Imatinibas, 400mg, kietosios kapsulės
Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Via pharma, UAB, Lietuva
Receptinis: Receptinis
Sudedamosios medžiagos: Imatinibas
1. Kas yra Marimab ir kam jis vartojamas
Marimab yra vaistinis preparatas, kurio sudėtyje yra veikliosios medžiagos imatinibo. Šis vaistas slopina nenormalių ląstelių augimą sergant toliau išvardytomis ligomis. Jos apima ir kai kurių tipų vėžinius susirgimus.
Marimab vartojama gydyti suaugusiųjų ir vaikų:
- Lėtinę mieloleukemiją (LML). Leukemija – tai baltųjų kraujo kūnelių vėžys. Paprastai šios baltosios ląstelės padeda organizmui kovoti su infekcija. Lėtinė mieloleukemija yra tokia leukemijos forma, kai tam tikros nenormalios ląstelės (vadinamos mieloidinėmis ląstelėmis) pradeda nekontroliuojamai augti.
Suaugusiems pacientams Marimab vartojama gydyti vėlyvos stadijos lėtinę mieloleukemiją, vadinamą „blastine krize“. Vaikams ir paaugliams šis vaistas gali būti vartojamas gydyti visoms šios ligos stadijoms.
- Philadelphia chromosomai teigiamai ūminę limfoleukemiją (Ph teigiama ŪLL).
Leukemija – tai baltųjų kraujo kūnelių vėžys. Paprastai šios baltosios ląstelės padeda organizmui kovoti su infekcija. Ūminė limfoleukemija yra tokia leukemijos forma, kai tam tikros nenormalios ląstelės (vadinamos limfoblastais) pradeda nekontroliuojamai augti. Marimab slopina šių ląstelių augimą.
Marimab taip pat vartojama gydyti suaugusiųjų:
- Mielodisplazinėms ar mieloproliferacinėms ligoms (MDS/MPL). Tai kraujo ligos, kurių metu kai kurios kraujo ląstelės pradeda daugintis nekontroliuojamos. Marimab slopina šių ląstelių augimą, sergant tam tikrais šių ligų potipiais.
- Hipereozinofilijos sindromą (HES) ir (arba) lėtinę eozinofilinę leukemiją (LEL). Tai yra kraujo ligos, kurių metu kai kurios kraujo ląstelės (vadinamos eozinofilais) pradeda daugintis nekontroliuojamos. Marimab slopina šių ląstelių augimą, sergant tam tikrais šių ligų potipiais.
- Virškinimo trakto stromos naviką (VTSN). VTSN – tai skrandžio ir žarnyno vėžys. Jis atsiranda dėl nekontroliuojamo šių organų pagalbinio audinio ląstelių augimo.
- Iškiliąją dermatofibrosarkomą (dermatofibrosarcoma protuberans - DFSP). DFSP - tai po oda esančio audinio vėžys, kurio metu kai kurios ląstelės pradeda nekontroliuojamai augti. Marimab slopina šių ląstelių augimą.
Toliau šiame lapelyje apibūdinant minėtas ligas bus naudojama jos santrumpos.
Jei Jums kiltų kokių nors klausimų apie Marimab veikimą arba kodėl Jums jį paskyrė, klauskite gydytojo.
2. Kas žinotina prieš vartojant Marimab
Marimab Jums paskirs tik gydytojas, turintis kraujo vėžio ar solidinių navikų gydymo vaistais patirties.
Tiksliai laikykitės visų gydytojo nurodymų, net jei jie skiriasi nuo bendrosios šiame lapelyje esančios informacijos.
Marimab vartoti negalima:
- jeigu yra alergija (padidėjęs jautrumas) imatinibui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje).
Jeigu ši sąlyga Jums tinka, nevartokite Marimab ir apie tai pasakykite gydytojui.
Jeigu manote, kad galite būti alergiškas, bet nesate tikras, kreipkitės į gydytoją.
Įspėjimai ir atsargumo priemonės
Pasitarkite su gydytoju, prieš pradėdami vartoti Marimab:
- jeigu Jums yra ar kada nors yra buvę kepenų, inkstų ar širdies sutrikimų,
- jeigu Jums pašalinta skydliaukė ir vartojate vaistų, pavadinimu levotiroksinas.
Jei bet kuri šių sąlygų Jums tinka, prieš pradėdami vartoti Marimab, pasakykite gydytojui.
Nedelsiant kreipkitės į gydytoją, jeigu Marimab vartojimo metu Jums labai greitai padidėjo kūno svoris. Dėl Marimab poveikio Jūsų kūne gali kauptis skysčių (pasireikšti sunkus skysčių susilaikymas).
Jums vartojant Marimab, gydytojas reguliariai tikrins, ar vaistas veikia. Jums taip pat reguliariai tirs kraują ir stebės kūno svorį.
Vaikams ir paaugliams
Marimab taip pat gydomi vaikai, sergantys LML. Vartojimo patirties vaikams, jaunesniems kaip 2 metų ir sergantiems LML, nėra. Vartojimo patirties vaikams, sergantiems Ph teigiama ŪLL, yra nedaug ir labai ribotai vaikams, sergantiems MDS/MPD, DFSP, VTSN ir HES/CEL.
Kai kurių vaikų ir paauglių, vartojančių Marimab, augimas gali būti lėtesnis nei įprasta. Todėl gydytojas tikrins augimą įprastų vizitų metu.
Pasakykite gydytojui, jei vartojate vaistų, kurie apsaugo nuo kraujo krešulių susidarymo.
Kiti vaistai ir Marimab
Jeigu vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, įskaitant įsigytus be recepto (tokių kaip paracetamolio) ir taip pat augalinių (tokių kaip jonažolės preparatų) apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Kai kurie vaistiniai preparatai, vartojami kartu su Marimab, gali sąveikauti. Jie gali padidinti arba sumažinti Marimab poveikį, padidindami nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo dažnį, arba sumažindami Marimab veiksmingumą. Marimab gali panašiai veikti kai kuriuos kitus vaistinius preparatus.
Nėštumas, žindymo laikotarpis ir vaisingumas
Jeigu esate nėščia, žindote kūdikį, manote, kad gal būt esate nėščia ar planuojate pastoti, tai prieš vartodama šį vaistą pasitarkite su gydytoju.
Neštumas
Marimab nerekomenduojama vartoti nėščiosioms, nebent tai neišvengiama, nes tai gali pakenkti Jūsų kūdikiui.Jeigu Jums nėštumo metu bus paskirtas Marimab, gydytojas supažindins Jus su galima rizika. Jeigu Jūs galite pastoti ir gydotės Marimab, naudokite efektyvias kontracepcijos priemones.
Žindymas
Vartodama Marimab, kūdikio krūtimi nemaitinkite.
Vaisingumas
Pacientai Marimab vartojimo laikotarpiu dėl savo vaisingumo turi konsultuotis su gydytoju.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Jeigu Jums vartojant Marimab atsiranda galvos svaigimas, mieguistumas arba pradedate neryškiai matyti, nevairuokite ir nevaldykite bet kokios rūšies mechanizmų tol, kol vėl nepasijusite gerai.
Marimab sudėtyje yra laktozės monohidrato.
Jei gydytojas Jums yra sakęs, kad netoleruojate kokių nors angliavandenių, kreipkitės į jį prieš pradėdami vartoti šį vaistą.
3. Kaip vartoti Marimab
Visada vartokite šį vaistą tiksliai, kaip nurodė gydytojas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją.
Jūsų gydytojas Jums paskyrė Marimab, kadangi sergate sunkia liga. Marimab gali Jums padėti kovojant su šia būkle.
Svarbu, kad vaisto vartotumėte tiek laiko, kiek nurodė Jūsų gydytojas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją.
Nenustokite vartoti Marimab tol, kol taip nelieps Jūsų gydytojas. Nedelsdami kreipkitės į gydytoją, jeigu negalite vartoti vaisto taip, kaip paskirta, arba manote, kad Marimab Jums daugiau nereikia.
Kokią vaisto dozę vartoti
Vartojimas suaugusiesiems
Gydytojas Jums tiksliai nurodys, kiek Marimab kapsulių gerti.
- Jeigu gydoma LML:
Pradinė dozė yra 600 mg, išgeriant vieną 400 mg kapsulę ir dvi 100 mg kapsules vieną kartą per parą.
- Jeigu gydoma VTSN:
Pradinė dozė yra 400 mg, vartojant vieną kapsulę vieną kartą per parą.
Gydant VTSN, Jūsų gydytojas gali paskirti vartoti didesnę arba mažesnę dozę, atsižvelgdamas į Jūsų atsaką į gydymą. Jeigu vartojate 800 mg paros dozę (2 kapsules), reikia gerti vieną kapsulę ryte ir vieną kapsulę vakare.
- Jeigu gydoma Ph teigiama ŪLL:
Pradinė dozė yra 600 mg, išgeriant vieną 400 mg kapsulę ir dvi 100 mg kapsules vieną kartą per parą.
- Jeigu gydoma MDS/MPL:
Pradinė dozė yra 400 mg, išgeriant vieną kapsulę vieną kartą per parą.
- Jeigu gydoma HES/LEL:
Pradinė dozė yra 100 mg, išgeriant vieną kapsulę vieną kartą per parą. Priklausomai nuo Jūsų atsako į gydymą, Jūsų gydytojas gali nuspręsti padidinti dozę iki 400 mg, išgeriant vieną kapsulę vieną kartą per parą.
- Jeigu gydoma DFSPL:
Dozė yra 800 mg per parą (2 kapsulės), išgeriant vieną kapsulę ryte ir vieną kapsulę vakare.
Vartojimas vaikams ir paaugliams
Gydytojas Jums tiksliai nurodys, kiek Marimab kapsulių reikia duoti gerti Jūsų vaikui. Marimab dozė priklausys nuo Jūsų vaiko būklės, kūno svorio ir ūgio. Suminė vaikų paros dozė negali būti didesnė kaip 800 mg. Vaistą galima vartoti vieną kartą per parą arba paros dozę padalyti į dvi dalis (pusę dozės vartoti ryte ir kitą pusę – vakare).
Kada ir kaip vartoti Marimab
- Marimab vartokite valgio metu. Tai padės išvengti skrandžio sutrikimų galimų Marimab vartojimo metu.
- Nurykite visą kapsulę užgerdami didele stikline vandens. Jeigu negalite nuryti kapsulės, galite ją atidaryti ir miltelius ištirpinti stiklinėje negazuoto vandens ar obuolių sulčių. Visą paruoštą vaistą iš stiklinės išgerkite nedelsiant.
- Jei esate ar galite būti nėščia ir ketinate atidaryti kapsulę, su jos turiniu turite elgtis labai atsargiai. Žiūrėkite, kad vaisto nepatektų ant odos, į akis ir kad jo neįkvėptumėte. Po kapsulės atidarymo nedelsdami nusiplaukite rankas.
Kaip ilgai vartoti Marimab
Marimab vartokite kasdien, tiek laiko, kiek nurodė Jūsų gydytojas.
Ką daryti pavartojus per didelę Marimab dozę?
Jei atsitiktinai išgėrėte per daug kapsulių, iš karto kreipkitės į gydytoją. Jums gali prireikti medicininės pagalbos. Pasiimkite su savimi vaisto pakuotę.
Pamiršus pavartoti Marimab
- Pamiršus pavartoti vaisto dozę, ją išgerkite kai tik prisiminėte. Tačiau jeigu jau beveik laikas gerti kitą dozę, praleistos dozės nevartokite.
- Vėliau vaisto vartojimą tęskite įprastu režimu.
- Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę.
Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją.
4. Galimas šalutinis poveikis
Marimab, kaip ir visi kiti vaistai, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
Paprastai Marimab sukeltas šalutinis poveikis būna nesunkus ar vidutinio sunkumo.
Šalutiniai poveikiai gali pasireikšti tam tikru dažniu, kuris apibūdinamas kaip nurodyta toliau:
- Labai dažni: pasireiškia dažniau kaip 1 pacientui iš 10.
- Dažni: pasireiškia nuo 1 iki 10 pacientų iš 100.
- Nedažni: pasireiškia nuo 1 iki 10 pacientų iš 1 000.
- Reti: pasireiškia nuo 1 iki 10 pacientų iš 10 000.
- Labai reti: pasireiškia rečiau kaip 1 pacientui iš 10 000.
- Dažnis nežinomas: negali būti įvertintas pagal turimus duomenis.
Kai kurie šalutiniai poveikiai gali būti sunkūs. Nedelsiant pasakykite gydytojui, jeigu Jums pasireikštų kuris nors iš toliau išvardytų reiškinių:
Labai dažni ir dažni šalutiniai poveikiai:
- Greitas svorio didėjimas. Vartojant Marimab organizme gali pradėti kauptis skysčiai (t.y. pasireikšti sunkus skysčių susilaikymas).
- Infekcijos požymiai, tokie kaip: karščiavimas, stiprus šaltkrėtis, gerklės skausmas ar burnos išopėjimas. Marimab gali sumažinti baltųjų kraujo kūnelių skaičių, todėl lengviau galite užsikrėsti infekcinėmis ligomis.
- Netikėtas kraujavimas ar mėlynių susidarymas (kai nepatyrėte jokio sužeidimo).
Nedažni ir reti šalutiniai poveikiai:
- Skausmas krūtinėje, nereguliarus širdies plakimas (širdies funkcijos sutrikimo požymiai).
- Kosulys, pasunkėjęs kvėpavimas arba skausmingas kvėpavimas (plaučių funkcijos sutrikimo požymiai).
- Apsvaigimo pojūtis, galvos svaigimas ar alpimas (žemo kraujo spaudimo požymiai).
- Šleikštulys (pykinimas), taip pat apetito trūkumas, šlapimo pašviesėjimas, pageltusi oda ar akių baltymai (kepenų funkcijos sutrikimų požymiai).
- Išbėrimas, odos paraudimas, taip pat pūslių atsiradimas ant lūpų, akių, odos arba burnos gleivinės, odos pleiskanojimas, karščiavimas, pakilę raudoni arba purpuriniai odos lopai, niežulys, deginimo pojūtis, pūslinis bėrimas (odos sutrikimų požymiai).
- Stiprus pilvo skausmas, vėmimas, tuštinimasis ar šlapinimasis su kraujo priemaiša, juodos spalvos išmatos (virškinimo trakto sutrikimų požymiai).
- Labai sumažėjęs šlapimo kiekis, troškulys (inkstų sutrikimų požymiai).
- Šleikštulys (pykinimas) kartu su viduriavimu ir vėmimu, pilvo skausmas ar karščiavimas (žarnų sutrikimų požymiai).
- Stiprus galvos skausmas, silpnumas arba galūnių ar veido paralyžius, pasunkėjusi kalba, staigus sąmonės praradimas (nervų sistemos sutrikimų požymiai, tokie kaip smegenų kraujosruvos ar padidėjęs intrakranijinis spaudimas).
- Išblyškusi oda, nuovargis ir dusulys, tamsus šlapimas (raudonųjų kraujo ląstelių skaičiaus sumažėjimo požymiai).
- Akies skausmas ar pablogėjusi rega.
- Klubų sąnarių skausmas ar pasunkėjęs vaikščiojimas.
- Kojų ir rankų pirštų nutirpimas ar šalimas (Raynaud‘s sindromo požymiai).
- Staigus odos patinimas ir paraudimas (odos infekcijos, vadinamos celiulitu, požymiai).
- Sutrikusi klausa.
- Raumenų silpnumas ir spazmas kartu su sutrikusiu širdies ritmu (pakitusio kalio kiekis Jūsų kraujyje požymiai).
- Mėlynės.
- Skrandžio skausmas kartu su šleikštuliu (pykinimu).
- Raumenų spazmai su kartu pasireiškiančiu karščiavimu, raudonai rudos spalvos šlapimas, raumenų skausmas ar silpnumas (raumenų sutrikimų požymiai).
- Dubens srities skausmas, kartais kartu su pykinimu ir vėmimu, kartu su netikėtu kraujavimu iš makšties, galvos svaigimu ar alpimu dėl sumažėjusio kraujospūdžio (kiaušidžių ar gimdos sutrikimų požymiai).
- Pykinimas, oro trūkumas, nereguliarus širdies plakimas, drumstas šlapimas, nuovargis ir/arba sąnarių diskomfortas susijęs su nenormaliais laboratorinių tyrimų rezultatais (pvz., didelis kalio, šlapimo rūgšties ir fosforo kiekis, ir mažas kalcio kiekis kraujyje).
Jeigu Jums pasireikštų bet kuris iš anksčiau nurodytų poveikių, nedelsiant apie tai pasakykite savo gydytojui.
Taip pat gali pasireikšti kiti šalutiniai reiškiniai:
Labai dažni šalutiniai poveikiai:
- Galvos skausmas ar nuovargis.
- Šleikštulys (pykinimas), vėmimas, viduriavimas ar nevirškinimas.
- Išbėrimas.
- Raumenų mėšlungis arba sąnarių, raumenų ir kaulų skausmas.
- Tinimas, pavyzdžiui, patinusios kulkšnys ar paburkę akių vokai.
- Padidėjęs kūno svoris.
Jei bet kuris iš šių poveikių Jus vargina, pasakykite gydytojui.
Dažni šalutiniai poveikiai:
- Apetito nebuvimas, sumažėjęs kūno svoris, sutrikęs skonio jutimas.
- Galvos svaigimas, silpnumas.
- Sunkumas užmiegant (nemiga).
- Išskyros iš akies kartu su niežuliu, paraudimu ir patinimu (konjunktyvitas), ašarojimas, neryškus matymas.
- Kraujavimas iš nosies.
- Pilvo skausmas ar jo patinim jausmas, vidurių pūtimas, rėmuo ar vidurių užkietėjimas.
- Niežulys.
- Neįprastas plaukų slinkimas ar plonėjimas.
- Plaštakų ar pėdų tirpimas.
- Burnos išopėjimas.
- Sąnarių skausmas ir patinimas.
- Burnos, odos ar akių džiūvimas.
- Sumažėjęs arba padidėjęs odos jautrumas.
- Karščio pylimai, šaltkrėtis, naktinis prakaitavimas.
Jei bet kuris iš šių reiškinių Jus vargina, pasakykite gydytojui.
Šalutiniai poveikiai, kurių dažnis nežinomas:
- Delnų ir padų paraudimas ir (arba) patinimas, kurie gali pasireikšti kartu su dilgčiojimo pojūčiu ir deginančiu skausmu.
- Vaikų ir paauglių augimo sulėtėjimas.
Jei bet kuris iš šių reiškinių Jus vargina, pasakykite gydytojui.
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui.
5. Kaip laikyti Marimab
- Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
- Ant dėžutės po „Tinka iki“ ir lizdinės plokštelės „EXP“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima.
- Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.
- Negalima vartoti vaisto iš pakuotės, kuri yra pažeista ar yra sugedimo požymių.
Vaistų negalima išpilti į kanalizaciją arba išmesti su buitinėmis atliekomis. Kaip tvarkyti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.
6. Pakuotės turinys ir kita informacija
Marimab sudėtis
- Veiklioji medžiaga yra imatinibo mesilatas. Kiekvienoje Marimab kapsulėje yra 400 mg imatinibo (mesilato pavidalu).
- Pagalbinės medžiagos yra krospovidonas (A tipo), laktozė monohidratas, magnio stearatas
- Kapsulės apvalkalas sudarytas iš želatinos, geltonojo geležies oksido (E172), titano dioksido (E171), raudonojo geležies oksido (E172), juodojo geležies oksido (E172).
Marimab išvaizda ir kiekis pakuotėje
Marimab 400 mg kietosios kapsulės „00“ dydžio, želatininės, su karamelinės spalvos korpusu ir dangteliu.
Jos tiekiamos pakuotėmis, kuriose yra 10, 30, 90 ar 100 kapsulių.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
Tarptautinis pavadinimas | Imatinibas |
Vaisto stiprumas | 400mg |
Vaisto forma | kietosios kapsulės |
Grupė | Vaistinis preparatas |
Pogrupis | Cheminis vaistas |
Vartojimas | vartoti per burną |
Registracijos numeris | LT/1/13/3365 |
Registratorius | Via pharma, UAB, Lietuva |
Receptinis | Receptinis |
Vaistas registruotas | 2013.08.13 |
Vaistas perregistruotas |
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
Marimab 400 mg kietosios kapsulės
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Vienoje kapsulėje yra 400 mg imatinibo (mesilato pavidalu).
Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: vienoje kapsulėje yra 50,072 mg laktozės monohidrato.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
3. FARMACINĖ FORMA
Kietoji kapsulė.
Karamelinės spalvos kapsulė su dangteliu, kapsulės dydis "00".
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1 Terapinės indikacijos
Marimab yra skirtas gydyti:
- vaikus, sergančius naujai diagnozuota Filadelfijos chromosomai (bcr-abl)
teigiama (Ph +) lėtine mieloleukemija (LML), kuriems kaulų čiulpų transplantacija
nėra pirmo pasirinkimo gydymas; - vaikus, kuriems yra Ph + LML lėtinė fazė po neefektyvaus gydymo alfa interferonu arba akceleracijos fazė, arba blastinė krizė;
- suaugusiuosius ir vaikus, kuriems naujai diagnozuota Filadelfijos chromosomai teigiamos ūminės limfoleukemijos (Ph+ŪLL) kartu su chemoterapija;
- suaugusiųjų recidyvavusios ar refrakterinės Ph+ŪLL monoterapijai;
- suaugusiųjų mielodisplazines ar mieloproliferacines ligas (MDS/MPL), susijusias su trombocitų kilmės augimo faktoriaus receptoriaus (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) genų pakitimais;
- suaugusiųjų progresavusį hipereozinofilijos sindromą (HES) ir/ arba lėtinę eozinofilinę leukemiją (LEL) su FIP1L1-PDGFRα pokyčiu;
- suaugusiuosius, kuriems diagnozuota Ph +LML blastinė krizė.
Imatinibo poveikis kaulų čiulpų transplantacijos rezultatams nenustatytas.
Imatinibo skiriama:
- suaugusiesiems, kuriems yra Kit (CD 117) teigiamas nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs piktybinis virškinimo trakto stromos navikas (VTSN), gydyti;
- adjuvantiniam suaugusiųjų, kuriems po atliktos Kit (CD 117) teigiamo VTSN rezekcijos yra reikšmingai padidėjusi recidyvo rizika, gydymui. Pacientai, kuriems yra maža ar labai maža recidyvo rizika, neturėtų gauti adjuvantinio gydymo.
- suaugusiesiems, kuriems yra nerezekuotina iškilioji dermatofibrosarkoma (dermatofibrosarcoma protuberans, DFSP) ar, kuriems yra pasikartojanti ir (ar) metastazavusi DFSP ir kurių negalima operuoti.
Imatinibo veiksmingumas suaugusiems ir vaikams pagrįstas bendru hematologiniu ir citogenetiniu atsako dažniu ir ligos trukme be ligos progresavimo sergant LML, hematologiniu ir citogenetiniu atsako dažniu, kai yra Ph+ ŪLL, MDS/MPL, hematologiniu atsako dažniu, kai yra HES/LEL, objektyvia atsako dalimi suaugusiųjų pacientų, sergančių nerezekuotinu ir (ar) metastazavusiu VTSN ir DFSP, tarpe ir išgyvenamumo be ligos recidyvo trukme, kai preparato skiriama adjuvantiniam VTSN gydymui. Patirtis gydant imatinibu pacientus, sergančius MDS/MPL, susijusia su PDGF geno pakitimais yra labai ribota (žr. 5.1 skyrių). Kontroliuojamų tyrimų, kurie rodytų klinikinę naudą arba ilgesnį išgyvenimą sergant šiomis ligomis, išskyrus pirmą kartą diagnozuotą lėtinę LML fazę, nėra.
4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Gydymą šiuo preparatu gali skirti tik gydytojas turintis patirties, pacientų, sergančių atitinkamai piktybinėmis kraujo ligomis ir piktybinėmis sarkomomis, gydyme.
Skiriant vaistinį preparatą kitokiomis nei 400 mg ar 800 mg dozėmis (žr. dozavimo rekomendacijas žemiau) galima vartoti 100 mg kapsules.
Paskirta dozė geriama valgant ir užsigeriant didele stikline vandens, siekiant sumažinti virškinimo trakto sudirginimo riziką. 400 mg arba 600 mg dozės turi būti vartojamos vieną kartą per parą, o 800 mg paros dozė turėtų būti suvartojama po 400 mg du kartus per dieną, ryte ir vakare.
Pacientams (vaikams), kurie negali nuryti kapsulių, jų turinys gali būti ištirpinamas stiklinėje negazuoto vandens ar obuolių sulčių. Visas reikiamų kapsulių turinys turėtų būti ištirpinamas atitinkamame gėrimo tūryje. Suspensiją reikia suvartoti nedelsiant po jos paruošimo.
Kadangi tyrimai su gyvūnais parodė toksinį poveikį reprodukcijai, o potenciali rizika žmogaus vaisiui nežinoma, todėl vaisingo amžiaus moterims, kurios atidarinėja kapsules, patariama atsargiai elgtis su jų turiniu bei vengti galimo patekimo ant odos ar į akis ir jo įkvėpimo (žr. 4.6 skyrių). Po darbo su atidarytomis kapsulėmis būtina iš karto plauti rankas.
Dozavimas, esant suaugusių LML
Rekomenduojama imatinibo dozė pacientams blastų krizės metu yra 600 mg per parą.
Blastinė krizė nustatoma, kai blastų kiekis kraujyje ar kaulų čiulpuose yra ≥ 30% arba yra kuri kita ekstramedulinė ligos išraiška, išskyrus hepatosplenomgaliją.
Gydymo trukmė: klinikinių tyrimų metu gydymas imatinibu buvo tęsiamas iki ligos progreso. Gydymo nutraukimo poveikis, pasiekus visišką citogenetinį atsaką, netirtas.
Dozė blastinės krizės metu nuo 600 mg iki maksimalios 800 mg (400 mg du kartus per parą) gali būti didinama pacientams, kuriems nepasireiškė sunkios nepageidaujamos reakcijos ir nėra ne su leukemija susijusios sunkios neutropenijos ar trombocitopenijos, šiomis aplinkybėmis: ligos progresavimas (bet kuriuo metu); po mažiausiai 3 gydymo mėnesių nepasiekus pakankamo hematologinio atsako; po 12 gydymo mėnesių nepasiekus citogenetinio atsako; arba išnykus anksčiau pasiektam hematologiniam ir (arba) citogenetiniam atsakui. Padidinus dozę pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl galimų dažnesnių nepageidaujamų reakcijų, susijusių su didesnėmis vaistinio preparato dozėmis.
Dozavimas, esant vaikų LML
Dozavimas vaikams turėtų būti apskaičiuojama pagal kūno paviršiaus plotą (mg/m2). Vaikams esant lėtinei LML fazei ir progresavusiai LML rekomenduojama 340 mg/m2 paros dozė (suminė dozė negali viršyti 800 mg). Vaistinis preparatas gali būti skiriamas vieną kartą per parą arba paros dozė gali būti padalinama ir skiriama du kartus per parą – vieną kartą ryte ir vieną – vakare. Dabartinės dozavimo rekomendacijos yra pagrįstos nedideliu vaikų skaičiumi (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius). Vartojimo vaikams, jaunesniems nei 2 metų amžiaus, gydymo patirties nėra.
Paros dozė nuo 340 mg/m2 iki 570 mg/m2 (suminė dozė negali viršyti 800 mg) gali būti skiriama vaikams, kuriems nėra sunkių nepageidaujamų reakcijų ir ne su leukemija susijusios sunkios neutropenijos ar trombocitopenijos, šiomis aplinkybėmis: ligos progresavimas (bet kuriuo metu); po mažiausiai 3 gydymo mėnesių nepasiekus pakankamo hematologinio atsako; po 12 gydymo mėnesių nepasiekus citogenetinio atsako; arba išnykus anksčiau pasiektam hematologiniam ir (arba) citogenetiniam atsakui. Padidinus dozę pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl galimų dažnesnių nepageidaujamų reakcijų, susijusių su didesnėmis vaistinio preparato dozėmis.
Dozavimas, esant suaugusiųjų Ph+ ŪLL
Ph+ ŪLL sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama imatinibo dozė yra 600 mg per parą. Visų fazių metu gydymui turi vadovauti hematologai, turintys šios ligos gydymo patirties.
Gydymo planas. Pagal turimus duomenis, imatinibo 600 mg per parą dozė buvo efektyvi ir saugi kartu su chemoterapiniais preparatais pradinės, dozės didinimo ir palaikomosios chemoterapijos fazės metu (žr. 5.1 skyrių) suaugusiems pacientams, kuriems pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL. Gydymo imatinibu trukmė gali priklausyti nuo pasirinktos gydymo programos, bet dažniausiai ilgiau vartojant imatinibą rezultatai buvo geresni.
Suaugusiesiems pacientams, kuriems yra recidyvas ar gydymui atspari Ph+ ŪLL, gydymas vien tik imatinibu po 600 mg per parą yra saugus, efektyvus ir gali būti skiriamas, kol liga pradės progresuoti.
Dozavimas, esant vaikų Ph+ ŪLL
Dozavimas vaikams turėtų būti apskaičiuojama pagal kūno paviršiaus plotą (mg/m2). Vaikams esant Ph+ ŪLL rekomenduojama 340 mg/m2 paros dozė (suminė dozė negali viršyti 600 mg).
Dozavimas, esant MDS/MPL
MDS ar MPL sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama imatinibo dozė yra 400 mg per parą.
Gydymo trukmė. Klinikinio tyrimo, tęsiamo iki šiol, metu gydymas imatinibu buvo tęsiamas iki ligos progresavimo (žr. 5.1 skyrių). Tyrimo metu gydymo vidutinė trukmė buvo 47 mėnesiai (24 dienos – 60 mėnesių).
Dozavimas, esant HES/LEL
Rekomenduojama imatinibo dozė suaugusiesiems pacientams, sergantiems HES/LEL, yra 100 mg per parą.
Galima didinti dozę nuo 100 mg iki 400 mg, jei nėra nepageidaujamų reakcijų ir jeigu įvertinimas rodo nepakankamą atsaką į gydymą.
Gydymą reikia tęsti tol, kol pacientui stebimas teigiamas poveikis.
Dozavimas, esant VTSN
Rekomenduojama imatinibo dozė suaugusiesiems pacientams, kuriems yra nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs piktybinis VTSN, yra 400 mg per parą.
Dar mažai duomenų apie nuo 400 mg iki 600 mg ar 800 mg padidintos dozės poveikį pacientams, kuriems liga progresavo vartojant mažesnę dozę (žr. 5.1 skyrių).
Gydymo trukmė. Klinikinių tyrimų metu VTSN sergantys pacientai imatinibu buvo gydomi iki ligos progresavimo. Analizės metu nustatyta, kad vidutinė gydymo trukmė buvo 7 mėnesiai (nuo 7 dienų iki 13 mėnesių). Gydymo nutraukimo poveikis po gauto atsako netirtas.
Rekomenduojama imatinibo dozė adjuvantiniam suaugusiųjų, kuriems atlikta VTSN rezekcija, gydymui yra 400 mg per parą. Optimali gydymo trukmė kol kas nenustatyta. Klinikinių tyrimų duomenimis gydymo trukmė šiai indikacijai truko 36 mėnesius (žr. 5.1 skyrių).
Dozavimas, esant DFSP
DFSP sergantiems suaugusiesiems pacientams rekomenduojama imatinibo dozė yra 800 mg per parą.
Dozės korekcija dėl nepageidaujamų reakcijų
Nehematologinės nepageidaujamos reakcijos
Jeigu vartojant Marimab atsiranda sunkių nehematologinių nepageidaujamų reakcijų, gydymą būtina nutraukti iki tol, kol reiškiniai išnyksta. Vėliau, gydymą galima atnaujinti, atsižvelgiant į pradinį nepageidaujamo reiškinio sunkumą.
Jei bilirubino kiekis kraujyje padidėja > 3 kartus už nustatytą viršutinę normos ribą (NVNR) ar kepenų transaminazių koncentracija tampa daugiau nei 5 kartus didesnė už NVNR, Marimab vartojimas turi būti nutrauktas iki tol, kol bilirubino ir transaminazių kiekis sumažėja, t.y. bilirubinas NVNR viršija ne daugiau nei 1,5 karto, o transaminazės NVNR viršija ne daugiau nei 2,5 karto. Gydymas Marimab gali būti tęsiamas sumažinta paros doze. Suaugusiesiems dozę reikia sumažinti nuo 400 mg iki 300 mg arba nuo 600 mg iki 400 mg, arba nuo 800 mg iki 600 mg. Vaikams dozę reikia sumažinti nuo 340 mg/m2 per parą iki 260 mg/m2 per parą.
Hematologinės nepageidaujamos reakcijos
Vaistinio preparato dozės mažinimas ar gydymo nutraukimas, išsivysčius sunkiai neutropenijai ir trombocitopenijai, remiasi žemiau lentelėje nurodytomis rekomendacijomis.
Dozės korekcija dėl neutropenijos ir trombocitopenijos:
HES/LEL (pradinė dozė 100 mg) | ANS < 1,0 x 10/l ir (ar) trombocitų < 50 x 10/l | 1. Imatinibo vartojimą nutraukti, kol ANS bus ≥ 1,5 x 10/l ir trombocitų ≥ 75 x 10/l. 2. Gydymą imatinibu atnaujinti anksčiau vartota doze (t.y. ta, kuri buvo vartota prieš pasireiškiant stipriai nepageidaujamai reakcijai).
|
Lėtinė LMS, MDS/MPL ir VTSN (pradinė dozė 400 mg) HES/LEL (400 mg dozė) | ANS < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų kiekis < 50 x 109/l | 1. Nutraukti imatinibo vartojimą, kol ANS taps ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų kiekis taps ≥ 75 x 109/l. 2. Atnaujinti gydymą anksčiau vartota imatinibo doze (t. y. doze, kuri buvo vartota prieš pasireiškiant sunkiai nepageidaujamai reakcijai). 3. Jeigu ANS pakartotinai sumažėja < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų kiekis sumažėja < 50 x 109/l, kartoti 1 veiksmą, o atnaujinant gydymą, skirti mažesnę 300 mg imatinibo dozę. |
Vaikų lėtinė LML fazė (340 mg/m2 dozė) | ANS < 1,0 x 109 / l ir (ar) trombocitų < 50 x 109/ l | 1. Nutraukti imatinibo vartojimą iki tol, kol ANS bus ≥ 1,5 x 109/ l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l. 2. Gydymą imatinibu atnaujinti anksčiau vartota doze (t.y. ta, kuri buvo vartota prieš pasireiškiant stipriai nepageidaujamai reakcijai). 3. Pakartotinai sumažėjus ANS < 1,0 x 109/l ir trombocitų < 50 x 109/l, veiksmus kartoti kaip nurodyta 1-ame punkte ir gydymą imatinibu atnaujinti sumažinta 260 mg/m2 doze. |
Blastinė krizė ir Ph+ALL (pradinė dozė 600 mg)
| ANS < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitų kiekis < 10 x 109/l | 1. Patikrinti, ar citopenija nesusijusi su leukemija (kaulų čiulpų aspirantas ar biopsija). 2. Jeigu citopenija nesusijusi su leukemija, imatinibo dozę sumažinti iki 400 mg. 3. Jeigu citopenija išsilaiko 2 savaites, dozę dar sumažinti iki300 mg. 4. Jeigu citopenija išsilaiko 4 savaites ir vis dar yra nesusijusi su leukemija, nutraukti imatinibo vartojimą, kol ANS taps ≥ 1 x 109/l ir trombocitų kiekis taps ≥ 20 x 109/l, tada gydymą atnaujinti, skiriant vartoti 300 mg. |
Vaikų LML akceleracijos fazė ir blastinė krizė (pradinė dozė 340 mg/m2) | aANS < 0,5 x 109/l ir (ar) trombocitų < 10 x 109/l | 1. Ištirti ar citopenija nesusijusi su leukemija (kaulų čiulpų aspiratas ar biopsija). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, reikia sumažinti imatinibo dozę iki 260 mg/m2. 3. Jei citopenija tęsiasi 2 savaites, dozę reikia sumažinti iki 200 mg/m2. 4. Jei citopenija tęsiasi 4 savaites ir yra nesusijusi su leukemija, reikia nutraukti imatinibo vartojimą iki tol, kol ANS bus ≥ 1 x 109/l ir trombocitų ≥ 20 x 109/l, paskui gydymą atnaujinti 200 mg/m2 doze. |
DFSP (kai dozė 800 mg) | ANS < 1,0 x 109 /l ir (ar) trombocitų < 50 x 109 /l | 1. Imatinibo vartojimą nutraukti, kol ANS bus >1,5 x 109/l ir trombocitų > 75 x 109/l. 2. Gydymą imatinibu atnaujinti 600 mg doze. 3. Kartotinai sumažėjus ANS < 1,0 x 109/l ir (ar) trombocitų < 50 x 109/l, kartoti nuo 1-ojo punkto ir gydymą imatinibu atnaujinti sumažinta 400 mg doze. |
ANS = absoliutus neutrofilų skaičius
a atsiranda mažiausiai po 1 gydymo mėnesio
Vartojimas vaikams: su vaikais, sergančiais LML, jaunesniais nei 2 metų amžiaus, patirties nėra (žr. 5.1 skyrių). Vartojimo patirtis vaikams, sergantiems Ph+ ŪLL, ribota ir vaikams, sergantiems MDS/MPL, DFSP, VTSN ir HES/LEL labai ribota.
Imatinibo saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų amžiaus, sergantiems MDS/MPL, DFSP, VTSN ir HES/LEL klinikiniais tyrimais neįrodytas. Šiuo metu turimi paskelbti duomenys yra apibendrinti 5.1.skyriuje, tačiau jokių dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.
Kepenų funkcijos nepakankamumas: daugiausia imatinibas metabolizuojamas kepenyse. Pacientams su lengvu, vidutiniu ar sunkiu kepenų funkcijos sutrikimi, skiriama mažiausia rekomenduojama 400 mg paros dozė. Jos netoleruojant, dozę galima sumažinti (žr. 4.4, 4.8 ir 5.2 skyrius).
Kepenų funkcijos sutrikimo klasifikacija:
Kepenų funkcijos sutrikimas | Kepenų funkcijos tyrimai |
Lengvas | Bendras bilirubinas: = 1,5 VNR AST: > VNR (gali būti normali ar < VNR, jei bendras bilirubinas > VNR) |
Vidutinis | Bendras bilirubinas: > 1,5–3,0 VNR AST: bet kokia |
Sunkus | Bendras bilirubinas: > 3–10 VNR AST: bet kokia |
VNR = viršutinė normos riba gydymo įstaigoje
AST = aspartataminotransferazė
Inkstų funkcijos nepakankamumas: pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas arba atliekama dializė, skiriama pradinė mažiausia rekomenduojama 400 mg dozė, tačiau gydant šiuos pacientus rekomenduojama imtis atitinkamų atsargumo priemonių. Dozės netoleruojant, ji gali būti sumažinta, o esant nepakankamam veiksmingumui – padidinta (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).
Senyvi pacientai: senyvų žmonių imatinibo farmakokinetika nebuvo specialiai tirta. Klinikinių tyrimų metu, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 20 % 65 metų ir vyresnių pacientų, reikšmingų, su amžiumi susijusių farmakokinetikos skirtumų nestebėta. Jokios specifinės dozavimo rekomendacijos senyvo amžiaus žmonėms nėra būtinos.
4.3 Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Kai imatinibo vartojama kartu su kitais vaistiniais preparatais, yra vaistų sąveikos galimybė. Būtina laikytis atsargumo priemonių, kai imatinibo vartojama kartu proteazės inhibitoriais, priešgrybeliniais azolo junginiais, kai kuriais makrolidais (žr. 4.5 skyrių), CYP3A4 substratais, kurių siaura terapinė platuma (pvz., ciklosporinu, pimozidu, takrolimu, sirolimu, ergotaminu, diergotaminu, fentaniliu, alfentaniliu, terfenadinu, bortezomibu, docetakselu, kvinidinu) ar varfarinu ir kitais kumarino junginiais) (žr. 4.5 skyrių).
Imatinibo vartojant kartu su medicininiais produktais, indukuojančiais CYP3A4 (pvz., deksametazonu, fenitoinu, karbamazepinu, rifampicinu, fenobarbitaliu ar Hypericum perforatum, žinomą kaip jonažolę), gali reikšmingai sumažėti imatinibo ekspozicija ir padidėti nesėkmingo gydymo galimybės rizika. Todėl reikia vengti imatinibo vartoti kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais (žr. 4.5 skyrių).
Hipotireoidizmas
Tiems pacientams, kuriems po skydliaukės pašalinimo buvo taikomas pakeičiamasis gydymas levotiroksinu, gydymo imatinibu metu, buvo stebėta klinikinių hipotireozės atvejų (žr. 4.5 skyrių), todėl būtina stebėti tokių pacientų skydliaukės veiklą stimuliuojančio hormono (TSH) koncentraciją.
Hepatotoksiškumas
Imatinibas daugiausia metabolizuojamas kepenyse ir tik 13 % jo išsiskiria pro inkstus. Pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (lengvas, vidutinis ar sunkus) būtina atidžiai stebėti periferinio kraujo vaizdą ir kepenų fermentų koncentraciją (žr. 4.2, 4.8 ir 5.2 skyrius). Reikia pažymėti, kad pacientams, kuriems diagnozuotas VTSN, gali būti metastazių kepenyse, kurios gali sukelti kepenų funkcijos sutrikimą.
Vartojant imatinibo buvo stebėti kepenų pažeidimo atvejai, įskaitant kepenų funkcijos nepakankamumą ir kepenų nekrozę. Imatinibą skiriant kartu su didelėmis chemoterapinių preparatų dozėmis, nustatytas sunkių kepenų reakcijų padažnėjimas. Imatinibą skiriant kartu su kepenų funkciją galinčiais bloginti chemoterapiniais preparatais, reikia atidžiai stebėti kepenų funkciją (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).
Skysčių kaupimasis
Maždaug 2,5 % imatinibo vartojusių pacientų, sergančių naujai diagnozuota LML, buvo stebėtas sunkus skysčių kaupimasis organizme (skystis pleuros ertmėje, edema, plaučių edema, ascitas, paviršinė edema). Todėl pacientus privaloma reguliariai sverti. Esant netikėtai greitam kūno svorio padidėjimui, būtina atidžiai ištirti ir prireikus taikyti atitinkamas palaikomosios priežiūros ir gydymo priemones. Klinikinių tyrimų metu šių reiškinių dažniau pasitaikė senyviems ir sergantiems širdies ligomis pacientams. Todėl vaistinį preparatą reikia atsargiai skirti pacientams, kurių širdies funkcija yra sutrikusi.
Sergantys širdies ligomis pacientai
Pacientai, sergantys širdies ligomis arba turintys širdies nepakankamumo rizikos faktorius turi būti atidžiai stebimi, o visi paciento požymiai arba simptomai galimai susiję su širdies nepakankamumu, turi būti įvertinti ir gydomi.
Gydymo imatinibu pradžioje hipereozinofiliniu sindromu (HES) su paslėpta HES ląstelių infiltracija miokarde sergantiems pacientams, registruoti pavieniai kardiogeninio šoko ar kairiojo skilvelio disfunkcijos atvejai, susiję su HES lastelų degranuliacija. Būklė gerėjo gydant sisteminio veikimo steroidiniais hormonais, palaikant kraujotaką ir laikinai nutraukiant imatinibo vartojimą. Kadangi nedažnai buvo pranešama apie nepageidaujamus poveikius širdžiai, vartojant imatinibą, prieš pradedant gydyti imatinibu pacientus, sergančius HES ar lėtine eozinofiline leukemija (LEL), turi būti atidžiai įvertintas gydymo imatinibu naudos ir rizikos santykis.
Sergant mielodisplazinėmis ar mieloproliferacinėmis ligomis (MDS ar MPL) su trombocitų kilmės augimo faktoriaus receptoriaus (angl. platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) genų pakitimais, gali būti padidėjęs eozinofilų kiekis. Prieš skiriant imatinibą pacientams, sergantiems HES ar LEL ir pacientams, sergantiems MDS ar MDL, kuriems yra padidėjęs eozinofilų kiekis, reikalinga kardiologo konsultacija, taip pat reikia atlikti echokardiogramą ir nustatyti troponino koncentraciją serume. Jei bent vieno šių tyrimų rezultatai neatitinka normos, pirmąsias vieną ar dvi gydymo savaites, stebint kardiologui, kartu su imatinibu profilaktiškai galima skirti sisteminio veikimo steroidų (1-2 mg/kg dozę).
Kraujavimas iš virškinimo trakto
Atlikto klinikinio tyrimo duomenimis, jame dalyvavusiems pacientams, kuriems buvo nerezekuotinas ir (arba) metastazavęs VTSN, pasitaikė ir virškinimo trakto bei vidunavikinių kraujavimų (žr. 4.8 skyrių). Turimi duomenys neatskleidė predisponuojančių veiksnių (pvz., naviko dydžio, naviko lokalizacijos, krešėjimo sutrikimų), dėl kurių padidėtų pacientų, sergančių VTSN, bet kokio kraujavimo rizika. Padidėjęs kraujagyslinis tinklas bei polinkis į kraujavimą iš dalies yra prigimtiniai ir būdingi klinikinei VTSN eigai, todėl visiems pacientams būtina taikyti įprastines priemones ir procedūras kraujavimui stebėti ir gydyti.
Tumoro lizės sindromas
Dėl galimo tumoro lizės sindromo (TLS) atvejų, pradedant vartoti imatinibą pirmiausia rekomenduojama koreguoti kliniškai reikšmingą dehidraciją ir skirti per didelio šlapimo rūgšties kiekio gydymą. (žr. 4.8 skyrių).
Laboratoriniai tyrimai
Gydant imatinibu, reikia reguliariai atlikti išsamų kraujo tyrimą. Kai yra LML, gydymas imatinibu yra susijęs su neutropenija ir trombocitopenija. Tačiau šios citopenijos gali priklausyti nuo gydomos ligos stadijos ir dažniau pasireiškia pacientams, kuriems yra LML akceleracijos fazė ar blastinė krizė, negu tiems, kuriems yra lėtinė LML fazė. Gydymas imatinibu gali būti nutrauktas arba gali būti sumažinta vaistinio preparato dozė kaip rekomenduojama 4.2 skyriuje.
Pacientams, vartojantiems imatinibo, būtina reguliariai tirti kepenų funkciją (transaminazių, bilirubino, šarminės fosfatazės koncentraciją).
Atrodo, kad pacientų, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, imatinibo ekspozicija plazmoje yra didesnė nei pacientų, kurių inkstų funkcija normali. Tikriausiai tai lemia imatinibą surišančio baltymo alfarūgščiojo glikoproteino (AGP) kiekis plazmoje, kuris yra didesnis pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Pacientams, sergantiems inkstų funkcijos nepakankamumu, turi būti skiriama mažiausia pradinė dozė. Pacientus, sergančius sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu, reikia gydyti ypač atsargiai. Esant blogai vaistinio preparato tolerancijai, dozė gali būti sumažinta (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).
Vaikų populiacija
Gauta pranešimų apie mažų ir vyresnių vaikų, vartojusių imatinibą, augimo sulėtėjimą. Kadangi ilgalaikio gydymo poveikis vaikų augimui nėra žinomas, todėl gydant imatinibu rekomenduojama atidžiai stebėti vaikų augimą (žr. 4.8 skyrių).
Laktozė
Marimab sudėtyje yra laktozės.
Pacientams, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.
4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika
Veikliosios medžiagos, kurios gali didinti imatinibo koncentraciją kraujo plazmoje:
Medžiagos, kurios slopina citochromo P450 izofermento CYP3A4 aktyvumą (pvz., proteazės inhibitoriai, tokie kaip indinaviras, lopinaviras/rotinaviras, ritonaviras, sakvinaviras, telapreviras, nelfinaviras, bocepreviras; priešgrybeliniai azolo junginiai, įskaitant ketokonazolą, itrakonazolą, pozakonazolą, vorikonazolą; tam tikri makrolidai, tokie kaip eritromicinas, klaritromicinas ir telitromicinas), gali slopinti imatinibo metabolizmą ir padidinti jo koncentraciją. Nustatyta reikšmingai padidėjusi imatinibo ekspozicija (vidutinė imatinibo Cmax ir AUC padidėjo atitinkamai 26 % ir 40 %) sveikiems savanoriams, kurie kartu vartojo vienkartinę ketokonazolo (CYP3A4 inhibitoriaus) dozę. Būtina laikytis atsargumo priemonių, kai imatinibas skiriama kartu su CYP3A4 šeimos inhibitoriais.
Veikliosios medžiagos, kurios gali mažinti imatinibo koncentraciją kraujo plazmoje:
Medžiagos, kurios indukuoja CYP3A4 aktyvumą, gali suaktyvinti imatinibo metabolizmą ir sumažinti jo koncentraciją kraujo plazmoje. Kartu vartojamos CYP3A4 indukuojančios medžiagos (pvz., deksametazonas, fenitoinas, karbamazepinas, rifampicinas, fenobarbitalis, fosfenitoinas, primidonas ar Hypericum perforatum, t.y. jonažolė), gali reikšmingai sumažinti imatinibo ekspoziciją ir padidinti nesėkmingo gydymo tikimybę. Po iš pradžių skirto gydymo daugkartinėmis rifampicino 600 mg dozėmis, suvartojus vienkartinę 400 mg imatinibo dozę, imatinibo Cmax ir AUC(0-∞) sumažėjo atitinkamai 54 % ir 74 % lyginant su atitinkamais duomenimis be rifampicino vartojimo. Panašūs rezultatai pastebėti imatinibą skyrus piktybinėmis gliomomis sergantiems pacientams, vartojusiems fermentus indukuojančius vaistus nuo epilepsijos (FIVNE), pavyzdţiui, karbamazepiną, oksakarbazepiną ir fenitoiną. Lyginant su FIVNE nevartojusiais pacientais, vartojant FIVNE, plotas po imatinibo koncentracijos plazmoje kreive AUC sumažėjo 73 %. Reikia vengti imatinibą vartoti kartu su rifampicinu ar kitais stipriais CYP3A4 induktoriais.
Veikliosios medžiagos, kurių koncentraciją kraujo plazmoje gali keisti imatinibas
Imatinibas padidina simvastatino (CYP3A4 substrato) Cmax ir AUC atitinkamai 2 kartus ir 3,5 karto. Tai rodo, kad imatinibas slopina CYP3A4. Todėl būtina laikytis atsargumo priemonių, kai imatinibo vartojama kartu su CYP3A4 substratais, kurių yra siaura terapinė platuma (pvz., ciklosporino, pimozido, takrolimuzo, sirolimuzo, ergotamino, diergotamino, fentanilio, alfentanilio, terfenadino, bortezomibo, docetakselio ir chinidino). Imatinibas gali padidinti kitų CYP3A4 metabolizuojamų vaistinių preparatų (pvz., triazolo grupės benzodiazepinų, dihidropiridino grupės kalcio kanalų blokatorių, tam tikrų HMG-KoA reduktazės inhibitorių, t.y. statinų, ir kt.) koncentraciją kraujo plazmoje.
Dėl žinomos padidėjusios kraujavimo rizikos, siejamos su imatinibo vartojimu (pvz. hemoragijos), pacientams, kuriems reikalingas gydymas antikoaguliantais, vietoj kumarino darinių, tokių kaip varfarinas, turėtų būti skiriami mažos molekulinės masės ar standartinis heparinas.
In vitro imatinibas slopina citochromo P450 izofermento CYP2D6 aktyvumą, kai jo koncentracija yra panaši į tą, kuri veikia CYP3A4 aktyvumą. Vartojant imatinibo 400 mg du kartus per parą, slopinamas metaprololio metabolizmas CYP2D6 fermentų sistemoje, todėl metaprololio Cmax ir AUC padidėjo maždaug 23 % (90 % PI [1,16-1,30]). Kai imatinibas yra vartojamas kartu su CYP2D6 substratais, dozės koreguoti nereikėtų, tačiau būtina laikytis atsargumo priemonių, kai skiriami siauros terapinės platumos CYP2D6 substratai, tokie kaip metoprololis. Metoprololiu gydomus pacientus patariama atidžiai stebėti.
In vitro imatinibas slopina paracetamolio O-gliukuroninimą, kai Ki vertė yra 58,5 mikromol/l. In vivo kartu pavartojus 400 mg imatinibo ir 1000 mg paracetamolio tokio slopinimo nustatyta. Dėl didesnių imatinibo ir paracetamolio dozių vartojimo tyrimų neatlikta. Todėl reikia atsargiai vartoti dideles imatinibo dozes kartu su paracetamoliu.
Pacientams, skiriant imatinibo kartu su levotiroksinu po skydliaukės pašalinimo, gali sumažėti levotiroksino kiekis kraujo plazmoje (žr. 4.4 skyrių), todėl juos vartojant kartu atsargumo priemonės yra rekomenduojamos. Vis dėlto, šiuo metu, stebėtos sąveikos mechanizmas yra nežinomas.
Yra klinikinės patirties kartu vartojant imatinibą ir chemoterapiją pacientų, sergančiųjų Ph+ ūmine limfoidine leukemija (ŪLL), tarpe (žr. 5.1 skyrių), bet vaistinių preparto sąveikos tarp imatinibo ir chemoterapijai vartojamų vaistinių preparatų nėra gerai aprašytos. Imatinibo sukeliamų nepageidaujamų reiškinių, pvz., hepatotoksiškumo, kaulų čiulpų supresijos arba kitų, gali daugėti ir pranešta, kad kartu vartojant L-asparaginazės, gali padidėti hepatotoksiškumas (žr. 4.8 skyrių). Todėl, kartu su imatinibu vartojant kitų vaistinių preparatų, reikia specialių atsargumo priemonių.
4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis
Nėštumas
Reikiamų duomenų apie imatinibo vartojimą nėštumo metu yra mažai. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių), tačiau galimas pavojus vaisiui nežinomas. Imatinibo nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Nėščiąją, kuriai skiriama vaistinio preparato, reikia informuoti apie galimą riziką vaisiui.
Vaisingo amžiaus moterys, vartodamos vaistinį preparatą, privalo vartoti efektyvias kontracepcijos priemones.
Žindymas
Yra mažai duomenų apie imatinibo išsiskirimą į motinos pieną. Abi žindančių moterų studijos parodė, kad tiek imatinibo, tiek jo aktyvaus metabolito gali išsiskirti į žindyvės pieną. Nustatyta, kad imatinibo ir jo metabolito koncentracijų piene ir kraujo plazmoje santykis, vienai pacientei tenka, atitinkamai, 0,5 ir 0,9; tai rodo, kad į pieną daugiau išsiskiria vaisto metabolito. Atsižvelgiant į suminę imatinibo ir jo metabolito koncentraciją bei didžiausią kūdikio suvartojamą pieno kiekį per parą, tikėtina, kad bendroji ekspozicija galėtų būti nedidelė (~10 % terapinės dozės). Tačiau, kadangi nedidelės imatinibo dozės poveikis kūdikiui nežinomas, imatinibo vartojančioms moterims žindyti negalima.
Vaisingumas
Ikiklinikinių tyrimų metu, žiurkių patinų ir patelių vaisingumas nepakito (ţr. 5.3 skyrių). Nebuvo atlikta tyrimų, imatinibo skiriant pacientams, taigi vaistinio preparato poveikis vaisingumui ir gametogenezei nebuvo neištirtas. Dėl gydymo imatinibo poveikio vaisingumui, pacientams reikėtų pasitarti su gydytoju.
4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Tačiau pacientams reikia pasakyti, kad vartojant imatinibo gali būti nepageidaujamų reiškinių, tokių kaip galvos svaigimas, neryškus matymas ar mieguistumas, todėl vairuojant ar valdant mechanizmus būtina laikytis atsargumo priemonių.
4.8 Nepageidaujamas poveikis
Saugumo duomenų santrauka
Pacientams, sergantiems piktybiniais navikais, gali būti kitų sveikatos būklių, dėl kurių sunkiau nustatyti nepageidaujamų reiškinių priežastis dėl įvairių simptomų, susijusių su esančia liga, jos progresavimu ir dėl kitų kartu vartojamų vaistinių preparatų.
Klinikinių LML tyrimų metu dėl nepageidaujamų su vaistiniu preparatu susijusių reakcijų vaistinio preparato vartojimą teko nutraukti 2,4% pacientų, kuriems buvo naujai diagnozuota liga, 4% pacientų, kuriems buvo vėlyvoji lėtinė ligos fazė po nesėkmingo gydymo interferonu, 4% – kuriems buvo akceleracijos fazė po nesėkmingo gydymo interferonu ir 5% – kuriems buvo blastinė krizė po nesėkmingo gydymo interferonu. VTSN tyrimų metu dėl vaistinio preparato sukeltų nepageidaujamų reakcijų vaistinio preparato vartojimą teko nutraukti 4% pacientų.
Nepageidaujamos reakcijos buvo panašios visoms indikacijoms, išskyrus dvi išimtis. Sergant LML, dažniau stebėta mielosupresija, galinti priklausyti nuo esančios ligos. Klinikinio tyrimo duomenimis, iš jame dalyvavusių pacientų, kuriems buvo nerezekuotinas ir (arba) metastazavęs VTSN, 7 (5%) pacientams buvo: CTC 3 ar 4 laipsnio kraujavimas iš virškinimo trakto (3 pacientams), vidunavikinis kraujavimas (3 pacientams) ar abu požymiai (1 pacientui). Virškinimo trakte esantis navikas gali būti kraujavimo šaltinis iš virškinamojo trakto (žr. 4.4 skyrių). Kraujavimas iš virškinimo trakto ir naviko gali būti sunkus ir kartais net mirtinas. Dažniausi (≥ 10 %) su vaistiniu preparatu susiję nepageidaujami reiškiniai buvo nestiprus pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas, nuovargis, mialgija, raumenų mėšlungis ir išbėrimas. Visų tyrimų metu dažnai stebėta paviršinių edemų, dažniausiai – apie akis ar kojų edemos. Tačiau retai šios edemos buvo sunkios, koreguojamos diuretikais, kitomis pagalbinėmis priemonėmis ar sumažinus imatinibo dozę.
Ph+ ŪLL sergantiems pacientams, vartojusiems imatinibą kartu su didelėmis chemoterapinių preparatų dozėmis, stebėtas laikinas toksinis poveikis kepenims, pasireiškęs transaminazių aktyvumo padidėjimu ir hiperbilirubinemija.
Atsižvelgiant į ribotą saugumo duomenų bazę, iki šiol praneštas nepageidaujamas poveikis vaikams atitinka žinomus saugumo duomenis suaugusiesiems pacientams, sergantiems Ph+ ŪLL. Saugumo duomenų vaikams, sergantiems Ph+ ŪLL, yra nedaug, nors jokų naujų su saugumu susijusių duomenų nenustatyta.
Įvairios nepageidaujamos reakcijos, tokios kaip skystis pleuros ertmėje, ascitas, plaučių edema ar greitai didėjantis kūno svoris su paviršine edema ar be jos, gali būti bendrai vadinamos “skysčių susilaikymu”. Šias reakcijas galima gydyti laikinai nutraukiant imatinibo vartojimą ir diuretikais bei kitomis tinkamomis pagalbos priemonėmis. Tačiau kai kurios iš šių reakcijų gali būti sunkios ir pavojingos gyvybei. Keli pacientai, kuriems buvo blastinė krizė, mirė. Jiems pasireiškė keletas ligų: skysčio pleuros ertmėje, stazinio širdies nepakankamumo ir inkstų nepakankamumo.
Ypatingų saugumo reiškinių vaikų klinikinių tyrimų metu nenustatyta.
Nepageidaujamos reakcijos
Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios dažniau negu pavieniais atvejais, išvardytos žemiau pagal organų sistemas ir dažnį. Nepageidaujamų reiškinių dažnis nurodomas naudojant tokius dažnių apibūdinimus: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).
Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.
1 lentelėje išvardintos nepageidaujamos reakcijos ir jų pasireiškimo dažnis nurodyti, remiantis pagrindinių registracijos tyrimų duomenimis.
1 lentelė. Klinikinių tyrimų metu stebėtos nepageidaujamos reakcijos
Infekcijos ir infestacijos | |
Nedažni: | Herpes zoster, herpes simplex, nosiaryklės uždegimas, pneumonija1, sinusitas, puriojo ląstelyno uždegimas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, gripas, šlapimo takų infekcija, gastroenteritas, sepsis |
Reti: | Grybelinė infekcija |
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | |
Reti: | Tumoro lizės sindromas |
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | |
Labai dažni: | Neutropenija, trombocitopenija, anemija |
Dažni: | Pancitopenija, febrilinė neutropenija |
Nedažni: | Trombocitemija, limfopenija, kaulų čiulpų slopinimas, eozinofilija, limfadenopatija |
Reti: | Hemolizinė anemija |
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | |
Dažni: | Anoreksija |
Nedažni: | Hipokalemija, padidėjęs apetitas, hipofosfatemija, sumažėjęs apetitas, dehidracija, podagra, hiperurikemija, hiperkalcemija, hiperglikemija, hiponatremija |
Reti: | Hiperkalemija, hipomagnezemija |
Psichikos sutrikimai | |
Dažni: | Nemiga |
Nedažni: | Depresija, sumažėjęs lytinis potraukis, nerimas |
Reti: | Sumišimo būklė |
Nervų sistemos sutrikimai | |
Labai dažni: | Galvos skausmas2 |
Dažni: | Galvos svaigimas, parestezija, sutrikęs skonio jutimas, hipoestezija |
Nedažni: | Migrena, mieguistumas, sinkopė, periferinė neuropatija, atminties sutrikimai, išialgija, neramių kojų sindromas, tremoras, smegenų kraujosruvos |
Reti: | Padidėjęs intrakranijinis spaudimas, traukuliai, regos nervo uždegimas |
Akių sutrikimai | |
Dažni: | Akių vokų edema, padidėjęs ašarojimas, junginės kraujosruvos, konjunktyvitas, akių sausmė, neryškus matymas |
Nedažni: | Akių dirginimas, akių skausmas, akiduobės edema, odenos kraujosruvos, tinklainės kraujosruvos, blefaritas, geltonosios dėmės edema |
Reti: | Katarakta, glaukoma, regos nervo disko edema |
Ausų ir labirintų sutrikimai | |
Nedažni: | Svaigylys (vertigo), ūžimas ausyse, apkurtimas |
Širdies sutrikimai | |
Nedažni: | Stiprus širdies plakimas (palpitacija), tachikardija, stazinis širdies nepakankamumas3, plaučių edema |
Reti: | Aritmija, prieširdžių virpėjimas, širdies sustojimas, miokardo infarktas, krūtinės angina, skystis perikarde |
Kraujagyslių sutrikimai3 | |
Dažni: | Raudonis, hemoragija |
Nedažni: | Hipertenzija, hematoma, subduralinė hematoma, periferinis šalimas, hipotenzija, Reino fenomenas |
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | |
Dažni: | Dusulys, kraujavimas iš nosies, kosulys |
Nedažni: | Skystis pleuros ertmėje5, ryklės ir gerklų skausmas, faringitas |
Reti: | Pleurinis skausmas, plaučių fibrozė, plaučių hipertenzija, kraujavimas iš plaučių |
Virškinimo trakto sutrikimai | |
Labai dažni: | Pykinimas, viduriavimas, vėmimas, dispepsija, pilvo skausmas6 |
Dažni: | Dujų susikaupimas žarnyne, pilvo pūtimas, gastroezofaginis refliuksas, vidurių užkietėjimas, burnos džiūvimas, gastritas |
Nedažni: | Stomatitas, burnos išopėjimas, kraujavimas iš virškinimo trakto7, raugulys, melena, ezofagitas, ascitas, skrandžio opa, hematemezė, lūpos uždegimas, disfagija, pankreatitas |
Reti: | Kolitas, žarnų nepraeinamumas, uždegiminė žarnų liga |
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | |
Dažni: | Padidėjusi kepenų fermentų koncentracija |
Nedažni: | Hiperbilirubinemija, hepatitas, gelta |
Reti: | Kepenų nepakankamumas8, kepenų nekrozė |
Odos ir poodinio audinio sutrikimai | |
Labai dažni: | Edema apie akis, dermatitas / egzema / išbėrimas |
Dažni: | Niežulys, veido edema, sausa oda, eritema, alopecija, naktinis prakaitavimas, fotosensibilizacijos reakcija |
Nedažni: | Pustulinis išbėrimas, sumušimas, padidėjęs prakaitavimas, dilgėlinė, ekchimozė, padidėjęs polinkis į mėlynes, sumažėjęs plaukuotumas, odos hipopigmentacija, eksfoliacinis dermatitas, nagų lūžinėjimas, folikulitas, petechijos, psoriazė, purpura, odos hiperpigmentacija, pūslinis bėrimas |
Reti: | Ūminė febrilinė neutrofilinė dermatozė (Sweet sindromas), nagų spalvos pakitimas, angioneurozinė edema, pūslelinis bėrimas, daugiaformė eritema, leukocitoklastinis vaskulitas, Stevens-Johnson sindromas, ūminė generalizuota egzanteminė pustuliozė (ŪGEP) |
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | |
Labai dažni: | Raumenų spazmas ir mėšlungis, skeleto ir raumenų skausmas, įskaitant mialgiją, artralgija, kaulų skausmas9 |
Dažni: | Sąnarių tinimas |
Nedažni: | Sąnarių ir raumenų sąstingis |
Reti: | Raumenų silpnumas, artritas, rabdomiolizė / miopatija |
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | |
Nedažni: | Inkstų skausmas, hematurija, ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas, padažnėjęs šlapinimasis |
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | |
Nedažni: | Ginekomastija, erekcijos sutrikimas, menoragija, menstruacijų ciklo sutrikimas, lytinė disfunkcija, spenelio skausmas, krūtų padidėjimas, kapšelio edema |
Reti: | Geltonkūnio hemoragija ar hemoraginė kiaušidžių cista |
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | |
Labai dažni: | Skysčių susilaikymas ir edema, nuovargis |
Dažni: | Silpnumas, karščiavimas, odos vandenė, šaltkrėtis, sąstingis |
Nedažni: | Skausmas krūtinėje, bloga savijauta |
Tyrimai | |
Labai dažni: | Padidėjęs kūno svoris |
Dažni: | Sumažėjęs kūno svoris |
Nedažni: | Padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje, padidėjusi kreatinfosfokinazės koncentracija kraujyje, padidėjusi laktatdehidrogenazės koncentracija kraujyje, padidėjusi šarminės fosfatazės koncentracija kraujyje |
Reti: | Padidėjusi amilazės koncentracija kraujyje |
1 Pneumonija dažniausiai registruota pacientams, kuriems buvo transformuota LML ir pacientams su VTSN.
2 Galvos skausmas dažniausiai pasireiškė VTSN sergantiems ligoniams.
3 Vertinant pagal pacientų metus (angl. patient-years), kardiologiniai reiškiniai, įskaitant stazinį širdies nepakankamumą, dažniau stebėti pacientams, kuriems buvo transformuota LML, nei pacientams, sergantiems lėtine LML.
4 Kraujo priplūdimas į veidą ir kaklą dažniau buvo pacientams sergantiems VTSN. Kraujavimas (hematoma, hemoragija) dažniau pasireiškė pacientams, kuriems buvo transformuota VTSN ir LML (LML-AF ir LML-BK).
5Skystis pleuros ertmėje dažniau registruotas pacientams, kuriems buvo transformuota LML (LML-AF ir LML-BK), nei pacientams, sergantiems lėtine LML.
6+7 Pilvo skausmas ir kraujavimas iš virškinimo trakto dažniausiai stebėtas pacientams, kuriems buvo VTSN.
8 Buvo pranešta apie keletą mirtinų kepenų funkcijos nepakankamumo ir kepenų nekrozės atvejų.
9 Raumenų ir kaulų skausmas bei susiję reiškiniai dažniau pasireiškė pacientams, kuriems buvo diagnozuota LML, nei pacientams, kuriems buvo diagnozuotas VTSN.
Žemiau nurodytų reakcijų tipai buvo registruoti po imatinibo pateikimo į rinką. Jos apima tiek spontaninius pranešimus apie nepageidaujamas reakcijas, tiek sunkius nepageidaujamus reiškinius, stebėtus tebevykstančių tyrimų, išplėstinių gydymo programų, klinikinių farmakologinių tyrimų ir bandomųjų nepatvirtintų indikacijų tyrimų metu. Kadangi šios reakcijos registruotos neapibrėžto dydžio populiacijoje, ne visuomet galima patikimai įvertinti jų dažnį arba nustatyti priežastinį ryšį su imatinibo vartojimu.
2 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, remiantis po vaistinio preparato pateikimo į rinką gautais pranešimais
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | |
Dažnis nežinomas: | Naviko kraujosruva/naviko nekrozė |
Imuninės sistemos sutrikimai | |
Dažnis nežinomas: | Anafilaksinis šokas |
Nervų sistemos sutrikimai | |
Dažnis nežinomas: | Smegenų edema |
Akių sutrikimai | |
Dažnis nežinomas: | Stiklakūnio kraujosruva |
Širdies sutrikimai | |
Dažnis nežinomas: | Perikarditas, širdies tamponada |
Kraujagyslių sutrikimai | |
Dažnis nežinomas: | Trombozė ar embolija |
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | |
Dažnis nežinomas: | Ūminis kvėpavimo funkcijos nepakankamumas1, intersticinė plaučių liga |
Virškinimo trakto sutrikimai | |
Dažnis nežinomas: | Žarnų nepraeinamumas / žarnų obstrukcija, virškinimo trakto perforacija, divertikulitas |
Odos ir poodinio audinio sutrikimai | |
Dažnis nežinomas: | Delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas |
Dažnis nežinomas: | Lichenoidinė keratozė, plokščioji kerpligė |
Dažnis nežinomas: | Toksinė epidermio nekrolizė |
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | |
Dažnis nežinomas: | Nevaskulinė nekrozė/šlaunikaulio galvutės nekrozė |
Dažnis nežinomas: | Vaikų augimo sulėtėjimas |
1 Buvo registruota mirties atvejų pacientams, sergantiems progresavusia liga su sunkiomis infekcijomis, sunkia neutropenija ir kitomis sunkiomis gretutinėmis būklėmis.
Laboratorinių tyrimų duomenų pokyčiai
Hematologija
Visų atliktų klinikinių tyrimų metu, LML sergantiems pacientams buvo stebėtos citopenijos, ypač neutropenija ir trombocitopenija, kurios buvo dažnesnės vartojant dideles dozes ≥ 750 mg (I fazės tyrimas). Tačiau citopenijos išsivystymas aiškiai priklauso nuo ligos stadijos, III-IV laipsnio neutropenija (ANS < 1,0 x 109/l) ir trombocitopenija (trombocitų < 50 x 109/l) buvo 4–6 kartus dažnesnė pacientams blastinės krizės ar akceleracijos fazės metu (neutropenija ir trombocitopenija atitinkamai 59–64 % ir 44–63 %), lyginant su pacientais, kuriems buvo naujai diagnozuota lėtinė LML fazė (16,7 % neutropenija ir 8,9 % trombocitopenija). Naujai diagnozuotos lėtinės LML fazės metu IV laipsnio neutropenija (ANS < 0,5 x 109/l) ir trombocitopenija (trombocitų < 50 x 109/l) stebėta atitinkamai 3,6 % ir < 1 % pacientų. Vidutinė neutropenijos ir trombocitopenijos epizodų trukmė paprastai svyruoja nuo 2 iki 3 savaičių ir nuo 3 iki 4 savaičių. Šiuos reiškinius dažniausiai galima kontroliuoti sumažinus imatinibo dozę ar laikinai jį nutraukus, retais atvejais gydymą tenka visiškai nutraukti. Vaikų, sergančių LML, tarpe dažniausiai stebėtas nepageidaujamas poveikis buvo III-IV laipsnio citopenijos, įskaitant neutropeniją, trombocitopeniją ir anemiją. Paprastai jos pasireiškė per keletą pirmų gydymo mėnesių.
Atlikto klinikinio tyrimo duomenimis, jame dalyvavusiems pacientams, kuriems buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs VTSN, III–IV laipsnio anemija pasitaikė atitinkamai 5,4 % ir 0,7 %. Ji gali būti susijusi su virškinimo trakto ir vidunavikiniu kraujavimu, bent jau kai kuriems pacientams. III–IV laipsnio neutropenija stebėta atitinkamai 7,5 % ir 2,7 % pacientų, o III laipsnio trombocitopenija –0,7 % pacientų. Nė vienam pacientui nepasireiškė IV laipsnio trombocitopenija. Leukocitų (baltųjų kraujo kūnelių, BKK) ir neutrofilų daugiausia sumažėjo per pirmąsias šešias gydymo savaites, paskui jų kiekis santykinai nekito.
Biochemija
LML sergantiems pacientams stebėta smarkiai padidėjusi transaminazių (< 5 %) ar bilirubino (< 1 %) koncentracija, kuri paprastai atsistatydavo sumažinus dozę ar laikinai nutraukus gydymą (šių epizodų trukmės mediana buvo maždaug viena savaitė). Dėl pakitusių kepenų funkcijos laboratorinių rodiklių gydymą visiškai reikėjo nutraukti mažiau kaip 1 % LML sirgusių pacientų. 6,8 % VTSN sergančių pacientų (tyrimas B2222) buvo stebėtas 3 ar 4 laipsnio ALT (alanino aminotransferazių) koncentracijos padidėjimas ir 4,8 % - 3 ar 4 laipsnio AST (aspartataminotransferazių) padidėjimas. Bilirubino koncentracija didėjo mažiau kaip 3 %.
Pasitaikė citolizinio bei cholestazinio hepatito ir kepenų funkcijos nepakankamumo atvejų, kai kurie iš jų baigėsi mirtimi (įskaitant vieną pacientą, kuris vartojo didelę paracetamolio dozę).
4.9 Perdozavimas
Gydymo didesnėmis nei rekomenduojamomis terapinėmis dozėmis patirties yra nedaug. Klinikinėje praktikoje ir literatūros šaltiniuose buvo registruoti pavieniai pranešimai apie imatinibo perdozavimą. Perdozavimo atveju pacientą reikia stebėti ir taikyti atitinkamas simptominio gydymo priemones. Paprastai praneštais atvejais pacientų būklė “pagerėjo” arba jie “pasveiko”. Esant skirtingų vaistinio preparato dozių perdozavimui, pasireiškė žemiau išvardyti reiškiniai:
Suaugusiųjų populiacija
Išgėrus 1200-1600 mg dozę (vartojimo trukmė buvo nuo 1 iki 10 dienų), pasireiškė pykinimas, vėmimas, viduriavimas, išbėrimas, eritema, edema, patinimas, nuovargis, raumenų spazmai, trombocitopenija, pancitopenija, pilvo skausmas, galvos skausmas, apetito sumažėjimas.
Išgėrus 1800-3200 mg dozę (net tokia kaip 3200 mg per parą 6 dienas), pasireiškė silpnumas, raumenų skausmas, padidėjusi kreatinfosfokinazės, bilirubino koncentracijos, virškinimo trakto skausmas.
Išgėrus 6400 mg (vienkartinę dozę): iš literatūros šaltinių gautas pranešimas apie vieną tokį atvejį, kai vienam pacientui pasireiškė pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, karščiavimas, veido patinimas, sumažėjo neutrofilų skaičius kraujyje, padidėjo transaminazių koncentracija.
Išgėrus 8-10 g (vienkartinę dozę), pranešta apie pasireiškusį vėmimą ir virškinimo trakto skausmą.
Vaikų populiacija
Vienam 3 metų berniukui, kuris išgėrė vienkartinę 400 mg dozę, pasireiškė vėmimas, viduriavimas ir anoreksija, o kitam 3 metų berniukui, kuris išgėrė vienkartinę 980 mg dozę, sumažėjo leukocitų skaičius kraujyje ir pasireiškė viduriavimas.
Perdozavimo atveju pacientą būtina stebėti ir taikyti atitinkamas pagalbinio gydymo priemones.
5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
5.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė – baltymo tirozinkinazės inhibitorius, ATC kodas – L01XE01.
Veikimo mechanizmas
Imatinibas yra nedidelė baltymo tirozino kinazės inhibitoriaus molekulė, kuri stipriai slopina Bcr-Abl tirozino kinazės (TK) aktyvumą, taip pat keleto TK receptorių aktyvumą: Kit, c-Kit proto-onkogeną koduojančio kamieninių ląstelių faktoriaus (angl. stem cell factor, SCF) receptorių, diskoidino domeno receptorius (DDR1 ir DDR2), kolonijas stimuliuojančio faktoriaus receptorių (angl. colony stimulating factor receptor, CSF-1R) bei trombocituose esančius augimo faktoriaus receptorius alfa ir beta (angl. platelet-derived growth factor receptors,PDGFR-alpha, PDGFR-beta). Imatinibas taip pat gali slopinti ląstelių procesus, kuriuos skatina šių receptorių kinazių aktyvinimas.
Farmakodinaminis poveikis
Imatinibas yra baltymo tirozino kinazės inhibitorius, kuris in vitro, ląstelės lygmenyje ir in vivo stipriai slopina Bcr-Abl tirozino kinazę. Junginys selektyviai slopina proliferaciją ir indukuoja apoptozę Bcr-Abl teigiamose ląstelių eilėse, taip pat šviežiose leukeminėse ląstelėse, gautose iš Filadelfijos chromosomai teigiamų LML ir ūmine limfoblastine leukemija (ŪLL) sergančių pacientų.
In vivo gyvūnų modelyje su Bcr-Abl teigiamomis naviko ląstelėmis junginiui (monoterapijoje) būdingas antinavikinis aktyvumas.
Imatinibas taip pat yra trombocitų kilmės augimo faktoriaus (platelet-derived growth factor, PDGF) tirozinkinazių receptorių, PDGF-R, kamieninių ląstelių faktoriaus (stem cell factor, SCF), c-Kit inhibitorius. Jis slopina PDGF ir SCF medijuojamus ląstelių procesus. In vitro imatinibas slopina proliferaciją ir indukuoja virškinimo trakto stromos naviko (VTSN) ląstelių, kurios ekspresuoja aktyvintą kit mutaciją, apoptozę. MDS/MPL, HES/LEL ir DFSP patogenezėje svarbus PDGF receptorių ar Abl baltymo tirozino kinazės aktyvavymas, kurį gali skatinti jungimasis su įvairiais baltymais ar PDGF gamyba. Imatinibas slopina sutrikusio PDGFR ir Abl kinazės aktyvumo sukeltą signalo perdavimą ir ląstelių dauginimąsi.
Klinikiniai lėtinės mieloleukemijos tyrimai
Imatinibo veiksmingumas pagrįstas bendru hematologiniu ir citogenetiniu atsako dažniu ir ligos trukme be ligos progresavimo. Išskyrus naujai diagnozuotą lėtinę LML, nėra atlikta kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kurie parodytų klinikinę naudą ar prailgėjusį išgyvenamumą gydant šias ligas.
Atliktas vienas didelis tarptautinis, atviras, nekontroliuojamas II fazės tyrimas pacientams, kuriems buvo Philadelphia chromosomai teigiamos (Ph+) LML blastinė krizė.
Be to atlikti du I fazės tyrimai ir vienas II fazės tyrimas su vaikais.
Mieloblastinė krizė: Tyrime dalyvavo 260 pacientų, kuriems buvo mieloblastinė krizė. 95 (37 %) pacientai anksčiau gavo chemoterapiją dėl akceleracijos fazės ar blastinės krizės (“anksčiau gydyti pacientai”) ir 165 (63 %) negydyti (“negydyti pacientai”). Pirmieji 37 pacientai pradėti gydyti 400 mg doze. Paskui protokolas buvo papildytas, kad galima būtų skirti didesnę dozę, taigi kiti 223 pacientai buvo pradėti gydyti 600 mg doze.
Svarbiausias veiksmingumo kintamasis buvo hematologinio atsako, apibūdinamo visišku hematologiniu atsaku, išnykusia leukemija ar grįžimu į lėtinę LML fazę, vertinant pagal tuos pačius kriterijus kaip ir akceleracijos fazės tyrimo metu, dažnis. Šio tyrimo metu hematologinis atsakas gautas 31 % pacientų (36 % – anksčiau negydytiems ir 22 % – anksčiau gydytiems). Atsako dažnis taip pat buvo didesnis pacientams, gydytiems 600 mg doze (33 %), lyginant su gydytais 400 mg doze (16 %, p=0,0220). Nustatyta vidutinė anksčiau negydytų ir anksčiau gydytų pacientų išgyvenamumo trukmė buvo atitinkamai 7,7 mėn. ir 4,7 mėn.
Limfoblastinė krizė: Nedaug (n=10) pacientų buvo įtraukta į I fazės tyrimą. Hematologinio atsako dažnis buvo 70 %, o jo trukmė – 2–3 mėnesiai.
4 lentelė. LML Klinikinių tyrimų metu nustatytas atsakas suaugusiųjų tarpe
| Tyrimas 0102 38 mėn. duomenys Mieloblastinė krizė (n = 260) |
| Pacientų procentinė dalis (CI95%) |
Hematologinis atsakas1 Visiškas hematologinis atsakas (VHA) Išnykusi leukemija (NEL) Grįžimas į lėtinę fazę (GLF) | 31 % (25,2–36,8) 8 % 5 % 18 % |
Didysis citogenetinis atsakas2 Visiškas (Patvirtintas3) [95% PI] Dalinis | 15% (11,2–20,4) 7% (2%) [0,6–4,4] 8% |
1 Hematologinio atsako kriterijai (visi atsakai turi būti patvirtinti po > 4 savaičių): VHA: ANS >1,5 x 109/l, trombocitų >100 x 109/l, nėra blastų kraujyje, blastų KČ < 5% kraujyje ir nėra ekstramedulinės ligos NEL Tokie pat kriterijai kaip VHA, bet ANS 1 x 109/l ir trombocitų 20 x 109/l GLF < 15% blastų KČ ir PK, < 30% blastų+promielocitų KČ ir PK, < 20% bazofilų PK, nėra kitos, išskyrus blužnies ir kepenų, ekstramedulinės ligos KČ = kaulų čiulpai, PK = periferinis kraujas 2 Citogenetinio atsako kriterijai: Didįjį atsaką sudaro visiškas ir dalinis atsakas: visiškas (0% Ph+ metafazių), dalinis (1–35%). 3 Visiškas citogenetinis atsakas patvirtinamas antrą kartą citogenetiškai vertinant kaulų čiulpus praėjus mažiausiai vienam mėnesiui po pirminio kaulų čiulpų tyrimo. |
Vaikai ir paaugliai: Iš viso 26 jaunesni kaip 18 metų vaikai ir paaugliai, kuriems buvo lėtinė LML fazė (n=11) ar LML blastinė krizė, ar Ph+ ūminė leukemiija (n=15), buvo įtraukti į dozės didinimo I fazės tyrimą. Tai buvo intensyviai gydytų vaikų populiacija: 46 % – buvo transplantuoti kaulų čiulpai, 73 % – buvo gavę kelių vaistinių preparatų chemoterapiją. Pacientams buvo skirta imatinibo po 260 mg/m2 per parą (n=5), 340 mg/m2 per parą (n=9), 440 mg/m2 per parą (n=7), 570 mg/m2 per parą (n=5). Iš 9 pacientų, kuriems buvo lėtinė LML fazė ir prieinami citogenetiniai rodikliai, 4 (44 %) ir 3 (33 %) buvo gautas atitinkamai visiškas ir dalinis citogenetinis atsakas, esant MCyR dažniui – 77 %.
II fazės atvirame, daugiacentriame, vienos grupės tyrime dalyvavo 51 vaikas, sergantis naujai diagnozuota ir negydyta lėtinės fazės LML. Pacientai buvo gydomi imatinibo 340 mg/m2 doze be pertraukų, nes nebuvo dozės ribojančio nepageidaujamo poveikio. Gydymas imatinibu sukėlė greitą atsaką vaikų, sergančių naujai diagnozuota LML su 78 % VHA, tarpe po 8 gydymo savaičių. Aukštas VHA lygis yra susijęs su išsivysčiusiu 65 % visišku citogenetiniu atsaku (CCyR), kuris lygintinas su duomenimis suagusiųjų tarpe. Be to, buvo stebimas 16 % dalinis citogenetinis atsakas (PCyR), kai MCyR dažnis – 81 %. Daugumai pacientų, pasiekusių CCyR, tarp 3 ir 10 mėnesių išsivystė CCyR su atsako trukmės mediana, remiantis Kaplan-Meier 5,6 mėnesių išgyvenamumo rodikliu.
Europos vaistų agentūra nereikalauja pateikti rezultatų tyrimų, atliktų su imatinibu visuose vaikų pogrupiuose, sergantiesiems Filadelfijos chromosomai (bcr-abl translokacija) teigiama lėtine mieloleukemija (žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams).
Klinikiniai Ph+ ŪLL tyrimai
Pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL: Kontroliuojamo (ADE10) tyrimo metu, kuriame imatinibas buvo lygintas su pradine chemoterapija penkiasdešimt penkiems 55 metų ir vyresniems pacientams, kuriems diagnozė nustatyta pirmą kartą, vartojant vieną imatinibą buvo gautas reikšmingai didesnis pilno hematologinio atsako dažnis lyginant su chemoterapiją gavusiaisias (96,3 % lyginant su 50 %; p=0,0001). Kai pacientams, kuriems nebuvo gautas atsakas ar gautas silpnas atsakas, buvo paskirtas pagalbinis gydymas imatinibu, pilnas hematologinis atsakas buvo gautas 9 pacientams (81,8 %) iš 11. Šis klinikinis efektas buvo susijęs su didesniu bcr-abl transkriptų sumažėjimu po 2 gydymo savaičių imatinibą vartojusių pacientų grupėje (p=0,02) lyginant su chemoterapiją gavusiaisias. Po pradinio gydymo visi pacientai gavo imatinibą bei papildomą chemoterapiją (žr. 5 lentelę), po 8 savaičių bcr-abl transkriptų kiekis buvo vienodas abiejose grupėse. Kaip ir tikėtasi planuojant tyrimą, skirtumo tarp remisijos trukmės, laiko be ligos ir gyvenimo trukmės nebuvo, nors pacientų, kuriems buvo pasiektas pilnas molekulinis atsakas ir išliko minimali liekamoji liga, buvo geresni ir remisijos trukmės (p=0,01) ir laiko be ligos (p=0,02) rezultatai.
Keturių nekontroliuojamų tyrimų (AAU02, ADE04, AJP01 ir AUS01), kuriuose dalyvavo 211 pacientų, kuriems pirmą kartą diagnozuota Ph+ ŪLL, rezultatai atitinka aukščiau paminėto tyrimo rezultatus. Skiriant imatinibą kartu su pradine chemoterapija (žr. 5 lentelę) pilno hematologinio atsako dažnis buvo 93 % (147 iš 158 pacientų, kuriuos buvo galima vertinti), o didžiojo citogenetinio atsako dažnis buvo 90 % (19 iš 21 paciento, kuriuos buvo galima įvertinti). Pilno molekulinio atsako dažnis buvo 48 % (49 iš 102 pacientų, kuriuos buvo galima vertinti). Laikas be ligos (DSF) ir gyvenimo trukmė (OS) pastoviai viršijo 1 metus ir buvo aukštesni kaip anksčiau nustatyti (DFS p<0,001; OS p<0,0001) dvejuose tyrimuose (AJP01 ir AUS01).
5 lentelė Chemoterapijos gydymas, taikomas kartu su imatinibu
ADE10 tyrimas |
|
Prefazė | Gerti DEX 10 mg/ m2,1-5 dienas; CP 200 mg/ m2 i.v., 3, 4, 5 dieną; MTX 12 mg intratekaliai, 1 dieną |
Remisijos sukėlimas | Gerti DEX 10 mg/m, 6-7 dieną, 13-16 dieną; VCR 1 mg i.v., 7, 14 dieną; IDA 8 mg/ m2 i.v. (0,5 valandos), 7, 8, 14, 15 dieną; CP 500 mg/ m2 i.v.(1 valanda) 1 dieną; Ara-C 60 mg/ m2 i.v., 22-25, 29-32 dienas |
Konsoliduojantis gydymas I, III, V | MTX 500 mg/m2 i.v. (24 valandos), 1, 15 dieną; gerti 6-MP 25 mg/ m2, 1-20 dieną |
Konsoliduojantis gydymas II, IV | Ara-C 75 mg/ m2 i.v. (1 valanda), 1-5 dienas; VM26 60 mg/ m2 i.v. (1 valanda), 1-5 dienas |
AAU02 tyrimas |
|
Pradinis gydymas (de novo Ph+ ALL) | Daunorubicinas 30 mg/ m2 i.v., 1-3 dienas, 15-16 dienas; VCR bendra dozė 2 mg i.v., 1, 8, 15, 22 dieną; CP 750 mg/ m2 i.v., 1, 8 dieną; gerti prednizoloną 60 mg/ m2, 1-7, 15-21 dienas; gerti IDA 9 mg/ m2, 1-28 dienas; MTX 15 mg intratekaliai, 1, 8, 15, 22 dieną; Ara-C 40 mg intratekaliai, 1, 8, 15, 22 dieną; metilprednizolonas 40 mg intratekaliai, 1, 8, 15, 22 dieną |
Konsoliduojantis gydymas (de novo Ph+ ALL) | Ara-C 1 000 mg/ m2 /12 h i.v.(3 valandos), 1-4 dienas; mitoksantronas 10 mg/ m2 i.v. 3-5 dienas; MTX 15 mg intratekaliai, 1 dieną; metilprednizolonas 40 mg intratekaliai, 1 dieną |
ADE04 tyrimas |
|
Prefazė | Gerti DEX 10 mg/ m2, 1-5 dienas; CP 200 mg/ m2 i.v., 3-5 dienas; MTX 15 mg intratekaliai, 1 dieną |
Pradinis gydymas I | Gerti DEX 10 mg/ m2, 1-5 dienas; VCR 2 mg i.v., 6, 13, 20 dieną; daunorubicinas 45 mg/ m2 i.v., 6-7, 13-14 dieną |
Pradinis gydymas II | CP 1 g/ m2 i.v. (1 valanda), 26, 46 dieną; Ara-C 75 mg/ m2 i.v. (1 valanda), 28-31, 35-38, 42-45 dienas; gerti 6-MP 60 mg/ m2, 26-46 dienas |
Konsoliduojantis gydymas | Gerti DEX 10 mg/ m2, 1-5 dienas; vindezinas 3 mg/ m2 i.v., 1 dieną; MTX 1,5 g/ m2 i.v. (24 valandos), 1 dieną; etopozidas 250 mg/m 2 i.v. (1 valanda) 4-5 dienas; Ara-C 2x 2 g/ m2 i.v. (3 valandos, 12 valandų), 5 dieną |
AJP01 tyrimas |
|
Pradinis gydymas | CP 1,2 g/ m2 i.v. (3 valandos), 1 dieną; daunorubicinas 60 mg/ m2 i.v. (1 valanda), 1-3 dienas; vinkristinas 1,3 mg/ m2 i.v., 1, 8, 15, 21 dieną; gerti prednizoloną 60 mg/m 2 /per parą |
Konsoliduojantis gydymas | Pakaitinis chemoterapijos kursas: aukštos dozės chemoterapija su MTX 1 g/ m2 i.v. (24 valandos), 1 dieną, ir Ara-C 2 g/ m2 i.v. (12 valandų), 2-3 dieną, 4 kursus |
Palaikomasis gydymas | VCR 1,3 g/ m2 i.v., 1 dieną; gerti prednizoloną 60 mg/ m2, 1-5 dienas |
AUS01 tyrimas |
|
Pradinis- konsoliduojantis gydymas | Hiper-CVAD gydymas: CP 300 mg/ m2 i.v. (3 valandos, 12 valandų), 1-3 dienas; vinkristinas 2 mg i.v., 4, 11 dieną; doksorubicinas 50 mg/ m2 i.v. (24 valandos), 4 dieną; DEX 40 mg/per parą 1-4 dienas ir 11-14 dienas, keičiamas MTX 1 g/ m2 i.v. (24 valandos), 1 dieną, Ara-C 1 g/ m2 i.v. (2 valandos, 12 valandų), 2-3 dieną (iš viso 8 kursai) |
Palaikomasis gydymas | VCR 2 mg i.v. kas mėnesį 13 mėnesių; gerti prednizoloną po 200 mg, 5 dienas per mėnesį 13 mėnesių |
Visi gydymo režimai taikomi vartojant steroidų CNS ligų profilaktikai. | |
Ara-C: citozino arabinozidas; CP: ciklofosfamidas; DEX: deksametazonas; MTX: metotreksatas; 6-MP: 6-merkaptopurinas; VM26: tenipozidas; VCR: vinkristinas; IDA: idarubicinas; i.v.: vartoti į veną |
Recidyvavusi ar refrakterinė Ph+ ŪLL: 53 pacientams iš 411, kuriuos buvo galima vertinti dėl atsako, sergantiems recidyvuojančia ar refrakterine Ph+ ŪLL, vartojusiems vien tik imatinibą, hematologinio atsako dažnis buvo 30 % (pilno – 9 %), o didžiojo citogenetinio atsako dažnis buvo 23 %. (Reikia pažymėti, kad 353 pacientai iš 411, dalyvavo išplėstinėje gydymo programoje ir nebuvo renkami pirminiai jų atsako duomenys.) Laiko iki progresavimo mediana bendrojoje 411 pacientų, kuriems buvo recidyvavusi ar refrakterinė Ph+ ŪLL, populiacijoje buvo nuo 2,6 iki 3,1 mėnesių, o 401 paciento, kuriuos buvo galima įvertinti, gyvenimo trukmės mediana buvo nuo 4,9 iki 9 mėnesių. Duomenys buvo panašūs, kai analizė buvo pakartota įtraukiant tik 55 metų amžiaus ar vyresnius pacientus.
Klinikiniai MDS ir MPL tyrimai
Šių ligų gydymo imatinibu patirtis yra labai ribota ir remiasi hematologinio ir citogenetinio atsako dažniais. Kontroliuotų klinikinių tyrimų, rodančių klinikinį pranašumą arba padidėjusį išgyvenamumą, neatlikta. Viename atvirame, daugiacentriame, II fazės klinikiniame tyrime (tyrimas B2225) buvo tiriamas imatinibo efektyvumas įvairioms pacientų, sergančių gyvybei pavojingomis ligomis, susijusiomis su Abl, Kit ar PDGFR baltymų tirozinkinazėmis, grupėms. Tyrime dalyvavo 7 pacientai, sergantys MDS/MPL, kurie buvo gydomi imatinibu 400 mg per parą doze. Trys pacientai pasiekė visišką hematologinį atsaką (VHA) ir vienas – dalinį hematologinį atsaką (DHA). Pradinio tyrimo metu trims iš keturių pacientų su nustatytais PDGFR genų pakitimais pasireiškė hematologinis atsakas (2 VHA ir 1 DHA). Šių pacientų amžius svyravo nuo 20 iki 72 metų. Be to, kiti 24 pacientai, sergantys MDS/MPL, buvo aprašyti 13 straipsnių. 21 pacientas buvo gydomas imatinibo 400 mg doze, kiti 3 pacientai gavo mažesnes dozes. Vienuolikai pacientų buvo nustatyti PDGF genų pakitimai, 9 iš jų pasiekė VHA ir 1 DHA. Šių pacientų amžius svyravo nuo 2 iki 79 metų. Remiantis atnaujinta informacija apie 6 iš 11 pacientų nesename straipsnyje, paaiškėjo, jog jiems visiems citogenetinė remisija išliko (trukmė 32-38 mėnesiai). Tame pačiame straipsnyje aprašomi 12 pacientų, sergančių MDS/MPL su PDGFR genų pakitimais (5 pacientai iš B2225 tyrimo) ilgalaikio stebėjimo duomenys. Šie pacientai buvo gydomi imatinibu vidutiniškai 47 mėnesius (ribos 24 dienos – 60 mėnesių). 6 iš šių pacientų dabar stebimi ilgiau kaip 4 metus. Vienuolika pacientų pasiekė greitą VHA; dešimčiai visiškai išnyko citogenetiniai pokyčiai ir patikrinus RT-PGR, sumažėjo arba išnyko susijungusių transkriptų. Hematologinis ir citogenetinis atsakai buvo atitinkamai pastovūs vidutiniškai 49 mėnesius (ribos 19-60) ir 47 mėnesius (ribos 16-59). Patvirtinus diagnozę, bendras išgyvenamumas yra 65 mėnesiai (ribos 25-234). Imatinibo paskyrimas pacientams be genetinių translokacijų bendrai pagerėjimo nesukėlė.
Kontroliuotų klinikinių tyrimų su vaikais, sergančiais MDS/MPD, neatlikta. Penki (5) pacientai, sergantys MDS/MPL su PDGFR genų pakitimais, buvo aprašyti 4 straipsniuose. Šių pacientų amžius svyravo nuo 3 mėnesių iki 4 metų ir pacientai buvo gydomi imatinibu 50 mg per parą doze ar dozėmis tarp 92,5 – 340 mg/m2 per parą. Visiems pacientams visiškai išnyko hematologinis, citogenetinis atsakai ir (arba) klinikinis atsakas.
Klinikiniai HES/LEL tyrimai
Viename atvirame, daugiacentriame, II fazės klinikiniame tyrime (tyrimas B2225) buvo tiriamas imatinibo efektyvumas įvairioms pacientų, sergančių gyvybei pavojingomis ligomis, susijusiomis su Abl, Kit ar PDGFR baltymų tirozinkinazėmis, grupėms. Šio tyrimo metu 14 pacientų, sergantys HES/LEL, buvo gydomi imatinibu 100 mg – 1 000 mg dozėmis per parą. Kiti 162 pacientai, sergantys HES/LEL, aprašyti 35 atvejų pranešimuose ir atvejų serijose buvo gydomi imatinibu 75 mg – 800 mg per parą. 117 iš bendros 176 pacientų populiacijos buvo nustatyti citogenetiniai pokyčiai. 61 iš 117 šių pacientų nustatyta FIP1L1-PDGFRα lydima kinazė. Be to, keturiems HES sergantiems pacientams buvo nustatyta teigiama FIP1L1-PDGFRα lydima kinazė kituose 3 aprašytuose atvejuose. Visi 65 pacientai su teigiama FIP1L1-PDGFRα lydima kinaze pasiekė pastovų VHA mėnesiams (nuo 1+ iki 44+ mėnesių, tikrinta pranešimo metu). Kaip pranešama naujame straipsnyje, 21 iš šių 65 pacientų taip pat pasiekė pilną molekulinę remisiją vidutiniškai stebint 28 mėnesius (13-67 mėnesius). Šių pacientų amžius svyravo nuo 25 iki 72 metų. Tyrėjų atvejų pranešimuose papildomai buvo pranešta apie simptomų ir kitus organų funkcijų sutrikimų pagerėjimus. Pagerėjimai buvo nustatyti širdies, nervų, odos/poodinio audinio, kvėpavimo/krūtinės/tarpuplaučio, griaučių/raumenų/jungiamojo audinio/kraujagyslių ir virškinimo trakto organų sistemose.
Kontroliuotų klinikinių tyrimų su vaikais, sergančiais HES/LEL, neatlikta. Trys (3) pacientai, sergantys HES ir CEL su PDGFR genų pakitimais, buvo aprašyti 3 straipsniuose. Šių pacientų amžius svyravo nuo 2 iki 16 metų ir pacientai buvo gydomi imatinibu 340 mg/m2 per parą doze ar dozėmis tarp 200 mg – 400 mg per parą). Visiems pacientams visiškai išnyko hematologinis, citogenetinis atsakai ir (arba) molekulinis atsakas.
Klinikiniai pacientų, kuriems buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs VTSN, tyrimai
Vienas II fazės atviras, randomizuotas, nekontroliuojamas tarptautinis tyrimas buvo atliktas su pacientais, kuriems buvo nerezekuotinas ar metastazavęs piktybinis virškinimo trakto stromos navikas (VTSN). Šiame tyrime dalyvavo 147 pacientai, kurie buvo atsitiktinai suskirstyti gerti po 400 mg arba po 600 mg vieną kartą per parą iki 36 mėn. Šių pacientų amžius buvo nuo 18 iki 83 metų, jiems buvo nustatyta patologinė Kiti+ piktybinio VTSN, kuris buvo nerezekuotinas ir (ar) metastazavęs, diagnozė. Rutiniškai buvo atliktas imunohistocheminis tyrimas su Kit antikūnais (A-4502, triušių polikloninis antiserumas, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) pagal avidino-biotino-peroksidazės komplekso metodo analizę po antigeno sugrąžinimo.
Svarbiausias veiksmingumo įrodymas – objektyvus atsako dažnis. Buvo reikalaujama naviką išmatuoti bent vienoje vietoje. Atsakas apibūdintas pagal Southwestern Oncology Group (SWOG) kriterijus. Duomenys pateikti 6 lentelėje.
6 lentelė Geriausias naviko atsakas STIB2222 (VTSN) tyrimo metu
Geriausias atsakas | Visos dozės (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74) n (%) |
Visiškas atsakas Dalinis atsakas Stabili liga Progresuojanti liga Neįvertinama Nežinoma | 1 (0,7) 98 (66,7) 23 (15,6) 18 (12,2) 5 (3,4) 2 (1,4) |
Dviejų dozių grupių atsako dažnis nesiskyrė. Preliminariais duomenimis, reikšmingam skaičiui pacientų, kurių liga buvo stabili, ilgiau gydant buvo gautas dalinis atsakas (stebėjimo periodo mediana 31 mėnesių). Atsako trukmės mediana buvo 13 savaičių (95 % PI 12–23). Periodo iki gydymo nesekmės pacientams, kuriems buvo gautas atsakas, mediana buvo 122 savaitės (95 % PI 106–147), o bendroje tyrimo populiacijoje ji buvo 84 savaitės (95 % PI 71–109). Bendrojo išgyvenamumo mediana nebuvo gauta. Kaplan-Meier išgyvenamumo po 36 mėnesių stebėjimo periodo rodiklis buvo 68 %.
Dviejų klinikinių tyrimų metu (tyrimas B2222 ir tarpgrupinis tyrimas S0033) imatinibo paros dozė buvo padidinta iki 800 mg pacientams, kurių liga progresavo vartojant mažesnes 400 mg ar 600 mg paros dozes. Iki 800 mg paros dozė buvo padidinta iš viso 103 pacientams; 6 pacientams buvo gautas dalinis atsakas, 21 pacientui po dozės padidinimo liga stabilizavosi, bendroji klinikinė nauda buvo 26 %. Remiantis turimais saugumo duomenimis, dozės didinimas nuo mažesnių 400 mg ar 600 mg dozių per parą iki 800 mg per parą imatinibo saugumo rodiklių, atrodo nepaveikė.
Klinikiniai adjuvantinio VTSN gydymo tyrimai
Pagalbiniam VTSN gydymui naudojamas imatinibas buvo tirtas daugiacentrio, dvigubai aklo, ilgalaikio gydymo, placebu kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo (Z9001), kuriame dalyvavo 773 pacientai, metu. Šie pacientai buvo 18–91 metų amžiaus. Į tyrimą buvo įtraukti pacientai, kuriems histologiškai buvo patvirtinta pirminio VTSN su imunocheminiu būdu nustatyta Kit baltymo ekspresija diagnozė ir kurių naviko didžiausias matmuo buvo ≥ 3 cm bei kuriems prieš 14-70 dienų iki įtraukimo į tyrimą buvo atlikta radikali pirminio VTSN rezekcija. Po pirminio VTSN rezekcijos pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į dvi gydymo grupes: imatinibo 400 mg per parą arba placebo grupes (gydymas buvo skiriamas vienerius metus).
Pirminė vertinamoji klinikinio tyrimo baigtis buvo išgyvenamumas be ligos recidyvo (angl. recurrence-free survival, RFS), nustatomas kaip laikas nuo randomizacijos dienos iki recidyvo pasireiškimo dienos arba mirties dėl bet kokios priežasties.
Imatinibas reikšmingai pailgino RFS rodiklį; 75 % pacientų, kuriems nepasireiškė ligos recidyvas 38 mėnesius, lyginant su 20 mėnesių laikotarpiu placebo grupėje (95 % PI, [30 - nevertintinas]; [14 - nevertintinas], atitinkamai); (rizikos santykis = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Vertinant po vienerių gydymo metų, bendrojo RFS rodiklis imatinibo grupėje buvo reikšmingai geresnis lyginant su placebo grupe (atitinkamai 97,7 % ir 82,3 %; p<0,0001). Taigi, ligos recidyvo atsiradimo rizika buvo sumažinta apytiksliai 89 %, lyginant su placebu (rizikos santykis = 0,113 [0,049-0,264]).
Pacientams po pirminio VTSN operacinio gydymo ligos recidyvo rizika buvo įvertinta retrospektyviai, remiantis toliau nurodytais prognostiniais veiksniais: naviko dydžiu, mitozės indeksu ir naviko lokalizacija. Mitozės indekso duomenys surinkti 556 pacientams iš 713 atrinktos gydymui (angl. intention-to-treat – ITT) populiacijos asmenų. Remiantis Jungtinių valstijų sveikatos nacionalinio instituto (United States National Institutes of Health - NIH) ir Ginkluotųjų pajėgų patologijos instituto (Armed Forces Institute of Pathology – AFIP) sudaryta rizikos klasifikacija, pacientų pogrupių analizės rezultatai pateikti 7 lentelėje. Žemos ir labai žemos rizikos grupėje vaistinio preparato naudos nepastebėta. Bendram išgyvenamumui naudos nepastebėta.
7 lentelė Z9001 klinikinio tyrimo RFS analizės pagal NIH ir AFIP rizikos klasifikacijas
Santrauka
Rizikos kriterijai | Rizikos lygis | Pacientų skaičius % | Atvejų skaičius/ Pacientų skaičius | Bendrasis rizikos santykis (95 % PI) * | RFS dažnis (%) | |
12 mėn. | 24 mėn. | |||||
Imatinibas lyginant su placebu | Imatinibas lyginant su placebu | Imatinibas lyginant su placebu | ||||
NIH | Maža Vidutinė Didelė | 29,5 25,7 44,8 | 0/86 ir 2/90 4/75 ir 6/78 21/140 ir 51/127 | N.R. 0,59 (0,17; 2,10) 0,29 (0,18; 0,49) | 100 ir 98,7 100 ir 94,8 94,8 ir 64,0 | 100 ir 95,5 97,8 ir 89,5 80,7 ir 46,6 |
AFIP | Labai maža Maža Vidutinė Didelė | 20,7 25,0 24,6 | 0/52 ir 2/63 2/70 ir 0/69 2/70 ir 11/67 16/84 ir 39/81 | N.R. N.R. 0,16 (0,03; 0,70) 0,27 (0,15; 0,48) | 100 ir 98,1 100 ir 100 97,9 ir 90,8 98,7 ir 56,1 | 100 ir 93,0 97,8 ir 100 97,9 ir 73,3 79,9 ir 41,5 |
*Visas stebėjimo laikotarpis; NR – Nenustatytas
Atlikto antrojo daugiacentrio atvirojo III fazės tyrimo (SSG XVIII/AIO) metu buvo lyginamas VTSN sergančių pacientų po chirurginės naviko rezekcijos 12 mėnesių trukmės gydymas su 36 mėnesių trukmės gydymu 400 mg imatinibo paros doze, kai buvo viena iš toliau nurodytų sąlygų: naviko skersmuo > 5 cm ir mitozių skaičius > 5/50 didelės didinamosios galios laukų (DDGL); arba naviko skersmuo > 10 cm ir bet koks mitozių skaičius; arba bet kokio skersmens navikas ir mitozių skaičius > 10/50 DDGL; arba navikas plyšęs į pilvaplėvės ertmę. Tyrime sutiko dalyvauti ir buvo atrinkti iš viso 397 pacientai (199 pacientams skirtas 12 mėnesių trukmės gydymas, o 198 pacientams skirtas 36 mėnesių trukmės gydymas), jų amžiaus mediana buvo 61 metai (svyravo nuo 22 iki 84 metų). Vidutinė stebėjimo laikotarpio mediana buvo 54 mėnesiai (nuo randomizacijos dienos iki tyrimo pabaigos), nuo pirmojo paciento atrankos iki tyrimo pabaigos dienos praėjo iš viso 83 mėnesiai.
Pirminė tyrimo vertinamoji baigtis buvo išgyvenamumas be ligos recidyvo (angl. recurrence-free survival, RFS), nustatomas kaip laikas nuo randomizacijos dienos iki recidyvo pasireiškimo dienos arba mirties dėl bet kokios priežasties.
Trisdešimt šešių (36) mėnesių trukmės gydymas imatinibu reikšmingai pailgino RFS rodiklį, lyginant su 12 mėnesių trukmės gydymu imatinibu (bendrasis rizikos santykis (RS) lygus 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (žr. 8 lentelę, 1 pav.).
Be to, trisdešimt šešių (36) mėnesių trukmės gydymas imatinibu reikšmingai pailgino bendrojo išgyvenamumo rodiklį, lyginant su 12 mėnesių trukmės gydymu imatinibu (RS = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (žr. 8 lentelę, 2 pav.).
Ilgesnė gydymo trukmė (> 36 mėnesių) gali atitolinti kitų recidyvų pasireiškimo pradžią; tačiau šių duomenų reikšmė bendrajam išgyvenamumui iki šiol nežinoma.
12 mėnesių trukmės ir 36 mėnesių trukmės gydymo grupėse bendrasis mirčių atvejų skaičius buvo, atitinkamai, 25 ir 12.
Atlikus gydymui atrinktos populiacijos analizę (t. y., įtraukiant visos tyrimo populiacijos duomenis) nustatyta, kad 36 mėnesių trukmės gydymas imatinibu buvo veiksmingesnis nei 12 mėnesių trukmės gydymas. Atlikus planuotą pogrupių analizę pagal mutacijos tipą nustatyta, kad 36 mėnesius gydant pacientus, kuriems nustatytos 11 egzono mutacijos, RFS rodiklio rizikos santykis buvo 0,35 [95 % PI: 0,22, 0,56]. Kadangi pasireiškusių recidyvų skaičius buvo nedidelis, negalima pateikti jokių išvadų apie vaistinio preparato poveikį pacientų, kuriems nustatytos kitos retesnės mutacijos, pogrupiams.
8 lentelė 12 mėnesių ir 36 mėnesių trukmės gydymas imatinibu (SSGXVIII/AIO klinikinis tyrimas)
| 12 mėnesių trukmės gydymo grupė | 36 mėnesių trukmės gydymo grupė |
RFS rodiklis | %(PI) | %(PI) |
12 mėnesių | 93,7 (89,2-96,4) | 95,9 (91,9-97,9) |
24 mėnesiai | 75,4 (68,6-81,0) | 90,7 (85,6-94,0) |
36 mėnesiai | 60,1 (52,5-66,9) | 86,6 (80,8-90,8) |
48 mėnesiai | 52,3 (44,0-59,8) | 78,3 (70,8-84,1) |
60 mėnesių | 47,9 (39,0-56,3) | 65,6 (56,1-73,4) |
Išgyvenamumas |
|
|
36 mėnesiai | 94,0 (89,5-96,7) | 96,3 (92,4-98,2) |
48 mėnesiai | 87,9 (81,1-92,3) | 95,6 (91,2-97,8) |
60 mėnesiai | 81,7 (73,0-87,8) | 92,0 (85,3-95,7) |
1 pav. Pirminės vertinamosios baigties išgyvenamumo be ligos recidyvo duomenys, Kaplan-Meier kreivė (ITT populiacija)
2 pav. Bendrojo išgyvenamumo duomenys, Kaplan-Meier kreivė (ITT populiacija)
Kontroliuotų klinikinių tyrimų su vaikais, kuriems nustatyta c-Kit+ piktybinio VTSN, neatlikta. Septyniolika (17) pacientų, su VTSN (su ar be Kit ir PDGFR genų pakitimais), buvo aprašyti 7 straipsniuose. Šių pacientų amžius svyravo nuo 8 iki 18 metų ir pacientai buvo gydomi imatinibu dozėmis, svyruojančiomis nuo 300 mg iki 800 mg per parą ir esant nerezekuotinam, ir metastazavusiam navikui. Daugumai vaikų, gydomų nuo VTSN, trūko duomenų, patvirtinančių c-Kit ar PDGFR genų pakitimus, kurie galėjo lemti mišrius klinikinius rezultatus.
DFSP klinikiniai tyrimai
Viename II fazės, atvirame, daugiacentriniame, klinikiniame tyrime (tyrimas B2225) dalyvavo 12 DFSP sergančių pacientų, vartojusių 800 mg imatinibo per parą. DFSP sirgusių pacientų amžius buvo nuo 23 iki 75 metų; įtraukimo į tyrimą metu pacientai sirgo metastazavusia DFSP, vietiškai recidyvavusia po pirminės rezekcijos ir, kai nebuvo tikimasi, kad kartotinė rezekcija bus naudinga. Pirminiai veiksmingumo duomenys rėmėsi objektyvaus atsako dažniu. Iš 12 tirtų pacientų 9 buvo gautas atsakas, vienam – pilnas, o 8 - dalinis. Trims pacientams iš tų, kuriems buvo gautas dalinis atsakas, navikas pašalintas operacijos metu. Gydymo trukmės mediana B2225 tyrimo metu buvo 6,2 mėnesio, o didžiausia trukmė - 24,3 mėnesio. Dar 6 DFSP sirgusių ir imatinibu gydytų pacientų ligos istorijos nagrinėtos 5 paskelbtuose klinikinių atvejų aprašymuose, jų amžius svyravo nuo 18 mėnesių iki 49 metų. Iš viso dėl DFSP buvo gydyta 18 pacientų, aštuoniems iš jų buvo metastazių. Literatūroje aprašyti suaugę pacientai vartojo arba 400 mg (4 atvejai), arba 800 mg (1 atvejis) imatinibo per parą. Vaikui buvo skiriama po 400 mg/m 2 /per parą, vėliau dozė padidinta iki 520 mg/m 2 /per parą. 5 pacientams buvo gautas atsakas, 3 – pilnas, o 2 - dalinis. Literatūroje skelbtų atvejų gydymo trukmės mediana buvo nuo 4 savaičių iki daugiau kaip 20 mėnesių. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)] arba jos genų produktas buvo beveik visuose atsakuose į imatinibo terapiją.
Kontroliuotų klinikinių tyrimų su vaikais, kuriems nustatyta DFSP, neatlikta. Penki (5) pacientai, kuriems nustatyta DFSP ir PDGFR genų pakitimai, buvo aprašyti 3 straipsniuose. Šių pacientų amžius svyravo nuo naujagimių iki 14 metų ir pacientai buvo gydomi imatinibu 50 mg per parą dozėmis ir dozėmis, svyruojančiomis nuo 400 iki 520 mg/m2 per parą. Visiems pacientams pasiektas dalinis ir/ar visiškas atsakas.
5.2 Farmakokinetinės savybės
Imatinibo farmakokinetika
Imatinibo farmakokinetika tirta vartojant nuo 25 mg iki 1 000 mg dozes. Plazmos farmakokinetikos pobūdis buvo tiriamas 1-ąją dieną ir 7-ąją arba 28-ąją dieną, kai koncentracija plazmoje pasidaro pastovi.
Absorbcija
Vidutinis absoliutus imatinibo biologinis prieinamumas yra 98 %. Nustatyta didelis skirtingų pacientų plazmos imatinibo AUC reikšmės svyravimas po išgertos dozės. Vartojamo su riebiu maistu imatinibo absorbcijos greitis sumažėja minimaliai (Cmax sumažėja 11 % ir tmax pailgėja 1,5 val.), taip pat šiek tiek sumažėja AUC (7,4 %) lyginant su vaistinio preparato vartojimu nevalgius. Anksčiau atliktos virškinimo trakto operacijos įtaka vaistinio preparato absorbcijai netirta.
Pasiskirstymas
Kai susidaro kliniškai reikšminga imatinibo koncentracija, apie 95 % vaistinio preparato jungiasi su plazmos baltymais (pagal eksperimentus in vitro), daugiausia su albuminu ir alfa rūgščiuoju glikoproteinu ir labai mažai su lipoproteinu.
Biotransformacija
Pagrindinis cirkuliuojantis metabolitas žmogaus organizme yra N-demetilintas piperazino derivatas, kuris in vitro veikia taip pat stipriai kaip ir jo pirmtakas. Šio metabolito plazmos AUC sudaro tik 16 % imatinibo AUC. N-demetilintas metabolitas jungiasi su plazmos baltymais panašiai kaip pagrindinis junginys.
Imatinibas ir N-demetilmetabolitas kartu sudaro 65 % cirkuliuojančio radioaktyvumo (AUC(0-48h)). Kitas cirkuliuojantis radioaktyvumas priklauso nuo kelių mažesnių metabolitų.
Tyrimai in vitro parodė, kad CYP3A4 yra pagrindinis žmogaus P450 fermentas, katalizuojantis imatinibo biotransformaciją. Iš daugelio kartu vartotų vaistinių preparatų (acetaminofeno, acikloviro, alopurinolio, amfotericino, citarabino, eritromicino, flukonazolio, hidroksišlapalo, norfloksacino, penicilino V) tik eritromicino (IC50 50 μM) ir flukonazolio (IC50 118 μM) slopinamas imatinibo metabolizmas gali būti kliniškai reikšmingas.
In vitro nustatyta, kad imatinibas yra konkurencinis CYP2C9, CYP2D6 ir CYP3A4/5 substratų inhibitorius. Žmogaus kepenų mikrosomų Ki rodmuo buvo atitinkamai 27, 7,5 ir 7,9 µmol/l. Didžiausia pacientų imatinibo koncentracija plazmoje yra 2–4 µmol/l, taigi galimas CYP2D6 ir (ar) CYP3A4/5 medijuojamo kartu vartojamų vaistinių preparatų metabolizmo slopinimas. Imatinibas neturi įtakos 5-fluoruracilio biotransformacijai, tačiau slopina paklitakselio metabolizmą dėl konkurencinio CYP2C8 slopinimo (Ki = 34,7 µM). Šis Ki rodmuo yra daug didesnis negu tikėtina imatinibo koncentracija pacientų plazmoje, todėl, imatinibą vartojant kartu su 5-fluoruraciliu ar paklitakseliu, sąveikos neturėtų būti.
Eliminacija
Pagal junginio išsiskyrimą po išgertos 14C-žymėto imatinibo dozės, maždaug 81 % dozės per 7 dienas išsiskiria su išmatomis (68 % dozės) ir šlapimu (13 % dozės). Nepakitęs imatinibas sudaro 25 % dozės (5 % šlapime, 20 % išmatose), kita dalis yra metabolitų pavidalu.
Kraujo plazmos farmakokinetika
Sveikiems savanoriams išgerto vaistinio preparato t½ buvo maždaug 18 val., tai rodo, kad vaistinį preparatą galima vartoti vieną kartą per parą. Geriant 25–1 000 mg imatinibo, vidutinio AUC didėjimas, didėjant dozei, buvo linijinis ir proporcingas dozei. Kartotinomis dozėmis vartojamo imatinibo kinetika nepakito, o akumuliacija buvo 1,5–2,5 karto didesnė, tuo tarpu kaip, vartojant vieną kartą per parą, buvo pasiekta pastovi vaistinio preparato koncentracija.
VTSN pacientų farmakokinetika
VTSN sergančių pacientų ekspozicija, kai koncentracija pastovi, buvo 1,5 karto didesnė negu LML sergančių pacientų, vartojančių tą pačią dozę (400 mg per parą). Preliminari VTSN sergančių pacientų populiacijos farmakokinetikos analizė parodė, kad trys kintamieji (albuminas, BKK ir bilirubinas) turi statistiškai patikimą ryšį su imatinibo farmakokinetika. Sumažėjęs albumino kiekis sąlygoja mažesnį klirensą (CL/f); didesnis BKK lygis mažina CL/f. Tačiau šie ryšiai nėra pakankamai ryškūs, kad tektų koreguoti dozę. Šiems pacientams kepenų metastazės gali sąlygoti kepenų nepakankamumą ir susilpnėjusį metabolizmą.
Populiacijos farmakokinetika
LML pacientų populiacijos farmakokinetikos analizė rodo, kad amžius turi mažą įtaką pasiskirstymo tūriui (12 % padidėja vyresniems kaip 65 metų asmenims). Manoma, kad šis pokytis yra kliniškai nereikšmingas. Nustatyta kūno svorio įtaka imatinibo klirensui: pacientų, sveriančių 50 kg, vidutinis klirensas gali būti 8,5 l/h, o, sveriančių 100 kg – padidėja iki 11,8 l/h. Tačiau dėl šių pokyčių dozės pagal kūno svorį koreguoti nereikia. Imatinibo kinetikai lytis reikšmės neturi.
Vaikų farmakokinetika
Abiejų I ir II fazės tyrimų metu nustatyta, kad vaikų, kaip ir suaugusiųjų, organizme išgertas imatinibas greitai absorbuojamas. Skiriant vaikams po 260 mg/m2 ir po 340 mg/m2 per parą, gauta tokia pat ekspozicija kaip ir suaugusiesiems skiriant atitinkamai po 400 mg ir 600 mg per parą. Lyginant AUC(0-24) 8-ąją ir 1-ąją dienomis, nustatyta, kad vartojant 340 mg/m2 per parą dozę būna 1,7 karto didesnė vaistinio preparato akumuliacija po kartotinio vieną kartą per parą dozavimo.
Organų funkcijos sutrikimas
Pro inkstus išsiskiria nedaug imatinibo ir jo metabolitų. Pacientams, kuriems yra lengvas ir vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, būdinga apytikriai 1,5-2 kartus didesnė ekspozicija plazmoje nei pacientams, kurių inkstų funkcija normali. Toks padidėjimas gretintinas su 1,5 karto didesniu stipriai imatinibą surišančio AGP kiekiu plazmoje. Tikriausiai laisvo imatinibo klirensas yra panašus ir vaistinį preparatą vartojant pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, ir tiems, kurių inkstų funkcija normali, nes pro inkstus išsiskiria tik nedidelė imatinibo dalis (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).
Nors farmakokinetinės analizės duomenys parodė, kad galimi ryškūs svyravimai tarp atskirų asmenų, pacientams su įvairaus laipsnio kepenų funkcijos nepakankamumu imatinibo ekspozicija nedidėja lyginant su pacientais, kurių kepenų funkcija normali (žr. 4.2, 4.4 ir 4.8 skyrius).
5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Ikiklinikinis imatinibo saugumo pobūdis įvertintas žiurkėms, šunims, beždžionėms ir triušiams.
Kartotinių dozių toksiškumo tyrimai atskleidė nesunkių ar vidutinio sunkumo hematologinių pokyčių žiurkėms, šunims ir beždžionėms bei kaulų čiulpų pokyčių žiurkėms ir šunims.
Kepenys buvo žiurkių ir šunų organas taikinys. Abiejų rūšių gyvūnams stebėta neryškiai ar vidutiniškai padidėjusi transaminazių koncentracija ir šiek tiek sumažėjusi cholesterolio, trigliceridų, bendrojo baltymo ir albumino koncentracija. Jokių histopatologinių žiurkių kepenų pokyčių nenustatyta. Šunims, gydytiems 2 savaites, stebėtas sunkus kepenų toksiškumas, pasireiškęs padidėjusia kepenų fermentų koncentracija, kepenų ląstelių ir tulžies latakų nekroze bei tulžies latakų hiperplazija.
Beždžionėms, gydytoms 2 savaites, stebėtas inkstų toksiškumas su židinine mineralizacija ir inkstų kanalėlių dilatacija bei tubuline nefroze. Kelioms beždžionėms nustatyta padidėjusi šlapalo azoto ir kreatinino koncentracija kraujyje. 13 savaičių tyrimų metu, žiurkėms, gavusioms ≥ 6 mg/kg dozę, stebėta inkstų spenelių ir šlapimo pūslės pereinamojo epitelio hiperplazija be serumo ar šlapimo rodiklių pokyčių. Ilgai gydomiems imatinibu gyvūnams stebėtas padidėjęs oportunistinių infekcijų dažnis.
39 savaičių tyrimo metu beždžionėms, gavusioms mažiausią 15 mg/kg dozę, vidutiniškai trečdalį didžiausios 800 mg žmogaus dozės pagal kūno paviršiaus plotą, jokio NNPL (nepastebimo nepageidaujamo poveikio lygmens) nenustatyta. Gydymas pablogino šių gyvūnų normaliai slopinamą maliarijos infekciją.
Imatinibas nebuvo genotoksiškas in vitro atliekant bakterijų ląstelių testus (Ames testus), in vitro žinduolių ląstelių tyrimus (pelių limfomos) ir in vivo žiurkių mikrobranduolių testus. Teigiamas imatinibo genotoksinis poveikis stebėtas atliekant in vitro žinduolių ląstelių (kinietiškųjų žiurkėnų kiaušidžių) tyrimus klastogeniškumui (chromosomų aberacijoms) nustatyti, kai buvo metabolinis aktyvinimas. Du gamybos proceso tarpiniai produktai, kurių yra ir galutiniame produkte, taip pat veikė mutageniškai Ames testų metu. Vienas šių tarpinių produktų buvo teigiamas pelių limfomos tyrimų metu.
Tiriant vaisingumą nustatyta, kad žiurkių patinų, prieš poravimąsi 70 dienų gavusių vaistinio preparato, sėklidžių ir sėklidžių prielipo svoris bei judrių spermijų procentas sumažėjo po 60 mg/kg dozės, kuri atitinka didžiausią klinikinę 800 mg per parą dozę, apskaičiuotą pagal kūno paviršiaus plotą. Šito nestebėta vartojant ≤ 20 mg/kg dozę. Neryškiai ir vidutiniškai sumažėjusi spermatogenezė taip pat nustatyta šunims, gavusiems ≥ 30 mg/kg geriamąją dozę. 14 dienų prieš poravimąsi ir iki 6-osios nėštumo dienos žiurkių patelėms duodant vaistinio preparato, poveikio poravimuisi ir nėščių patelių skaičiui nenustatyta, o duodant 60 mg/kg dozę, ryškiai padaugėjo poimplantacinių vaisių netekimų ir sumažėjo gyvų vaisių skaičius. Šių reiškinių nestebėta skiriant ≤ 20 mg/kg dozę.
Geriamojo vaistinio preparato prenatalinės ir ponatalinės raidos tyrimų metu žiurkėms, gaunančioms 45 mg/kg per parą, 14-ąją ar 15-ąją nėštumo dieną stebėta raudonų išskyrų iš makšties. Duodant tą pačią dozę, nustatyta, kad padidėja negyvagimių ir 0–4 dienomis žuvusių palikuonių skaičius. F1 palikuonims, duodant tą pačią dozę, vidutinis kūno svoris buvo mažesnis nuo gimimo iki galutinio gyvavimo laiko ir šiek tiek mažesnis buvo jauniklių, pasiekusių apyvarpės atsiskyrimo kriterijus, skaičius. Kai buvo duodama 45 mg/kg per parą dozė, F1 vaisingumas buvo nepakitęs, o rezorbcijų skaičius padidėjo bei gyvybingų vaisių skaičius sumažėjo. Nepastebimo poveikio lygmens (NPL) dozė, gyvūnų tėvams ir F1 generacijai, buvo 15 mg/kg per parą (ketvirtis didžiausios žmogaus 800 mg dozės).
Imatinibas, kurio organogenezės laikotarpiu buvo skiriama ≥ 100 mg/kg (maždaug atitinka pagal kūno paviršiaus plotą apskaičiuotą didžiausią klinikinę 800 mg per parą dozę), buvo teratogeniškas žiurkėms. Teratogeninis poveikis pasireiškė eksencefalija ar encefalocele, kaktikaulio nebuvimu ar sumažėjimu ir momenkaulio nebuvimu. Šių reiškinių nestebėta, kai dozė buvo ≤ 30 mg/kg.
Dviejų metų kancerogeniškumo tyrimų su žiurkėmis, gavusiomis 15 mg/kg, 30 mg/kg ir 60 mg/kg per parą imatinibo dozę, metu statistiškai reikšmingai sumažėjo patinų, gavusių 60 mg/kg per parą, ir patelių, gavusių ≥ 30 mg/kg per parą, gyvenimo trukmė. Kritusių gyvūnėlių histopatologinių tyrimų metu nustatytos pagrindinės gyvūnėlių žūties ar jų užmigdymo priežastys buvo: kardiomiopatija (abiems lytims), lėtinė progresuojanti nefropatija (patelėms) ir apyvarpės liaukų papiloma. Neoplastinio proceso organai taikiniai: inkstai, šlapimo pūslė, šlaplė, apyvarpė ir varputės liaukos, plonasis žarnynas, prieskydinės liaukos, antinksčiai ir ne liaukinė skrandžio dalis.
Apyvarpės ar varputės liaukų papilomos ar karcinomos stebėtos žiurkėms, kurios gavo nuo 30 mg/kg per parą dozę į priekį kas yra maždaug 0,5 arba 0,3 kartus didesnė ekspozicija (pagal AUC) negu žmonėms vartojant 400 mg arba 800 mg per parą atitinkamai ir 0,4 karto didesnė ekspozicija vaikams (pagal AUC) vartojant 340 mg/m² per parą. Nepastebimo poveikio lygmens (NPL) dozė buvo 15 mg/kg per parą. Inkstų adenoma ar karcinoma, šlapimo pūslės ir šlaplės papiloma, plonojo žarnyno adenokarcinoma, prieskydinių liaukų adenoma, gėrybiniai ir piktybiniai antinksčių šerdinės dalies navikai bei ne liaukinės skrandžio dalies papiloma ar karcinoma stebėtos duodant 60 mg/kg per parą dozę kas yra maždaug 1,7 arba 1 kartus didesnė ekspozicija (pagal AUC) negu ţmonėms vartojant 400 mg arba 800 mg per parą atitinkamai ir 1,2 karto didesnė ekspozicija vaikams (pagal AUC) vartojant 340 mg/m² per parą. Nepastebimo poveikio lygmens (NPL) dozė buvo 30 mg/kg per parą.
Šių žiurkių kancerogeniškumo tyrimų radinių reikšmė ir mechanizmas žmonėms dar neaiškus.
Ankstesniuse tyrimuose nebuvo registruota kitų, ne neoplastinių širdies ir kraujagyslių sistemos, kasos, endokrininių liaukų ir dantų pažeidimų. Svarbiausi pakitimai buvo širdies hipertrofija ir diliatacija, dėl ko kai kuriems gyvūnėliams pasireiškė širdies nepakankamumo simptomai.
6. FARMACINĖ INFORMACIJA
6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas
Kapsulės turinys
Krospovidonas (A tipas)
Laktozė monohidratas
Magnio stearatas
Kapsulės kiautas
Želatina
Geltonasis geležies oksidas (E172)
Titano dioksidas (E171)
Raudonasis geležies oksidas (E172)
Juodasis geležies oksidas (E172)
6.2 Nesuderinamumas
Duomenys nebūtini.
6.3 Tinkamumo laikas
30 mėnesių
6.4 Specialios laikymo sąlygos
Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 ºC temperatūroje.
6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys
PA-aliuminio/PVC//Aliuminio lizdinės plokštelės.
Pakuotėje yra 10, 30, 90 ar 100 kapsulių.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti
Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.
Populiariausios ligos
Rekomenduojamos gydymo įstaigos
Anekdotai
- Ar pas jus yra utelių?
- Taip.
- O kuo jus jas gydote?
- Nieko jos pas mane ir taip sveikos.- Daugiau anekdotų
Dienos Klausimas
Ar jau teko išbandyti naują vaistą vitamino D trūkumui gydyti „Defevix”, vartojamą tik 1 kartą per mėnesį ?