Imatinibas, 400mg, plėvele dengtos tabletės
Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Kiron Pharmaceutica BV, Nyderlandai
Receptinis: Receptinis
Sudedamosios medžiagos: Imatinibas
1. Kas yra Imatinib Kiron ir kam jis vartojamas
Imatinib Kiron yra vaistas, kurio sudėtyje yra veikliosios medžiagos imatinibo. Šis vaistas veikia slopindamas nenormalių ląstelių augimą, sergant toliau išvardytomis ligomis. Jos apima ir kai kurių tipų vėžinius susirgimus.
Imatinibas vartojamas gydyti suaugusiuosius ir vaikus sergančius:
- Lėtine mieloleukemija (LML). Leukemija – tai baltųjų kraujo ląstelių vėžys. Paprastai šios baltosios ląstelės padeda organizmui kovoti su infekcija. Lėtinė mieloleukemija yra tokia leukemijos forma, kai dažniausiai nenormalios ląstelės (vadinamos mieloidinėmis ląstelėmis) pradeda nekontroliuojamai augti.
Suaugusiems pacientams imatinibu gydomas tam tikra šios ligos stadija, vadinama „blastine krize“. Tačiau vaikams ir paaugliams galima vartoti gydant visas šios ligos stadijas.
- Philadelphia chromosomai teigiamai ūminei limfoleukemijai (Ph teigiama ŪLL) gydyti. Leukemija – tai baltųjų kraujo kūnelių vėžys. Paprastai šios baltosios ląstelės padeda organizmui kovoti su infekcija. Ūminė limfoleukemija yra tokia leukemijos forma, kai tam tikros nenormalios ląstelės (vadinamos limfoblastais) pradeda nekontroliuojamai augti. Imatinib Kiron slopina šių ląstelių augimą
Imatinib Kiron taip pat vartojama gydyti suaugusiųjų:
- Mielodisplazinėms ar mieloproliferacinėms ligoms (MDS/MPL) gydyti. Tai kraujo ligos, kurių metu kai kurios kraujo ląstelės pradeda daugintis nekontroliuojamos. Imatinib Kiron slopina šių ląstelių augimą, sergant tam tikrais šių ligų potipiais.
- Hipereozinofilijos sindromui (HES) ir (arba) lėtinei eozinofilinei leukemijai (LEL) gydyti. Tai yra kraujo ligos, kurių metu kai kurios kraujo ląstelės (vadinamos eozinofilais) pradeda daugintis nekontroliuojamos. Imatinib Kiron slopina šių ląstelių augimą, sergant tam tikrais šių ligų potipiais.
- Virškinimo trakto stromos naviką (VTSN). VTSN – tai skrandžio ir žarnyno vėžys. Jis atsiranda dėl nekontroliuojamo šių organų pagalbinio audinio ląstelių augimo.
- Iškiliajai dermatofibrosarkomai (dermatofibrosarcoma protuberans - DFSP) gydyti. DFSP – tai po oda esančio audinio vėžys, kurio metu kai kurios ląstelės pradeda nekontroliuojamai augti. Imatinib Kiron slopina šių ląstelių augimą.
Toliau pakuotės lapelyje, apibūdinant minėtas ligas bus naudojamos nurodytos santrumpos.
Jei Jums kiltų kokių nors klausimų apie Imatinib Kiron veikimą arba kodėl Jums jį paskyrė, klauskite gydytojo.
2. Kas žinotina prieš vartojant Imatinib Kiron
Imatinib Kiron Jums paskirs tik gydytojas, turintis kraujo vėžio arba solidinių navikų gydymo vaistais patirties.
Tiksliai laikykitės visų gydytojo nurodymų, net jei jie skiriasi nuo bendrosios šiame lapelyje esančios informacijos.
Imatinib Kiron vartoti negalima:
- jeigu yra alergija imatinibui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje).
Jei ši sąlyga Jums tinka, nevartokite Imatinib Kiron ir apie tai pasakykite gydytojui.
Jeigu manote, kad galite būti alergiškas, bet nesate tikras, kreipkitės patarimo į gydytoją.
Įspėjimai ir atsargumo priemonės
Pasitarkite su gydytoju, prieš pradėdami vartoti Imatinib Kiron:
- jeigu Jums yra ar kada nors yra buvę kepenų, inkstų ar širdies sutrikimų;
- jeigu dėl pašalintos skydliaukės vartojate vaisto levotiroksino.
Jei bet kuri šių sąlygų Jums tinka, prieš pradėdami vartoti Imatinib Kiron, pasakykite gydytojui.
Imatinib Kiron vartojimo metu nedelsdami kreipkitės į gydytoją, jeigu Jums labai greitai padidėjo kūno svoris. Dėl Imatinib Kiron poveikio Jūsų kūne gali kauptis skysčių (pasireikšti sunkus skysčių susilaikymas).
Jums vartojant Imatinib Kiron, gydytojas reguliariai tikrins, ar vaistas veikia. Jums taip pat reguliariai tirs kraują ir kūno svorį.
Vaikams ir paaugliams
Imatinib Kiron taip pat gydomi vaikai, sergantys LML. Vartojimo patirties vaikams, jaunesniems kaip 2 metų ir sergantiems LML, nėra. Vartojimo patirties vaikams, sergantiems Ph teigiama ŪLL, yra nedaug, o vartojimo patirties vaikams, sergantiems MDS/MPL, DFSP, VTSN ir HES/LEL, yra labai nedaug.
Kai kurių vaikų ir paauglių, vartojančių Imatinib Kiron, augimas gali būti lėtesnis nei įprasta. Todėl gydytojas tikrins augimą įprastų vizitų metu.
Kiti vaistai ir Imatinib Kiron
Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų, įskaitant įsigytus be recepto (tokių kaip paracetamolio) ir taip pat augalinių (tokių kaip jonažolės preparatų), arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Kai kurie vaistai vartojami kartu gali sąveikauti su Imatinib Kiron. Jie gali padidinti arba sumažinti Imatinib Kiron poveikį, arba padidindami nepageidaujamų poveikių pasireiškimo dažnį, arba mažindami Imatinib Kiron veiksmingumą. Imatinib Kiron gali panašiai veikti kai kuriuos kitus vaistus.
Pasakykite gydytojui, jei vartojate vaistų, kurie apsaugo nuo kraujo krešulių susidarymo.
Nėštumas, žindymo laikotarpis ir vaisingumas
Jeigu esate nėščia, žindote kūdikį, manote, kad galbūt esate nėščia arba planuojate pastoti, tai prieš vartodama šį vaistą pasitarkite su gydytoju.
Imatinib Kiron nerekomenduojama vartoti nėščiosioms, nebent neišvengiama, nes tai gali pakenkti Jūsų kūdikiui. Gydytojas supažindins Jus su galima Imatinib Kiron vartojimo nėštumo laikotarpiu rizika.
Moterims, galinčioms pastoti, gydantis šiuo vaistu rekomenduojama taikyti efektyvias kontracepcijos priemones.
Vartodama Imatinib Kiron, kūdikio nežindykite.
Pacientai Imatinib Kiron vartojimo laikotarpiu dėl savo vaisingumo turi konsultuotis su gydytoju.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Vartodami šio vaisto galite jausti svaigulį arba mieguistumą arba Jums gali pasireikšti neryškus matymas. Jeigu taip atsitiktų, nevairuokite ir nevaldykite bet kokios rūšies mechanizmų, kol vėl nepasijusite gerai.
3. Kaip vartoti Imatinib Kiron
Jūsų gydytojas Jums paskyrė Imatinib Kiron, kadangi sergate sunkia liga. Imatinib Kiron gali Jums padėti kovojant su šia būkle.
Tačiau visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas arba vaistininkas. Svarbu, kad vaisto vartotumėte tiek laiko, kiek nurodė Jūsų gydytojas arba vaistininkas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
Nenustokite vartoti Imatinib Kiron, nebent taip nurodytų Jūsų gydytojas. Nedelsdami kreipkitės į gydytoją, jeigu negalite vartoti vaisto taip, kaip paskyrė gydytojas, arba jaučiate, kad šio vaisto Jums daugiau nereikia.
Kiek vartoti Imatinib Kiron
Vartojimas suaugusiesiems
Gydytojas Jums tiksliai nurodys, kiek Imatinib Kiron tablečių gerti.
- Jei gydoma LML blastinė krizė buvo gydyta:
Įprasta pradinė dozė yra 600 mg:
600 mg, vartojant vieną 400 mg tabletę per parą ir dvi 100 mg tabletes kartą per parą.
- Jei gydoma VTSN:
Pradinė dozė yra 400 mg, vartojant po 4 tabletes kartą per parą.
- Jeigu sergate LML ar VTSN, gydytojas gali paskirti vartoti didesnę arba mažesnę dozę, atsižvelgdamas į Jūsų atsaką į gydymą.
Jeigu vartojate 800 mg paros dozę (2 tabletes), reikia gerti 1 tabletę ryte ir 1 tabletę vakare.
- Jeigu gydoma Ph teigiama ŪLL:
Pradinė dozė yra 600 mg, vartojant vieną tabletę po 400 mg ir dvi tabletes po 100 mg kartą per parą
- Jeigu gydoma MDS/MPL:
Pradinė dozė yra 400 mg, vartojant po 1 tabletę kartą per parą.
- Jeigu gydoma HES/LEL:
Pradinė dozė yra 100 mg, vartojant po vieną tabletę kartą per parą. Priklausomai nuo Jūsų atsako į gydymą, Jūsų gydytojas gali nuspręsti padidinti dozę iki 400 mg, vartojant vieną 400 mg tabletę kartą per parą.
- Jeigu gydoma DFSP:
Dozė yra 800 mg per parą (2 tabletės), vartojant po 1 tabletę ryte ir 1 tabletę vakare.
Vartojimas vaikams ir paaugliams
Gydytojas nurodys, kiek Imatinib Kiron tablečių reikia duoti gerti vaikui. Imatinib Kiron dozė priklausys nuo vaiko būklės, kūno masės ir ūgio. Bendroji vaikų paros dozė neturi būti didesnė kaip 800 mg. Vaistą galima vartoti vieną kartą per parą arba paros dozę padalyti į dvi dalis (pusę dozės vartoti ryte ir kitą pusę –vakare).
Kada ir kaip vartoti Imatinib Kiron
Imatinib Kiron gerkite valgio metu. Tai padės išvengti skrandžio sutrikimų Imatinib Kiron vartojimo metu.
Nurykite visą tabletę užgerdami didele stikline vandens. Tablečių negalima atidaryti ir laužyti, nebent jas sunku nuryti (pvz., vaikams).
Jeigu negalite nuryti tabletės, ištirpinkite ją stiklinėje negazuoto vandens ar obuolių sulčių.
- Kiekvienai 400 mg tabletei vartokite maždaug 200 ml vandens ar sulčių.
- Pamaišykite šaukštu, kol tabletė visiškai ištirps.
- Kai tabletė ištirps, nedelsdami išgerkite visą stiklinės turinį. Ištirpusios tabletės liekanų gali likti stiklinėje.
Kaip ilgai vartoti Imatinib Kiron
Imatinib Kiron vartokite kasdien, tiek laiko, kiek nurodė Jūsų gydytojas.
Ką daryti pavartojus per didelę Imatinib Kiron dozę?
Jei atsitiktinai išgėrėte per daug tablečių, iš karto kreipkitės į gydytoją. Jums gali prireikti medicininės pagalbos. Pasiimkite su savimi vaisto pakuotę.
Pamiršus pavartoti Imatinib Kiron
- Pamiršus pavartoti vaisto dozę, ją išgerkite kai tik prisiminėte. Tačiau jei jau beveik laikas gerti kitą dozę, praleistos dozės nevartokite.
- Vėliau tęskite vaisto vartojimą įprastu režimu.
- Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę.
Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją
4. Galimas šalutinis poveikis
Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms. Paprastai jis būna nesunkus ar vidutinio sunkumo.
Kai kurie šalutiniai poveikiai gali būti sunkūs. Nedelsiant pasakykite gydytojui, jeigu Jums pasireikštų kuris nors iš toliau išvardytų poveikių.
Labai dažni (gali pasireikšti daugiau kaip 1 žmogui iš 10) ir dažni (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 žmogui iš 10:
- Greitai padidėjęs kūno svoris. Vartojant Imatinib Kiron organizme gali pradėti kauptis skystis (t.y. pasireikšti sunkus skysčių susilaikymas).
- Infekcijos požymiai – pavyzdžiui, karščiavimas, stiprus šaltkrėtis, gerklės skausmas ar burnos išopėjimas. Imatinib Kiron gali sumažinti baltųjų kraujo kūnelių skaičių, todėl galite greičiau užsikrėsti infekcinėmis ligomis.
- Netikėtas kraujavimas ar mėlynių susidarymas (be jokio sužalojimo).
Nedažni (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 žmogui iš 100) ir reti (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 žmogui iš 1 000):
- Skausmas krūtinėje, nereguliarus širdies ritmas (širdies sutrikimų požymiai).
- Kosulys, pasunkėjęs kvėpavimas arba skausmingas kvėpavimas (plaučių sutrikimų požymiai).
- Apsvaigimas, svaigulys ar alpimas (žemo kraujospūdžio požymiai).
- Šleikštulys (pykinimas), taip pat apetito trūkumas, tamsios spalvos šlapimas, pageltusi oda ar akių baltymai (kepenų sutrikimų požymiai).
- Bėrimas, odos paraudimas, taip pat pūslių atsiradimas ant lūpų, akių, odos ar burnos gleivinės, odos pleiskanojimas, karščiavimas, pakilę raudoni arba purpuriniai odos lopai, niežulys, deginimo pojūtis, pūslinis bėrimas (odos sutrikimų požymiai).
- Stiprus pilvo skausmas, vėmimas, tuštinimasis ar šlapinimasis su kraujo priemaiša, juodos spalvos išmatos (virškinimo trakto sutrikimų požymiai).
- Labai sumažėjęs šlapimo kiekis, troškulys (inkstų sutrikimų pavyzdžiui, kraujavimo kaukolės ertmėje ar galvos smegenų patinimo, požymiai).
- Šleikštulys (pykinimas) kartu su viduriavimu ir vėmimu, pilvo skausmas arba karščiavimas (žarnų sutrikimų požymiai).
- Stiprus galvos skausmas, silpnumas arba galūnių ar veido paralyžius, pasunkėjusi kalba, staigus sąmonės praradimas (nervų sistemos sutrikimų požymiai).
- Išblyškusi oda, nuovargis ir dusulys, tamsus šlapimas (sumažėjusio raudonųjų kraujo ląstelių skaičiaus požymiai).
- Akies skausmas ar pablogėjusi rega, kraujavimas į akies vidų.
- Skausmas klubo sąnariuose ar pasunkėjęs vaikščiojimas.
- Kojų ir rankų pirštų nutirpimas ar šalimas (Reino [Raynaud] sindromo požymiai).
- Staigus odos patinimas ir paraudimas (odos infekcijos, vadinamos celiulitu, požymiai).
- Sutrikusi klausa.
- Raumenų silpnumas ir spazmai kartu su sutrikusiu širdies ritmu (požymiai, rodantys, kad pakito kalio kiekis Jūsų kraujyje).
- Mėlynės.
- Skrandžio skausmas kartu su šleikštuliu (pykinimu).
- Raumenų spazmai ir kartu pasireiškiantis karščiavimas, raudonai rudos spalvos šlapimas, raumenų skausmas ar silpnumas (raumenų sutrikimų požymiai).
- Dubens srities skausmas, kartais kartu su pykinimu ir vėmimu, kartu su netikėtu kraujavimu iš makšties, svaiguliu ar alpimu dėl sumažėjusio kraujospūdžio (kiaušidžių ar gimdos sutrikimų požymiai).
- Pykinimas, oro trūkumas, nereguliarus širdies ritmas, drumstas šlapimas, nuovargis ir (arba) sąnarių diskomfortas susijęs su anomaliais laboratorinių tyrimų rezultatais (pvz., didelis kalio, šlapimo rūgšties ir fosforo kiekis, ir mažas kalcio kiekis kraujyje).
Nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis):
- Išplitusio sunkaus išbėrimo, pykinimo, karščiavimo, padidėjusios tam tikrų baltųjų kraujo ląstelių koncentracijos kraujyje arba pageltusios odos ar akių (geltos požymiai) kartu su dusuliu, krūtinės skausmu ar diskomforto pojūčiu, labai sumažėjusiu šlapimo išsiskyrimu ir troškulio pojūčiu (alerginės reakcijos, susijusios su gydymu, požymiai) ir t.t. deriniai.
Jeigu Jums pasireikštų bet kuris iš anksčiau nurodytų poveikių, nedelsiant pasakykite gydytojui.
Taip pat gali pasireikšti kiti šalutiniai poveikiai:
Labai dažni (gali pasireikšti daugiau kaip 1 žmogui iš 10):
- Galvos skausmas ar nuovargis.
- Šleikštulys (pykinimas), vėmimas, viduriavimas ar nevirškinimas.
- Bėrimas.
- Mėšlungis arba sąnarių, raumenų ir kaulų skausmas.
- Tinimas, pavyzdžiui, patinusios kulkšnys ar paburkę akių vokai.
- Padidėjęs kūno svoris.
Jei bet kuris iš šių reiškinių tampa sunkiu, pasakykite gydytojui.
Dažni (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 žmogui iš 100):
- Anoreksija, sumažėjęs kūno svoris, sutrikęs skonio jutimas.
- Svaigulys arba silpnumas.
- Sunkumas užmigti (nemiga).
- Išskyros iš akies kartu su niežuliu, paraudimu ir patinimu (konjunktyvitas), ašarojimas, neryškus matymas.
- Kraujavimas iš nosies.
- Pilvo skausmas ar patinimas, vidurių pūtimas, rėmuo, vidurių užkietėjimas.
- Niežulys.
- Neįprastas plaukų slinkimas ar plonėjimas.
- Plaštakų ar pėdų tirpimas.
- Burnos išopėjimas.
- Sąnarių skausmas ir patinimas.
- Burnos, odos ar akių džiūvimas.
- Sumažėjęs arba padidėjęs odos jautrumas.
- Karščio pylimai, drebulys, naktinis prakaitavimas.
Jei bet kuris iš šių reiškinių tampa sunkiu, pasakykite gydytojui.
Dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis):
- Delnų ir padų paraudimas ir (arba) patinimas, kurie gali pasireikšti kartu su dilgčiojimo pojūčiu ir deginančiu skausmu.
- Sulėtėjęs vaikų ir paauglių augimas.
Jei bet kuris iš šių poveikių tampa sunkiu, pasakykite gydytojui.
Pranešimas apie šalutinį poveikį
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai, užpildę interneto svetainėje www.vvkt.lt esančią formą, paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, tel: 8 800 73568, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.
5. Kaip laikyti Imatinib Kiron
Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
Ant dėžutės po “Tinka iki“ ir lizdinės plokštelės po „EXP” nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Pirmieji du skaitmenys žymi mėnesį, kiti keturi – metus. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.
Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.
Laikyti gamintojo pakuotėje.
Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.
6. Pakuotės turinys ir kita informacija
Imatinib Kiron sudėtis
- Veiklioji medžiaga yra imatinibas. Kiekvienoje 400 mg tabletėje yra 400 mg imatinibo (mesilato pavidalu).
- Pagalbinės medžiagos yra
Tabletės šerdis: koloidinis bevandenis silicio dioksidas, mikrokristalinė celiuliozė (E460), krospovidonas, hipromeliozė (E464) ir magnio stearatas (E572).
Tabletės plėvelė: polivinilo alkoholis (E1203), makrogolis 3350 (E1521), talkas (E553b), geltonasis geležies oksidas (E172), raudonasis geležies oksidas (E172), titano dioksidas (E171).
Imatinib Kiron išvaizda ir kiekis pakuotėje
Imatinib Kiron 400 mg plėvele dengta tabletė yra ruda, pailga (10 x 18 mm), abipus išgaubta tabletė su įspaudu „I9AB 400“ vienoje pusėje.
Imatinib Kiron 400 mg plėvele dengtos tabletės tiekiamos lizdinių plokštelių pakuotėse po 10, 20, 30, 60 arba 90 plėvele dengtų tablečių.
Vienadozėse pakuotėse gydymo įstaigoms: po 10 x 1, 20 x 1, 30 x 1, 60 x 1, arba 90 x 1 plėvele dengtų tablečių.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
Tarptautinis pavadinimas | Imatinibas |
Vaisto stiprumas | 400mg |
Vaisto forma | plėvele dengtos tabletės |
Grupė | Vaistinis preparatas |
Pogrupis | Cheminis vaistas |
Vartojimas | vartoti per burną |
Registracijos numeris | LT/1/13/3316 |
Registratorius | Kiron Pharmaceutica BV, Nyderlandai |
Receptinis | Receptinis |
Vaistas registruotas | 2013.06.07 |
Vaistas perregistruotas |
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
Imatinib Kiron 400 mg plėvele dengtos tabletės
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 400 mg imatinibo (mesilato pavidalu).
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
3. FARMACINĖ FORMA
Plėvele dengta tabletė (tabletė)
Ruda, pailga (10 x 18 mm), abipus išgaubta tabletė su įspaudu „I9AB 400“ vienoje pusėje.
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1 Terapinės indikacijos
Imatinib Kiron skiriama gydyti:
- vaikus, kuriems naujai diagnozuota Filadelfijos (Philadelphia) chromosomai (bcr-abl) teigiama (Ph+) lėtinė mieloleukemija (LML) ir kuriems kaulų čiulpų transplantacija nėra pirmo pasirinkimo gydymas;
- vaikus, kuriems yra Ph+ LML lėtinė fazė po neveiksmingo gydymo interferonu alfa arba akceleracijos fazė arba blastinė krizė;
- suaugusiuosius, kuriems yra Ph + LML blastinė krizė.
- suaugusiuosius ir vaikus, kuriems naujai diagnozuota Filadelfijos (Philadelphia) chromosomai teigiama ūminė limfoleukemija (Ph+ ŪLL) kartu su chemoterapija;
- suaugusiuosius, kuriems yra recidyvavusi ar refrakterinė Ph+ŪLL monoterapija;
- suaugusiuosius, kurie serga mielodisplazinėmis ar mieloproliferacinėmis ligomis (MDS/MPL), susijusiomis su trombocitų kilmės augimo faktoriaus receptoriaus (PDGFR) genų pakitimais;
- suaugusiuosius, kuriems yra progresavęs hipereozinofilijos sindromas (HES) ir (arba) lėtinė eozinofilinė leukemija (LEL) su FIP1L1-PDGFR pokyčiu.
Imatinibo poveikis kaulų čiulpų transplantacijos rezultatams nenustatytas.
Imatinib Kiron skiriama:
- suaugusiesiems, kuriems yra Kit (CD 117) teigiamas nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs piktybinis virškinimo trakto stromos navikas (VTSN), gydyti.
- adjuvantiniam suaugusiųjų, kuriems po atliktos Kit (CD 117) teigiamo VTSN rezekcijos yra reikšmingai padidėjusi recidyvo rizika, gydymui. Pacientai, kuriems yra maža ar labai maža recidyvo rizika neturėtų gauti adjuvantinio gydymo.
- suaugusiesiems, kuriems yra nerezekuotina iškilioji dermatofibrosarkoma (DFSP) ar, kuriems yra pasikartojanti ir (ar) metastazavusi DFSP ir kurių negalima operuoti.
Suaugusiems pacientams ir vaikams imatinibo veiksmingumas grindžiamas bendru hematologinio ir citologinio atsako dažniu ir gyvenimo trukme be ligos progresavimo, kai yra LML, hematologiniu ir citogenetiniu atsako dažniu, kai yra Ph+ ŪLL, MDS/MPL, hematologiniu atsako dažniu, kai yra HES/LEL, objektyvia atsako dalimi suaugusiųjų pacientų, sergančių nerezekuotinu ir (ar) metastazavusiu VTSN ir DFSP, tarpe ir išgyvenamumo be ligos recidyvo trukme, kai preparato skiriama adjuvantiniam VTSN gydymui. Patirtis gydant Imatinib Kiron pacientus, sergančius MDS/MPL, susijusia su PDGF geno pakitimais yra labai ribota (žr. 5.1 skyrių). Nėra kontroliuojamų tyrimų, įrodančių klinikinę naudą ar pailgėjusią gyvenimo trukmę, kai yra kuri nors iš šių ligų, išskyrus naujai diagnozuotą lėtinę LML fazę.
4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Skirti vaistinį preparatą gali tik gydytojas, turintis patirties, kaip gydyti pacientus, sergančius piktybiniais hematologiniais navikais ar piktybine sarkoma..
Jeigu skiriamo kitokia dozė nei 400 mg ir 800 mg (žr. dozavimo rekomendaciją žemiau), tiekiama 100 mg tabletė (nedaloma).
Paskirta dozė geriama valgant ir užgeriant didele stikline vandens, kad būtų sumažinta virškinimo trakto dirginimo rizika. 400 mg ar 600 mg dozę vartoti vieną kartą per parą, tuo tarpu 800 mg paros dozę reikia vartoti po 400 mg du kartus per parą, ryte ir vakare.
Pacientams, kurie negali nuryti plėvele dengtos tabletės, ją galima ištirpinti stiklinėje negazuoto vandens ar obuolių sulčių. Reikiamą tablečių skaičių įmesti į atitinkamą skysčio tūrį (maždaug į 50 ml – 100 mg tabletę, į 200 ml – 400 mg tabletę) ir pamaišyti šaukštu. Tabletei suirus, suspensiją išgerti nedelsiant.
Dozavimas, kai yra suaugusiųjų LML blastine krizė
Rekomenduojama imatinibo dozė suaugusiems pacientams, kuriems yra blastinė krizė, yra 600 mg per parą. Blastinė krizė diagnozuojama, kai blastų kraujyje ar kaulų čiulpuose ≥ 30% ar yra kitokia negu hepatosplenomegalija ekstramedulinė liga.
Gydymo trukmė. Klinikinių tyrimų metu gydymas imatinibu buvo tęsiamas iki ligos progresavimo. Gydymo nutraukimo poveikis gavus visišką citogenetinį atsaką netirtas.
Dozę galima didinti nuo 600 mg iki didžiausios 800 mg dozės (po 400 mg 2 kartus per parą), kai yra blastinė krizė ir nėra sunkių nepageidaujamų vaisto reakcijų ar sunkios su leukemija susijusios neutropenijos ar trombocitopemijos šiais atvejais: po 12 mėnesių gydymo negavus citogenetinio atsako; ar išnykus anksčiau pasiektam hematologiniam ir (arba) citogenetiniam atsakui. Pacientą, kuriam padidinama dozė, būtina atidžiai stebėti dėl galimų dažnesnių nepageidaujamų reakcijų, sukeliamų didesnių dozių.
Dozavimas, kai yra vaikų LML
Vaikams dozuojama pagal kūno paviršiaus plotą (mg/m2). Kai yra lėtinė ir progresavusi LML fazė, vaikams rekomenduojama 340 mg/m2 paros dozė (bendros 800 mg dozės viršyti negalima). Vaistinį preparatą galima vartoti vieną kartą per parą arba paros dozę dalyti į dvi dozes – vieną vartoti ryte, kitą – vakare. Dabartinės dozavimo rekomendacijos vadovaujasi mažu vaikų skaičiumi (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius). Kaip gydyti jaunesnius negu 2 metų vaikus, patirties nėra.
Jei nepasireiškė sunkus nepageidaujamas poveikis ir sunki ne su leukemija susijusi neutropenija arba trombocitopenija, dozė vaikams gali būti didinama nuo 340 mg/m2 iki 570 mg/m2 per parą (bendros 800 mg dozės viršyti negalima) sekančiomis sąlygomis: ligos progresavimas (bet kuriuo metu); nepasiektas patenkinamas hematologinis atsakas po mažiausiai 3 gydymo mėnesių; nepasiektas citogenetinis atsakas po 12 gydymo mėnesių; anksčiau pasiekto hematologinio ir (arba) citogenetinio atsako praradimas. Didinant dozę, pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl padidėjusio nepageidaujamo poveikio pasireiškimo galimybės gydant didesnėmis dozėmis.
Dozavimas, kai yra suaugusiųjų Ph+ ŪLL
Ph+ ŪLL sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama Imatinib Kiron dozė yra 600 mg per parą. Visų fazių metu gydymui turi vadovauti hematologai, turintys šios ligos gydymo patirties.
Gydymo planas. Pagal turimus duomenis, Imatinib Kiron 600 mg per parą dozė buvo efektyvi ir saugi kartu su chemoterapiniais preparatais pradinės, dozės didinimo ir palaikomosios chemoterapijos fazės metu (žr. 5.1 skyrių) suaugusiems pacientams, kuriems pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL. Gydymo Imatinib Kiron trukmė gali priklausyti nuo pasirinktos gydymo programos, bet dažniausiai ilgiau vartojant Imatinib Kiron rezultatai buvo geresni.
Suaugusiesiems pacientams, kuriems yra recidyvas ar gydymui atspari Ph+ ŪLL, gydymas vien tik Imatinib Kiron po 600 mg per parą yra saugus, efektyvus ir gali būti skiriamas, kol liga pradės progresuoti.
Dozavimas, kai yra vaikų Ph+ ŪLL
Vaikams dozuojama pagal kūno paviršiaus plotą (mg/m2). Kai yra Ph+ ŪLL, vaikams rekomenduojama 340 mg/m2 paros dozė (bendros 600 mg dozės viršyti negalima).
Dozavimas, kai yra MDS/MPL
MDS ar MPL sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama Imatinib Kiron dozė yra 400 mg per parą.
Gydymo trukmė. Klinikinio tyrimo, tęsiamo iki šiol, metu gydymas Imatinib Kiron buvo tęsiamas iki ligos progresavimo (žr. 5.1 skyrių). Tyrimo metu gydymo vidutinė trukmė buvo 47 mėnesiai (24 dienos – 60 mėnesių).
Dozavimas, kai yra HES/LEL
Rekomenduojama Imatinib Kiron dozė suaugusiesiems pacientams, sergantiems HES/LEL, yra 100 mg per parą.
Galima didinti dozę nuo 100 mg iki 400 mg, jei nėra nepageidaujamų reakcijų ir jeigu įvertinimas rodo nepakankamą atsaką į gydymą.
Gydymą reikia tęsti tol, kol pacientui pastebimas teigiamas poveikis.
Dozavimas pacientams, kuriems yra VTSN
Rekomenduojama Imatinib Kiron dozė suaugusiesiems pacientams, kuriems yra nerezekuotinas ir (arba) metastazavęs piktybinis VTSN, yra 400 mg per parą.
Dar mažai duomenų apie nuo 400 mg iki 600 mg ar 800 mg padidintos dozės poveikį pacientams, kuriems liga progresavo vartojant mažesnę dozę (žr. 5.1 skyrių).
Gydymo trukmė. Klinikinių tyrimų metu VTSN sergantys pacientai Imatinib Kiron buvo gydomi iki ligos progresavimo. Analizės metu nustatyta, kad vidutinė gydymo trukmė buvo 7 mėnesiai (nuo 7 dienų iki 13 mėnesių). Gydymo nutraukimo poveikis po gauto atsako netirtas.
Rekomenduojama Imatinib Kiron dozė adjuvantiniam suaugusiųjų, kuriems atlikta VTSN rezekcija, gydymui yra 400 mg per parą. Optimali gydymo trukmė kol kas nenustatyta. Klinikinių tyrimų duomenimis gydymo trukmė šiai indikacijai truko 36 mėnesius (žr. 5.1 skyrių).
Dozavimas, kai yra DFSP
DFSP sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama Imatinib Kiron dozė yra 800 mg per parą.
Dozės korekcija dėl nepageidaujamo poveikio
Nehematologinės nepageidaujamos reakcijos
Jeigu vartojant imatinibo atsiranda sunkių nehematologinių nepageidaujamų reakcijų, gydymą būtina nutraukti tol, kol šie reiškiniai išnyksta. Vėliau, jei reikia, gydymą galima atnaujinti atsižvelgiant į pradinį nepageidaujamų reiškinių sunkumą.
Jei bilirubino koncentracija > 3 kartus yra didesnė už nustatytą viršutinę normos ribą (VNR) ar kepenų transaminazių aktyvumas > 5 kartus didesnė už VNR, imatinibo nevartoti, kol bilirubino koncentracija sumažėja < 1,5 karto už VNR ir transaminazių aktyvumas < 2,5 karto už VNR. Gydymą galima tęsti sumažinta imatinibo paros doze. Suaugusiesiems dozę reikia sumažinti nuo 600 mg iki 400 mg, ar nuo 800 mg iki 600 mg, o vaikams nuo 340 mg/m2 per parą iki 260 mg/m2 per parą.
Hematologinės nepageidaujamos reakcijos
Dozės mažinimo ir gydymo pertraukimo rekomendacijos, išryškėjus sunkiai neutropenijai ar trombocitopenijai, nurodytos lentelėje žemiau.
Dozės korekcija, kai yra neutropenija ir trombocitopenija:
HES/LEL (pradinė dozė – 100 mg) | ANS < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų < 50 x 109/l | 1. Imatinib Kiron vartojimą nutraukti, kol ANS bus ≥ 1,5 x 109°/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l. 2.Gydymą Imatinib Kiron atnaujinti anksčiau vartota doze (t.y. ta, kuri buvo vartota prieš pasireiškiant stipriai nepageidaujamai reakcijai). |
MDS/ MPL ir VTSN fazė (pradinė dozė – 400 mg) HES/LEL (400 mg dozė) | ANS < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų < 50 x 109/l | 1. Imatinib Kiron vartojimą nutraukti, kol ANS bus ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l. 2. Gydymą Imatinib Kiron atnaujinti anksčiau vartota doze (t.y. ta, kuri buvo vartota prieš pasireiškiant stipriai nepageidaujamai reakcijai). 3. Kartotinai sumažėjus ANS < 1,0 x 109/l ir trombocitų < 50 x 109/l, kartoti nuo 1-ojo punkto ir gydymą Imatinib Kiron atnaujinti sumažinta 300 mg doze. |
Vaikų lėtinė LML fazė (340 mg/m2 dozė) | ANS < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų < 50 x 109/l | 1. Imatinibo vartojimą nutraukti, kol ANS bus ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 1109/l. 2. Gydymą imatinibu atnaujinti anksčiau vartota doze (t.y. ta, kuri buvo vartota prieš pasireiškiant stipriai nepageidaujamai reakcijai). 3. Kartotinai sumažėjus ANS < 1,0 x 109/l ir trombocitų < 50 x 109/l, kartoti nuo 1-ojo punkto ir (arba) gydymą imatinibu atnaujinti sumažinta 260 mg/m2 doze. |
LML blastinė krizė (pradinė dozė 600 mg) | aANS < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitų < 10 x 109/l | 1. Ištirti, ar citopenija nesusijusi su leukemija (kaulų čiulpų aspiratas ar biopsija). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, imatinibo dozę sumažinti iki 400 mg. 3. Jei citopenija trunka 2 savaites, dozę dar sumažinti iki 300 mg. 4. Jei citopenija trunka 4 savaites ir yra nesusijusi su leukemija, imatinibo nevartoti tol, kol ANS bus ≥ 1 x 109/l ir trombocitų ≥ 20 x 109/l, paskui gydymą atnaujinti 300 mg doze. |
Vaikų LML akceleracijos fazė ir blastinė krizė (pradinė dozė 340 mg/m2) | aANS < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitų < 10 x 109/l | 1. Ištirti, ar citopenija nesusijusi su leukemija (kaulų čiulpų aspiratas ar biopsija). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, imatinibo dozę sumažinti iki 260 mg/m2. 3. Jei citopenija trunka 2 savaites, dozę dar sumažinti iki 200 mg/m2. 4. Jei citopenija trunka 4 savaites ir yra nesusijusi su leukemija, imatinibo nevartoti tol, kol bus ANS ≥1 x 109/l ir trombocitų ≥ 20 x 109/l, paskui gydymą atnaujinti 200 mg/m2 doze. |
DFSP (kai dozė – 800 mg) | ANS < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų < 50 x 109/l | 1. Imatinib Kiron vartojimą nutraukti, kol ANS bus ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l. 2. Gydymą Imatinib Kiron atnaujinti 600 mg doze. 3. Kartotinai sumažėjus ANS < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų < 50 x 109/l, kartoti nuo 1-ojo punkto ir gydymą Imatinib Kiron atnaujinti sumažinta 400 mg doze. |
ANS = absoliutus neutrofilų skaičius
a atsiranda mažiausiai po 1 gydymo mėnesio
Ypatingos populiacijos
Vaikų populiacija
Vartojimo vaikams, jaunesniems kaip 2 metų ir sergantiems LML, patirties nėra (žr. 5.1 skyrių).
Vartojimo patirtis vaikams, sergantiems MDS/MPL, DFSP, VTSN ir HES/LEL, labai ribota.
Klinikinių tyrimų metu imatinibo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams, sergantiems MDS/MPL, DFSP, VTSN ir HES/LEL, neištirti. Turimi literatūros duomenys pateikiami 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.
Kepenų funkcijos sutrikimas
Daugiausia imatinibo metabolizuojama kepenyse. Pacientams, kuriems yra nesunkus, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, skirti mažiausią rekomenduojamą 400 mg paros dozę. Dozę galima mažinti, jeigu netoleruojama (žr. 4.4, 4.8 ir 5.2 skyrius).
Kepenų funkcijos sutrikimų klasifikacija:
Kepenų funkcijos sutrikimas | Kepenų funkcijos tyrimai |
Nesunkus | Bendras bilirubinas: = 1,5 VNR AST: > VNR (gali būti normali ar < VNR, jei bendras bilirubinas > VNR) |
Vidutinio sunkumo | Bendras bilirubinas: > 1,5–3,0 VNR AST: bet kokia |
Sunkus | Bendras bilirubinas: > 3–10 VNR AST: bet kokia |
VNR = viršutinė normos riba
AST = aspartataminotransferazė
Inkstų funkcijos sutrikimas
Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas arba, kurie yra dializuojami, turi būti skiriama pradinė mažiausia rekomenduojama 400 mg paros dozė. Tačiau rekomenduojama imtis atsargumo priemonių. Netoleruojamą dozę galima mažinti, jei dozė yra neveiksminga – didinti (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).
Senyvi žmonės. Senyvų žmonių imatinibo farmakokinetika nebuvo specialiai tirta. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 20% 65 metų ir vyresnių pacientų, metu reikšmingų, su amžiumi susijusių farmakokinetikos pokyčių nestebėta. Senyviems žmonėms asmenims specifinis dozavimas nerekomenduojamas.
4.3 Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Kai imatinibo vartojama kartu su kitais vaistiniais preparatais, yra vaistų sąveikos galimybė. Būtina laikytis atsargumo priemonių, kai imatinibo vartojama kartu su ketokonazolu ar kitais stipriais CYP3A4 inhibitoriais, CYP3A4 substratais, kurių siaura terapinė platuma (pvz., ciklosporino ar pimozido) ar CYP2C9 substratais, kurių siaura terapinė platuma (pvz., varfarino ir kitų kumarino junginių) (žr. 4.5 skyrių).
Imatinibą vartojant kartu su vaistiniais preparatais, indukuojančiais CYP3A4 (pvz., deksametazonu, fenitoinu, karbamazepinu, rifampicinu, fenobarbitaliu ar Hypericum perforatum, t.y. paprastąja jonažole), gali reikšmingai sumažėti imatinibo ekspozicija ir padidėti nesėkmingo gydymo tikimybė. Todėl reikia vengti imatinibą vartoti kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais (žr. 4.5 skyrių).
Hipotiroidizmas
Pastebėta klinikinių hipotirozės atvejų pacientams, kuriems pašalinta skydliaukė ir kuriems gydymo imatinibu metu buvo taikomas pakeičiamasis gydymas levotiroksinu (žr. 4.5 skyrių). Būtina stebėti tokių pacientų tirotropinio hormono (TTH) koncentraciją.
Toksinis poveikis kepenims
Imatinibas daugiausia metabolizuojamas kepenyse ir tik 13% jo išsiskiria pro inkstus. Pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (nesunkus, vidutinio sunkumo ar sunkus) būtina atidžiai stebėti periferinio kraujo vaizdą ir kepenų fermentų aktyvumą (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius). Reikia pažymėti, kad pacientams, kuriems diagnozuotas virškinimo trakto stromos navikas (angl. gastrointestinal stromal tumor, GIST), gali būti metastazių kepenyse, kurios gali sąlygoti kepenų funkcijos sutrikimą.
Vartojant imatinibą, kepenų pažeidimo atvejai, tame tarpe kepenų nepakankamumas ir kepenų nekrozė, yra registruoti. Imatinibą skiriant kartu su didelėmis chemoterapinių preparatų dozėmis, nustatytas sunkių kepenų reakcijų padažnėjimas. Imatinibą skiriant kartu su kepenų funkciją galinčiais bloginti chemoterapiniais preparatais, reikia atidžiai stebėti kepenų funkciją (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).
Skysčių susilaikymas
Maždaug 2,5% imatinibą vartojusių pacientų, sergančių naujai diagnozuota LML, susilaikė daug skysčių organizme (skystis pleuros ertmėje, edema, plaučių edema, ascitas, paviršinė edema). Todėl privalu pacientus reguliariai sverti. Pacientą, kuriam kūno svoris neįtikėtinai greitai didėja, reikia atidžiai ištirti ir prireikus taikyti atitinkamas pagalbos ir gydymo priemones. Klinikinių tyrimų metu šių reiškinių dažniau buvo senyviems ir sergantiems širdies ligomis pacientams. Todėl vaistinį preparatą reikia atsargiai skirti pacientams, kurių širdies funkcija sutrikusi.
Pacientai, sergantys širdies ligomis
Pacientai, sergantys širdies ligomis arba turintys širdies nepakankamumo rizikos faktorių ar sirgę inkstų nepakankamumu turi būti atidžiai stebimi, o bet kuris pacientas su širdies ar inkstų nepakankamumo požymiais arba simptomais turi būti įvertintas ir gydomas.
Gydymo imatinibu pradžioje hipereozinofiliniu sindromu (HES) sergantiems pacientams, kurių pažeista širdis, registruoti pavieniai kardiogeninio šoko ar kairiojo skilvelio disfunkcijos atvejai. Būklė gerėjo gydant sisteminio veikimo steroidiniais hormonais, palaikant kraujotaką ir laikinai nutraukiant imatinibo vartojimą. Kadangi nedažnai buvo pranešama apie nepageidaujamus poveikius širdžiai, vartojant imatinibą, prieš pradedant gydyti imatinibu pacientus, sergančius hipereozinofiliniu sindromu ar lėtine eozinofiline leukemija (HES ar LEL), turi būti atidžiai įvertintas gydymo imatinibu naudos ir rizikos santykis.
Sergant mielodisplazinėmis ar mieloproliferacinėmis ligomis (MDS ar MPL) su trombocitų kilmės augimo faktoriaus receptoriaus (angl. platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) genų pakitimais, gali būti padidėjęs eozinofilų kiekis. Prieš skiriant imatinibą pacientams, sergantiems HES ar LEL ir pacientams, sergantiems MDS ar MDL, kuriems yra padidėjęs eozinofilų kiekis, reikalinga kardiologo konsultacija, taip pat reikia atlikti echokardiogramą ir nustatyti troponino koncentraciją serume. Jei bent vieno šių tyrimų rezultatai neatitinka normos, pirmąsias vieną ar dvi gydymo savaites, stebint kardiologui, kartu su imatinibu profilaktiškai galima skirti sisteminio veikimo steroidų (1-2 mg/kg dozę).
Kraujavimas iš virškinimo trakto
Atlikto klinikinio tyrimo duomenimis, jame dalyvavusiems pacientams, kuriems buvo nerezekuotinas ir (arba) metastazavęs GIST, pasitaikė ir virškinimo trakto bei vidunavikinių kraujavimų (žr. 4.8 skyrių). Turimi duomenys neatskleidė predisponuojančių veiksnių (pvz., naviko dydžio, naviko lokalizacijos, krešėjimo sutrikimų), dėl kurių padidėtų pacientų, sergančių GIST, bet kokio kraujavimo rizika. Padidėjęs kraujagyslinis tinklas bei polinkis į kraujavimą iš dalies yra prigimtiniai ir būdingi klinikinei GIST eigai, todėl visiems pacientams būtina taikyti įprastines priemones ir procedūras kraujavimui stebėti ir gydyti.
Naviko lizės sindromas
Dėl galimų naviko lizės sindromo atvejų, pradedant vartoti imatinibą pirmiausia rekomenduojamas kliniškai reikšmingos dehidracijos lygio atstatymas ir didelio šlapimo rūgšties kiekio gydymas (žr. 4.8 skyrių).
Laboratoriniai tyrimai
Gydant imatinibu reikia reguliariai atlikti išsamų kraujo tyrimą. Kai yra LML, gydymas imatinibu yra susijęs su neutropenija ir trombocitopenija. Tačiau šios citopenijos gali priklausyti nuo gydomos ligos stadijos ir dažniau būna pacientams, kuriems yra LML akceleracijos fazė ar blastinė krizė, negu tiems, kuriems yra lėtinė LML fazė. Gydymas imatinibu gali būti pertrauktas arba gali būti sumažinta vaistinio preparato dozė kaip rekomenduojama 4.2 skyriuje.
Būtina reguliariai tirti imatinibą vartojančių pacientų kepenų funkciją (transaminazių aktyvumą, bilirubino, šarminės fosfatazės koncentraciją).
Atrodo, kad pacientų, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, imatinibo ekspozicija plazmoje yra didesnė nei pacientų, kurių inkstų funkcija normali. Tikriausiai tai lemia imatinibą surišančio baltymo alfa rūgščiojo glikoproteino (AGP) kiekis plazmoje, kuris yra didesnis pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Pacientams, sergantiems inkstų funkcijos sutrikimu, turi būti skiriama mažiausia pradinė dozė. Pacientus, sergančius sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu, reikia gydyti ypač atsargiai. Dozė gali būti mažinama, jei blogai toleruojama (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).
Vaikų populiacija
Gauta pranešimų apie augimo sulėtėjimą mažiems ir vyresniems vaikams, vartojusiems imatinibą. Ilgalaikis poveikis vaikų augimui, ilgai gydant imatinibu, nežinomas. Todėl rekomenduojama atidžiai stebėti vaikų augimą gydant imatinibu (žr. 4.8 skyrių).
4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika
Veikliosios medžiagos, kurios gali didinti imatinibo koncentraciją plazmoje
Medžiagos, kurios slopina citochromo P450 izofermento CYP3A4 aktyvumą (pvz., ketokonazolas,
itrakonazolas, eritromicinas, klaritromicinas), gali slopinti imatinibo metabolizmą ir padidinti jo koncentraciją. Nustatyta reikšmingai padidėjusi imatinibo ekspozicija (vidutinė imatinibo Cmax ir AUC padidėjo atitinkamai 26% ir 40%) sveikiems savanoriams, kurie kartu vartojo vienkartinę ketokonazolo (CYP3A4 inhibitoriaus) dozę. Būtina laikytis atsargumo priemonių, kai imatinibo skiriama kartu su CYP3A4 šeimos inhibitoriais.
Veikliosios medžiagos, kurios gali mažinti imatinibo koncentraciją plazmoje
Medžiagos, kurios indukuoja CYP3A4 aktyvumą (pvz., deksametazonas, fenitoinas, karbamazepinas, rifampicinas, fenobarbitalis, fosfenitoinas, primidonas ar Hypericum perforatum, t.y. paprastoji jonažolė), gali reikšmingai sumažinti imatinibo ekspoziciją ir padidinti nesėkmingo gydymo tikimybę. Po iš pradžių skirto gydymo daugkartinėmis rifampicino 600 mg dozėmis, suvartojus vienkartinę 400 mg imatinibo dozę, imatinibo Cmax ir AUC(0-∞) sumažėjo atitinkamai 54% ir 74% lyginant su atitinkamais duomenimis be rifampicino vartojimo. Panašūs rezultatai pastebėti imatinibo skyrus piktybinėmis gliomomis sergantiems pacientams, vartojusiems fermentus indukuojančius vaistinius preparatus nuo epilepsijos (FIVNE), pavyzdžiui, karbamazepiną, okskarbazepiną ir fenitoiną. Lyginant su FIVNE nevartojusiais pacientais, vartojant FIVNE, plotas po imatinibo koncentracijos plazmoje kreive AUC sumažėjo 73%. Reikia vengti imatinibą vartoti kartu su rifampicinu ar kitais stipriais CYP3A4 induktoriais.
Veikliosios medžiagos, kurių koncentraciją plazmoje gali keisti imatinibas
Imatinibas padidina simvastatino (CYP3A4 substrato) Cmax ir AUC atitinkamai 2 kartus ir 3,5 karto. Tai rodo, kad imatinibas slopina CYP3A4. Todėl būtina laikytis atsargumo priemonių, kai imatinibo vartojama kartu su CYP3A4 substratais, kurių yra siaura terapinė platuma (pvz., ciklosporino ar pimozido). Imatinibas gali padidinti kitų CYP3A4 metabolizuojamų vaistinių preparatų (pvz., triazolo grupės benzodiazepinų, dihidropiridino grupės kalcio kanalų blokatorių, tam tikrų HMG-KoA reduktazės inhibitorių, t.y. statinų, ir kt.) koncentraciją plazmoje.
Dėl žinomos padidėjusios kraujavimo rizikos, siejamos su imatinibo vartojimu (t.y., hemoragijos), pacientams, kuriuos reikia gydyti antikoaguliantais, vietoj kumarino darinių, tokių kaip varfarinas, reikėtų skirti mažos molekulinės masės ar standartinio heparino.
In vitro imatinibas slopina citochromo P450 izofermento CYP2D6 aktyvumą, kai jo koncentracija yra panaši į tą, kuri veikia CYP3A4 aktyvumą. Imatinibas, vartojant 400 mg dozę du kartus per parą, slopina metoprololio metabolizmą CYP2D6 fermentų sistemoje, kai metoprololio Cmax ir AUC padidėjo maždaug 23% (90% PI [1,16-1,30]). Kai imatinibas yra vartojamas kartu su CYP2D6 substratais, dozės koreguoti nereikėtų, tačiau būtina laikytis atsargumo priemonių, kai skiriami siauro terapinio lango CYP2D6 substratai, tokie kaip metoprololis. Metoprololiu gydomus pacientus patariama atidžiai stebėti.
In vitro imatinibas slopina paracetamolio O-gliukuroninimą, kai Ki vertė yra 58,5 mikromol/l. Pavartojus 400 mg imatinibo ir 1 000 mg paracetamolio in vivo tokio slopinimo nustatyta. Dėl didesnių imatinibo ir paracetamolio dozių vartojimo tyrimų neatlikta.
Todėl reikia atsargiai vartoti dideles imatinibo dozes kartu su paracetamoliu.
Pacientams, gydomiems levotiroksinu po skydliaukės pašalinimo ir kartu skiriant imatinibo, gali sumažėti levotiroksino kiekis plazmoje (žr. 4.4 skyrių), todėl rekomenduojamos atsargumo priemonės. Vis dėlto stebėtos sąveikos mechanizmas iki šiol nežinomas.
Yra klinikinės patirties kartu vartojant imatinibą ir chemoterapiją pacientų, sergančiųjų Philadelphia chromosomai teigiama (Ph+ ŪLL) ūmine limfoblastine leukemija, tarpe (žr. 5.1 skyrių), bet vaistų sąveikos tarp imatinibo ir chemoterapinio gydymo nėra gerai aprašytos. Imatinibo sukeliamų nepageidaujamų reiškinių, pvz., hepatotoksiškumo, kaulų čiulpų supresijos arba kitų, gali daugėti ir pranešta, kad kartu vartojant L-asparaginazės, gali padidėti hepatotoksiškumas (žr. 4.8 skyrių). Todėl, kartu su imatinibu vartojant kitų vaistinių preparatų, reikia imtis specialių atsargumo priemonių.
4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis
Vaisingos moterys
Vaisingo amžiaus moterims reikia patarti, kad gydymo metu jos turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.
Nėštumas
Duomenų apie imatinibo vartojimą nėštumo metu nepakanka. Tačiau su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių), todėl galimas pavojus vaisiui nežinomas. Imatinibo nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Nėščiąją, kuriai skiriama vaistinio preparato, reikia informuoti apie galimą riziką vaisiui.
Žindymas
Yra mažai duomenų apie imatinibo išsiskirimą į motinos pieną. Abi žindančių moterų studijos parodė, kad tiek imatinibo, tiek jo aktyvaus metabolito gali išsiskirti į žindyvės pieną. Nustatyta, kad imatinibo ir jo metabolito koncentracijų piene ir kraujo plazmoje santykis vienai pacientei tenka atitinkamai 0,5 ir 0,9. Tai rodo, kad į pieną daugiau išsiskiria vaistinio preparato metabolito. Atsižvelgiant į suminę imatinibo ir jo metabolito koncentraciją bei didžiausią kūdikio suvartojamą pieno kiekį per parą, tikėtina, kad bendroji ekspozicija galėtų būti nedidelė (~10% terapinės dozės). Kadangi nedidelės imatinibo dozės poveikis kūdikiui nežinomas, imatinibo vartojančioms moterims žindyti negalima.
Vaisingumas
Ikiklinikinių tyrimų metu, žiurkių patinų ir patelių vaisingumas nepakito (žr. 5.3 skyrių). Nebuvo atlikta poveikio vaisingumui tyrimų, skiriant pacientams imatinibo, taigi vaistinio preparato poveikis vaisingumui ir gametogenezei nebuvo ištirtas. Dėl gydymo imatinibu poveikio vaisingumui, pacientams reikia pasitarti su gydytoju.
4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Pacientams reikia nurodyti, kad vartojant imatinibą gali būti nepageidaujamų reiškinių, pvz., svaigulys, neryškus matymas ar mieguistumas. Todėl vairuojant ar valdant mechanizmus būtina laikytis atsargumo priemonių.
4.8 Nepageidaujamas poveikis
Pacientams, sergantiems piktybiniais navikais, gali būti kitų sveikatos būklių, dėl kurių sunkiau nustatyti nepageidaujamų reiškinių priežastis dėl įvairių simptomų, susijusių su esančia liga, jos progresavimu ir dėl kitų kartu vartojamų vaistinių preparatų.
Klinikinių LML tyrimų metu dėl nepageidaujamų su vaistu susijusių reakcijų vaistinio preparato vartojimą teko nutraukti 2,4% pacientų, kuriems buvo naujai diagnozuota liga, 4% pacientų, kuriems buvo vėlyvoji lėtinė ligos fazė po nesėkmingo gydymo interferonu, 4% – kuriems buvo akceleracijos fazė po nesėkmingo gydymo interferonu ir 5% – kuriems buvo blastinė krizė po nesėkmingo gydymo interferonu. GIST tyrimų metu dėl vaisto sukeltų nepageidaujamų reakcijų vaistinio preparato vartojimą teko nutraukti 4% pacientų.
Visomis minėtomis ligomis sergantiems pacientams nepageidaujamos reakcijos buvo panašios, išskyrus dvi išimtis. Sergant LML, dažniau stebėta mielosupresija, galinti priklausyti nuo esančios ligos. Klinikinio tyrimo duomenimis, iš jame dalyvavusių pacientų, kuriems buvo nerezekuotinas ir (arba) metastazavęs GIST, 7 (5%) pacientams buvo: CTC 3 ar 4 laipsnio kraujavimas iš virškinimo trakto (3 pacientams), vidunavikinis kraujavimas (3 pacientams) ar abu požymiai (1 pacientui). Virškinimo trakte esantis navikas gali būti kraujavimo šaltinis iš virškinamojo trakto (žr. 4.4 skyrių). Kraujavimas iš virškinimo trakto ir naviko gali būti sunkus ir kartais net mirtinas. Dažniausi (> 10%) su vaistu susijusios nepageidaujamos reakcijos abiem ligomis sergantiems pacientams buvo nestiprus pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas, nuovargis, mialgija, mėšlungis ir bėrimas. Visų tyrimų metu dažnai stebėta paviršinių edemų, dažniausiai – apie akis ar kojų. Tačiau retai šios edemos būna sunkios, jas galima koreguoti diuretikais, kitomis pagalbinėmis priemonėmis ar sumažinus imatinibo dozę.
Ph+ ŪLL sergantiems pacientams, vartojusiems imatinibą kartu su didelėmis chemoterapinių preparatų dozėmis, stebėtas laikinas toksinis poveikis kepenims, pasireiškęs transaminazių aktyvumo padidėjimu ir hiperbilirubinemija.
Įvairios nepageidaujamos reakcijos, pvz., skystis pleuros ertmėje, ascitas, plaučių edema ar greitai didėjantis kūno svoris su paviršine edema ar be jos, gali būti bendrai vadinamos “skysčių susilaikymu”. Šias reakcijas galima gydyti laikinai nutraukiant imatinibo vartojimą ir diuretikais, ir kitomis tinkamomis pagalbos priemonėmis. Tačiau kai kurie šių reiškinių gali būti sunkūs ir grėsti gyvybei. Keli pacientai, kuriems buvo blastinė krizė, mirė. Jų ligos istorija buvo sudėtinė: skystis pleuros ertmėje, stazinis širdies nepakankamumas ir inkstų nepakankamumas. Vaikų klinikinių tyrimų metu ypatingų saugumo reiškinių nenustatyta.
Nepageidaujamos reakcijos
Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios dažniau negu pavieniais atvejais, išvardytos žemiau pagal organų sistemas ir dažnį. Nepageidaujamų reiškinių dažnis nurodomas naudojant tokius dažnių apibūdinimus: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).
Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas pagal pasireiškimo dažnumą. Dažniausiai pasireiškusieji pateikti pirmiausiai.
1 lentelėje išvardintos nepageidaujamos reakcijos ir jų pasireiškimo dažnumas nurodyti remiantis pagrindinių registracijos tyrimų duomenimis.
1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, remiantis klinikinių tyrimų duomenimis.
Infekcijos ir infestacijos | |
Nedažnos | Herpes zoster, herpes simplex, nosiaryklės uždegimas, pneumonija1, sinusitas, puriojo ląstelyno uždegimas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, gripas, šlapimo takų infekcija, gastroenteritas, sepsis |
Retos | Grybelinė infekcija |
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | |
Retos | Naviko lizės sindromas |
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | |
Labai dažnos | Neutropenija, trombocitopenija, anemija |
Dažnos | Pancitopenija, febrili neutropenija |
Nedažnos | Trombocitopenija, limfocitopenija, kaulų čiulpų slopinimas, eozinofilija, limfadenopatija |
Retos | Hemolizinė anemija |
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | |
Dažnos | Anoreksija |
Nedažnos | Hipokalemija, padidėjęs apetitas, hipofosfatemija, sumažėjęs apetitas, dehidracija, podagra, hiperurikemija, hiperkalcemija, hiperglikemija, hiponatremija |
Retos | Hiperkalemija, hipomagnezemija |
Psichikos sutrikimai | |
Dažnos | Nemiga |
Nedažnos | Depresija, sumažėjęs lytinis potraukis, nerimas |
Retos | Suglumimo būsena |
Nervų sistemos sutrikimai | |
Labai dažnos | Galvos skausmas2 |
Dažnos | Svaigulys, parestezija, sutrikęs skonio jutimas, hipestezija |
Nedažnos | Migrena, mieguistumas, apalpimas, periferinė neuropatija, atminties sutrikimai, išialgija, neramių kojų sindromas, tremoras, smegenų kraujosruvos |
Retos | Padidėjęs intrakranijinis spaudimas, traukuliai, regos nervo uždegimas |
Akių sutrikimai | |
Dažnos | Akių vokų edema, padidėjęs ašarojimas, junginės kraujosruvos, konjunktyvitas, akių sausmė, neryškus matymas |
Nedažnos | Akių dirginimas, akių skausmas, akiduobės edema, odenos kraujosruvos, tinklainės kraujosruvos, blefaritas, geltonosios dėmės edema |
Retos | Katarakta, glaukoma, regos nervo disko edema |
Ausų ir labirintų sutrikimai | |
Nedažnos | Svaigimas (vertigo), ūžimas ausyse, apkurtimas |
Širdies sutrikimai | |
Nedažnos | Stiprus ir greitas širdies plakimas, tachikardija, stazinis širdies nepakankamumas3, plaučių edema |
Retos | Aritmija, prieširdžių virpėjimas, širdies sustojimas, miokardo infarktas, krūtinės angina, skystis perikarde |
Kraujagyslių sutrikimai4 | |
Dažnos | Trumpalaikis veido ir kaklo paraudimas, hemoragija |
Nedažnos | Hipertenzija, hematoma, periferinis šalimas, hipotenzija, Reino (Raynaud) sindromas |
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | |
Dažnos | Dusulys, kraujavimas iš nosies, kosulys |
Nedažnos | Skystis pleuros ertmėje5, ryklės ir gerklų skausmas, faringitas |
Retos | Pleuritinis skausmas, plaučių fibrozė, plaučių hipertenzija, kraujavimas iš plaučių |
Virškinimo trakto sutrikimai | |
Labai dažnos | Pykinimas, viduriavimas, vėmimas, dispepsija, pilvo skausmas6 |
Dažnos | Dujų susikaupimas žarnyne, pilvo pūtimas, gastroezofaginis refliuksas, vidurių užkietėjimas, burnos džiūvimas, gastritas |
Nedažnos | Stomatitas, burnos išopėjimas, kraujavimas iš virškinimo trakto7, raugulys, melena, ezofagitas, ascitas, skrandžio opa, hematemezė, lūpos uždegimas, disfagija, pankreatitas |
Retos | Kolitas, žarnų nepraeinamumas, uždegiminė žarnų liga |
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | |
Dažnos | Padidėjes kepenų fermentų aktyvumas |
Nedažnos | Hiperbilirubinemija, hepatitas, gelta |
Retos | Kepenų nepakankamumas8, kepenų nekrozė |
Odos ir poodinio audinio sutrikimai | |
Labai dažnos | Edema apie akis, dermatitas ar egzema, ar bėrimas |
Dažnos | Niežėjimas, veido edema, sausa oda, eritema, alopecija, naktinis prakaitavimas, fotosensibilizacijos reakcija |
Nedažnos | Pustulinis bėrimas, sumušimas, padidėjęs prakaitavimas, dilgėlinė, ekchimozė, padidėjęs polinkis į mėlynes, sumažėjęs plaukuotumas, odos hipopigmentacija, eksfoliacinis dermatitas, nagų lūžinėjimas, folikulitas, petechijos, psoriazė, purpura, odos hiperpigmentacija, pūslinis bėrimas |
Retos | Ūminė febrilinė neutrofilinė dermatozė (Sweet sindromas), nagų spalvos pakitimas, angioneurozinė edema, pūslelinis bėrimas, daugiaformė raudonė (eritema), leukocitoklastinis vaskulitas, Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas, ūminė generalizuota egzanteminė pustuliozė (ŪGEP) |
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | |
Labai dažnos | Raumenų spazmas ir mėšlungis, skeleto ir raumenų skausmas, taip pat mialgija, artralgija, kaulų skausmas9 |
Dažnos | Sąnarių tinimas |
Nedažnos | Sąnarių ir raumenų sąstingis |
Retos | Raumenų silpnumas, artritas, rabdomiolizė ar miopatija |
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | |
Nedažnos | Inkstų skausmas, hematurija, ūminis inkstų nepakankamumas, padažnėjęs šlapinimasis |
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | |
Nedažnos | Ginekomastija, erekcijos sutrikimas, menoragija, menstruacijų ciklo sutrikimas, lytinė disfunkcija, spenelio skausmas, krūtų padidėjimas, kapšelio edema |
Retos | Geltonkūnio hemoragija ar hemoraginė kiaušidžių cista |
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | |
Labai dažnos | Skysčių susilaikymas ir edema, nuovargis |
Dažnos | Silpnumas, karščiavimas, odos vandenė, šaltkrėtis, sąstingis |
Nedažnos | Skausmas krūtinėje, bloga savijauta |
Tyrimai | |
Labai dažnos | Padidėjęs kūno svoris |
Dažnos | Sumažėjęs kūno svoris |
Nedažnos | Padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje, padidėjusi kreatinfosfokinazės koncentracija kraujyje, padidėjusi laktatdehidrogenazės koncentracija kraujyje, padidėjusi šarminės fosfatazės koncentracija kraujyje |
Retos | Padidėjusi amilazės koncentracija kraujyje |
1 Pneumonija dažniausiai registruota pacientams, kuriems buvo transformuota LML, ir pacientams, kuriems buvo GIST.
2 Galvos skausmas dažniausiai pasireiškė pacientams, kuriems buvo GIST.
3 Vertinant pagal pacientų metus (angl. patient-years), kardiologiniai reiškiniai, įskaitant stazinį širdies nepakankamumą, dažniau stebėti pacientams, kuriems buvo transformuota LML, nei pacientams, sergantiems lėtine LML.
4 Trumpalaikis veido ir kaklo paraudimas dažniausiai pasireiškė pacientams, kuriems buvo GIST, o kraujavimas (hematoma, hemoragija) – pacientams, kuriems buvo GIST, ir pacientams, kuriems buvo transformuota LML (LML-AF ir LML-BK).
5 Skystis pleuros ertmėje dažniau registruotas pacientams, kuriems buvo GIST, ir pacientams, kuriems buvo transformuota LML (LML-AF ir LML-BK), nei pacientams, sergantiems lėtine LML.
6+7 Pilvo skausmas ir kraujavimas iš virškinimo trakto dažniausiai stebėtas pacientams, kuriems buvo GIST.
8 Registruoti keli mirtini kepenų nepakankamumo ir kepenų nekrozės atvejai.
9 Skeleto ir raumenų skausmas bei susiję reiškiniai dažniau stebėti pacientams, sergantiems LML, nei pacientams, kuriems buvo GIST.
Toliau nurodytų reakcijų tipai daugiausiai registruoti po imatinibo pateikimo į rinką. Tai nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta spontaniniuose pranešimuose, taip pat sunkūs nepageidaujami reiškiniai, stebėti tebevykstančių tyrimų, išplėstinių gydymo programų, klinikinių farmakologinių tyrimų ir bandomųjų nepatvirtintų indikacijų tyrimų metu. Kadangi šios reakcijos registruotos neaiškaus dydžio populiacijoje, ne visuomet galima patikimai įvertinti jų dažnumą arba nustatyti priežastinį ryšį su imatinibo vartojimu.
2 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, remiantis po pateikimo į rinką gautais pranešimais.
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | |
Dažnis nežinomas | Naviko kraujosruva ar naviko nekrozė |
Imuninės sistemos sutrikimai | |
Dažnis nežinomas | Anafilaksinis šokas |
Nervų sistemos sutrikimai | |
Dažnis nežinomas | Smegenų edema |
Akių sutrikimai | |
Dažnis nežinomas | Stiklakūnio kraujosruva |
Širdies sutrikimai | |
Dažnis nežinomas | Perikarditas, širdies tamponada |
Kraujagyslių sutrikimai | |
Dažnis nežinomas | Trombozė ar embolija |
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | |
Dažnis nežinomas | Ūminis kvėpavimo nepakankamumas1, intersticinė plaučių liga |
Virškinimo trakto sutrikimai | |
Dažnis nežinomas | Žarnų nepraeinamumas ar žarnų obstrukcija, virškinimo trakto perforacija, divertikulitas |
Odos ir poodinio audinio sutrikimai | |
Dažnis nežinomas | Delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas |
Dažnis nežinomas | Lichenoidinė keratozė, plokščioji kerpligė |
Dažnis nežinomas | Toksinė epidermio nekrolizė |
Dažnis nežinomas | Vaistų sukeltas bėrimas su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (DRESS) |
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | |
Dažnis nežinomas | Nevaskulinė nekrozė ar šlaunikaulio galvutės nekrozė |
Dažnis nežinomas | Vaikų augimo sulėtėjimas |
1 Registruota pacientų, sergančių progresavusia liga, sunkiomis infekcijomis, sunkia neutropenija ir kitomis sunkiomis gretutinėmis būklėmis, mirties atvejų.
Pakitę laboratoriniai testai
Hematologija
Visų tyrimų metu LML sergantiems pacientams stebėta citopenija, ypač neutropenija ir trombocitopenija, dažniau vartojant dideles > 750 mg dozes (I fazės tyrimas). Tačiau citopenijos aiškiai priklauso nuo ligos stadijos, III-IV laipsnio neutropenija (ANS < 1,0 x 109/l) ir trombocitopenija (trombocitų < 50 x 109/l) buvo 4–6 kartus dažniau nustatyta pacientams, kuriems buvo blastinė krizė ar akceleracijos fazė (neutropenija ir trombocitopenija atitinkamai 59–64% ir 44–63%), lyginant su pacientais, kuriems buvo naujai diagnozuota lėtinė LML fazė (16,7% neutropenija ir 8,9% trombocitopenija). Naujai diagnozuotos lėtinės LML fazės metu IV laipsnio neutropenija (ANS < 0,5 x 109/l) ir trombocitopenija (trombocitų < 10 x 109/l) stebėta atitinkamai 3,6% ir < 1% pacientų. Vidurinė neutropenijos ir trombocitopenijos epizodų trukmė paprastai yra atitinkamai 2–3 savaitės ir 3–4 savaitės. Šiuos reiškinius dažniausiai galima kontroliuoti sumažinus imatinibo dozę ar laikinai jį nutraukus, tačiau retai tenka gydymą visiškai nutraukti. Vaikų, sergančių LML, tarpe dažniausiai stebėtas nepageidaujamas poveikis buvo III-IV laipsnio citopenijos, įskaitant neutropeniją, trombocitopeniją ir anemiją. Paprastai jos pasireiškė per pirmus gydymo mėnesius.
Atlikto klinikinio tyrimo duomenimis, jame dalyvavusiems pacientams, kuriems buvo nerezekuotinas ir (arba) metastazavęs GIST, III–IV laipsnio anemija pasitaikė atitinkamai 5,4% ir 0,7%. Ji gali būti susijusi su virškinimo trakto ar vidunavikiniu kraujavimu, bent jau kai kuriems pacientams. III–IV laipsnio neutropenija stebėta atitinkamai 7,5% ir 2,7% pacientų, o III laipsnio trombocitopenija – 0,7% pacientų. Nė vienam pacientui nepasireiškė IV laipsnio trombocitopenija. Leukocitų (baltųjų kraujo kūnelių, BKK) ir neutrofilų daugiausia sumažėjo per pirmąsias šešias gydymo savaites, paskui jų kiekis santykinai nekito.
Biochemija
LML sergantiems pacientams stebėta labai padidėjęs transaminazių (< 5%) aktyvumo ar bilirubino (< 1%) koncentracija, kurie paprastai sumažėdavo sumažinus dozę ar laikinai nutraukus gydymą (šių epizodų trukmės mediana buvo maždaug viena savaitė). Dėl pakitusių kepenų funkcijos laboratorinių rodiklių gydymą visiškai reikėjo nutraukti mažiau kaip 1% LML sirgusių pacientų. 6,8% GIST sergančių pacientų (tyrimas B2222) buvo stebėtas 3 ar 4 laipsnio ALT (alanino aminotransferazių) aktyvumo padidėjimas ir 4,8% - 3 ar 4 laipsnio AST (aspartataminotransferazių) aktyvumo padidėjimas. Bilirubino koncentracija didėjo mažiau kaip 3%.
Pasitaikė citolizinio bei cholestazinio hepatito ir kepenų nepakankamumo atvejų, kai kurie iš jų baigėsi mirtimi, įskaitant vieną pacientą, vartojusį didelę paracetamolio dozę.
Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas
Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.
4.9 Perdozavimas
Didesnės dozės nei rekomenduojama terapinė dozė vartojimo patirties yra nedaug. Pavienių pranešimų metu ir literatūros šaltiniuose registruoti pavieniai imatinibo perdozavimo atvejai. Perdozavusį vaistinio preparato pacientą reikia stebėti ir taikyti atitinkamas simptominio gydymo priemones. Paprastai praneštais atvejais pacientų būklė “pagerėjo” arba jie “pasveiko”. Perdozavus skirtingų vaistinio preparato dozių, pranešta apie pasireiškusius toliau išvardytus reiškinius.
Suaugusiųjų populiacija
Išgėrus 1200-1600 mg dozę (vartojimo trukmė buvo nuo 1 iki 10 dienų), pasireiškė pykinimas, vėmimas, viduriavimas, bėrimas, eritema, edema, patinimas, nuovargis, raumenų spazmai, trombocitopenija, pancitopenija, pilvo skausmas, galvos skausmas, sumažėjęs apetitas.
Išgėrus 1800-3200 mg dozę (daugiausia po 3200 mg per parą 6 dienas), pasireiškė silpnumas, raumenų skausmas, padidėjusi kreatinfosfokinazės koncentracija, padidėjusi bilirubino koncentracija, virškinimo trakto skausmas.
Išgėrus 6400 mg (vienkartinę dozę): literatūros šaltiniuose pranešta apie vieną tokį atvejį, kai vienam pacientui pasireiškė pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, karščiavimas, veido patinimas, sumažėjęs
neutrofilų kiekis kraujyje, padidėjęs transaminazių aktyvumas.
Išgėrus 8-10 g (vienkartinę dozę), pranešta apie pasireiškusį vėmimą ir virškinimo trakto skausmą.
Vaikų populiacija
Vienam 3 metų berniukui, kuris išgėrė vienkartinę 400 mg dozę, pasireiškė vėmimas, viduriavimas ir anoreksija, o kitam 3 metų berniukui, kuris išgėrė vienkartinę 980 mg dozę, sumažėjo leukocitų kiekis kraujyje ir pasireiškė viduriavimas.
Pacientą, perdozavusį vaistinio preparato, reikia stebėti ir taikyti atitinkamas pagalbinio gydymo priemones.
5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
5.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė – baltymo kinazės inhibitorius, ATC kodas – L01XE01.
Veikimo mechanizmas
Imatinibas yra nedidelė baltymo tirozino kinazės inhibitoriaus molekulė, kuri stipriai slopina Bcr-Abl tirozino kinazės (TK) aktyvumą, taip pat keleto TK receptorių aktyvumą: Kit, c-Kit proto-onkogeną koduojančio kamieninių ląstelių faktoriaus (angl. stem cell factor – SCF) receptorių, diskoidino domeno receptorius (DDR1 ir DDR2), kolonijas stimuliuojančio faktoriaus receptorių (angl. colony stimulating factor receptor – CSF-1R) bei trombocituose esančius augimo faktoriaus receptorius alfa ir beta (angl. platelet-derived growth factor receptors – PDGFR-alpha, PDGFR-beta). Imatinibas taip pat gali slopinti ląstelių procesus, kuriuos skatina šių receptorių kinazių aktyvinimas.
Farmakodinaminis poveikis
Imatinibas yra baltymo tirozino kinazės inhibitorius, kuris in vitro, ląstelės lygmenyje ir in vivo stipriai slopina Bcr-Abl tirozino kinazę. Junginys selektyviai slopina proliferaciją ir indukuoja apoptozę Bcr-Abl teigiamose ląstelių eilėse, taip pat šviežiose leukeminėse ląstelėse, gautose iš Philadelphia chromosomai teigiamų LML ir ūmine limfoblastine leukemija (ŪLL) sergančių pacientų.
In vivo gyvūnų modelyje su Bcr-Abl teigiamomis naviko ląstelėmis junginiui (monoterapijoje) būdingas antinavikinis aktyvumas.
Imatinibas taip pat yra trombocitų kilmės augimo faktoriaus (platelet-derived growth factor, PDGF) tirozinkinazių receptorių, PDGF-R, kamieninių ląstelių faktoriaus (stem cell factor, SCF), c-Kit inhibitorius. Jis slopina PDGF ir SCF medijuojamus ląstelių procesus. In vitro imatinibas slopina proliferaciją ir indukuoja virškinimo trakto stromos naviko (VTSN) ląstelių, kurios ekspresuoja aktyvintą kit mutaciją, apoptozę. MDS/MPL, HES/LEL ir DFSP patogenezėje svarbus PDGF receptorių ar Abl baltymo tirozino kinazės aktyvavymas, kurį gali skatinti jungimasis su įvairiais baltymais ar PDGF gamyba. Imatinibas slopina sutrikusio PDGFR ir Abl kinazės aktyvumo sukeltą signalo perdavimą ir ląstelių dauginimąsi.
Klinikiniai lėtinės mieloleukemijos tyrimai
Imatinibo veiksmingumas nustatomas bendra hematologinio ir citogenetinio atsako dalimi ir gyvenimo trukme be ligos progresavimo. Kontroliuotų klinikinių tyrimų, įrodančių klinikinę naudą, t.y., nuo ligos priklausomų požymių išnykimą ar pailgėjusią gyvenimo trukmę, neatlikta.
Atlikti trys dideli tarptautiniai, atviri, nekontroliuojami II fazės tyrimai pacientams, kuriems buvo Philadelphia chromosomai teigiamos (Ph+) LML progresavusi, blastinė ligos fazė. Be to, vaikai buvo gydomi dviejų I fazės tyrimų (su pacientais, kurie serga LML arba Ph+ ūmia leukemija) ir vieno II fazės tyrimo metu.
38% visuose tyrimuose dalyvavusių pacientų buvo ≥60 metų ir 12% pacientų buvo ≥70 metų.
Mieloblastinė krizė. Tyrime dalyvavo 260 pacientų, kuriems buvo mieloblastinė krizė. 95 (37%) pacientai anksčiau gavo chemoterapiją dėl akceleracijos fazės ar blastinės krizės (“anksčiau gydyti pacientai”) ir 165 (63%) negydyti (“negydyti pacientai”). Pirmieji 37 pacientai pradėti gydyti 400 mg doze. Paskui protokolas buvo papildytas, kad galima būtų skirti didesnę dozę, taigi kiti 223 pacientai buvo pradėti gydyti 600 mg doze.
Svarbiausias veiksmingumo kintamasis buvo hematologinio atsako, apibūdinamo visišku hematologiniu atsaku, išnykusia leukemija (pvz. blastų išnykimas iš kaulų čiulpų ir kraujo, bet be visiško periferinio kraujo atsistatymo, kaip visiško atsako) ar grįžimu į lėtinę LML fazę. Šio tyrimo metu hematologinis atsakas gautas 31% pacientų (36% – anksčiau negydytiems ir 22% – anksčiau gydytiems). Atsako dažnis taip pat buvo didesnis pacientams, gydytiems 600 mg doze (33%), lyginant su gydytais 400 mg doze (16%, p=0,0220). Nustatyta vidutinė anksčiau negydytų ir anksčiau gydytų pacientų išgyvenamumo trukmė buvo atitinkamai 7,7 mėn. ir 4,7 mėn.
Limfoblastinė krizė. Nedaug (n=10) pacientų buvo įtraukta į I fazės tyrimą. Hematologinio atsako dažnis buvo 70%, jo trukmė – 2–3 mėnesiai.
3 lentelė. LML tyrimų suaugusiųjų tarpe atsakas.
Tyrimas 0102 38 mėnesių duomenys Mieloblastinė krizė (n=260) | |
Pacientų procentinė dalis (PI 95%) | |
Hematologinis atsakas1 Visiškas hematologinis atsakas (VHA) Išnykusi leukemija (NEL) Grįžimas į lėtinę fazę (GLF) | 31% (25,2–36,8) 8% 5% 18% |
Didysis citogenetinis atsakas2 Visiškas (Patvirtintas3) [95% PI] Dalinis | 15% (11,2–20,4) 7% (2%) [0,6–4,4] 8% |
1 Hematologinio atsako kriterijai (visi atsakai turi būti patvirtinti po ≥4 savaičių): VHA: [ANS ≥1,5 x 109/l, trombocitų ≥100 x 109/l, nėra blastų kraujyje, blastų < 5% kaulų čiulpuose, nėra ekstramedulinės ligos] NEL Tokie pat kriterijai kaip VHA bet ANS ≥1 x 109/l ir trombocitų ≥20 x 109/l GLF < 15% blastų KČ ir PK, < 30% blastų+promielocitų KČ ir PK, < 20% bazofilų PK, nėra kitos, išskyrus blužnies ir kepenų, ekstramedulinės ligos. KČ = kaulų čiulpai, PK = periferinis kraujas 2 Citogenetinio atsako kriterijai: Didįjį atsaką sudaro visiškas ir dalinis atsakas: visiškas (0% Ph+ metafazių), dalinis (1–35%). 3 Visiškas citogenetinis atsakas patvirtinamas antrą kartą citogenetiškai vertinant kaulų čiulpus praėjus mažiausiai vienam mėnesiui po pirminio kaulų čiulpų tyrimo. |
Vaikų populiacija
Iš viso 26 jaunesni kaip 18 metų vaikai, kuriems buvo lėtinė LML fazė (n=11) ar LML blastinė krizė, ar Ph+ ūminė leukemija (n=15), buvo įtraukti į dozės didinimo I fazės tyrimą. Tai buvo intensyviai gydyti vaikai: 46% – buvo transplantuoti kaulų čiulpai, 73% – buvo gavę kelių vaistinių preparatų chemoterapiją. Pacientams buvo skirta imatinibo po 260 mg/m2 per parą (n=5), 340 mg/m2 per parą (n=9), 440 mg/m2 per parą (n=7), 570 mg/m2 per parą (n=5). Iš 9 pacientų, kuriems buvo lėtinė LML fazė ir prieinami citogenetiniai rodikliai, 4 (44%) ir 3 (33%) buvo gautas atitinkamai visiškas ir dalinis citogenetinis atsakas, MCyR dažnis – 77%.
II fazės atvirame, daugiacentriame, vienos grupės tyrime dalyvavo 51 vaikas, sergantis naujai diagnozuota ir negydyta lėtinės fazės LML. Pacientai buvo gydomi imatinibo 340 mg/m2 doze per parą be pertraukų, nes nebuvo dozės ribojančio nepageidaujamo poveikio. Gydymas imatinibu sukėlė greitą atsaką vaikų, sergančių naujai diagnozuota LML su 78% VHA tarpe, po 8 gydymo savaičių. Aukštas VHA lygis yra susijęs su išsivysčiusiu 65% visišku citogenetiniu atsaku (CCyR), kuris lygintinas su duomenimis suaugusiųjų tarpe. Be to, buvo stebimas 16% dalinis citogenetinis atsakas (PCyR), kai MCyR dažnis – 81%. Daugumai pacientų, pasiekusių CCyR, tarp 3 ir 10 mėnesių išsivystė CCyR su atsako trukmės mediana, remiantis Kaplan-Meier 5,6 mėnesių išgyvenamumo rodikliu.
Europos vaistų agentūra atleido nuo įsipareigojimo pateikti imatinibo tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis, sergantiesiems Philadelphia chromosomai (bcr-abl translokacija) teigiama lėtine mieloleukemija (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).
Klinikiniai Ph+ ŪLL tyrimai
Pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL: Kontroliuojamo (ADE10) tyrimo metu, kuriame imatinibas buvo lygintas su pradine chemoterapija penkiasdešimt penkiems 55 metų ir vyresniems pacientams, kuriems diagnozė nustatyta pirmą kartą, vartojant vieną imatinibą buvo gautas reikšmingai didesnis pilno hematologinio atsako dažnis lyginant su chemoterapiją gavusiaisias (96,3 % lyginant su 50 %; p=0,0001). Kai pacientams, kuriems nebuvo gautas atsakas ar gautas silpnas atsakas, buvo paskirtas pagalbinis gydymas imatinibu, pilnas hematologinis atsakas buvo gautas 9 pacientams (81,8 %) iš 11. Šis klinikinis efektas buvo susijęs su didesniu bcr-abl transkriptų sumažėjimu po 2 gydymo savaičių imatinibą vartojusių pacientų grupėje (p=0,02) lyginant su chemoterapiją gavusiaisias. Po pradinio gydymo visi pacientai gavo imatinibą bei papildomą chemoterapiją (žr. 5 lentelę), po 8 savaičių bcr-abl transkriptų kiekis buvo vienodas abiejose grupėse. Kaip ir tikėtasi planuojant tyrimą, skirtumo tarp remisijos trukmės, laiko be ligos ir gyvenimo trukmės nebuvo, nors pacientų, kuriems buvo pasiektas pilnas molekulinis atsakas ir išliko minimali liekamoji liga, buvo geresni ir remisijos trukmės (p=0,01) ir laiko be ligos (p=0,02) rezultatai.
Keturių nekontroliuojamų tyrimų (AAU02, ADE04, AJP01 ir AUS01), kuriuose dalyvavo 211 pacientų, kuriems pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL, rezultatai atitinka anksčiau paminėto tyrimo rezultatus. Skiriant imatinibą kartu su pradine chemoterapija (žr. 5 lentelę) pilno hematologinio atsako dažnis buvo 93 % (147 iš 158 pacientų, kuriuos buvo galima vertinti), o didžiojo citogenetinio atsako dažnis buvo 90 % (19 iš 21 paciento, kuriuos buvo galima įvertinti). Pilno molekulinio atsako dažnis buvo 48 % (49 iš 102 pacientų, kuriuos buvo galima vertinti). Laikas be ligos (DSF) ir gyvenimo trukmė (OS) pastoviai viršijo 1 metus ir buvo aukštesni kaip anksčiau nustatyti (DFS p<0,001; OS p<0,0001) dviejuose tyrimuose (AJP01 ir AUS01).
4 Lentelė. Chemoterapijos gydymas, taikomas kartu su imatinibu
ADE10 tyrimas | |
Prefazė | Gerti DEX 10 mg/m2, 1-5 dienas; CP 200 mg/m2 i.v., 3, 4, 5 dieną; MTX 12 mg intratekaliai, 1 dieną. |
Remisijos sukėlimas | Gerti DEX 10 mg/m2, 6-7 dieną, 13-16 dieną; VCR 1 mg i.v., 7, 14 dieną; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 valandos), 7, 8, 14, 15 dieną; CP 500 mg/m2 i.v.(1 valanda) 1 dieną; Ara-C 60 mg/m2 i.v., 22-25, 29-32 dienas. |
Konsoliduojantis gydymas I, III, V | MTX 500 mg/m2 i.v. (24 valandos), 1, 15 dieną; gerti 6-MP 25 mg/m2, 1-20 dieną. |
Konsoliduojantis gydymas II, IV | Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 valanda), 1-5 dienas; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 valanda), 1-5 dienas. |
AAU02 tyrimas | |
Pradinis gydymas (de novo Ph+ ALL) | Daunorubicinas 30 mg/m2 i.v., 1-3 dienas, 15-16 dienas; VCR bendra dozė 2 mg i.v., 1, 8, 15, 22 dieną; CP 750 mg/m2 i.v., 1, 8 dieną; gerti prednizoloną 60 mg/m2, 1-7, 15-21 dienas; gerti IDA 9 mg/m2, 1-28 dienas; MTX 15 mg intratekaliai, 1, 8, 15, 22 dieną; Ara-C 40 mg intratekaliai, 1, 8, 15, 22 dieną; metilprednizolonas 40 mg intratekaliai, 1, 8, 15, 22 dieną. |
Konsoliduojantis gydymas (de novo Ph+ ALL) | Ara-C 1 000 mg/m2 /12 h i.v.(3 valandos), 1-4 dienas; mitoksantronas 10 mg/m2 i.v. 3-5 dienas; MTX 15 mg intratekaliai, 1 dieną; metilprednizolonas 40 mg intratekaliai, 1 dieną. |
ADE04 tyrimas | |
Prefazė | Gerti DEX 10 mg/m2, 1-5 dienas; CP 200 mg/m2 i.v., 3-5 dienas; MTX 15 mg intratekaliai, 1 dieną. |
Pradinis gydymas I | Gerti DEX 10 mg/m2, 1-5 dienas; VCR 2 mg i.v., 6, 13, 20 dieną; daunorubicinas 45 mg/m2 i.v., 6-7, 13-14 dieną. |
Pradinis gydymas II | CP 1 g/m2 i.v. (1 valanda), 26, 46 dieną; Ara-C 75 mg/m 2 i.v. (1 valanda), 28-31, 35-38, 42-45 dienas; gerti 6-MP 60 mg/m2, 26-46 dienas. |
Konsoliduojantis gydymas | Gerti DEX 10 mg/m2, 1-5 dienas; vindezinas 3 mg/m2 i.v., 1 dieną; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 valandos), 1 dieną; etopozidas 250 mg/m2 i.v. (1 valanda) 4-5 dienas; Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 valandos, 12 valandų), 5 dieną. |
AJP01 tyrimas | |
Pradinis gydymas | CP 1,2 g/m2 i.v. (3 valandos), 1 dieną; daunorubicinas 60 mg/m2 i.v. (1 valanda), 1-3 dienas; vinkristinas 1,3 mg/m2 i.v., 1, 8, 15, 21 dieną; gerti prednizoloną 60 mg/m2 /per parą. |
Konsoliduojantis gydymas | Pakaitinis chemoterapijos kursas: aukštos dozės chemoterapija su MTX 1 g/m2 i.v. (24 valandos), 1 dieną, ir Ara-C 2 g/m2 i.v. (12 valandų), 2-3 dieną, 4 kursus. |
Palaikomasis gydymas | VCR 1,3 g/m 2 i.v., 1 dieną; gerti prednizoloną 60 mg/m2, 1-5 dienas. |
AUS01 tyrimas | |
AUS01 tyrimas | Hiper-CVAD gydymas: CP 300 mg/m 2 i.v. (3 valandos, 12 valandų), 1-3 dienas; vinkristinas 2 mg i.v., 4, 11 dieną; doksorubicinas 50 mg/m 2 i.v. (24 valandos), 4 dieną; DEX 40 mg/per parą 1-4 dienas ir 11-14 dienas, keičiamas MTX 1 g/m 2 i.v. (24 valandos), 1 dieną, Ara-C 1 g/m 2 i.v. (2 valandos, 12 valandų), 2-3 dieną (iš viso 8 kursai). |
Palaikomasis gydymas | VCR 2 mg i.v. kas mėnesį 13 mėnesių; gerti prednizoloną po 200 mg, 5 dienas per mėnesį 13 mėnesių. |
Visi gydymo režimai taikomi vartojant steroidų CNS ligų profilaktikai. | |
Ara-C: citozino arabinozidas; CP: ciklofosfamidas; DEX: deksametazonas; MTX: metotreksatas; 6-MP: 6-merkaptopurinas; VM26: tenipozidas; VCR: vinkristinas; IDA: idarubicinas; i.v.: vartoti į veną. |
Vaikų populiacija: Į atvirąjį, daugiacentrį, nuoseklių kohortų, ne atsitiktinių imčių, III fazės klinikinį tyrimą I2301 buvo įtraukta iš viso 93 vaikai, paaugliai ir jauni suaugę pacientai (nuo 1 iki 22 metų), kurie sirgo Ph+ ŪLL. Šio tyrimo metu pacientams po indukcinio gydymo buvo skiriamas Imatinib Kiron(po 340 mg/m2 per parą) kartu su intensyvia chemoterapija. 1-5 kohortų pacientams Imatinib Kiron buvo skiriamas netolygiai, skirtingose kohortose vaisto buvo skiriama didėjančia trukme ir gydymas buvo pradedamas anksčiau arba vėliau; 1-osios kohortos pacientams buvo skiriamas mažiausio intensyvumo gydymas, o 5-osios kohortos pacientams buvo skiriamas intensyviausias gydymas Imatinib Kiron(ilgiausia vartojimo trukmė dienomis ir tęstinis Imatinib Kirondozavimas kasdien pirmųjų chemoterapijos kursų metu). Skiriant tęstinį gydymą Imatinib Kironkasdien nuo pat chemoterapijos kursų pradžios, 5-osios kohortos pacientų (n=50) 4 metų trukmės išgyvenamumo be recidyvų (angl. event-free survival – EFS) rodiklis pagerėjo, lyginant su istoriniais duomenimis (n=120), kai pastaruoju atveju pacientams buvo skiriama standartinė chemoterapija be Imatinib Kiron(atitinkamai 69,6 %, lyginant su 31,6 %). Tikėtinas 4 metų trukmės bendrojo išgyvenamumo rodiklis 5-osios kohortos pacientams buvo 83,6 %, lyginant su 44,8 % istoriniais duomenimis. 20 iš 50 (40 %) 5-osios kohortos pacientų buvo atlikta hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija.
5 lentelė. Chemoterapijos gydymas, skirtas kartu su imatinibu I2301 tyrimo metu
Konsoliduojančio gydymo blokas 1 (3 savaitės) | VP-16 (100 mg/m2 per parą, IV): 1-5 dienos Ifosfamidas (1,8 g/m2 per parą, IV): 1-5 dienos MESNA (po 360 mg/m2 dozę q3h, 8 dozės per parą, IV): 1-5 dienos G-CSF (5 μg/kg, SC): 6-15 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo žemiausios reikšmės IT Metotreksatas (dozė priklausomai nuo amžiaus): TIK 1-ąją dieną Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 8, 15 dienos |
Konsoliduojančio gydymo blokas 2 (3 savaitės) | Metotreksatas (5 g/m2 per 24 valandas, IV): 1-ąją dieną Leukovorinas (75 mg/m2 po 36 valandų, IV; 15 mg/m2 IV ar PO q6h x 6 dozės) iii: 2-ąją ir 3-iąją dienomis Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1-ąją dieną ARA-C (3 g/m2 dozė q12h x 4, IV): 2-ąją ir 3-iąją dienomis G-CSF (5 μg/kg, SC): 4-13 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo žemiausios reikšmės |
Reindukcinio gydymo blokas 1 (3 savaitės) | VCR (1,5 mg/m2 per parą, IV): 1, 8 ir 15 dienos DAUN (45 mg/m2 per parą boliusu, IV): 1-ąją ir 2-ąją dienomis CPM (250 mg/m2 dozė q12h x 4 dozės, IV): 3-iąją ir 4-ąją dienomis PEG-ASP (2500 TV/m2, IM): 4-ąją dieną G-CSF (5 μg/kg, SC): 5-14 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo žemiausios reikšmės Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1-ąją ir 15-ąją dienomis DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-7 dienos ir 15-21 dienos |
Intensyvinimo blokas 1 (9 savaitės) | Metotreksatas (5 g/m2 per 24 valandas, IV): 1-ąją ir 15-ąją dienomis Leukovorinas (75 mg/m2 po 36 valandų, IV; 15 mg/m2 IV ar PO q6h x 6 dozės) iii: 2, 3, 16 ir 17 dienomis Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1-ąją ir 22-ąją dienomis VP-16 (100 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos CPM (300 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos MESNA (150 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos G-CSF (5 μg/kg, SC): 27-36 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo žemiausios reikšmės ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): 43, 44 dienomis L-ASP (6000 TV/m2, IM): 44-ąją dieną |
Reindukcinio gydymo blokas 2 (3 savaitės) | VCR (1,5 mg/m2 per parą, IV): 1, 8 ir 15 dienomis DAUN (45 mg/m2 per parą boliusu, IV): 1-ąją ir 2-ąją dienomis CPM (250 mg/m2 dozė q12h x 4 dozės, IV): 3-iąją ir 4-ąją dienomis PEG-ASP (2500 TV/m2, IM): 4-ąją dieną G-CSF (5 μg/kg, SC): 5-14 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo žemiausios reikšmės Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1-ąją ir 15-ąją dienomis DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-7 dienos ir 15-21 dienos |
Intensyvinimo blokas 2 (9 savaitės) | Metotreksatas (5 g/m2 per 24 valandas, IV): 1-ąją ir 15-ąją dienomis Leukovorinas (75 mg/m2 po 36 valandų, IV; 15 mg/m2 IV ar PO q6h x 6 dozės) iii: 2, 3, 16 ir 17 dienomis Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1-ąją ir 22-ąją dienomis VP-16 (100 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos CPM (300 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos MESNA (150 mg/m2 per parą, IV): 22-26 dienos G-CSF (5 μg/kg, SC): 27-36 dienos arba kol ANS bus > 1500 nuo žemiausios reikšmės ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): 43, 44 dienomis L-ASP (6000 TV/m2, IM): 44-ąją dieną |
Palaikomasis gydymas (8 savaičių trukmės ciklai) 1–4 ciklai | MTX (5 g/m2 per 24 valandas, IV): 1-ąją dieną Leukovorinas (75 mg/m2 po 36 valandų, IV; 15 mg/m2 IV ar PO q6h x 6 dozės) iii: 2-ąją ir 3-iąją dienomis Trigubas IT gydymas (dozė priklausomai nuo amžiaus): 1, 29 dienomis VCR (1,5 mg/m2, IV): 1, 29 dienomis DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-5 dienos; 29-33 dienos 6-MP (75 mg/m2 per parą, PO): 8-28 dienos Metotreksatas (20 mg/m2 per savaitę, PO): 8, 15, 22 dienomis VP-16 (100 mg/m2, IV): 29-33 dienos CPM (300 mg/m2, IV): 29-33 dienos MESNA IV 29-33 dienos G-CSF (5 μg/kg, SC): 34-43 dienos |
Palaikomasis gydymas (8 savaičių trukmės ciklai) 5-asis ciklas | Kaukolės švitinimas (tik 5-asis blokas) 12 Gy per 8 frakcijas visiems pacientams, kuriems nustatyta CNS1 ir CNS2 diagnozė 18 Gy per 10 frakcijų pacientams, kuriems nustatyta CNS3 diagnozė VCR (1,5 mg/m2 per parą, IV): 1, 29 dienomis DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-5 dienos; 29-33 dienos 6-MP (75 mg/m2 per parą, PO): 11-56 dienos (neskirti 6-MP 6-10-ąją dienomis, kai taikomas kaukolės švitinimas, pradedant nuo pirmosios 5-ojo ciklo dienos. Pradėti skirti 6-MP pirmąją dieną po kaukolės švitinimo pabaigos.) Metotreksatas (20 mg/m2 per savaitę, PO): 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 dienomis |
Palaikomasis gydymas (8 savaičių trukmės ciklai) 6-12 ciklai | VCR (1,5 mg/m2 per parą, IV): 1, 29 dienomis DEX (6 mg/m2 per parą, PO): 1-5 dienos; 29-33 dienos 6-MP (75 mg/m2 per parą, PO): 1-56 dienos Metotreksatas (20 mg/m2 per savaitę, PO): 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 dienomis |
G-CSF = granuliocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius, VP-16 = etoposidas, MTX = metotreksatas, IV = į veną, SC = po oda, IT = intratekaliai (į povoratinklinę ertmę), PO = per burną, IM = į raumenis, ARA-C = citarabinas, CPM = ciklofosfamidas, VCR = vinkristinas, DEX = deksametazonas, DAUN = daunorubicinas, 6-MP = 6-merkaptopurinas, E.Coli L-ASP = L-asparaginazė, PEG-ASP = PEG asparaginazė, MESNA= 2-merkaptoetano natrio sulfonatas, iii= arba kol MTX koncentracija bus < 0,1 µM, q6h = kas 6 valandas, Gy= Grėjus.
Atliktas AIT07 tyrimas – daugiacentris, atviras, atsitiktinių imčių, II/III fazės tyrimas, į kurį buvo įtraukti 128 pacientai (nuo 1 iki < 18 metų); pacientams buvo skiriamas gydymas imatinibu kartu su chemoterapija. Šio tyrimo metu gauti saugumo duomenys, atrodo, atitinka imatinibo saugumo savybes skiriant Ph+ ŪLL sergantiems pacientams.
Recidyvavusi ar refrakterinė Ph+ ŪLL: 53 pacientams iš 411, kuriuos buvo galima vertinti dėl atsako, sergantiems recidyvuojančia ar refrakterine Ph+ ŪLL, vartojusiems vien tik imatinibą, hematologinio atsako dažnis buvo 30 % (pilno – 9 %), o didžiojo citogenetinio atsako dažnis buvo 23 %. (Reikia pažymėti, kad 353 pacientai iš 411, dalyvavo išplėstinėje gydymo programoje ir nebuvo renkami pirminiai jų atsako duomenys.) Laiko iki progresavimo mediana bendrojoje 411 pacientų, kuriems buvo recidyvavusi ar refrakterinė Ph+ ŪLL, populiacijoje buvo nuo 2,6 iki 3,1 mėnesių, o 401 paciento, kuriuos buvo galima įvertinti, gyvenimo trukmės mediana buvo nuo 4,9 iki 9 mėnesių. Duomenys buvo panašūs, kai analizė buvo pakartota įtraukiant tik 55 metų amžiaus ar vyresnius pacientus.
Klinikiniai MDS ir MPL tyrimai
Šių ligų gydymo Imatinib Kiron patirtis yra labai ribota ir remiasi hematologinio ir citogenetinio atsako dažniais. Kontroliuotų klinikinių tyrimų, rodančių klinikinį pranašumą arba padidėjusį išgyvenamumą, neatlikta. Viename atvirame, daugiacentriame, II fazės klinikiniame tyrime (tyrimas B2225) buvo tiriamas Imatinib Kironefektyvumas įvairioms pacientų, sergančių gyvybei pavojingomis ligomis, susijusiomis su Abl, Kit ar PDGFR baltymų tirozinkinazėmis, grupėms. Tyrime dalyvavo 7 pacientai, sergantys MDS/MPL, kurie buvo gydomi Imatinib Kiron400 mg per parą doze. Trys pacientai pasiekė visišką hematologinį atsaką (VHA) ir vienas – dalinį hematologinį atsaką (DHA). Pradinio tyrimo metu trims iš keturių pacientų su nustatytais PDGFR genų pakitimais pasireiškė hematologinis atsakas (2 VHA ir 1 DHA). Šių pacientų amžius svyravo nuo 20 iki 72 metų. Be to, kiti 24 pacientai, sergantys MDS/MPL, buvo aprašyti 13 straipsnių. 21 pacientas buvo gydomas Imatinib Kiron400 mg doze, kiti 3 pacientai gavo mažesnes dozes. Vienuolikai pacientų buvo nustatyti PDGF genų pakitimai, 9 iš jų pasiekė VHA ir 1 DHA. Šių pacientų amžius svyravo nuo 2 iki 79 metų. Remiantis atnaujinta informacija apie 6 iš 11 pacientų nesename straipsnyje, paaiškėjo, jog jiems visiems citogenetinė remisija išliko (trukmė 32-38 mėnesiai). Tame pačiame straipsnyje aprašomi 12 pacientų, sergančių MDS/MPL su PDGFR genų pakitimais (5 pacientai iš B2225 tyrimo) ilgalaikio stebėjimo duomenys. Šie pacientai gavo Imatinib Kironvidutiniškai 47 mėnesius (ribos 24 dienos – 60 mėnesių). 6 iš šių pacientų dabar stebimi ilgiau kaip 4 metus. Vienuolika pacientų pasiekė greitą VHA; dešimčiai visiškai išnyko citogenetiniai pokyčiai ir patikrinus RT-PGR, sumažėjo arba išnyko susijungusių transkriptų. Hematologinis ir citogenetinis atsakai buvo atitinkamai pastovūs vidutiniškai 49 mėnesius (ribos 19-60) ir 47 mėnesius (ribos 16-59). Patvirtinus diagnozę, bendras išgyvenamumas yra 65 mėnesiai (ribos 25-234). Imatinib Kironpaskyrimas pacientams be genetinių translokacijų bendrai pagerėjimo nesukėlė.
Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų su MDS ir MPL sergančiais vaikais neatlikta. 4 literatūros šaltiniuose aprašyti 5 pacientai, sirgę su PDGFR genų pakitimais susijusiomis MDS/MPL. Šių pacientų amžius svyravo nuo 3 mėnesių iki 4 metų, jiems buvo skiriama 50 mg per parą imatinibo dozė arba nuo 92,5 mg/m2 iki 340 mg/m2 kūno paviršiaus ploto per parą dozė. Visiems pacientams pasiektas visiškas hematologinis atsakas, citogenetinis atsakas ir (arba) klinikinis atsakas.
Klinikiniai HES/LEL tyrimai
Viename atvirame, daugiacentriame, II fazės klinikiniame tyrime (tyrimas B2225) buvo tiriamas Imatinib Kironefektyvumas įvairioms pacientų, sergančių gyvybei pavojingomis ligomis, susijusiomis su Abl, Kit ar PDGFR baltymų tirozinkinazėmis, grupėms. Šio tyrimo metu 14 pacientų, sergantys HES/LEL, buvo gydomi Imatinib Kiron100–1 000 mg dozėmis per parą. Kiti 162 pacientai, sergantys HES/LEL, aprašyti 35 atvejų pranešimuose ir atvejų serijose gavo 75–800 mg Imatinib Kiron per parą. 117 iš bendros 176 pacientų populiacijos buvo nustatyti citogenetiniai pokyčiai. 61 iš 117 šių pacientų nustatyta FIP1L1-PDGFRα lydima kinazė. Be to, keturiems HES sergantiems pacientams buvo nustatyta teigiama FIP1L1-PDGFRα lydima kinazė kituose 3 aprašytuose atvejuose. Visi 65 pacientai su teigiama FIP1L1-PDGFRα lydima kinaze pasiekė pastovų VHA mėnesiams (nuo 1+ iki 44+ mėnesių, tikrinta pranešimo metu). Kaip pranešama naujame straipsnyje, 21 iš šių 65 pacientų taip pat pasiekė pilną molekulinę remisiją vidutiniškai stebint 28 mėnesius (13-67 mėnesius). Šių pacientų amžius svyravo nuo 25 iki 72 metų. Tyrėjų atvejų pranešimuose papildomai buvo pranešta apie simptomų ir kitus organų funkcijų sutrikimų pagerėjimus. Pagerėjimai buvo nustatyti širdies, nervų, odos/poodinio audinio, kvėpavimo/krūtinės/tarpuplaučio, griaučių/raumenų/jungiamojo audinio/kraujagyslių ir virškinimo trakto organų sistemose.
Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų su HES/LEL sergančiais vaikais neatlikta. 3 literatūros šaltiniuose aprašyti 3 pacientai, sirgę su PDGFR genų pakitimais susijusiais HES ir LEL. Šių pacientų amžius svyravo nuo 2 metų iki 16 metų, jiems buvo skiriama 300 mg/m2 kūno paviršiaus ploto per parą arba nuo 200 mg iki 400 mg per parą imatinibo dozė. Visiems pacientams pasiektas visiškas hematologinis atsakas, visiškas citogenetinis atsakas ir (arba) visiškas molekulinis atsakas.
Klinikiniai pacientų, kuriems buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs
VTSN, tyrimai Vienas II fazės atviras, randomizuotas, nekontroliuojamas tarptautinis tyrimas buvo atliktas su pacientais, kuriems buvo nerezekuotinas ar metastazavęs piktybinis virškinimo trakto stromos navikas (VTSN). Šiame tyrime dalyvavo 147 pacientai, kurie buvo atsitiktinai suskirstyti gerti po 400 mg arba po 600 mg vieną kartą per parą iki 36 mėn. Šių pacientų amžius buvo nuo 18 iki 83 metų, jiems buvo nustatyta patologinė Kit+ piktybinio VTSN, kuris buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs, diagnozė. Rutiniškai buvo atliktas imunohistocheminis tyrimas su Kit antikūnais (A-4502, triušių polikloninis antiserumas, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) pagal avidino-biotino-peroksidazės komplekso metodo analizę po antigeno sugrąžinimo.
Svarbiausias veiksmingumo įrodymas – objektyvus atsako dažnis. Buvo reikalaujama naviką išmatuoti bent vienoje vietoje. Atsakas apibūdintas pagal Southwestern Oncology Group (SWOG) kriterijus. Duomenys pateikti 7 lentelėje.
6 lentelė. Geriausias naviko atsakas STIB2222 (VTSN) tyrimo metu
Geriausias atsakas | Visos dozės (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74) n (%) |
Visiškas atsakas | 1(0,7) |
Dalinis atsakas | 98 (66,7) |
Stabili liga | 23 (15,6) |
Progresuojanti liga | 18 (12,2) |
Neįvertinama | 5 (3,4) |
Nežinoma | 2 (1,4) |
Dviejų dozių grupių atsako dažnis nesiskyrė. Preliminariais duomenimis, reikšmingam skaičiui pacientų, kurių liga buvo stabili, ilgiau gydant buvo gautas dalinis atsakas (stebėjimo periodo mediana 31 mėnesių). Atsako trukmės mediana buvo 13 savaičių (95 % PI 12–23). Periodo iki gydymo nesekmės pacientams, kuriems buvo gautas atsakas, mediana buvo 122 savaitės (95 % PI 106–147), o bendroje tyrimo populiacijoje ji buvo 84 savaitės (95 % PI 71–109). Bendrojo išgyvenamumo mediana nebuvo gauta. Kaplan-Meier išgyvenamumo po 36 mėnesių stebėjimo periodo rodiklis buvo 68 %.
Dviejų klinikinių tyrimų metu (tyrimas B2222 ir tarpgrupinis tyrimas S0033) Imatinib Kironparos dozė puvo padidinta iki 800 mg pacientams, kurių liga progresavo vartojant mažesnes 400 mg ar 600 mg paros dozes. Iki 800 mg paros dozė buvo padidinta iš viso 103 pacientams; 6 pacientams buvo gautas dalinis atsakas, 21 pacientui po dozės padidinimo liga stabilizavosi, bendroji klinikinė nauda buvo 26 %. Remiantis turimais saugumo duomenimis, dozės didinimas nuo mažesnių 400 mg ar 600 mg dozių per parą iki 800 mg per parą Imatinib Kironsaugumo rodiklių, atrodo nepaveikė.
Klinikiniai adjuvantinio VTSN gydymo tyrimai
Pagalbiniam VTSN gydymui vartojamas Imatinib Kironbuvo tirtas daugiacentrio, dvigubai aklo, ilgalaikio gydymo, placebu kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo (Z9001), kuriame dalyvavo 773 pacientai, metu. Šie pacientai buvo 18–91 metų amžiaus. Į tyrimą buvo įtraukti pacientai, kuriems histologiškai buvo patvirtinta pirminio VTSN su imunocheminiu būdu nustatyta Kit baltymo ekspresija diagnozė ir kurių naviko didžiausias matmuo buvo ≥ 3 cm bei kuriems prieš 14-70 dienų iki įtraukimo į tyrimą buvo atlikta radikali pirminio VTSN rezekcija. Po pirminio VTSN rezekcijos pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į dvi gydymo grupes: Imatinib Kiron400 mg per parą arba placebo grupes (gydymas buvo skiriamas vienerius metus).
Pirminė vertinamoji klinikinio tyrimo baigtis buvo išgyvenamumas be ligos recidyvo (angl. recurrence-free survival – RFS), nustatomas kaip laikas nuo randomizacijos dienos iki recidyvo pasireiškimo dienos arba mirties dėl bet kokios priežasties.
Imatinibas Synthonreikšmingai pailgino RFS rodiklį; 75 % pacientų, kuriems nepasireiškė ligos recidyvas 38 mėnesius, lyginant su 20 mėnesių laikotarpiu placebo grupėje (95 % PI, [30 - nevertintinas]; [14 - nevertintinas], atitinkamai); (rizikos santykis = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Vertinant po vienerių gydymo metų, bendrojo RFS rodiklis Imatinib Kirongrupėje buvo reikšmingai geresnis lyginant su placebo grupe (atitinkamai 97,7 % ir 82,3 %; p<0,0001). Taigi, ligos recidyvo atsiradimo rizika buvo sumažinta apytiksliai 89 %, lyginant su placebu (rizikos santykis = 0,113 [0,049-0,264]).
Pacientams po pirminio VTSN operacinio gydymo ligos recidyvo rizika buvo įvertinta retrospektyviai, remiantis toliau nurodytais prognostiniais veiksniais: naviko dydžiu, mitozės indeksu ir naviko lokalizacija. Mitozės indekso duomenys surinkti 556 pacientams iš 713 atrinktos gydymui (angl. intention-to-treat – ITT) populiacijos asmenų. Remiantis Jungtinių valstijų sveikatos nacionalinio instituto (United States National Institutes of Health - NIH) ir Ginkluotųjų pajėgų patologijos instituto (Armed Forces Institute of Pathology – AFIP) sudaryta rizikos klasifikacija, pacientų pogrupių analizės rezultatai pateikti 7 lentelėje. Žemos ir labai žemos rizikos grupėje vaistinio preparato naudos nepastebėta. Bendram išgyvenamumui naudos nepastebėta.
7 lentelė. Z9001 klinikinio tyrimo RFS analizės pagal NIH ir AFIP rizikos klasifikacijas santrauka
Rizikos kriterijai | Rizikos lygis | Pacientų skaičius % | Atvejų skaičius / Pacientų skaičius | Bendrasis rizikos santykis (95 % PI)* | RFS dažnis (%) | |
Imatinib Kiron lyginant su placebu | 12 mėn. | 24 mėn. | ||||
Imatinib Kiron lyginant su placebu | Imatinib Kiron lyginant su placebu | |||||
NIH | Maža | 29,5 | 0/86 ir 2/90 | N.E. | 100 ir 98,7 | 100 ir 95,5 |
Vidutinė | 25,7 | 4/75 ir 6/78 | 0,59 (0,17; 2,10) | 100 ir 94,8 | 97.8 ir 89,5 | |
Didelė | 44,8 | 21/140 ir 51/127 | 0,29 (0,18; 0,49) | 94,8 ir 64,0 | 80.7 ir 46,6 | |
AFIP | Labai maža | 20,7 | 0/52 ir 2/63 | N.R. | 100 ir 98,1 | 100 ir 93,0 |
Maža | 25,0 | 2/70 ir 0/69 | N.R. | 100 ir 100 | 97,8 ir 100 | |
Vidutinė | 24,6 | 2/70 ir 11/67 | 0,16 (0,03; 0,70) | 97,9 ir 90,8 | 97,9 ir 73,3 | |
Didelė | 29,7 | 16/84 ir 39/81 | 0,27 (0,15; 0,48) | 98,7 ir 56,1 | 79,9 ir 41,5 |
*Visas stebėjimo laikotarpis; NR – Nenustatytas
Atlikto antrojo daugiacentrio atvirojo III fazės tyrimo (SSG XVIII/AIO) metu buvo lyginamas VTSN sergančių pacientų po chirurginės naviko rezekcijos 12 mėnesių trukmės gydymas su 36 mėnesių trukmės gydymu 400 mg Imatinib Kironparos doze, kai buvo viena iš toliau nurodytų sąlygų: naviko skersmuo > 5 cm ir mitozių skaičius > 5/50 didelės didinamosios galios laukų (DDGL); arba naviko skersmuo > 10 cm ir bet koks mitozių skaičius; arba bet kokio skersmens navikas ir mitozių skaičius > 10/50 DDGL; arba navikas plyšęs į pilvaplėvės ertmę. Tyrime sutiko dalyvauti ir buvo atrinkti iš viso 397 pacientai (199 pacientams skirtas 12 mėnesių trukmės gydymas, o 198 pacientams skirtas 36 mėnesių trukmės gydymas), jų amžiaus mediana buvo 61 metai (svyravo nuo 22 iki 84 metų). Vidutinė stebėjimo laikotarpio mediana buvo 54 mėnesiai (nuo randomizacijos dienos iki tyrimo pabaigos), nuo pirmojo paciento atrankos iki tyrimo pabaigos dienos praėjo iš viso 83 mėnesiai.
Pirminė tyrimo vertinamoji baigtis buvo išgyvenamumas be ligos recidyvo (angl. recurrence-free survival – RFS), nustatomas kaip laikas nuo randomizacijos dienos iki recidyvo pasireiškimo dienos arba mirties dėl bet kokios priežasties.
Trisdešimt šešių (36) mėnesių trukmės gydymas Imatinib Kiron reikšmingai pailgino RFS rodiklį, lyginant su 12 mėnesių trukmės gydymu Imatinib Kiron(bendrasis rizikos santykis (RS) lygus 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (žr. 8 lentelę, 1 pav.).
Be to, trisdešimt šešių (36) mėnesių trukmės gydymas Imatinib Kiron reikšmingai pailgino bendrojo išgyvenamumo rodiklį, lyginant su 12 mėnesių trukmės gydymu Imatinib Kiron(RS = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (žr. 8 lentelę, 2 pav.).
Ilgesnė gydymo trukmė (> 36 mėnesių) gali atitolinti kitų recidyvų pasireiškimo pradžią; tačiau šių duomenų reikšmė bendrajam išgyvenamumui iki šiol nežinoma.
12 mėnesių trukmės ir 36 mėnesių trukmės gydymo grupėse bendrasis mirčių atvejų skaičius buvo, atitinkamai, 25 ir 12.
Atlikus gydymui atrinktos populiacijos analizę (t. y., įtraukiant visos tyrimo populiacijos duomenis) nustatyta, kad 36 mėnesių trukmės gydymas imatinibu buvo veiksmingesnis nei 12 mėnesių trukmės gydymas. Atlikus planuotą pogrupių analizę pagal mutacijos tipą nustatyta, kad 36 mėnesius gydant pacientus, kuriems nustatytos 11 egzono mutacijos, RFS rodiklio rizikos santykis buvo 0,35 [95 % PI: 0,22, 0,56]. Kadangi pasireiškusių recidyvų skaičius buvo nedidelis, negalima pateikti jokių išvadų apie vaisto poveikį pacientų, kuriems nustatytos kitos retesnės mutacijos, pogrupiams.
8 lentelė. 12 mėnesių ir 36 mėnesių trukmės gydymas Imatinib Kiron(SSGXVIII/AIO klinikinis tyrimas)
12 mėnesių trukmės gydymo grupė | 36 mėnesių trukmės gydymo grupė | |
RFS rodiklis | %(PI) | %(PI) |
12 mėnesių | 93,7 (89,2-96,4) | 95,9 (91,9-97,9) |
24 mėnesių | 75,4 (68,6-81,0) | 90,7 (85,6-94,0) |
36 mėnesių | 60,1 (52,5-66,9) | 86,6 (80,8-90,8) |
48 mėnesių | 52,3 (44,0-59,8) | 78,3 (70,8-84,1) |
60 mėnesių | 47,9 (39,0-56,3) | 65,6 (56,1-73,4) |
Išgyvenamumas | ||
36 mėnesių | 94,0 (89,5-96,7) | 96,3 (92,4-98,2) |
48 mėnesių | 87,9 (81,1-92,3) | 95,6 (91,2-97,8) |
60 mėnesių | 81,7 (73,0-87,8) | 92,0 (85,3-95,7) |
1 pav. Pirminės vertinamosios baigties išgyvenamumo be ligos recidyvo duomenys, Kaplan-Meier kreivė (ITT populiacija)
Rizikos grupė: Atvejai
(1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84
(2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50
2 pav. Bendrojo išgyvenamumo duomenys, Kaplan-Meier kreivė (ITT populiacija)
Rizikos grupė: Atvejai
(1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25
(2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12
Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų su c-Kit teigiamais VTSN sergančiais vaikais neatlikta. 7 literatūros šaltiniuose aprašyta 17 pacientų, sirgusių VTSN (su nustatytomis Kit ir PDGFR genų mutacijomis arba be jų). Šių pacientų amžius svyravo nuo 8 metų iki 18 metų, jiems buvo skiriamos imatinibo (kaip adjuvanto arba metastazinės ligos gydymo sudėtinė dalis) dozės nuo 300 mg iki 800 mg per parą. Daugeliui vaikų, kurie buvo gydomi nuo VTSN, trūko duomenų apie nustatytas c-Kit arba PDGFR genų mutacijas, todėl tai galėjo lemti nevienalytes klinikines išeitis.
DFSP klinikiniai tyrimai
Viename II fazės, atvirame, daugiacentriniame, klinikiniame tyrime (tyrimas B2225) dalyvavo 12 DFSP sergančių pacientų, vartojusių 800 mg Imatinib Kironper parą. DFSP sirgusių pacientų amžius buvo nuo 23 iki 75 metų; įtraukimo į tyrimą metu pacientai sirgo metastazavusia DFSP, vietiškai recidyvavusia po pirminės rezekcijos ir, kai nebuvo tikimasi, kad kartotinė rezekcija bus naudinga. Pirminiai veiksmingumo duomenys rėmėsi objektyvaus atsako dažniu. Iš 12 tirtų pacientų 9 buvo gautas atsakas, vienam – pilnas, o 8 - dalinis. Trims pacientams iš tų, kuriems buvo gautas dalinis atsakas, navikas pašalintas operacijos metu. Gydymo trukmės mediana B2225 tyrimo metu buvo 6,2 mėnesio, o didžiausia trukmė - 24,3 mėnesio. Dar 6 DFSP sirgusių ir imatinibu gydytų pacientų ligos istorijos nagrinėtos 5 paskelbtuose klinikinių atvejų aprašymuose, jų amžius svyravo nuo 18 mėnesių iki 49 metų. Iš viso dėl DFSP buvo gydyta 18 pacientų, aštuoniems iš jų buvo metastazių. Literatūroje aprašyti suaugę pacientai vartojo arba 400 mg (4 atvejai), arba 800 mg (1 atvejis) Imatinib Kironper parą. Penkiems (5) pacientams buvo gautas atsakas, 3 – pilnas, o 2 - dalinis. Literatūroje skelbtų atvejų gydymo trukmės mediana buvo nuo 4 savaičių iki daugiau kaip 20 mėnesių. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)] arba jos genų produktas buvo beveik visuose atsakuose į Imatinib Kironterapiją.
Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų su DFSP sergančiais vaikais neatlikta. 3 literatūros šaltiniuose aprašyti 5 pacientai, kurie sirgo DFSP ir kuriems buvo nustatyta PDGFR genų pakitimų. Šių pacientų amžius svyravo nuo naujagimio iki 14 metų, jiems buvo skiriama 50 mg per parą imatinibo dozė arba nuo 400 mg/m2 iki 520 mg/m2 kūno paviršiaus ploto per parą dozė. Visiems pacientams pasiektas dalinis ir (arba) visiškas atsakas.
5.2 Farmakokinetinės savybės
Imatinibo farmakokinetika
Imatinibo farmakokinetika tirta vartojant nuo 25 mg iki 1 000 mg dozes. Plazmos farmakokinetikos pobūdis buvo tiriamas 1-ąją dieną ir 7-ąją arba 28-ąją dieną, kai koncentracija plazmoje pasidaro pastovi.
Absorbcija
Vidutinis absoliutus imatinibo biologinis prieinamumas yra 98%. Nustatyta didelis skirtingų pacientų plazmos imatinibo AUC reikšmės svyravimas po išgertos dozės. Vartojamo su riebiu maistu imatinibo absorbcijos greitis labai nedaug sumažėja (Cmax sumažėja 11% ir tmax pailgėja 1,5 val.), taip pat šiek tiek sumažėja AUC (7,4%) lyginant su vaistinio preparato vartojimu nevalgius. Anksčiau atliktos virškinimo trakto operacijos įtaka vaistinio preparato absorbcijai netirta.
Pasiskirstymas
Kai susidaro kliniškai reikšminga imatinibo koncentracija, apie 95% vaistinio preparato jungiasi su plazmos baltymais (pagal eksperimentus in vitro), daugiausia su albuminu ir alfa rūgščiuoju glikoproteinu ir labai mažai su lipoproteinu.
Biotransformacija
Pagrindinis cirkuliuojantis metabolitas žmogaus organizme yra N-demetilintas piperazino derivatas, kuris in vitro veikia taip pat stipriai kaip ir jo pirmtakas. Šio metabolito plazmos AUC sudaro tik 16% imatinibo AUC. N-demetilintas metabolitas jungiasi su plazmos baltymais panašiai kaip pagrindinis junginys.
Imatinibas ir N-demetilintas metabolitas kartu sudaro 65% cirkuliuojančio radioaktyvumo (AUC(0-48h)). Kitas cirkuliuojantis radioaktyvumas priklauso nuo kelių mažesnių metabolitų.
Tyrimai in vitro parodė, kad CYP3A4 yra pagrindinis žmogaus P450 fermentas, katalizuojantis imatinibo biotransformaciją. Iš daugelio kartu vartotų vaistinių preparatų (acetaminofeno, acikloviro, alopurinolio, amfotericino, citarabino, eritromicino, flukonazolo, hidroksikarbamido, norfloksacino, penicilino V) tik eritromicino (IC50 50 µM) ir flukonazolo (IC50 118 µM) slopinamas imatinibo metabolizmas gali būti kliniškai reikšmingas.
In vitro nustatyta, kad imatinibas yra konkurencinis CYP2C9, CYP2D6 ir CYP3A4/5 substratų inhibitorius. Žmogaus kepenų mikrosomų Ki rodmuo buvo atitinkamai 27, 7,5 ir 7,9 µmol /l. Didžiausia pacientų imatinibo koncentracija plazmoje yra 2–4 µmol /l, taigi galimas CYP2D6 ir (arba) CYP3A4/5 medijuojamo kartu vartojamų vaistinių preparatų metabolizmo slopinimas. Imatinibas neturi įtakos 5-fluoruracilio biotransformacijai, tačiau slopina paklitakselio metabolizmą dėl konkurencinio CYP2C8 slopinimo (Ki = 34,7 µM). Šis Ki rodmuo yra daug didesnis negu tikėtina imatinibo koncentracija pacientų plazmoje, todėl, imatinibą vartojant kartu su 5-fluoruraciliu ar paklitakseliu, sąveikos neturėtų būti.
Eliminacija
Pagal junginio išsiskyrimą po išgertos 14C-žymėtojo imatinibo dozės, maždaug 81% dozės per 7 dienas išsiskiria su išmatomis (68% dozės) ir šlapimu (13% dozės). Nepakitęs imatinibas sudaro 25% dozės (5% šlapime, 20% išmatose), kita dalis yra metabolitų pavidalu.
Plazmos farmakokinetika
Sveikų savanorių išgerto vaistinio preparato t½ buvo maždaug 18 val., tai rodo, kad vaistinį preparatą galima vartoti vieną kartą per parą. Geriant 25–1 000 mg imatinibo, vidutinio AUC didėjimas, didėjant dozei, buvo tiesinis ir proporcingas dozei. Kartotinai vartojamo imatinibo kinetika nepakito, o akumuliacija buvo 1,5–2,5 karto didesnė, kai, vaistinį preparatą vartojant vieną kartą per parą, buvo pasiekta pastovi koncentracija.
GIST pacientų farmakokinetika
GIST sergančių pacientų ekspozicija, kai koncentracija pastovi, buvo 1,5 karto didesnė negu LML sergančių pacientų, vartojančių tą pačią dozę (400 mg per parą). Preliminari GIST sergančių pacientų populiacijos farmakokinetikos analizė parodė, kad trys kintamieji (albuminas, BKK ir bilirubinas) turi statistiškai patikimą ryšį su imatinibo farmakokinetika. Sumažėjęs albumino kiekis sąlygoja mažesnį klirensą (Cl/f); didesnis BKK lygis mažina CL/f. Tačiau šie ryšiai nėra pakankamai ryškūs, kad tektų koreguoti dozę. Šiems pacientams kepenų metastazės gali sąlygoti kepenų nepakankamumą ir susilpnėjusį metabolizmą.
Populiacijos farmakokinetika
LML pacientų populiacijos farmakokinetikos analizė rodo, kad amžius turi mažą įtaką pasiskirstymo tūriui (12% padidėja vyresniems kaip 65 metų asmenims). Manoma, kad šis pokytis yra kliniškai nereikšmingas. Nustatyta kūno svorio įtaka imatinibo klirensui: pacientų, sveriančių 50 kg, vidutinis klirensas gali būti 8,5 l/h, o, sveriančių 100 kg – padidėja iki 11,8 l/h. Tačiau dėl šių pokyčių dozės pagal kūno svorį koreguoti nereikia. Imatinibo kinetikai lytis reikšmės neturi.
Vaikų farmakokinetika
Abiejų I ir II fazės tyrimų metu nustatyta, kad vaikų, kaip ir suaugusiųjų, organizme išgertas imatinibas greitai absorbuojamas. Skiriant vaikams po 260 mg/m2 ir po 340 mg/m2 per parą, gauta tokia pat ekspozicija kaip ir suaugusiesiems skiriant atitinkamai po 400 mg ir 600 mg per parą. Lyginant AUC(0-24) 8-ąją ir 1-ąją dienomis, nustatyta, kad vartojant 340 mg/m2 per parą dozę būna 1,7 karto didesnė vaistinio preparato akumuliacija po kartotinio vieną kartą per parą dozavimo.
Remiantis apibendrinta hematologinėmis ligomis (LML, Ph+ŪLL ar kitomis imatinibu gydomomis hematologinėmis ligomis) sergančių vaikų populiacijos farmakokinetikos duomenų analize, imatinibo klirensas didėja priklausomai nuo didėjančio kūno paviršiaus ploto (KPP). Atsižvelgus į KPP poveikį, kiti demografiniai rodikliai (pvz., amžius, kūno svoris ir kūno masės indeksas) neturi kliniškai reikšmingos įtakos imatinibo ekspozicijai. Duomenų analizė patvirtino, kad imatinibo ekspozicija vaikų populiacijos pacientams, kurie vartojo po 260 mg/m2 dozę kartą per parą (neviršijant 400 mg kartą per parą) arba po 340 mg/m2 dozę kartą per parą (neviršijant 600 mg kartą per parą), buvo panaši kaip ekspozicija suaugusiųjų organizmuose, kai suaugusiesiems buvo skiriama po 400 mg arba 600 mg imatinibo dozę kartą per parą.
Organų funkcijos sutrikimas
Pro inkstus išsiskiria nedaug imatinibo ir jo metabolitų. Atrodo, kad pacientams, kuriems yra lengvas ir vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, būdinga apytikriai 1,5-2 kartus didesnė ekspozicija plazmoje nei pacientams, kurių inkstų funkcija normali. Toks padidėjimas gretintinas su 1,5 karto didesniu stipriai imatinibą surišančio AGP kiekiu plazmoje. Tikriausiai laisvo imatinibo klirensas yra panašus ir vaistinį preparatą vartojant pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, ir tiems, kurių inkstų funkcija normali, nes pro inkstus išsiskiria tik nedidelė imatinibo dalis (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).
Nors farmakokinetinės analizės duomenys parodė, kad galimi ryškūs svyravimai tarp asmenų, imatinibo ekspozicija nedidėja pacientams, kuriems yra įvairaus laipsnio kepenų funkcijos sutrikimas, lyginant su pacientais, kurių kepenų funkcija normali (žr. 4.2, 4.4 ir 4.8 skyrius).
5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Ikiklinikinis imatinibo saugumo pobūdis įvertintas žiurkėms, šunims, beždžionėms ir triušiams.
Kartotinių dozių toksiškumo tyrimai atskleidė nesunkių ar vidutinio sunkumo hematologinių pokyčių žiurkėms, šunims ir beždžionėms bei kaulų čiulpų pokyčių žiurkėms ir šunims.
Kepenys buvo žiurkių ir šunų organas taikinys. Abiejų rūšių gyvūnams stebėta neryškiai ar vidutiniškai padidėjęs transaminazių aktyvumas ir šiek tiek sumažėjusi cholesterolio, trigliceridų, bendrojo baltymo ir albumino koncentracija. Jokių histopatologinių žiurkių kepenų pokyčių nenustatyta. Šunims, gydytiems 2 savaites, stebėtas sunkus kepenų toksiškumas, pasireiškęs padidėjusiu kepenų fermentų aktyvumu, kepenų ląstelių ir tulžies latakų nekroze bei tulžies latakų hiperplazija.
Beždžionėms, gydytoms 2 savaites, stebėtas inkstų toksiškumas su židinine mineralizacija ir inkstų kanalėlių dilatacija bei tubuline nefroze. Kelioms beždžionėms nustatyta padidėjusi šlapalo azoto ir kreatinino koncentracija kraujyje. 13 savaičių tyrimų metu, žiurkėms, gavusioms > 6 mg/kg dozę, stebėta inkstų spenelių ir šlapimo pūslės pereinamojo epitelio hiperplazija be serumo ar šlapimo rodiklių pokyčių. Ilgai gydomiems imatinibu gyvūnams stebėtas padidėjęs oportunistinių infekcijų dažnis.
39 savaičių tyrimo metu beždžionėms, gavusioms mažiausią 15 mg/kg dozę, vidutiniškai trečdalį didžiausios 800 mg žmogaus dozės pagal kūno paviršiaus plotą, jokio NNPL (nepastebimo nepageidaujamo poveikio lygmens) nenustatyta. Gydymas pablogino šių gyvūnų normaliai slopinamą maliarijos infekciją.
Imatinibas nebuvo genotoksiškas in vitro atliekant bakterijų ląstelių testus (Ames testus), in vitro žinduolių ląstelių tyrimus (pelių limfomos) ir in vivo žiurkių mikrobranduolių testus. Teigiamas imatinibo genotoksinis poveikis stebėtas atliekant in vitro žinduolių ląstelių (kinietiškųjų žiurkėnų kiaušidžių) tyrimus klastogeniškumui (chromosomų aberacijoms) nustatyti, kai buvo metabolinis aktyvinimas. Du gamybos proceso tarpiniai produktai, kurių yra ir galutiniame produkte, taip pat veikė mutageniškai Ames testų metu. Vienas šių tarpinių produktų buvo teigiamas pelių limfomos tyrimų metu.
Tiriant vaisingumą nustatyta, kad žiurkių patinų, prieš poravimąsi 70 parų gavusių vaistinio preparato, sėklidžių ir sėklidžių prielipo svoris bei judrių spermijų procentas sumažėjo po 60 mg/kg dozės, kuri atitinka didžiausią klinikinę 800 mg per parą dozę, apskaičiuotą pagal kūno paviršiaus plotą. Šito nestebėta vartojant ≤ 20 mg/kg dozę. Neryškiai ir vidutiniškai sumažėjusi spermatogenezė taip pat nustatyta šunims, gavusiems > 30 mg/kg geriamąją dozę. 14 parų prieš poravimąsi ir iki 6-osios nėštumo paros žiurkių patelėms duodant vaistinio preparato, poveikio poravimuisi ir nėščių patelių skaičiui nenustatyta, o duodant 60 mg/kg dozę, ryškiai padaugėjo poimplantacinių vaisių netekimų ir sumažėjo gyvų vaisių skaičius. Šių reiškinių nestebėta skiriant ≤ 20 mg/kg dozę.
Geriamojo vaistinio preparato prenatalinės ir ponatalinės raidos tyrimų metu žiurkėms, gaunančioms 45 mg/kg per parą, 14-ąją ar 15-ąją nėštumo parą stebėta raudonų išskyrų iš makšties. Duodant tą pačią dozę, nustatyta, kad padidėja negyvagimių ir 0–4 dienomis žuvusių palikuonių skaičius. F1 palikuonims, duodant tą pačią dozę, vidutinis kūno svoris buvo mažesnis nuo gimimo iki galutinio gyvavimo laiko ir šiek tiek mažesnis buvo jauniklių, pasiekusių apyvarpės atsiskyrimo kriterijus, skaičius. Kai buvo duodama 45 mg/kg per parą dozė, F1 vaisingumas buvo nepakitęs, o rezorbcijų skaičius padidėjo bei gyvybingų vaisių skaičius sumažėjo. Nepastebimo poveikio lygmens (NPL) dozė, gyvūnų tėvams ir F1 generacijai, buvo 15 mg/kg per parą (ketvirtis didžiausios žmogaus 800 mg dozės).
Imatinibas, kurio organogenezės laikotarpiu buvo skiriama ≥ 100 mg/kg (maždaug atitinka pagal kūno paviršiaus plotą apskaičiuotą didžiausią klinikinę 800 mg per parą dozę), buvo teratogeniškas žiurkėms. Teratogeninis poveikis pasireiškė eksencefalija ar encefalocele, kaktikaulio nebuvimu ar sumažėjimu ir momenkaulio nebuvimu. Šių reiškinių nestebėta, kai dozė buvo ≤ 30 mg/kg.
Dviejų metų kancerogeniškumo tyrimų su žiurkėmis, gavusiomis 15 mg/kg, 30 mg/kg ir 60 mg/kg per parą imatinibo dozę, metu statistiškai reikšmingai sumažėjo patinų, gavusių 60 mg/kg per parą, ir patelių, gavusių ≥ 30 mg/kg per parą, gyvenimo trukmė. Kritusių gyvūnėlių histopatologinių tyrimų metu nustatytos pagrindinės gyvūnėlių žūties ar jų užmigdymo priežastys buvo: kardiomiopatija (abiems lytims), lėtinė progresuojanti nefropatija (patelėms) ir apyvarpės liaukų papiloma. Neoplastinis procesas pažeidė inkstus, šlapimo pūslę, šlaplę, apyvarpės ir varputės liaukas, plonąjį žarnyną, prieskydines liaukas, antinksčius ir ne liaukinę skrandžio dalį.
Apyvarpės ar varputės liaukų papilomos ar karcinomos stebėtos žiurkėms, kurios gavo nuo 30 mg/kg per parą dozę į priekį kas yra maždaug 0,5 arba 0,3 kartus didesnė ekspozicija (pagal AUC) negu žmonėms vartojant 400 mg arba 800 mg per parą atitinkamai ir 0,4 karto didesnė ekspozicija vaikams (pagal AUC) vartojant 340 mg/m² per parą. Nepastebimo poveikio lygmens (NPL) dozė buvo 15 mg/kg per parą. Inkstų adenoma ar karcinoma, šlapimo pūslės ir šlaplės papiloma, plonojo žarnyno adenokarcinoma, prieskydinių liaukų adenoma, gerybiniai ir piktybiniai antinksčių šerdinės dalies navikai bei ne liaukinės skrandžio dalies papiloma ar karcinoma stebėtos duodant 60 mg/kg per parą dozę kas yra maždaug 1,7 arba 1 kartą didesnė ekspozicija (pagal AUC) negu žmonėms vartojant 400 mg arba 800 mg per parą atitinkamai ir 1,2 karto didesnė ekspozicija vaikams (pagal AUC) vartojant 340 mg/m² per parą. Nepastebimo poveikio lygmens (NPL) dozė buvo 30 mg/kg per parą.
Šių žiurkių kancerogeniškumo tyrimų radinių reikšmė ir mechanizmas žmonėms dar neaiškus.
Ankstesniuose tyrimuose nebuvo registruota kitų, ne neoplastinių širdies ir kraujagyslių sistemos, kasos, endokrininių liaukų ir dantų pažeidimų. Svarbiausi pakitimai buvo širdies hipertrofija ir išsiplėtimas, dėl ko kai kuriems gyvūnėliams pasireiškė širdies nepakankamumo simptomai.
Nustatyta, kad veiklioji medžiaga imatinibas kelia pavojų nuosėdose aptinkamiems organizmams.
6. FARMACINĖ INFORMACIJA
6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas
Tabletės šerdis
Koloidinis bevandenis silicio dioksidas
Mikrokristalinė celiuliozė (E460)
Krospovidonas
Hipromeliozė (E464)
Magnio stearatas (E572)
Tabletės plėvelė
Polivinilo alkoholis (E1203)
Makrogolis 3350 (E1521)
Talkas (E553b)
Geltonasis geležies oksidas (E172)
Raudonasis geležies oksidas (E172)
Titano dioksidas (E171)
6.2 Nesuderinamumas
Duomenys nebūtini.
6.3 Tinkamumo laikas
2 metai
6.4 Specialios laikymo sąlygos
Laikyti žemesnėje kaip 30 °C temperatūroje.
Laikyti gamintojo pakuotėje.
6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys
PVC/PE/PVDC/aliuminio lizdinės plokštelės
Pakuotėje yra 10, 20, 30, 60 arba 90 plėvele dengtų tablečių.
Vienadozėse pakuotėse gydymo įstaigoms: po 10 x 1, 20 x 1, 30 x 1, 60 x 1, arba 90 x 1 plėvele dengtų tablečių.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti
Specialių reikalavimų nėra.
Populiariausios ligos
Rekomenduojamos gydymo įstaigos
Anekdotai
- Pamėginkime nustatyti jūsų neurozės priežastį, – sako psichiatras pacientui. – Ką dirbate?
- Rūšiuoju apelsinus. Kiaurą dieną loveliu žemyn rieda apelsinai, o aš stoviu apačioje ir juos rūšiuoju. Į vieną krepšį – didelius, į kitą – vidutinius, į trečią – mažiukus.
- O ko čia nervuotis? Juk toks puikus ramus darbas!
- Ramus? Supraskite pagaliau, kad kiaurą dieną aš privalau vos ne kas sekundę priiminėti sprendimus, sprendimus, sprendimus…- Daugiau anekdotų
Dienos Klausimas
Ar jau teko išbandyti naują vaistą vitamino D trūkumui gydyti „Defevix”, vartojamą tik 1 kartą per mėnesį ?