Fludarabine Kabi

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Fludarabine Kabi 50 mg milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename flakone yra 50 mg fludarabino fosfato.

1 ml paruošto tirpalo yra 25 mg fludarabino fosfato.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Kiekviename 50 mg miltelių injekciniam ar infuziniam tirpalui flakone yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t.y. jis beveik neturi reikšmės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui.

Sterilūs, liofilizuoti, balti ar beveik balti milteliai arba jų gabalėlis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Lėtinės B ląstelių limfocitinės leukemijos (LLL) gydymas pacientams, kurių kaulų čiulpų rezervas pakankamas.

Pirmaeilį gydymą Fludarabine Kabi galima pradėti tik pacientams, sergantiems progresavusia III ar IV stadijos pagal Rai (C stadijos pagal Binet) liga arba pacientams, sergantiems I ar II stadijos pagal Rai (A ar B stadijos pagal Binet), liga, kuriems pasireiškia su liga susijusių simptomų arba liga progresuoja.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Fludarabine Kabi galima vartoti tik prižiūrint gydytojui specialistui, turinčiam priešvėžinio gydymo patirties.

Leidimas į veną

Fludarabino būtina vartoti tik į veną. Atvejų, kad šalia venos sušvirkštus fludarabino, pasireikštų sunkių vietinių nepageidaujamų reakcijų, nenustatyta. Visgi būtina saugotis, kad vaistinio preparato atsitiktinai nesušvirkšti šalia venos.

Suaugusiems žmonėms

Rekomenduojama fludarabino dozė yra 25 mg/m² kūno paviršiaus ploto. Tokią dozę kas 28 paras reikia leisti į veną 5 paras iš eilės. Į vieną flakoną reikia sušvirkšti 2 ml injekcinio vandens. Viename paruošto injekcinio/infuzinio tirpalo mililitre yra 25 mg fludarabino fosfato (žr.6.6) skyrių.

Reikiamą paruošto tirpalo dozę (apskaičiuotą pagal ligonio kūno paviršiaus plotą) reikia sutraukti į švirkštą. Jeigu vaistinio preparato bus švirkščiama visa dozė iš karto (boliusu), ją reikia dar praskiesti 10 ml 0,9 %.(9 mg/ml) natrio chlorido tirpalu. Jei vaistinio preparato reikia infuzuoti, reikalinga dozė įtraukiama į švirkštą ir atskiedžiama 100 ml 0,9 %.(9 mg/ml) natrio chlorido tirpalo.

Infuzijos trukmė - 30 minučių.

Gydymo trukmė priklauso nuo gydymo veiksmingumo ir vaistinio preparato toleravimo.

Fludarabinu gydyti rekomenduojama tol, kol pasireiškia geriausias atsakas (visiška arba dalinė remisija, paprastai jį būna po 6 ciklų), po to vaistinio preparato vartojimą nutraukti.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Fludarabino vartojimo saugumas ir efektyvumas ligoniams, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu, netirtas. Šios grupės pacientus fludarabinu gydyti reikia atsargiai, jiems vaistinio preparato vartoti galima tik tada, kai laukiamas gydomasis poveikis bus didesnis už galimą riziką.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Bendras pagrindinio metabolito fludarabine (2-F-ara-A) plazmos klirensas koreliuoja su kreatinino klirensu, kuris parodo svarbų inkstų ekskrecijos mechanizmą, eliminuojant vaistinę medžiagą. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi , didėja bendra vaistinio preparato ekspozicija (2-F-ara-A metabolito AUC). Ligonių, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas mažesnis kaip 70  ml/min), klinikinių duomenų nepakanka. Vis dėlto, jei kliniškai įtariamas inkstų sutrikimas arba pacientas yra vyresnis kaip 65 metų, reikia matuoti inkstų klirensą. Jeigu kreatinino klirensas yra 30 – 70 ml/min., dozę reikia sumažinti ne daugiau kaip 50 % ir, atidžiai tiriant kraujo rodmenis, stebėti, ar nepasireiškia toksinis poveikis. Daugiau informacijos pateikta 4.4 skyriuje.

Jei kreatinino klirensas < 30 ml/min.(žr. 4.3 skyrių), vartoti fludarabino draudžiama.

Vaikų populiacija

Fludarabino nerekomenduojama vartoti vaikams ir jaunesniems, kaip 18 metų paaugliams, nes duomenų apie vaistinio preparato saugumą ir veiksmingumą nepakanka.

Senyviems pacientams

Kadangi nepakanka duomenų apie fludarabino vartojimą senyviems pacientams (>75 metų amžiaus), tokiems pacientams fludarabino būtina vartoti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

65 metų ir vyresniems pacientams, prieš pradedant gydymą fludarabinu, reikia nustatyti kreatinino klirensą, žr. 4.4 skyrių.

Vartojimo metodas

Kaip prieš vartojimą vaistinį preparatą ištirpinti ir praskiesti, žr. 6.6 skyrių.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Inkstų nepakankamumas, kai kreatinino klirensas < 30 ml/min.
• Dekompensuota hemolizine anemija.
• Žindymo laikotarpis.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kaulų čiulpų funkcijos slopinimas

Pastebėta, kad fludarabinu gydomiems ligoniams pasireiškia sunkus kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, ryški anemija, trombocitopenija ir neutropenija. I fazės intraveninio vaistinio preparato vartojimo tyrimų, kuriuose dalyvavo ligoniai, sergantys solidiniais augliais, duomenimis, laiko, per kurį atsirado mažiausias granulocitų kiekis, mediana buvo 13 parų (3–25 paros), trombocitų - 16 parų (2 – 32 paros). Daugeliui pacientų prieš pradedant tyrimą buvo kraujo sutrikimų dėl ligos arba dėl anksčiau taikyto kaulų čiulpų slopinimą sukeliančio gydymo.

Gali pasireikšti kumuliacinis kaulų čiulpų slopinimas. Chemoterapijos sukeltas kaulų čiulpų slopinimas dažnai būna trumpalaikis, todėl vartojant fludarabino, būtina atidžiai stebėti kraujo tyrimų rodmenis.

Fludarabinas yra stiprus priešvėžinis preparatas, kuris daro reikšmingą nepageidaujamą toksinį poveikį. Reikia atidžiai stebėti, ar pacientams, kurie vartoja šį vaistinį preparatą, neatsiranda toksinio poveikio kraujui ir nehematologinio toksinio poveikio požymių. Siekiant nustatyti, ar nepasireiškia anemija, neutropenija arba trombocitopenija, rekomenduojama reguliariai nustatinėti kraujo ląstelių kiekį periferiniame kraujyje.

Suaugusiems žmonėms buvo nustatyti keli kaulų čiulpų hipoplazijos arba aplazijos, sukėlusios pancitopeniją, atvejai, kurie kartais baigdavosi mirtimi. Minėtų atvejų citopenijos su išreikštais klinikiniais simptomais vidutiniška trukmė buvo du mėnesiai – vieneri metai. Šie epizodai pasireiškė tiek anksčiau gydytiems, tiek negydytiems pacientams.

Fludarabino, kaip ir kitų citotoksinių preparatų, reikia vartoti atsargiai, kai numatoma tirti kraujo kamienines ląsteles.

Autoimuniniai sutrikimai

Nepriklausomai nuo anksčiau buvusių autoimuninių procesų ar Kumbso reakcijos duomenų, ligoniams fludarabino vartojimo laikotarpiu arba pasibaigus jo vartojimui, nustatyta gyvybei pavojingų ir kartais mirtinų autoimuninių sutrikimų (žr.4.8 skyrių). Daugeliui hemolizine anemija sirgusių ligonių vartojant fludarabino hemolizinis procesas atsinaujino. Reikia atidžiai stebėti, ar fludarabinu gydomiems ligoniams neatsirado hemolizės požymių.

Jei pasireiškia hemolizė, gydymą fludarabinu rekomenduojama nutraukti. Autoimuninė hemolizinė anemija dažniausiai gydoma kraujo perpylimu (švitinto, žr. anksčiau) ir kortikosteroidų preparatais.

Neurotoksinis poveikis

Dozės nustatymo tyrimų metu didelių fludarabino intraveninių dozių vartojimas ligoniams, sergantiems ūmine leukemija, buvo susijęs su sunkiais neurologiniais sutrikimais, įskaitant aklumą, komą ir mirtį. Simptomai pasireiškė po 21-60 parų po paskutinės dozės. Toks sunkus toksinis poveikis centrinei nervų sistemai pasireiškė 36 % pacientų, vartojusių maždaug keturis kartus didesnes intravenines dozes (5‑7 paras 96 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozę per parą) nei rekomenduojama. Pacientams, vartojusiems vaistinio preparato dozių, kurios buvo rekomenduojamos lėtinei limfocitinei leukemijai (LLL) gydyti, ribose, sunkus toksinis poveikis centrinei nervų sistemai pasireiškė retai, pvz., koma, traukuliai ir ažitacija arba nedažnai, pvz., konfūzija (sumišimas), (žr. 4.8 skyrių).

Ilgalaikio gydymo fludarabinu poveikis centrinei nervų sistemai nežinomas. Vis dėlto, kai kurių tyrimų duomenimis, pacientai rekomenduojamas dozes toleravo palyginti ilgą laiką (net iki 26 gydymo kursų).

Reikia atidžiai stebėti, ar ligoniui neatsiranda nepageidaujamo poveikio nervų sistemai požymių.

Vaistiniam preparatui patekus į rinką, remiantis pranešimų duomenimis neurotoksinis poveikis atsirasdavo anksčiau arba vėliau nei klinikiniuose tyrimuose.

Auglio irimo sindromas

LLL sergantiems ligoniams, kuriems buvo didelių išvešėjusių auglių, pasireiškė auglio irimo sindromas, susijęs su fludarabino vartojimu. Atsakas į gydymą fludarabinu gali pasireikšti jau pirmą gydymo savaitę, todėl reikia imtis atsargumo priemonių gydant ligonius, kuriems yra šios komplikacijos atsiradimo rizika.

Su kraujo perpylimu susijusi „transplantato prieš šeimininką“ liga (angl. GVHD - graft-versus-host disease)

Ligoniams, gydomiems fludarabino fosfatu, perpylus nešvitinto kraujo, po kraujo perpylimo pasireiškė “transplantato prieš šeimininką“ liga (perpiltų imunokompetentinių limfocitų reakcija į šeimininką). Ši liga dažnai buvo mirtina. Siekiant sumažinti riziką ligoniams, kuriems reikia perpilti kraujo ir kurie yra arba buvo gydomi fludarabinu, turi būti perpilamas tik švitintas kraujas.

Odos vėžys

Kai kuriems fludarabinu gydomiems ligoniams arba ligoniams, kurie baigė gydymą fludarabinu, laikinai pasunkėjo arba paūmėjo buvę bei išsivystė nauji odos vėžio sukelti pažeidimai.

Sutrikusi sveikata

Ligoniams, kurių sutrikusi sveikata, fludarabino reikia vartoti atsargiai ir tik atidžiai įvertinus naudos ir rizikos santykį. Tai itin svarbu ligoniams, kuriems yra sunkus kaulų čiulpų funkcijos slopinimas (trombocitopenija, anemija ir (arba) granulocitopenija), imunodeficitas arba buvo diagnozuota sąlyginai patogeninių mikroorganizmų sukelta infekcija.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Nustatyta, kad pagrindinio metabolito plazmoje 2‑F‑ara‑A klirensas iš organizmo susijęs su kreatinino klirensu. Tai rodo ekskrecijos pro inkstus reikšmę eliminuojant veikliąją medžiagą. Nustatyta, kad ligonių, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, organizme vaistinio preparato ekspozicija padidėja metabolito 2‑F‑ara‑A AUC (koncentracijos ir laiko duomenų apibrėžtas plotas koordinačių sistemoje). Apie pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas mažesnis kaip 70  ml/min), klinikinių duomenų nepakanka.

Inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams fludarabino reikia skirti atsargiai. Vidutiniu inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams (kreatinino klirensas 30 – 70 ml/min) dozę reikia sumažinti iki 50 % ir pacientą atidžiai stebėti (žr. 4.2 skyrių). Jei kreatinino klirensas mažesnis nei 30  ml/min, vartoti fludarabino draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Senyvi pacientai

Vyresnių nei 75 metų asmenų gydymo fludarabinu duomenų nepakanka, todėl tokius ligonius gydyti Fludarabine Kabi reikia atsargiai.

65 metų amžiaus ir vyresniems pacientams, prieš pradedant gydymą fludarabinu, reikia nustatyti kreatinino klirensą (žr. „Inkstų funkcijos sutrikimas“ ir 4.2 skyrių).

Nėštumas

Fludarabino nėštumo metu vartoti negalima, nebent tai būtina (pvz., grėsmę gyvybei kelianti situacija, nėra alternatyvaus saugesniogydymo arba jo negalima išvengti). Vaistinis preparatas gali pažeisti vaisių (žr. 4.6 ir 5.3 skyrius). Gydymą fludarabinu galima skirti tik tada, jei numatoma nauda didesnė už galimą riziką vaisiui.

Fludarabinu gydomos moterys turi vengti pastoti gydymo metu.

Vaisingos moterys turi būti perspėtos apie galimą vaisiaus pakenkimą.

Kontracepcija

Vaisingos moterys ar vyrai gydymo laikotarpiu ir jam pasibaigus mažiausiai 6 mėnesius turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą (žr. 4.6 skyrių)..

Vakcinacija

Gydymo fludarabinu laikotarpiu ir baigus gydymą pacientus skiepyti gyvomis vakcinomis draudžiama.

Pakartotinio gydymo galimybė

Vietoj fludarabino vartoti chlorambucilį ligoniams, kurių organizmas nereagavo į gydymą fludarabinu, negalima, nes dauguma ligonių, kurių organizmas nereaguoja į gydymą fludarabinu, būna atsparūs chlorambucilio poveikiui.

Pagalbinės medžiagos

Kiekviename 50 mg miltelių injekciniam/infuziniam tirpalui flakone yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, vadinasi, toks kiekis yra nereikšmingas.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Pentostatinas

Klinikinių tyrimų, kurių metu atspari lėtinė limfocitinė leukemija (LLL) buvo gydoma fludarabinu kartu su pentostatinu (deoksikoformicinu), duomenimis, pernelyg dažnai pasireiškė toksinis poveikis plaučiams, sukeliantis paciento mirtį. Todėl fludarabino vartoti kartu su pentostatinu nerekomenduojama.

Dipiradamolis

Dipiridamolis ir kiti adenozino apykaitos inhibitoriai gali mažinti fludarabino veiksmingumą.

Klinikiniai tyrimai ir tyrimai in vitro parodė, kad vartojant fludarabino kartu su citarabinu, leukeminių ląstelių viduje padidėjo Ara-CTP (aktyvaus citrabino metabolito) koncentracijos lygis ir intraląstelinė ekspozicija. Ara-C koncentracija plazmoje ir Ara-CTP eliminacijos greitis nepakito.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Ikiklinikinių tyrimų su žiurkėmis metu pastebėta, kad fludarabinas ir (arba) jo metabolitai prasiskverbia pro placentos barjerą. Poveikio embrionui tyrimo su triušiais ir žiurkėmis rezultatai parodė, kad injekuojamos į veną terapinės fludarabino dozės sukelia embriono žūtį bei teratogeninį poveikį (žr. 5.3 skyrių).

Duomenys apie fludarabino vartojimą pirmąjį nėštumo trimestrą moterims labai riboti.

Fludarabino nėštumo metu vartoti negalima, nebent tai būtina (pvz., grėsmę gyvybei kelianti situacija, nėra alternatyvaus saugesnio gydymo arba gydymo negalima išvengti). Fludarabinas gali pažeisti vaisių (žr. 4.3 ir 5.3 skyrius). Gydymą fludarabinu galima skirti tik tada, jei numatoma nauda didesnė nei galima rizika vaisiui.

Žindymas

Ar vaistinio preparato ir jo metabolitų prasiskverbia į motinos pieną, nežinoma.

Tačiau ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad fludarabinas ir (arba) jo metabolitai patenka iš kraujo į gyvūnų pieną.

Dėl galimo sunkaus šalutinio poveikio žindomiems kūdikiams, fludarabino negalima vartoti žindymo metu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Vaisingo amžiaus moteris būtina informuoti apie galimą pavojų vaisiui.

Vaisingos moterys ar vyrai gydymo metu ir po jo mažiausiai 6 mėnesius turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą (žr. 4.4 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Fludarabine Kabi gali mažinti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus, nes sukelia nuovargį, silpnumą, sujaudinimą, konfūziją, traukulius ir regėjimo sutrikimus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Atsižvelgiant į eksperimentinius fludarabino tyrimus, dažniausiai pasireiškiantis nepageidaujamas poveikis yra kaulų čiulpų funkcijos slopinimas (neutropenija, trombocitopenija ir anemija), infekcijos sukelti sutrikimai, įskaitant plaučių uždegimą, kosulį, karščiavimą, nuovargį, silpnumą, pykinimą, vėmimą ir viduriavimą. Kiti dažnai pastebėti nepageidaujami reiškiniai yra šiurpulys, edema, bendras negalavimas, periferinė neuropatija, regos sutrikimai, anoreksija, mukozitas, stomatitas ir odos bėrimai. Fludarabinu gydomiems pacientams pastebėta sunkių, sukeltų sąlyginai patogeninių mikroorganizmų, infekcinių ligų. Aprašyta mirties dėl sunkių šalutinių reiškinių atvejų.

Lentelėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal MedDRA organų sistemų klases ir dažnį. Nepageidaujamų reakcijų dažnis nustatytas, remiantis klinikinių tyrimų duomenimis, neatsižvelgiant į priežastinį ryšį su fludarabino vartojimu. Retas šalutinis poveikis dažniausiai buvo nustatytas vaistiniam preparatui patekus į rinką.

Išvardinti labiausiai tinkami MedDRA terminai kiekvienam konkrečiam šalutiniam poveikiui įvardinti. Neišvardinti simptomai ar susijusios būklės, į kurias taip pat reikia atsižvelgti.

Nepageidaujamo poveikio pasireiškimo dažnis pateiktas, atsižvelgiant į 12 MedDRA versiją.

Grupuojant pagal dažnį, nepageidaujamas poveikis pateiktas mažėjančia tvarka.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Didelių fludarabino dozių vartojimas susijęs su visam laikui pasireiškusiu toksiniu poveikiu centrinei nervų sistemai, aklumu, koma ir mirtimi. Didelių vaistinio preparato dozių vartojimas taip pat susijęs su sunkia trombocitopenija ir neutropenija dėl kaulų čiulpų slopinimo.

Gydymas

Perdozavus fludarabino, specifinio priešnuodžio nėra. Taikomas gydymas yra vaistinio preparato vartojimo nutraukimas ir palaikomasis gydymas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antinavikiniai vaistiniai preparatai, antimetabolitai, purino analogai

ATC kodas – L01B B05.

Fludarabine Kabi yra vandenyje tirpaus į antivirusinį vaistinį preparatą vidarabiną panašaus fluoruoto nukleotido 9‑β‑D‑arabinofuranosiladenino (ara-A) analogas, kuris santykinai atsparus adenozino deaminazių poveikiui.

Atskeliant fosfatą, fludarabino fosfatas greitai verčiamas į 2F‑ara‑A, kuris prasiskverbia į ląsteles ir ląstelių viduje, veikiant deoksicitidino kinazei, prijungiant fosfatą, verčiamas aktyviu trifosfatu 2F‑ara‑ATF. Šis metabolitas slopina ribonukleotidų reduktazę, DNR (deoksiribonukleorūgštį) polimerazę α/δ ir ε, DNR primazę ir DNR lipazę, todėl slopina DNR sintezę. Be to, iš dalies slopinama ir RNR polimerazė II, dėl to sumažėja baltymų sintezė.

Kai kurie 2F‑ara‑ATF veikimo mechanizmo momentai iki šiol neaiškūs. Manoma, kad poveikis DNR, RNR (ribonukleorūgščiai) ir baltymų sintezei lemia ląstelių augimo slopinimą, bet svarbiausia reikšmė tenka DNR sintezės slopinimui. Be to, tyrimai in vitro parodė, kad LLL limfocitų ekspozicija sužadina 2F‑ara‑A smarkiai fragmentuoti DNR ir ląstelių mirtį dėl apoptozės.

III fazės tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, sirgę anksčiau negydyta lėtine B limfocitine leukemija, ir kurių metu gydymas fludarabino fosfatu buvo palygintas su gydymu chlorambuciliu (40 mg/m² kas 4 savaites), duomenimis, atitinkamai 195 ir 199 pacientų nustatytos tokio baigtys: statistiškai reikšmingai didelis bendrojo atsako dažnumas ir pilno atsako dažnumas po pirmojo pasirinkimo gydymo fludarabino fosfatu, palyginti su gydymu chlorambuciliu (atitinkamai 61,1 %, palyginti su 37,6 % ir 14,9 %, palyginti su 3,4 %). Pacientų, vartojusių fludarabino fosfatą, grupėje statistiškai reikšmingai pailgėjo atsako trukmė (19 mėnesių, palyginti su 12,2 mėnesiais) ir laikas, per kurį liga neprogresavo (17 mėnesių, palyginti su 13,2 mėnesiais). Dviejų pacientų grupių išgyvenamumo mediana buvo 56,1 mėnesiai, vartojant fludarabino, ir -55,1 mėnesiai, vartojant chlorambucilį, bendra sveikatos būklė irgi reikšmingai nesiskyrė. Ligonių, kuriems pasireiškė toksinis poveikis, procentinė išraiška, vartojant fludarabino fosfatą (89,7 %) ir chlorambucilį (89,9 %), buvo panaši. Nors bendrojo hematologinio toksinio poveikio dažnis dviejose gydymo grupėse reikšmingai nesiskyrė, tačiau žymiai didesnei grupei fludarabino vartojusių pacientų pasireiškė toksinis poveikis leukocitams (p = 0,0054) ir limfocitams (p = 0,0240), palyginti su chlorambucilio vartojusių grupės pacientais. Ligonių, kuriems pasireiškė pykinimas, vėmimas ir viduriavimas, dalis fludarabino vartojusių pacientų grupėje buvo reikšmingai mažesnė (atitinkamai p < 0,0001, p < 0,0001 ir p = 0,0489), nei chlorambucilį vartojusių pacientų grupėje. Toksinis poveikis kepenims irgi buvo reikšmingai retesnis fludarabino vartojusių pacientų grupėje (p = 0,0487) nei chlorambucilio grupėje.

Ligoniai, kuriems iš pradžių pasireiškė atsakas į gydymą fludarabinu, greičiausiai ir vėl reaguos ir į gydymą vien tik juo.

Atsitiktinių imčių gydymo fludarabino fosfatu palyginamojo su gydymu ciklofosfamidu, adriamicinu ir prednizonu (CAP), kuriame dalyvavo 208 ligoniai, sergantys B ar C stadijos pagal Binet LLL, tyrimo metu anksčiau gydytų 103 ligonių pogrupyje gauti tokie duomenys: bendrasis atsako dažnumas ir pilno atsako dažnumas buvo didesnis vartojant fludarabino fosfatą, palyginti su CAP (atitinkamai 45 %, palyginti su 26 % ir 13 %, palyginti su 6 %). Atsako trukmė ir bendrasis išgyvenamumas, vartojant fludarabino ar CAP, buvo panašūs. Per 6 mėnesių gydymo laikotarpį mirė 9 ligoniai gydomi fludarabino grupėje, palyginti su 4 gydytais CAP grupėje.

Tyrimų vaistiniam preparatui patekus į rinką duomenimis, per 6 mėnesius po gydymo pradžios išgyvenamumo kreivės fludarabino ir CAP grupėse skirtumai parodė CAP pranašumą anksčiau gydytų ligonių, sergančių C stadijos pagal Binet LLL, pogrupyje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Fludarabino (2F-ara-A) farmakokinetika plazmoje ir šlapime

Pacientams, sergantiems piktybiniais navikais, tirta į veną greitai sušvirkšto (boliusu) fludarabino (2F‑ara‑A) ir trumpalaikės bei ilgalaikės fludarabino (2F‑ara‑AMF) infuzijos farmakokinetika.

2F‑ara‑AMF yra vandenyje tirpus provaistas, nuo kurio didelės dalies žmogaus organizme greitai atskeliama fosfato grupė ir verčiama nukleotidu fludarabinu (2F‑ara‑A). Piktybiniu naviku sergančiam ligoniui per 30 minučių infuzuojant vieną 25 mg 2F‑ara‑AMF m² kūno paviršiaus ploto dozę, infuzijos pabaigoje atsiranda vidutinė didžiausia 3,5‑3,7 mikromolių 2F‑ara‑A koncentracija plazmoje. Po penktos dozės 2F‑ara‑A koncentracija vidutiniškai padidėjo ir infuzijos pabaigoje atsirado 4,4‑4,8 mikromolių didžiausia koncentracija plazmoje. Taikant 5 dienų gydymo schemą, 2F‑ara‑A koncentracijos plazmoje padidėjo maždaug du kartus. 2F‑ara‑A kaupimąsi per keletą gydymo ciklų galima atmesti. Po to kai atsiranda didžiausia koncentracija, koncentracija mažėja per tris fazes: pradinis pusinis periodas trunka maždaug 5 minutes, tarpinis pusinis periodas - 1‑2 valandas, galutinis pusinis periodas - maždaug 20 valandų.

Palyginus įvairių tyrimų metu gautus 2F‑ara‑A farmakokinetikos duomenis, galutinio klirenso iš plazmos vidurkis (CL) yra 79 ± 40 ml/min./m² kūno paviršiaus ploto (2,2 ± 1,2 ml/min./kg kūno svorio), o pasiskirstymo tūrio vidurkis (Vss): 83 ± 55 l/m² kūno paviršiaus ploto (2,4 ± 1,6 l/kg). Duomenys rodo didelius skirtumus skirtingų žmonių organizme. Didinant dozę, 2F‑ara‑A koncentracijų plazmoje ir ploto po koncentracijų laiko atžvilgiu kreivės didėjimas yra tiesinis, o pusinis periodas, klirensas iš plazmos ir pasiskirstymo tūris nuo dozės nepriklauso, tai rodo tiesinę priklausomybę.

Neutropenija ir hematokrito pokyčiai rodo, kad fludarabino fosfatas dėl toksinio poveikio priklausomai nuo dozės slopina kraujo ląstelių gamybą.

Daugiausia 2F‑ara‑A eliminuojama pro inkstus. 40‑60 % į veną suvartotos dozės šalinama su šlapimu. ³H‑2F‑ara‑AMF masės pusiausvyros tyrimai su laboratoriniais gyvūnais parodė, kad visa žymėtoji medžiaga buvo pašalinta su šlapimu. Žmogaus organizme nustatytas tik mažas kiekis kito metabolito 2F‑ara‑hipoksantino, kuris yra pagrindinis metabolitas šuns organizme. Bendras klirensas iš asmenų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, organizmo sumažėja, todėl dozę būtina mažinti. Tyrimai in vitro su žmogaus plazmos baltymais 2F‑ara‑A polinkio prisijungti prie baltymų neparodė.

Fludarabino trifosfato farmakokinetika ląstelėse

2F‑ara‑A aktyviai pernešamas į leukemines ląsteles, kur vėl prisijungus fosfatui, verčiamas monofosfatu, po to - difosfatu, dar vėliau - trifosfatu. Trifosfatas 2F‑ara‑ATF yra svarbiausias ląstelės viduje esantis metabolitas ir vienintelis metabolitas, kuris veikia citotoksiškai. Didžiausia 2F‑ara‑ATF koncentracija LLL sergančių ligonių leukeminiuose limfocituose nustatyta po 4 valandų medianos ir labai kito, didžiausios koncentracijo mediana buvo maždaug 20 mikromolių. 2F‑ara‑ATF koncentracija leukeminėse ląstelėse visada buvo daug didesnė nei didžiausia 2F‑ara‑A koncentracija plazmoje, tai rodo, kad vaistinis preparatas kaupiasi audiniuose taikiniuose. Leukeminių limfocitų inkubacijos tyrimai in vitro parodė, kad yra tiesinė priklausomybė tarp 2F‑ara‑A ekspozicijos už ląstelės ribų (2F‑ara‑A koncentracija ir inkubacijos trukmė) ir 2F‑ara‑ATF kaupimosi ląstelėje. 2F‑ara‑ATF pusinis eliminacijos iš ląstelių taikinių periodo mediana trunka 15 – 23 valandų.

Aiškaus 2F‑ara‑A farmakokinetikos ryšio su piktybiniu naviku sergančių ligonių gydymo veiksmingumu nenustatyta.

Pagrindinio plazmos metabolito 2F-ara-A bendras organizmo klirensas koreliuoja su kreatinino klirensu, tuo patvirtinama inkstų ekskrecijos mechanizmo svarba vaistinių medžiagų išsiskyrimui.

Pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, organizme padidėja bendra 2F-ara-A ekspozicija (2F-ara-A AUC).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminio toksinio poveikio tyrimų duomenimis, pavartojus vienkartinę fludarabino dozę, atsirado sunkaus apsinuodijimo simptomų, o suvartojus maždaug du kartus didesnę už gydomąją dozę, tiriamieji gyvūnai žuvo. Kaip numatoma vartojant citotoksines medžiagas, pažeidžiami kaulų čiulpai, limfinis audinys, virškinimo trakto gleivinė, inkstai ir vyriški lytiniai organai.

Nustatyta, kad pacientams pasireiškė sunkios nepageidaujamos reakcijos, artimos tokioms, kurias sukelia rekomenduojamos terapinės dozės (3 -4 faktorius), iš dalies įskaitant sunkų neurotoksinį poveikį ir mirtį (žr.4.9 skyrių).

Pacientų sisteminio toksinio poveikio tyrimai, kurių metu buvo vartojamos kartotinės fludarabino dozės, taip pat parodė numatytą poveikį greitai proliferuojantiems audiniams, kai buvo vartojamos didesnės už slenkstines dozės. Didinant dozę ir ilginant vartojimo trukmę, morfologiniai pokyčiai sunkėjo, bet nustatyti pokyčiai dažniausiai buvo grįžtami. Iš esmės vartojant fludarabino fosfatą sukaupti duomenys parodė panašias toksinio poveikio savybes žmogui, bet žmogui nustatytos papildomos nepageidaujamos reakcijos, pavyzdžiui, neurotoksinis poveikis (žr. 4.8 skyrių).

Embriotoksinio poveikio tyrimai su gyvūnais parodė, kad fludarabinas daro teratogeninį poveikį. Atsižvelgus į siauras saugumo ribas tarp teratogeninės dozės gyvūnams ir gydomosios dozės žmogui bei panašumą į kitus antimetabolitus, kurie, kaip manoma, veikia diferenciaciją, gydymas fludarabinu tiesiogiai susijęs su teratogeninio poveikio rizika žmogui (žr. 4.6 skyrių).

Nustatyta, kad fludarabinas sukelia chromosomų aberacijas citogenetiniuose mėginiuose in vitro ir pažeidžia DNR giminingų chromatidžių apsikeitimą mėginiuose bei didina mikrobranduolių kiekį pelių mikrobranduolių mėginiuose in vivo, bet genų mutacijų mėginiai ir dominuojančio letališkumo mėginiai su pelių patinėliais buvo neigiami. Vadinasi, nustatyta mutageninio poveikio rizika somatinėms ląstelėms, bet tokia rizika nenustatyta germinacinėms ląstelėms.

Atsižvelgus į fludarabino poveikį DNR ir mutageninių tyrimų duomenis, galima įtarti, kad vaistinis preparatas gali sukelti kancerogeninį poveikį. Tyrimų su gyvūnais, kurie tiesiogiai atsakytų į klausimą, ar vaistinis preparatas daro kancerogeninį poveikį, neatlikta, nes antrinių auglių atsiradimo dėl gydymo fludarabino fosfatu padidėjimo riziką galima paneigti atsižvelgiant vien tik į epidemiologinių tyrimų duomenis.

Atsižvelgiant į tyrimų su gyvūnais duomenis, pavartojus fludarabino į veną, žymaus lokalaus dirginimo vaistinio preparato vartojimo vietoje nesitikima.

Net netinkamai sušvirkštus vaistinio preparato vandeninio tirpalo, kurio 1 mililitre yra 7,5 mg fludarabino, šalia venos, į arteriją ir raumenis, žymaus lokalaus dirginimo nepastebėta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis (E 421)

Natrio hidroksidas (E 524) (pH koreguoti)

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6. 3 Tinkamumo laikas

2 metai.

Po pirmojo atidarymo preparatą reikia vartoti nedelsiant.

Po tirpinimo

Vaistinio preparato, ištirpinto injekciniame vandenyje, fizinės ir cheminės savybės 25 ºC ± 2 ºC temperatūroje/60 % ± 5 % santykinėje drėgmėje išlieka stabilios 24 valandas, o 5ºC ± 3 ºC temperatūroje - 7 paras.

Mikrobiologiniu požiūriu paruoštą vaistinį preparatą reikia vartoti nedelsiant. Jeigu vaistinis preparatas iš karto nesuvartojamas, už laikymo laiką ir sąlygas prieš suvartojimą atsako vartotojas.

Paprastai, 2ºC – 8 ºC temperatūroje ilgiau kaip 24 valandas laikyti negalima.

Po praskiedimo

Infuzinis tirpalas 48 valandas išlieka chemiškai stabilus 2ºC – 8 ºC temperatūroje, jei jis laikomas infuzijų maišelyje su 0,9% natrio chlorido tirpalu arba 5% gliukozės tirpalu arba –24 valandas 25 ºC įprastinio apšvietimo aplinkoje.

Mikrobiologiniu požiūriu vaistinį preparatą reikia vartoti nedelsiant. Jeigu vaistinis preparatas iš karto nesuvartojamas, už laikymo laiką ir sąlygas prieš suvartojimą atsako vartotojas.

Paprastai, 2ºC – 8 ºC temperatūroje ilgiau kaip 24 valandas laikyti negalima, nebent praskiedimas buvo atliktas kontroliuojamomis ir validuotomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2ºC – 8 ºC).

Paruošto ir praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Skaidraus, forminio stiklo (I tipo) 6 ml talpos flakonas, užkimštas 20  mm pilku bromobutilo gumos kamščiu ir užsandarintas 20  mm žaliu nuplėšiamu aliuminio dangteliu.

Pakuotėje yra 1 flakonas.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Tirpinimas

Fludarabine Kabi parenteriniam vartojimui turi būti ruošiamas aseptinėmis sąlygomis naudojant sterilų injekcinį vandenį. Į miltelius sušvirkštus 2 ml sterilaus injekcinio vandens, milteliai turi visiškai ištirpti per mažesnį nei 60 sekundžių laikotarpį. Viename paruošto tirpalo mililitre yra 25 mg fludarabino fosfato, 25 mg manitolio ir toks natrio hidroksido kiekis, kad pH būtų 7,7. Paruošto vaistinio preparato tirpalo pH yra 7,2–8,2.

Praskiedimas

Į švirkštą sutraukti reikiamą vaistinio preparato dozę (apskaičiuotą pagal ligonio kūno paviršiaus plotą). Prieš švirkščiant į veną boliusu, vaistinį preparatą reikia papildomai praskiesti 10 ml 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido tirpalo.

Prieš infuziją į veną, reikiamą vaistinio preparato dozę galima praskiesti 100 ml 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido tirpalo arba 5% gliukozės injekciniu tirpalu ir infuzuoti maždaug 30 minučių.

Klinikinių tyrimų metu vaistinis preparatas buvo praskiedžiamas 100 ml arba 125 ml 5% gliukozės injekciniu tirpalu arba 0,9% natrio chlorido tirpalu.

Praskiedimo tirpalų suderinamumas buvo tikrinamas poliolefino infuzijų maišeliuose.

Apžiūrėjimas prieš vartojimą

Jeigu talpyklė pažeista, Fludarabine Kabi vartoti draudžiama.

Paruoštas tirpalas yra skaidrus ir bespalvis. Prieš vartojimą tirpalą reikia apžiūrėti.

Galima vartoti tik skaidrų bespalvį tirpalą, kuriame nėra dalelių.

Vaistinio preparato ruošimas ir atliekų tvarkymas

Fludarabine Kabi draudžiama ruošti nėščioms darbuotojoms.

Reikia laikytis vietinių tinkamo citotoksinių vaistinių preparatų ruošimo reikalavimų. Fludarabine Kabi tirpalą tvarkyti ir ruošti reikia atsargiai. Rekomenduojama naudoti latekso pirštines ir apsauginius akinius, kad būtų išvengta patekimo, jeigu flakonas atsitiktinai sudužtų arba kitaip vaistinio preparato atsitiktinai ištekėtų.

Jeigu tirpalo atsitiktinai patenka ant odos ar gleivinių, šią vietą reikia kruopščiai nuplauti muilu ir vandeniu. Jeigu tirpalo atsitiktinai patenka į akis, jas reikia kruopščiai plauti dideliu vandens kiekiu. Vaistinio preparato negalima įkvėpti.

Vaistinis preparatas skirtas tik vienkartiniam vartojimui. Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų .