (p = 0,56). Abiejų gydymo schemų toksinis poveikis buvo panašus, išskyrus tai, kad neutropenija buvo dažnesnė FOLFIRI gydytiems pacientams.
Panaudojęs minėtų trijų klinikinių tyrimų rezultatus, Montagnani et al pateikė bendrąją randomizuotų klinikinių tyrimų analizę ir palygino FOLFIRI ir XELIRI gydymo schemas, taikytas mSTV gydymui. Ligos progresavimo rizikos reikšmingas sumažėjimas buvo susijęs su FOLFIRI (RS 0,76; 95 % PI: 0,62 - 0,95, p < 0,01), tokį rezultatą iš dalies lėmė blogas taikytos schemos XELIRI toleravimas.
Atsitiktinių imčių klinikinio tyrimo (Souglakos et al, 2012), kuriuo buvo palygintas FOLFIRI ir bevacizumabo derinys su XELIRI ir bevacizumabo deriniu, metu gauti duomenys jokių reikšmingų IBLP ar BI skirtumų tarp gydymo schemų neparodė. Pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas arba FOLFIRI ir bevacizumabo deriniu (A pogrupis, n = 167), arba XELIRI ir bevacizumabo deriniu (B pogrupis, n = 166). B pogrupyje taikytą gydymo schemą XELIRI sudarė kapecitabinas (po 1000 mg/m2 du kartus per parą 14 dienų) ir irinotekanas (250 mg/m2 1-ąją dieną). FOLFIRIBevacizumaboir XELIRI-Bevacizumabo pogupiuose, atitinkamai, išgyvenamumo be ligos progresavimo (IBLP) mediana buvo 10,0 ir 8,9 mėnesio, p = 0,64, bendrasis išgyvenamumas - 25,7 ir 27,5 mėnesio, p = 0,55, o atsako dažnis - 45,5 % ir 39,8 %, p = 0,32. XELIRI ir bevacizumabo deriniu gydytiems pacientams reikšmingai dažniau buvo pastebėtas viduriavimas, febrilinė neutropenija bei plaštakų ir pėdų odos reakcija, nei gydytiems FOLFIRI ir bevacizumabo deriniu pacientams, kuriems gydymo atidėjimo, dozės mažinimo ar gydymo nutraukimo atvejų buvo reikšmingai daugiau.
Daugiacentrio, atsitiktinių imčių, kontroliuoto II fazės klinikinio tyrimo (AIO KRK 0604) metu gauti duomenys pagrindžia kapecitabino skyrimą 2 savaites pradine 800 mg/m2 doze kas 3 savaitės kartu su irinotekanu ir bevacizumabu kaip pirmaeilį gydymą metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergantiems pacientams. 120 pacientų atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas modifikuota XELIRI schema, kurią sudarė kapecitabinas (po 800 mg/m2 du kartus per parą dvi savaites, po to darant 7 dienų pertrauką), irinotekanas (200 mg/m2 dozę sulašinant per 30 minučių 1-ąją dieną kas 3 savaitės) ir bevacizumabas (7,5 mg/kg sulašinant per 30 - 90 minučių 1-ąją dieną kas 3 savaitės). 127 pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas kapecitabino (po 1000 mg/m2 du kartus per parą dvi savaites, po to darant 7 dienų pertrauką), oksaliplatinos (130 mg/m2 dozę sulašinant per 2 valandas 1-ąją dieną kas 3 savaitės) ir bevacizumabo (7,5 mg/kg dozę sulašinant per 30 - 90 minučių 1-ąją dieną kas 3 savaitės) deriniu. Atsakas į gydymą, stebėtas po vidutiniškai 26,2 mėnesio trukmės tiriamosios populiacijos stebėsenos laikotarpio, yra pateiktas lentelėje žemiau.
9 lentelė. Svarbiausi veiksmingumo rezultatai AIO KRK tyrimo
| XELOX + bevacizumabas (ITT: N = 127) | Modikuota XELIRI+bevacizumabas (ITT: N = 120) | Rizikos santykis 95 % PI P reikšmė |
Išgyvenamumas be ligos progresavimo po 6 mėnesių | |||
ITT 95 % PI | 76 % 69 – 84 % | 84 % (95% 77 – 90 % |
- |
Išgyvenamumo be ligos progresavimo mediana | |||
ITT 95% PI | 10,4 mėnesio 9,0 – 12,0 | 12,1 mėnesio 10,8 – 13,2 | 0,93 0,82 – 1,07 P = 0,30 |
Bendrojo išgyvenamumo mediana | |||
ITT 95 % PI | 24,4 mėnesio 19,3 – 30,7 | 25,5 mėnesio 21,0 – 31,0 | 0,90 0,68 – 1,19 P = 0,45 |
Metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio kombinuotas antraeilis gydymas
Daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo (NO16967) duomenys patvirtina metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio antraeilį gydymą kapecitabino ir oksaliplatinos deriniu. Šio tyrimo metu 627 metastazavusia gaubtinės ir tiesiosios žarnų karcinoma sergantys pacientai, kuriems ankščiau buvo taikytas pirmaeilis gydymo schemas irinotekanu derinyje su fluoropirimidino dariniu, buvo randomizuoti į grupes, kurių viena buvo gydoma XELOX, kita -FOLFOX-4 schema. Apie XELOX ir FOLFOX-4 dozavimą (be placebo arba bevacizumabo) žiūrėkite 7 lentelę. Įrodyta, kad gydymas XELOX pagal į protokolą įtrauktų ir numatytų gydyti pacientų išgyvenamumo iki ligos progresavimo trukmę nebuvo mažiau veiksmingas už gydymą FOLFOX-4 schema (žr. 10 lentelę). Rezultatai rodo, kad atsižvelgiant į bendrą išgyvenamumą XELOX poveikis yra lygiavertis FOLFOX-4 poveikiui (žr. 10 lentelę). Numatytų gydyti pacientų stebėjimo periodo mediana pirminių analizių metu buvo 2,1 metų. 10 lentelėje taip pat pateikti vėlesnių papildomų 6 mėnesių stebėjimo analizių duomenys.
10 lentelė. Svarbiausi NO16967 tyrimo lyginamsios analizės (angl. non inferiority) veiksmingumo rezultatai
PIRMINĖ ANALIZĖ | |||
XELOX (TTP*: N=251; NGP**: N=313 | FOLFOX-4 (TTP*: N = 252; NGP **: N= 314) | ||
Populiacija | Laiko (paromis) mediana iki reiškinio | RS (97,5% PI) | |
Parametras: Išgyvenamumas iki ligos progresavimo | |||
TTP NGP | 154 144 | 168 146 | 1,03 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14) |
Parametras: Bendrasis išgyvenamumas | |||
TTP NGP | 388 363 | 401 382 | 1,07 (0,83; 1,31) 1,03 (0,87; 1,23) |
PAPILDOMAS VIENERIŲ METŲ STEBĖJIMAS | |||
Populiacija | Laiko (paromis) mediana iki reiškinio | RS (97,5% PI) | |
Parametras: Išgyvenamumas iki ligos progresavimo | |||
TTP NGP | 154 143 | 166 146 | 1,04 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14) |
Parametras: Bendrasis išgyvenamumas | |||
EPP ITT | 393 363 | 402 382 | 1,05 (0,88; 1,27) 1,02 (0,86; 1,21) |
* TTP =tinkami tyrimui pacientai; ** NGP =numatyti gydyti pacientai
Išplitęs skrandžio vėžys
Daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo, kurio metu gydyti pacientai, sergantys išplitusiu skrandžio vėžiu, duomenys patvirtina, kad kapecitabiną galima vartoti pirmaeiliam pacientų, sergančių išplitusiu skrandžio vėžiu, gydymui (ML 17032). Šio klinikinio tyrimo metu 160 pacientų buvo atsitiktinai atrinkti gydyti kapecitabinu (po 1000 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, po to darant 7 parų pertrauką) ir cisplatina (po 80 mg/m2 kas 3 savaitės, dozę sulašinant per 2 val.). 156 pacientai buvo atsitiktinai atrinkti gydyti 5-FU (po 800 mg/m2 per parą nepertraukiamos infuzijos būdu 1-5 savaitės dienomis 3 savaites) ir cisplatina (po 80 mg/m2 kas 3 savaitės, dozę sulašinant per 2 val. pirmą parą). Kapecitabino ir cisplatinos derinys veikia ne silpniau kaip 5-FU ir cisplatinos derinys, lyginant pagal išgyvenamumą iki ligos progresavimo (rizikos santykis 0,81, esant 95% PI 0,63-1,04). Išgyvenamumo iki ligos progresavimo mediana buvo 5,6 mėnesio (kapecitabinas+cisplatina) ir 5,0 mėnesiai (5-Fu+cisplatina). Išgyvenamumo trukmės (bendrojo išgyvenamumo) rizikos santykis buvo panašus į išgyvenamumo iki ligos progresavimo rizikos santykį (rizikos santykis 0,85; 95% PI 0,64-1,13). Išgyvenamumo trukmės mediana buvo 10,5 mėnesio (kapecitabinas+cisplatina) ir 9,3 mėnesio (5-Fu+cisplatina).
Randomizuoto, daugiacentrio, III fazės tyrimo duomenys, kai lygintas kapecitabino ir 5-FU, taip pat oksaliplatinos ir cisplatinos poveikis sergantiems išplitusiu skrandžio vėžiu pacientams, patvirtina kapecitabino vartojimą pirmaeiliam išplitusio skrandžio vėžio gydymui (REAL-2). Šio klinikinio tyrimo metu 1002 pacientai pagal pilno faktorinio eksperimento metodą atsitiktiniu būdu paskirti į vieną iš 4 toliau nurodytų grupių, gydomų:
- ECF: epirubicinu (po 50 mg/m2 iš karto suleidžiant į veną 1-mą parą kas 3 savaitės), cisplatina (po 60 mg/m2 sulašinant į veną per 2 valandas 1-mą parą kas 3 savaitės) ir 5-FU (po 200 mg/m2 kasdien nepertraukiamos infuzijos būdu per centrinę liniją);
- ECX: epirubicinu (po 50 mg/m2 iš karto suleidžiant į veną 1-mą parą kas 3 savaitės), cisplatina (po 60 mg/m2 sulašinant į veną per 2 valandas 1-mą parą kas 3 savaitės) ir kapecitabinu (po 625 mg/m2 du kartus per parą, nedarant pertraukų);
- EOF: epirubicinu (po 50 mg/m2 iš karto suleidžiant į veną 1-mą parą kas 3 savaitės), oksaliplatina (po 130 mg/m2 sulašinant į veną per 2 valandas 1-mą parą kas 3 savaitės) ir 5-FU (po 200 mg/m2 kasdien nepertraukiamos infuzijos būdu per centrinę liniją);
- EOX: epirubicinu (po 50 mg/m2 iš karto suleidžiant į veną 1-mą parą kas 3 savaitės), oksaliplatina (po 130 mg/m2 sulašinant į veną per 2 valandas 1-mą parą kas 3 savaitės) ir kapecitabinu (po 625 mg/m2 du kartus per parą, nedarant pertraukų).
Į protokolą įtrauktų pacientų gydymo pagrindinio veiksmingumo rodmens analizė parodė, kad bendrasis išgyvenamumas vartojant kapecitabino buvo ne trumpesnis negu gydant 5-FU turinčiais schemomis (rizikos santykis 0,86; 95% PI 0,8-0,99) ir vartojant oksaliplatinos – ne trumpesnis, negu gydant cisplatinos turinčiomis schemomis (rizikos santykis 0,9;, 95% PI 0,80-1,1). Bendrojo išgyvenamumo mediana gydant kapecitabino turinčiomis schemomis buvo 10,9 mėnesio, o gydant 5-FU turinčiomis schemomis – 9,6 mėnesio.
Bendrojo išgyvenamumo mediana gydant cisplatinos turinčiomis schemomis buvo 10 mėnesių ir 10,4 mėnesio, kai gydyta oksaliplatinos turinčiomis schemomis .
Progresuojančiam skrandžio vėžiui gydyti kapecitabino taip pat buvo vartojama kartu su oksaliplatina. Tyrimai, atlikti taikant kapecitabino monoterapiją, rodo, kad kapecitabinas yra aktyvus gydant išplitusiu skrandžio vėžiu sergančius pacientus.
Gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų, taip pat išplitusio skrandžio vėžio gydymas: metaanalizė
Šešių klinikinių tyrimų (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) metaanalizės duomenys patvirtina skrandžio ir žarnyno vėžio monoterapijos ir kombinuoto gydymo metu 5-FU keitimą kapecitabinu. Visa analizė apima 3097 pacientus, gydytus kapecitabino turinčia schema ir 3074 pacientus, gydytus 5-FU turinčia schema. Kapecitabino turinčia schema gydytų pacientų bendrojo išgyvenimo laiko mediana buvo 703 paros (95% PI 671; 745, gydytų 5-FU turinčia schema- 683 paros (95% PI 646; 715). Bendrojo išgyvenamumo rizikos santykis buvo 0,94 (95% PI 0,89; 1,00, p = 0,0489). Jis rodo, kad gydymas kapecitabino turinčia schema yra veiksmingesnis, nei gydymas 5-FU turinčia schema.
Krūties vėžys
Kombinuotas lokaliai išplitusio ar metastazavusio krūties vėžio gydymas kapecitabinu ir docetakseliu
Vieno daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo duomenys patvirtino, kad kapecitabinas, derinamas su docetakseliu, tinka pacientams, sergantiems lokaliai išplitusiu ar metastazavusiu krūties vėžiu, gydyti, po to, kai citotoksinė chemoterapija, įskaitant gydymą antraciklinu, buvo nesėkminga. Šio tyrimo metu atsitiktinai atrinkti 255 pacientai, kurie buvo gydyti kapecitabinu (po 1250 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, paskui daryta 1 savaitės pertrauka, ir docetakseliu – po 75 mg/m2, sulašinant jo dozę į veną per 1 valandą kas 3 savaites). 256 pacientai atsitiktiniu būdu atrinkti gydyti vien docetakseliu (po 100 mg/m2 vaisto, kuris per 1 valandą buvo sulašinamas į veną kas trečią savaitę). Išgyvenamumo trukmė buvo ilgesnė, kai gydyta kapecitabino ir docetakselio deriniu (p=0,0126). Vidutinė išgyvenamumo trukmė buvo 442 paros (kapecitabinas + docetakselis) ir 352 paros (gydyta vien docetakseliu). Visų randomizuotų pacientų bendras objektyvaus atsako dažnis (tyrėjų vertinimu) buvo 41,6 % (kapecitabinas + docetakselis), ir 29,7 % (vien docetakselis); p=0,0058. Vartojant kapecitabino + docetakselio derinį, liga pradėjo progresuoti vėliau (p<0,0001). Vidutinė trukmė iki ligos progresavimo buvo 186 paros (kapecitabinas + docetakselis), palyginti su 128 paromis (vien docetakselis).
Monoterapija kapecitabinu po nesėkmingos chemoterapijos taksanų, antraciklinų turinčiais deriniais, taip pat kai gydymas antraciklinu netinka
Dviejų daugiacentrių II fazės klinikinių tyrimų duomenys patvirtina, kad vien kapecitabinu galima gydyti pacientus po nesėkmingos taksanų ir antraciklino turinčios chemoterapijos ar tuos pacientus, kuriems tolesnis gydymas antraciklinu netinka. Šių tyrimų metu iš viso kapecitabinu gydyti (po 1250 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, po to darant 1 savaitės pertrauką) 236 pacientai. Bendri objektyvaus atsako dažniai (tyrėjų vertinimu) buvo 20 % (pirmasis tyrimas) ir 25 % (antrasis tyrimas). Vidutinė trukmė iki ligos progresavimo buvo 93 ir 98 paros. Vidutinė išgyvenimo trukmė buvo 384 ir 373 paros.
Visos indikacijos
14 klinikinių tyrimų, kurių metu pagal sudėtines indikacijas (gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų, skrandžio ir krūties vėžys) gydyta daugiau nei 4700 pacientų taikant monoterapiją kapecitabinu arba gydymą kapecitabinu derinant su įvairiomis chemoterapijos schemomis, duomenų metaanalizė parodė, kad kapecitabino vartojančių pacientų, kuriems pasireiškė delnų-padų sindromas (DPS), bendrasis išgyvenamumas buvo ilgesnis, negu pacientų, kuriems DPS neatsirado: atitinkamai išgyvenamumo mediana buvo 1100 parų (95 % PI 1007;1200) ir 691 para (95 % PI 638;754); rizikos santykis 0,61 (95 % PI 0,56-0,66).
5.2 Farmakokinetinės savybės
Kapecitabino farmakokinetika įvertinta skiriant po 502-3514 mg/m2 per parą dozes. 1 ir 14 parą išmatuoti kapecitabino, 5’-deoksi-5-fluorocitidino (5’-DFCR) ir 5’-deoksi-fluorouridino (5’-DFUR) parametrai buvo panašūs. 5-FU AUC 14 parą buvo 30-35 % didesnis. Dėl aktyvaus metabolito netiesinės farmakokinetikos sisteminė 5-fluorouracilo ekspozicija sumažėjo daugiau negu buvo sumažinta Kapecitabino dozė.
Absorbcija
Išgertas kapecitabinas greitai ir ekstensyviai absorbuojamas, po to ekstensyviai metabolizuojamas į 5’-DFCR ir 5’-DFUR. Vartojimas kartu su maistu mažina Kapecitabino absorbcijos greitį, bet tai tik šiek tiek paveikia 5’-DFUR ir vėlesnio metabolito 5-FU AUC. Vartojant po valgio 1250 mg/m2 dozę, 14-tą parą kapecitabino, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5’-FU ir FBAL didžiausios koncentracijos (Cmax) plazmoje buvo atitinkamai 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 ir 5,46 μg/ml. Laikas, per kurį atsirado didžiausios koncentracijos (Tmax), buvo atitinkamai1,50, 2,00, 2,00 ir 3,34 val. AUC0-∞ reikšmės buvo atitinkamai 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 ir 36,3 μg•val./ml
Pasiskirstymas
Atliekant žmogaus plazmos tyrimus in vitro nustatyta, kad junginių su baltymais, daugiausia albuminais, pavidalu kapecitabino, 5’-DFCR, 5’-DFUR ir 5-FU yra atitinkamai 54 %, 10 %, 62 % ir 10 %.
Biotransformacija
Pirmiausia, veikiant kepenų karboksilesterazei, kapecitabinas metabolizuojamas į 5’-DFCR, vėliau, veikiant citidindezaminazei, kurios daugiausia yra kepenyse ir navikų audiniuose, jis paverčiamas 5’-DFUR. Toliau 5’-DFUR katalitiškai aktyvina timidinfosforilazė (ThyPase). Katalizuojančių fermentų aptinkama ne tik navikų audiniuose, bet taip pat ir normaliuose audiniuose, nors ir mažesnis kiekis. Vykstant vėlesnei fermentinei kapecitabino biotransformacijai į 5-FU, pastarojo koncentracija navikų audiniuose padidėja. Gaubtinės ir tiesiosios žarnų navikų atveju didžiausia 5-FU dalis susikaupia naviko stromos ląstelėse. Sergantiems gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu pacientams išgėrus kapecitabino, 5-FU koncentracijos gaubtinės ir tiesiosios žarnų naviko ir gretimuose audiniuose santykis buvo 3,2 (svyravo nuo 0,9 iki 8,0). 5-FU koncentracijos santykis navike ir plazmoje buvo 21,4 (svyravo nuo 3,9 iki 59,9; n=8), tuo tarpu santykis tarp koncentracijų sveikuose audiniuose ir plazmoje buvo 8,9 (svyravo nuo 3,0 iki 25,8; n=8). Matuojant timidinfosforilazės aktyvumą nustatyta, kad jis 4 kartus didesnis pirminiame gaubtinės ir tiesiosios žarnų navike nei gretimuose normaliuose audiniuose. Imunohistocheminiais tyrimais nustatyta, kad timidinfosforilazės didžioji dalis aptinkama naviko stromos ląstelėse.
5-FU, veikiant fermentui dihidropirimidindehidrogenazei (DPD), toliau katabolizuojamas į daug mažiau toksišką dihidro-5-fluorouracilą (FUH2). Dihidropirimidinazei suskaldžius pirimidino žiedą, atsiranda 5-fluoro-ureidopropiono rūgštis (FUPR). Galų gale β-ureidopropionazė suskaldo FUPR ir atsiranda α-fluoro-β-alaninas (FBAL), kuris šalinamas su šlapimu. Reakcijos greitis priklauso nuo dihidropirimidindehidrogenazės (DPD) aktyvumo. DPD stoka gali sustiprinti toksinį kapecitabino poveikį (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).
Eliminacija
Kapecitabino, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU ir FBAL pusinės eliminacijos (t 1/2) laikas buvo atitinkamai 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 ir 3,23 val. Kapecitabinas ir jo metabolitai daugiausia šalinami su šlapimu; šlapime aptinkama 95,5 % suvartotos kapecitabino dozės. Labai maža dalis (2,6 %) pašalinama su išmatomis. Pagrindinis su šlapimu šalinamas metabolitas yra FBAL, kuris atitinka 57 % suvartotos dozės. Apie 3 % suvartotos dozės šalinama su šlapimu nepakitusiu pavidalu.
Kombinuotas gydymas
I fazės tyrimai, kurių metu įvertintas kapecitabino įtaka docetakselio arba paklitakselio farmakokinetikai ir atvirkščiai, parodė, kad kapecitabinas docetakselio ar paklitakselio farmakokinetikos (Cmax ir AUC) neveikia, o docetakselis ar paklitakselis neveikia 5’-DFUR farmakokinetikos.
Farmakokinetika ypatingose populiacijose
Atlikta 505 pacientų, sergančių gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, kuriems buvo taikytas gydymas kapecitabinu, skiriant po 1250 mg/m2 du kartus per parą, populiacinės farmakokinetikos analizė. Lytis, metastazių kepenyse prieš gydymą buvimas ar nebuvimas, Karnofsky fizinio aktyvumo būklė, bendrasis bilirubinas, serumo albuminai, ASAT ir ALAT aktyvumas statistiškai reikšmingos įtakos 5’-DFUR, 5-FU ir FBAL farmakokinetikai nedarė.
Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi dėl metastazių kepenyse: farmakokinetinio tyrimo duomenimis, pacientams, kurie serga vėžiu ir kurių kepenų funkcija dėl metastazių šiek tiek ar vidutiniškai pablogėjusi, gali padidėti kapecitabino biologinis prieinamumas ir organizmo ekspozicija 5-fluorouracilu, palyginti su pacientais, kurių kepenų funkcija nepažeista. Farmakokinetikos duomenų, kai pacientų kepenų funkcija sunkiai sutrikusi, nėra.
Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi: farmakokinetinio tyrimo, kuriame dalyvavusiems pacientams buvo įvairaus laipsnio (nuo lengvo iki sunkaus) inkstų funkcijos sutrikimas, kreatinino klirenso įtakos nepakitusio vaisto ir 5-FU farmakokinetikai nepastebėta. Buvo nustatyta, kad kreatinino klirensas turėjo įtakos sisteminei ekspozicijai 5’-DFUR (jo AUC padidėjo 35 %, kai kreatinino klirensas sumažėjo 50 %,) ir FBAL (jo AUC padidėjo114 %, kai kreatinino klirensas sumažėjo 50 %. FBAL yra antiproliferacinio aktyvumo nesukeliantis metabolitas,.
Senyvi pacientai: populiacinės farmakokinetikos analizės, kurios metu buvo tiriami įvairaus amžiaus (nuo 27 iki 86 metų) pacientai, įskaitant 234 (46 %) 65 metų ar vyresnius pacientus, duomenimis, amžius 5’-DFUR ir 5-FU farmakokinetikai įtakos nedarė. FBAL AUC, ilgėjant amžiui, didėjo (kai amžius pailgėjo 20%, FBAL AUC padidėjo 15 %). Manoma, kad šis padidėjimas susijęs su pakitusia inkstų funkcija.
Etniniai veiksniai: kai gerta po 825 mg/m2 kapecitabino du kartus per parą 14 parų, pacientų japonų (n=18) Kapecitabino Cmax buvo apie 36 % mažesnė ir AUC 24 % mažesnis negu kaukaziečių (n=22). Pacientų japonų FBAL Cmax taip pat buvo apie 25 % mažesnė ir AUC 34 % mažesnis negu pacientų kaukaziečių. Šių skirtumų klinikinė reikšmė nežinoma. Ekspozicijos kitais metabolitais (5’-DFCR, 5’-DFUR ir 5-FU) reikšmingų skirtumų nebuvo.
5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Toksiškumo tyrimų metu kasdien sugirdant kartotines kapecitabino dozes beždžionėms pavianams ir pelėms, pasireiškė būdingas fluoropirimidinams toksinis poveikis virškinimo traktui, limfoidiniam audiniui ir kraujodaros sistemai. Šis toksinis poveikis buvo grįžtamas. Pastebėtas toksinis kapecitabino poveikis odai, apibūdinamas kaip degeneraciniai/regresiniai pokyčiai. Kapecitabinas nesukėlė toksinio poveikio kepenims ir CNS. Toksinis poveikis širdžiai (pvz., pailgėjęs PR ir QT intervalas) nustatytas beždžionėms pavianams po intraveninės injekcijos (100 mg/kg), bet nepasireiškė kartotinai duodant vaisto gerti (po 1379 mg/m2 per parą).
Dvejų metų kancerogeniškumo tyrimas su pelėmis kancerogeninio kapecitabino poveikio įrodymų nepateikė.
Įprastų poveikio vaisingumui tyrimų metu pastebėta, kad pablogėjo kapecitabino vartojančių pelių patelių vaisingumas; tačiau nebeduodant vaisto šis poveikis išnyko. Be to, 13 savaičių tyrimo metu pastebėta, kad atsirado atrofinių ir degeneracinių pokyčių pelių patinų dauginimosi organuose; tačiau nebeduodant vaisto šis poveikis išnyko (žr. 4.6 skyrių).
Embriotoksiškumo ir teratogeniškumo tyrimų su pelėmis metu nustatytas nuo dozės priklausantis vaisiaus rezorbcijos s ir teratogeninio poveikio padidėjimas. Duodant dideles dozes beždžionėms, pastebėta persileidimų ir gemalo žūčių, bet teratogeninio poveikio požymių nebuvo.
Kapecitabinas in vitro neveikė mutageniškai bakterijų (Ames mėginys) ar žinduolių ląstelių (kininio žiurkėno V79/HPRT genų mutacijos mėginys). Tačiau, panašiai kaip ir kiti nukleozidų analogai (pvz., 5-FU), Kapecitabinas klastogeniškai veikė žmogaus limfocitus (in vitro), taip pat pasireiškė pozityvi tendencija pelių kaulų čiulpų mikrobranduolių mėginyje (in vivo).
6. FARMACINĖ INFORMACIJA
6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas
Tabletės šerdis
Laktozė monohidratas
Mikrokristalinė celiuliozė
Kroskarmeliozės natrio druska
Hipromeliozė
Magnio stearatas
Tabletės plėvelė
Hipromeliozė
Talkas
Titano dioksidas (E171)
Raudonasis geležies oksidas (E172)
6.2 Nesuderinamumas
Duomenys nebūtini.
6.3 Tinkamumo laikas
2 metai.
6.4 Specialios laikymo sąlygos
Laikyti ne aukštesnėje kaip 30° C temperatūroje.
6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys
Capecitabine Sandoz yra supakuotas į PVC/PVDC-Al lizdines plokšteles ar Al-Al lizdines plošteles, patalpintas į kartono dėžutes, kurių kiekvienoje yra 28, 30, 50, 56, 60, 80, 84, 90, 100,110, 112, 120 arba 180 plėvele dengtų tablečių.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti
Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.
Populiariausios ligos
Rekomenduojamos gydymo įstaigos
Anekdotai
Skambutis į darbo biržą:
- Sveiki, čia skambina iš firmos "Dažymo paslaugos", mums reikia dažytojo.
- Dažytojų dabar nėra, turime tik ginekologą.
- Ne, mums reikia dažytojo...
- Patikėkite, ginekologas jums viską puikiai nudažys, jam labai reikalingas bet koks darbas.
- Na, gerai.
Kitą dieną:
- Sveiki, čia skambina iš "Dažymo paslaugų". Atsiųskite mums dar keletą ginekologų! Mokėsime padidintą atlyginimą!
- O ką, taip gerai dirba?
- Jūs neįsivaizduojate: Bute, kurį reikėjo ištapetuoti, nebuvo šeimininkų, tai jis, vietoje to, kad porą valandų palaukti, viską ištapetavo per rakto skylutę!- Daugiau anekdotų
Dienos Klausimas
Ar jau teko išbandyti naują vaistą vitamino D trūkumui gydyti „Defevix”, vartojamą tik 1 kartą per mėnesį ?