Tolnexa

Docetakselis, 20mg/ml, koncentratas infuziniam tirpalui

Vartojimas: leisti į veną
Registratorius: KRKA, d.d., Novo mesto, Slovėnija
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Docetakselis

I PRIEDAS

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Tolnexa 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename koncentrato infuziniam tirpalui mililitre yra 20 mg docetakselio.

Viename 1 ml koncentrato infuziniam tirpalui flakone yra 20 mg docetakselio.

Viename 4 ml koncentrato infuziniam tirpalui flakone yra 80 mg docetakselio.

Viename 8 ml koncentrato infuziniam tirpalui flakone yra 160 mg docetakselio.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekviename koncentrato infuziniam tirpalui flakone yra 0,5 ml bevandenio etanolio (395 mg).

Kiekviename koncentrato infuziniam tirpalui flakone yra 2 ml bevandenio etanolio ().

Kiekviename koncentrato infuziniam tirpalui flakone yra 4 ml bevandenio etanolio ().

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui (sterilus koncentratas)

Koncentratas yra skaidrus, nuo šviesiai geltonos iki rusvai geltonos spalvos tirpalas.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Krūties vėžys

Docetakselis vartojamas kartu su doksorubicinu ir ciklofosfamidu adjuvantiniam gydymui pacientams, sergantiems:

• tinkamu operuoti krūties vėžiu, metastazavusiu į limfmazgius;
• tinkamu operuoti krūties vėžiu, nemetastazavusiu į limfmazgius.

Pacientams, sergantiems tinkamu operuoti į limfmazgius nemetastazavusiu krūties vėžiu, adjuvantinis gydymas gali būti taikomas tik tuo atveju, jei pagal tarptautinius ankstyvo krūties vėžio pirmaeilio gydymo kriterijus, šiems pacientams galima chemoterapija (žr. 5.1 skyrių).

Docetakselis vartojamas kartu su doksorubicinu lokaliai progresavusiam (t.y. lokaliai išplitusiam) ar metastazavusiam krūties vėžiui gydyti pacientams, kurie anksčiau nebuvo gydyti nuo šios ligos citotoksiniais vaistais.

Docetakselis vartojamas lokaliai progresavusio (t.y. lokaliai išplitusio) ar metastazavusio krūties vėžio monoterapijai, jei citotoksinė chemoterapija, kurios sudėtyje buvo antraciklinas arba alkilinantis preparatas, buvo neveiksminga.

Docetakselis vartojamas kartu su trastuzumabu metastazavusiam krūties vėžiui gydyti, jei nustatyta naviko HER2 hiperekspresija, o metastazavusio vėžio chemoterapija anksčiau netaikyta.

Docetakselis vartojamas kartu su kapecitabinu lokaliai progresavusiam (t.y. lokaliai išplitusiam) ar metastazavusiam krūties vėžiui gydyti, jei citotoksinė chemoterapija, kurios sudėtyje buvo antraciklinas, buvo neveiksminga.

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys

Docetakselis vartojamas lokaliai progresavusiam (t.y. lokaliai išplitusiam) ar metastazavusiam nesmulkialąsteliniam plaučių vėžiui gydyti, jei ankstesnė chemoterapija buvo neveiksminga.

Docetakselis vartojamas kartu su cisplatina neoperuojamam lokaliai progresavusiam (t.y. lokaliai išplitusiam) ar metastazavusiam plaučių nesmulkiųjų ląstelių vėžiui gydyti pacientams, kuriems šios ligos chemoterapija anksčiau netaikyta.

Prostatos vėžys

Docetakselis vartojamas kartu su prednizonu ar prednizolonu hormonams atspariam metastazavusiam prostatos vėžiui gydyti.

Skrandžio adenokarcinoma

Docetakselis vartojamas kartu su cisplatina ir 5-fluorouracilu metastazavusiai skrandžio adenokarcinomai, įskaitant skrandžio ir stemplės jungties adenokarcinomą, gydyti pacientams, kuriems metastazavusios ligos chemoterapija anksčiau netaikyta.

Galvos ir kaklo vėžys

Docetakselis vartojamas kartu su cisplatina ir 5-fluorouracilu lokaliai progresavusio galvos ir kaklo plokščialąstelinio vėžio įvadiniam gydymui.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Docetakselį galima vartoti tik specializuotuose citotoksinės chemoterapijos skyriuose, prižiūrint gydytojui – kvalifikuotam priešvėžinės chemoterapijos specialistui (žr. 6.6 skyrių).

Rekomenduojama dozė

Jeigu nėra kontraindikacijų, tai, gydant krūties, nesmulkialąstelinį plaučių, skrandžio, galvos ar kaklo vėžį, galima atlikti premedikaciją: 3 dienas duodama gerti kortikosteroido, pvz., deksametazono 16 mg per parą (pvz., po 8 mg 2 kartus per parą). Deksametazonas pradedamas vartoti likus dienai iki docetakselio (žr. 4.4 skyrių). Hematotoksinio poveikio pavojui sumažinti profilaktiškai galima vartoti granulocitų kolonijas stimuliuojantį faktorių (G-KSF).

Gydant prostatos vėžį, premedikacijai rekomenduojama duoti gerti 8 mg deksametazono likus 12 val., 3 val. ir 1 val. iki docetakselio infuzijos, atsižvelgiant į tai, kad kartu vartojamas prednizonas arba prednizolonas (žr. 4.4 skyrių).

Docetakselio infuzuojama per 1 val., kas 3 savaites.

Krūties vėžys

Rekomenduojama docetakselio dozė tinkamo operuoti į limfmazgius metastazavusio ir į limfmazgius nemetastazavusio krūties vėžio adjuvantiniam gydymui – 75 mg/m². Ji infuzuojama 1 val. po 50 mg/m² doksorubicino ir 500 mg/m² ciklofosfamido, kas 3 savaites, iš viso 6 ciklus (TAC gydymo planas) (taip pat žr. “Dozės koregavimas gydymo metu”).

Lokaliai progresavusiam ar metastazavusiam krūties vėžiui gydyti rekomenduojama docetakselio dozė monoterapijai – 100 mg/m². Pirmaeiliam gydymui 75 mg/m² docetakselio derinama su 50 mg/m² doksorubicino.

Rekomenduojama docetakselio dozė kartu vartojant trastuzumabą – 100 mg/m² kas 3 savaites (trastuzumabo vartojama kas savaitę). Pagrindinio tyrimo metu pirmoji docetakselio infuzija pradėta kitą dieną po pirmosios trastuzumabo dozės. Kitos docetakselio dozės infuzuotos tuoj pat po trastuzumabo infuzijos, jei ankstesnę trastuzumabo dozę pacientė toleravo gerai. Kaip vartoti trastuzumabą, nurodyta pastarojo preparato charakteristikų santraukoje.

Rekomenduojama docetakselio dozė kartu vartojant kapecitabiną – 75 mg/m² kas 3 savaites.

Kapecitabino vartojama po 1250 mg/m² 2 kartus per parą (per 30 min. po valgio) 2 savaites, po kurių daroma savaitės pertrauka. Kaip apskaičiuoti kapecitabino dozę pagal kūno paviršiaus plotą, nurodyta pastarojo charakteristikų santraukoje.

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys

Nesmulkialąsteliniam plaučių vėžiui gydyti pacientams, kuriems anksčiau chemoterapija netaikyta, rekomenduojama infuzuoti 75 mg/m² docetakselio, o paskui tuoj pat 75 mg/m² cisplatinos (pastarosios infuzijos trukmė – 30-60 min.). Jei ankstesnė chemoterapija, kurios pagrindinis vaistas – platinos junginys, buvo neveiksminga, tai rekomenduojama vartoti 75 mg/m² docetakselio monoterapijai.

Prostatos vėžys

Rekomenduojama docetakselio dozė – 75 mg/m². Taip pat duodama gerti 2 kartus per parą po 5 mg prednizono arba prednizolono be pertraukų (žr. 5.1 skyrių).

Skrandžio adenokarcinoma

Rekomenduojama docetakselio dozė yra 75 mg/m², ji infuzuojama per vieną valandą, po to sulašinama 75 mg/m² cisplatinos dozė (infuzijos trukmė – 1 – 3 val.); abiejų vaistinių preparatų infuzuojama tik pirmąją dieną. Po to 5 dienas infuzuojama 750 mg/m² 5-fluorouracilo dozė (infuzijos trukmė yra 24 valandos, pirmoji infuzija pradedama iš karto po cisplatinos infuzijos pabaigos). Toks gydymo ciklas kartojamas kas tris savaites. Prieš cisplatinos infuziją pacientams būtina skirti vaistinių preparatų nuo vėmimo bei sulašinti reikiamą kiekį skysčių. Kad sumažėtų hematologinių komplikacijų pavojus, būtina profilaktika G-KSF (žr. poskyrį „Dozės koregavimas gydymo metu“).

Galvos ir kaklo vėžys

Prieš cisplatinos infuziją ir po jos pacientams būtina skirti vaistinių preparatų nuo vėmimo bei sulašinti reikiamą kiekį skysčių. Siekiant sumažinti toksinio poveikio kraujui riziką, galima skirti profilaktinį gydymą G-KSF. TAX 323 bei TAX 324 tyrimų metu visi docetakseliu gydyti pacientai profilaktiškai vartojo antibiotikų.

• Įvadinė chemoterapija, kai vėliau gydoma spinduliais (TAX 323)

Įvadiniam neoperuojamo lokaliai progresavusio plokščialąstelinio galvos ir kaklo vėžio (PGKV) gydymui rekomenduojama docetakselio dozė yra 75 mg/m², ji infuzuojama per vieną valandą, po to sulašinama 75 mg/m² cisplatinos dozė (infuzijos trukmė – 1 val.); abiejų vaistinių preparatų infuzuojama tik pirmąją dieną. Po to 5 dienas nuolat infuzuojama 5-fluorouracilo (paros dozė 750 mg/m²). Toks gydymo ciklas kartojamas kas tris savaites 4 kartus. Po chemoterapijos būtinas gydymas spinduliais.

• Įvadinė chemoterapija, kai vėliau taikoma chemoterapija bei gydoma spinduliais (TAX 324) Įvadiniam lokaliai progresavusio plokščialąstelinio galvos ir kaklo vėžio (PGKV) gydymui (jei rezekcija techniškai neįmanoma, pagijimo po chirurginio gydymo tikimybė maža bei siekiama išsaugoti organus) rekomenduojama docetakselio dozė yra 75 mg/m², ji infuzuojama per vieną valandą, po to sulašinama 100 mg/m² cisplatinos dozė (infuzijos trukmė 30 min.-3 val.); abiejų vaistinių preparatų infuzuojama tik pirmąją dieną. Po to 1-4 dieną nuolat infuzuojama 5-fluorouracilo (paros dozė 1000 mg/m²). Toks gydymo ciklas kartojamas kas tris savaites 3 kartus. Po chemoterapijos būtina tolesnė chemoterapija bei gydymas spinduliais.

Informacija apie cisplatinos ir 5-fluorouracilo dozės keitimą pateikta atitinkamoje preparatų

charakteristikų santraukoje.

Dozės koregavimas gydymo metu:

Bendros pastabos

Docetakselio infuzuojama tada, kai neutrofilų skaičius yra 1 500/ mm3 arba didesnis. Jei chemoterapijos docetakseliu metu pasireiškė febrilinė neutropenija, neutrofilų skaičius ilgiau kaip savaitę buvo mažesnis kaip 500/mm3, pasireiškė sunkių ar kumuliacinių odos reakcijų arba sunki periferinė neuropatija, tai kitų gydymo ciklų metu šio vaisto dozė mažinama (vietoje 100 mg/m² skiriama 75 mg/m², vietoje 75 mg/m² skiriama 60 mg/m²). Jei, sumažinus dozę iki 60 mg/m², minėtų reakcijų vis vien pasireiškia, gydymą reikia nutraukti.

Adjuvantinis krūties vėžio gydymas

Pacientams, kuriems taikomas adjuvantinis krūties vėžio gydymas docetakseliu, doksorubucinu ir ciklofosfamidu (TAC), reikia spręsti dėl G-KSF profilaktinio vartojimo gydymo pradžioje. Pacientams, kuriems pasireiškia febrilinė neutropenija ar su neutropenija susijusios infekcijos, visų vėlesnių ciklų metu docetakselio dozę reikia sumažinti iki 60 mg/m² (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Pasireiškus 3-4 laipsnio stomatitui, dozę reikia sumažinti, paliekant 60 mg/m².

Kartu vartojant cisplatiną

Jei iš pradžių infuzuota 75 mg/m² docetakselio derinant su cisplatina, o trombocitų skaičius ankstesnio gydymo ciklo metu buvo sumažėjęs iki mažesnio kaip 25 000/mm3, pasireiškė febrilinė neutropenija arba sunkus nehematologinis toksinis poveikis, tai vėlesnių gydymo ciklų metu infuzuojama mažesnė docetakselio dozė – 65 mg/m². Cisplatinos dozė koreguojama kaip nurodyta atitinkamoje preparato charakteristikų santraukoje.

Kartu vartojant kapecitabiną

• Kaip koreguoti kartu su docetakseliu vartojamo kapecitabino dozę, nurodyta pastarojo charakteristikų santraukoje.
• Pirmą kartą pasireiškus 2 laipsnio toksiniam poveikiui, kuris išlieka iki kito docetakselio ir kapecitabino derinio vartojimo ciklo, vaisto vartojimas atidedamas, kol toksinis poveikis susilpnės iki 0-1 laipsnio, o paskui vartojama tokia pati dozė kaip iš pradžių.
• Antrą kartą pasireiškus 2 laipsnio toksiniam poveikiui arba pirmą kartą pasireiškus 3 laipsnio toksiniam poveikiui (bet kada gydymo ciklo metu), vaisto vartojimas atidedamas, kol toksinis poveikis susilpnės iki 0-1 laipsnio, o paskui docetakselis vartojamas 55 mg/m² dozėmis.
• Atsinaujinus minėtam toksiniam poveikiui arba pirmą kartą pasireiškus 4 laipsnio toksiniam poveikiui, docetakselio vartojimą reikia nutraukti.

Kaip koreguoti trastuzumabo dozę, nurodyta pastarojo preparato charakteristikų santraukoje.

Kartu vartojant cisplatiną ir 5-fluorouracilą:

Jei nepaisant G-KSF vartojimo pasireiškia febrilinė neutropenija, ilgalaikė neutropenija ar su neutropenija susijusi infekcija, docetakselio dozę būtina sumažinti nuo 75 iki 60 mg/m². Jei ir toliau kartojasi komplikuotos neutropenijos epizodai, docetakselio dozę būtina sumažinti nuo 60 iki 45 mg/m². Pasireiškus 4 laipsnio trombocitopenijai, docetakselio dozę būtina sumažinti nuo 75 iki 60 mg/m². Tolimesnių gydymo docetakseliu ciklų negalima skirti tol, kol neutrofilų kiekis netaps > 1500 ląstelių/mm3, o trombocitų skaičius > 100 000 ląstelių /mm3. Jei toksinis poveikis išlieka ilgai, gydymą būtina nutraukti (žr. 4.4 skyrių).

Žemiau pateiktos dozės koregavimo rekomendacijos, jei docetakseliu ir cisplatina bei 5-fluorouracilu (5-FU) gydomam pacientui pasireiškia toksinis poveikis:

Kaip koreguoti cisplatinos ir 5-fluorouracilo dozę, žr. atitinkamą preparato charakteristikų santrauką.

Pagrindinių PGKV tyrimų metu pacientams, kuriems atsirado neutropenija su komplikacijomis, įskaitant ilgalaikę neutropeniją, febrilinę neutropeniją ar infekciją, visų vėlesnių ciklų metu rekomenduota vartoti G-KSF profilaktikai (pvz., 6-15 ciklo dienomis).

Ypatingos pacientų populiacijos

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Jei transaminazių [ALT ir (arba) AST] aktyvumas yra daugiau kaip 1,5 karto didesnis negu viršutinė normos riba, o šarminės fosfatazės aktyvumas – daugiau kaip 2,5 karto didesnis negu viršutinė normos riba, tai rekomenduojama dozė, remiantis 100 mg/m² dozėmis monoterapijai vartojamo docetakselio farmakokinetikos duomenimis, – 75 mg/m² (žr. skyriuose 4.4 ir 5.2). Jei bilirubino koncentracija serume didesnė negu viršutinė normos riba ir (arba) ALT ir AST aktyvumas daugiau kaip 3,5 karto didesnis negu viršutinė normos riba, o šarminės fosfatazės aktyvumas daugiau kaip 6 kartus didesnis negu viršutinė normos riba, tai galimybės nurodyti dozės mažinimo tvarką nėra. Tokiais atvejais docetakselio skiriama tik tada, kai neišvengiamai būtina. Jei ALT ir (arba) AST aktyvumas buvo daugiau kaip 1,5 karto didesnis negu viršutinė normos riba, šarminės fosfatazės aktyvumas – daugiau kaip 2,5 karto didesnis negu viršutinė normos riba, o bilirubino koncentracija viršijo viršutinę normos ribą, tokie ligoniai nebuvo įtraukiami į pagrindinį klinikinį tyrimą, kurio metu skrandžio adenokarcinoma sergantys pacientai buvo gydomi docetakseliu, cisplatina ir 5-fluorouracilu; galimybės tokiems pacientams nurodyti dozės mažinimo tvarką nėra, jiems docetakselio skiriama tik tada, kai neišvengiamai būtina. Duomenų apie docetakselio derinimą su kitais vaistais esant kitoms indikacijoms kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams nėra.

Vaikų populiacija

Docetakselio saugumas ir veiksmingumas gydant 1 mėnesio ir jaunesnius nei 18 metų vaikus, sergančius nosiaryklės karcinoma, nenustatytas. Docetakselio vartojimas vaikams, kurie sirgtų krūties vėžiu, plaučių nesmulkialąsteliniu vėžiu, prostatos vėžiu, skrandžio karcinoma, galvos ir kaklo vėžiu, neaktualus, išskyrus II arba III tipo mažiau diferencijuotą nosiaryklės karcinomą.

Senyviems pacientams

Remiantis populiacine farmakokinetikos analize, nėra specialių nurodymų, kaip vartoti šį vaistą senyviems pacientams. Rekomenduojama pradinė kapecitabino, derinamo su docetakseliu, dozė 60 metų ir vyresniems pacientams yra 75% įprastos (žr. kapecitabino charakteristikų santrauką).

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Mažesnis kaip 1 500/mm3 neutrofilų skaičius iki gydymo.

Sunkus kepenų nepakankamumas (žr. 4.2 ir 4.4 skyriuose).

Vartojant docetakselį, taikomos ir kartu vartojamiems vaistiniams preparatams nustatytos kontraindikacijos.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Gydant krūties vėžį ar plaučių nesmulkiųjų ląstelių vėžį, skysčių susilaikymo dažnį ir sunkumą bei padidėjusio jautrumo reakcijų sunkumą gali sumažinti likus dienai iki docetakselio vartojimo pradėta premedikacija geriamuoju kortikosteroidu (jeigu nėra kontraindikacijų), pvz., 3 dienas duodama po 16 mg (pvz., po 8 mg 2 kartus per parą) deksametazono. Gydant prostatos vėžį premedikacijai duodama gerti 8 mg deksametazono likus 12 val., 3 val. ir 1 val. iki docetakselio infuzijos (žr. 4.2 skyrių).

Hematologinės reakcijos

Dažniausia docetakselio nepageidaujama reakcija – neutropenija. Ryškiausio neutrofilų skaičiaus sumažėjimo mediana – 7 dienos po vaisto vartojimo, tačiau, jei iki tol taikytas ekstensyvus gydymas, ji gali pasireikšti ir anksčiau. Reikia dažnai tirti visų docetakseliu gydomų pacientų bendrą kraujo tyrimą. Kitą docetakselio dozę reikia infuzuoti tada, kai neutrofilų skaičius tampa 1 500/mm3 arba didesnis (žr. 4.2 skyrių).

Jei, gydant docetakseliu, pasireiškė sunki neutropenija (7 dienas arba ilgiau neutrofilų skaičius buvo mažesnis kaip 500/mm3), tai vėlesnių gydymo ciklų metu rekomenduojama infuzuoti mažesnę šio vaisto dozę arba imtis simptominių priemonių (žr. 4.2 skyrių).

Jei pacientams, kurie docetakselį vartojo kartu su cisplatina ir 5-fluorouracilu (TCF), būdavo skiriamas profilaktinis gydymas G-KSF, febrilinė neutropenija bei su neutropenija susijusių infekcijų pasireikšdavo rečiau. Kad sumažėtų komplikuotos neutropenijos (febrilinės neutropenijos, ilgalaikės neutropenijos ar su neutropenija susijusios infekcijos) pavojus, pacientams, kurie gydomi naudojant TCF schemą, būtina profilaktika G-KSF. Pacientus, kurie gydomi naudojant TCF schemą, būtina atidžiai stebėti (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Jei pacientams, vartojantiems docetakselį kartu su doksorubucinu ir ciklofosamidu (TAC), gydymo pradžioje buvo skiriamas profilaktinis gydymas G-KSF, febrilinė neutropenija ir/ar su neutropenija susijusios infekcijos pasireikšdavo rečiau. Kad sumažėtų komplikuotos neutropenijos (febrilinės neutropenijos, ilgalaikės neutropenijos ar su neutropenija susijusios infekcijos) pavojus, pacientams, kurie gydomi naudojant TAC schemą krūties vėžio gydymui, būtina profilaktika G-KSF. Pacientus, kurie gydomi naudojant TAC schemą, būtina atidžiai stebėti (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Būtina atidžiai stebėti, ar nepasireiškė padidėjusio jautrumo reakcijų, ypač pimosios ir antrosios infuzijos metu. Pradėjus docetakselio infuziją, padidėjusio jautrumo reakcijų gali pasireikšti per kelias minutes, todėl būtina turėti priemonių hipotenzijai ir bronchų spazmui šalinti. Dėl lengvų padidėjusio jautrumo reakcijos simptomų (veido paraudimo dėl kraujo priplūdimo, lokalių odos reakcijų), infuzijos nutraukti nereikia. Jei pasireiškia sunkių reakcijų, t.y. sunki hipotenzija, bronchų spazmas arba išplitęs išbėrimas (eritema), būtina nedelsiant nutraukti docetakselio infuziją ir atitinkamai gydyti. Jei buvo sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų, pakartotinai docetakselio skirti negalima.

Odos reakcijos

Buvo atvejų, kai pasireiškė lokali galūnių (delnų ir padų) odos eritema su edema, po to deskvamacija.

Aprašyta atvejų, kai pasireiškė sunkių simptomų (bėrimas, po kurio įvyko deskvamacija), dėl kurių teko laikinai ar visam laikui nutraukti docetakselio vartojimą (žr. 4.2 skyrių).

Skysčių susilaikymas

Nustačius sunkų skysčių susilaikymą (pvz., pleuros efuziją, perikardo efuziją arba ascitą), pacientą reikia atidžiai stebėti.

Kvėpavimo sutrikimai

Užregistruota pranešimų apie ūminį respiracinį sindromą, intersticinę pneumoniją/pneumonitą, intersticinę plaučių ligą, plaučių fibrozę ir kvėpavimo nepakankamumą, kurie gali baigtis mirtimi. Užfiksuota radiacinio pneumonito atvejų tarp pacientų, gydomų gretutine spinduline terapija.

Jeigu pasireikštų naujų plaučių sutrikimų arba pasunkėtų jau esami, pacientus reikia atidžiai stebėti, nedelsiant tirti ir skirti jiems tinkamą gydymą. Rekomenduojama sustabdyti gydymą docetakseliu, kol bus nustatyta diagnozė. Ankstyvas pagalbinių priežiūros priemonių naudojimas gali pagerinti būklę. Reikia nuodugniai apsvarstyti gydymo docetakseliu atnaujinimą.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Jei docetakselio skiriama 100 mg/m² dozėmis monoterapijai pacientui, kurio serume transaminazių [ALT ir (arba) AST] aktyvumas yra daugiau kaip 1,5 karto didesnis negu viršutinė normos riba, o šarminės fosfatazės aktyvumas – daugiau kaip 2,5 karto didesnis negu viršutinė normos riba, tai sunkių nepageidaujamų reakcijų, pvz., mirties nuo toksinio poveikio (įskaitant sepsį), kraujavimo virškinimo trakte, dėl kurio pacientas taip pat gali mirti, febrilinės neutropenijos, infekcijos, trombocitopenijos, stomatito ir astenijos pavojus yra didesnis. Dėl to pacientams, kurių kepenų funkcijos rodmenys padidėję, rekomenduojama 75 mg/m² docetakselio dozė. Prieš infuzuojant pirmąją ir kiekvieną kitą docetakselio dozę, juos reikia ištirti (žr. 4.2 skyrių).

Jei bilirubino koncentracija serume yra didesnė negu viršutinė normos riba ir (arba) ALT ir AST aktyvumas daugiau kaip 3,5 karto didesnis negu viršutinė normos riba, o šarminės fosfatazės aktyvumas daugiau kaip 6 kartus didesnis negu viršutinė normos riba, tai galimybės nurodyti dozės mažinimo tvarką nėra. Tokiais atvejais docetakselio skiriama tik tada, kai neišvengiamai būtina.

Jei ALT ir (arba) AST aktyvumas buvo daugiau kaip 1,5 karto didesnis negu viršutinė normos riba, šarminės fosfatazės aktyvumas – daugiau kaip 2,5 karto didesnis negu viršutinė normos riba, o bilirubino koncentracija viršijo viršutinę normos ribą, tokie ligoniai nebuvo įtraukiami į pagrindinį klinikinį tyrimą, kurio metu skrandžio adenokarcinoma sergantys pacientai buvo gydomi docetakseliu, cisplatina ir 5-fluorouracilu; galimybės tokiems pacientams nurodyti dozės mažinimo tvarką nėra, jiems docetakselio skiriama tik tada, kai neišvengiamai būtina. Duomenų apie docetakselio derinimą su kitais vaistais esant kitoms indikacijoms kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams nėra.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas, docetakselio vartojimo patirties nėra.

Nervų sistema

Pasireiškus sunkiam periferiniam neurotoksiniam poveikiui, reikia mažinti dozę (žr. 4.2 skyrių).

Toksinis poveikis širdžiai

Aprašyta atvejų, kai, kartu vartojant docetakselį ir trastuzumabą, pasireiškė širdies nepakankamumas, ypač po chemoterapijos, kurios sudėtyje yra antraciklinas (doksorubicinas arba epirubicinas). Širdies nepakankamumas gali būti vidutinis ar sunkus, aprašyta mirties nuo jo atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Svarstant gydymo docetakselio ir trastuzumabo deriniu tikslingumą, reikia ištirti širdies būklę prieš gydymą. Gydymo metu širdies funkcijos tyrimus reikia nuolat stebėti (pvz., kas 3 mėn.) norint pastebėti jos sutrikimus. Išsamiau žr. trastuzumabo preprato charakteristikų santrauką.

Akių sutrikimai

Cistinė geltonosios dėmės edema nustatoma docetakseliu gydomiems pacientams. Pacientams, kurių rega pablogėjusi, turėtų būti atlikta neatidėliotina ir išsami oftalmologinė apžiūra. Diagnozavus cistinę geltonosios dėmės edemą, gydymas docetakseliu turėtų būti nutrauktas ir paskirtas atitinkamas gydymas (žr. 4.8 skyrių).

Kitos atsargumo priemonės

Gydymo laikotarpiu kontracepcijos priemones turi naudoti ir moterys, ir vyrai, o pastarieji turi saugotis dar bent 6 mėn. pasibaigus gydymui (žr. 4.6 skyrių).

Reikia vengti vartoti docetakselį kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicinu, indinaviru, nefazodonu, nelfinaviru, ritonaviru, sakvinaviru, telitromicinu ir vorikonazolu) (žr. 4.5 skyrių).

Papildomos atsargumo priemonės taikant pagalbinį krūties vėžio gydymą

Neutropenija su komplikacijomis

Pasireiškus neutropenijai su komplikacijomis (ilgalaikė neutropenija, febrilinė neutropenija ar infekcija), reikia apsvarstyti, ar nebūtų tikslinga sumažinti dozę ir papildomai skirti G-KSF (žr. 4.2 skyrių).

Virškinimo trakto reakcijos

Ankstyvas pilvo skausmas ir skausmingumas, karščiavimas bei viduriavimas su neutropenija ar be jos gali būti ankstyvieji sunkaus toksinio poveikio virškinimo traktui simptomai. Jų pasireiškus, pacientę reikia nedelsiant ištirti ir atitinkamai gydyti.

Stazinis širdies nepakankamumas (SŠN)

Gydant ir vėlesnio stebėjimo laikotarpiu pacientę reikia stebėti dėl galimų stazinio širdies nepakankamumo simptomų. Nustatyta, kad pirmaisiais metais po gydymo taikant TAC gydymo schemą pacientėms, sirgusioms į limfmazgius metastazavusiu krūties vėžiu, SŠN pasireiškimo rizika buvo didesnė (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Leukemija

Pacientėms, vartojantiems docetakselio, prieš tai gydytiems doksorubicino ir ciklofosfamido deriniu (TAC), dėl vėlyvosios mielodisplazijos ar mieloidinės leukemijos rizikos reikalingas hematologinių rodiklių stebėjimas.

Pacientėms, kurioms 4 ar daugiau limfmazgių rasta metastazių

Pacientėms, kurioms 4 ar daugiau limfmazgių rasta metastazių, teigiamas be ligos simptomų išgyvento laikotarpio (BLSIL) ir bendrojo išgyvenamumo (BI) pokytis nebuvo statistiškai reikšmingas, todėl galutinė duomenų analizė šioms pacientėms TAC palankaus naudos ir rizikos santykio pilnutinai neparodė (žr. 5.1 skyrių).

Senyvi pacientai

Duomenų apie vyresnių kaip 70 metų pacientų gydymą docetakselio, doksorubicino ir ciklofosfamido deriniu nepakanka.

Iš 333 pacientų, tiriant prostatos vėžio gydymą vartojusių docetakselį kas 3 savaites, 209 buvo 65 metų ar vyresni, 68 – vyresni kaip 75 metų. Vartojant docetakselį kas 3 savaites, su juo susijusių nagų pokyčių 65 metų ir vyresniems pacientams atsirado ≥ 10% dažniau negu jaunesniems. Su vaistu susijęs karščiavimas, viduriavimas, anoreksija ir periferinė edema 75 metų ir vyresniems pacientams pasireiškė ≥ 10% dažniau negu jaunesniems kaip 65 metų.

Tarp 300 pacientų, kurie sirgo skrandžio vėžiu ir tyrimo metu buvo gydyti docetakseliu kartu su cisplatina ir 5-fluorouracilu (221 pacientas – III fazės tyrimo dalyje, 79 – II fazės tyrimo dalyje), 74 ligoniai buvo 65 metų ir vyresni, o 4 pacientai - 75 metų ir vyresni. Sunkių nepageidaujamų reiškinių senyviems pacientams pasireiškė dažniau, nei jaunesniems. Įvairaus sunkumo laipsnio letargija, stomatitas bei su neutropenija susijusi infekcija 65 metų ir vyresniems pacientams pasireiškė ≥ 10% dažniau, negu jaunesniems kaip 65 metų ligoniams.

Senyvus pacientus, kurie gydomi naudojant TCF schemą, būtina atidžiai stebėti.

Pagalbinės medžiagos (etanolis)

• • • • • • • • • • • • • 20 mg/1 ml koncentrato infuziniam tirpalui yra 50 tūrio % etanolio (alkoholio) t.y. iki 0,395 g (0,5 ml) buteliuke, o tai atitinka 10 ml alaus arba 4 ml vyno.
                        • 80 mg/4 ml koncentrato infuziniam tirpalui yra 50 tūrio % etanolio (alkoholio) t.y. iki 1,58 g (2 ml) buteliuke, o tai atitinka 40 ml alaus arba 17 ml vyno.
                        • 160 mg/8 ml koncentrato infuziniam tirpalui yra 50 tūrio % etanolio (alkoholio) t.y. iki 3,16 g (0,54 ml) buteliuke, o tai atitinka 80 ml alaus arba 33 ml vyno.
                        • Žalingas asmenims, sergantiems alkoholizmu.
                        • Reikia į tai atsižvelgti jei esate nėščia ar žindote kūdikį, vaikams bei asmenims, esantiems padidintos rizikos grupėje, tokiems kaip sergantieji kepenų liga ar epilepsija.
                        • Šio vaistinio preparato sudėtyje esantis alkoholis gali keisti kitų vaistų poveikį.
                        • Šio vaistinio preparato sudėtyje esantis alkoholis gali veikti Jūsų gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tyrimai in vitro parodė, kad docetakselio metabolizmui įtakos gali turėti kartu vartojamos medžiagos, kurios stimuliuoja ar slopina citochromą P450-3A, arba yra jo metabolizuojamos (pastarosios gali slopinti šį fermentą konkurenciniu būdu), pvz., ciklosporinas, terfenadinas, ketokonazolas, eritromicinas, troleandomicinas. Galima sąveika yra reikšminga, todėl kartu su minėtais vaistiniais preparatais docetakselis vartojamas atsargiai.

Vartojant docetakselį su CYP3A4 inhibitoriais, docetakselio sukeltos nepageidaujamos reakcijos gali būti dažnesnės dėl sumažėjusio metabolizmo. Jeigu kartu su docetakseliu vartoti stiprų CYP3A4 inhibitorių (pvz., ketokonazolą, itrakonazolą, klaritromiciną, indinavirą, nefazodoną, nelfinavirą, ritonavirą, sakvinavirą, telitromiciną ir vorikonazolą) būtina, turi būti užtikrinta atidi klinikinė priežiūra, o gydymo stipriu CYP3A4 inhibitoriumi laikotarpiu gali būti reikalingas docetakselio dozės koregavimas (žr. 4.4 skyrių). Farmakokinetikos tyrime, kur dalyvavo septyni pacientai, docetakselio vartojimas kartu su stipriu CYP3A4 inhibitoriumi ketokonazolu lėmė reikšmingai, t.y. 49%, sumažėjusį docetakselio klirensą.

Didelė docetakselio dalis (daugiau kaip 95%) būna prisijungusi prie plazmos baltymų. Galima docetakselio sąveika su kartu vartojamais vaistiniais preparatais in vivo formaliai netirta, tačiau medžiagos, kurios stipriai jungiasi prie plazmos baltymų (pvz., eritromicinas, difenhidraminas, propranololis, propafenonas, fenitoinas, salicilatai, sulfametoksazolas ir natrio valproatas) įtakos docetakselio jungimuisi su baltymais in vitro neturi. Docetakselio jungimosi su baltymais neveikia ir deksametazonas. Docetakselis neturi įtakos digitoksino jungimuisi su baltymais.

Kartu vartojami docetakselis, doksorubicinas ir ciklofosfamidas vienas kito farmakokinetikos nekeičia. Ribotas kiekis duomenų, gautų vieno nekontroliuojamo tyrimo metu, rodo sąveiką tarp docetakselio ir karboplatinos: kartu su docetakseliu vartojamos karboplatinos klirensas buvo maždaug 50% didesnis už anksčiau nustatytą monoterapijos karboplatina metu.

Tirta docetakselio farmakokinetika metastazavusiu prostatos vėžiu sergančių pacientų, kartu vartojančių prednizoną, organizme. CYP3A4 metabolizuoja docetakselį, o prednizonas indukuoja CYP3A4. Statistiškai reikšmingos prednizono įtakos docetakselio farmakokinetikai nenustatyta.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Informacijos apie docetakselio vartojimą nėštumo metu nėra. Nustatyta, kad docetakselis yra embriotoksiškas ir fetotoksiškas triušiams ir žiurkėms, mažina žiurkių vaisingumą. Nėščios moters vartojamas docetakselis (kaip ir kiti citotoksiniai vaistiniai preparatai) gali pakenkti vaisiui, todėl nėštumo metu jo vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Vaisingo amžiaus moterims, vartojančioms šį vaistinį preparatą, reikia patarti saugotis pastojimo. Jei docetakselį vartojanti moteris pastoja, apie tai nedelsdama turi informuoti gydytoją.

Žindymas

Docetakselis yra lipofiliška medžiaga, tačiau nežinoma, ar jo išsiskiria į moters pieną. Maitinamam kūdikiui gali pasireikšti nepageidaujamų reakcijų, todėl docetakselį vartojančioms moterims žindyti negalima.

Vyrų ir moterų kontracepcija

Gydymo laikotarpiu turi būti taikoma efektyvi kontracepcija.

Vaisingumas

Gydymo metu turi būti naudojamas veiksmingas kontracepcijos metodas.

Ne klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad docetakselis turi genotoksinių savybių ir gali trikdyti vyrų vaisingumą (žr. 5.3 skyrių). Todėl vyrams, gydymo docetakseliu metu ir bent 6 mėnesius po gydymo, patariama neapvaisinti moters bei kreiptis dėl spermos užšaldymo galimybės iki gydymo pradžios.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių apibendrinimas visoms indikacijoms

Duomenys apie nepageidaujamas reakcijas, laikomas galbūt arba tikriausiai susijusiomis su docetakselio vartojimu, gauti stebint:

• atitinkamai 1312 ir 121 pacientą, vartojusį 100 mg/m² ir 75 mg/m² docetakselio monoterapijai.
• 258 pacientą, vartojusį docetakselio kartu su doksorubicinu.
• 406 pacientus, vartojusius docetakselio kartu su cisplatina.
• 92 pacientus, vartojusius docetakselio kartu su trastuzumabu.
• 255 pacientus, vartojusius docetakselio kartu su kapecitabinu.
• 332 pacientus, vartojusius docetakselio kartu su prednizonu ar prednizolonu (kliniškai svarbūs su vaistais susiję nepageidaujami reiškiniai pateikiami žemiau).
• 1276 pacientus (744 pacientai TAX 316 ir 532 pacientai GEICAM 9805), vartojusius docetakselio kartu su doksorubicinu ir ciklofosfamidu (kliniškai svarbūs su vaistais susiję nepageidaujami reiškiniai pateikiami žemiau).
• 300 skrandžio adenokarcinoma sirgusių pacientų, vartojusių docetakselio kartu su cisplatina ir 5-fluorouracilu (221 pacientas – III fazės tyrimo dalyje, 79 – II fazės tyrimo dalyje) (kliniškai svarbūs su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai pateikiami žemiau).
• 174 ir 251 galvos ir kaklo vėžiu sirgęs pacientas, vartoję docetakselio kartu su cisplatina ir 5-fluorouracilu (221 pacientas – III fazės tyrimo dalyje, 79 – II fazės tyrimo dalyje) (kliniškai svarbūs su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai pateikiami žemiau).

Šios reakcijos apibūdintos remiantis NCI (Nacionalinio vėžio instituto) nustatytais bendraisiais toksiškumo kriterijais (lapsnis 3 = G3; laipsnis 3-4 = G3/4; laipsnis 4 = G4) COSTART ir MedDRA terminais. Dažnio apibūdinimai: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Vartojant vien docetakselio, dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos – neutropenija, kuri būdavo laikina ir nekumuliavo (laikotarpio, po kurio neutrofilų skaičius buvo mažiausias, mediana buvo 7 dienos po vaisto vartojimo, sunkios neutropenijos (neutrofilų mažiau kaip 500/m3) trukmės mediana – 7 dienos), anemija, alopecija, pykinimas, vėmimas, stomatitas, viduriavimas ir astenija. Nepageidaujamų docetakselio reiškinių sunkumas gali padidėti, jei kartu vartojama kitokių chemoterapinių preparatų.

Docetakselio ir trastuzumabo deriniui pateikiami visų laipsnių nepageidaujami reiškiniai, pasireiškę ≥10% pacienčių. Docetakselio ir trastuzumabo derinio grupėje dažniau negu docetakselio monoterapijos grupėje pasireiškė sunkių (atitinkamai 40% ir 31%) ir 4 laipsnio (atitinkamai 34% ir 23%) nepageidaujamų reiškinių.

Docetakselio ir kapecitabino deriniui pateikiami dažniausi (≥5%) su gydymu susiję nepageidaujami poveikiai, pastebėti III fazės tyrimų metu krūties vėžiu sergančioms pacientėms, kurioms buvo neveiksminga chemoterapija antraciklinu (žr. kapecitabino preparato charakteristikų santrauką).

Vartojant docetakselio dažnai pasireiškė toliau išvardytas nepageidaujamas poveikis.

Imuninės sistemos sutrikimai

Paprastai padidėjusio jautrumo reakcijų pasireikšdavo per kelias minutes nuo docetakselio infuzijos pradžios, dažniausiai jos būdavo lengvos arba vidutinio sunkumo. Dažniausiai pastebėti simptomai buvo kraujo priplūdimas į veidą ir kaklą, išbėrimas lydimas niežulio arba be jo, krūtinės gniaužimas, nugaros skausmas, dusulys ir karščiavimas ar šaltkrėtis. Sunkių reakcijų metu pasireikšdavo hipotenzija ir (arba) bronchų spazmas bei išplitęs išbėrimas arba raudonė (žr. 4.4 skyrių).

Nervų sistemos sutrikimai

Pasireiškus sunkiam periferiniam neurotoksiniam poveikiui, reikia mažinti dozę (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Lengviems ir vidutinio sunkumo neurosensoriniams sutrikimams būdinga parestezija, disestezija ir skausmas (įskaitant deginimo pojūtį). Neuromotorikos sutrikimai dažniausiai pasireiškė silpnumu.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Buvo laikinų odos reakcijų, iš kurių dauguma laikytos lengvomis arba vidutinio sunkumo. Šioms reakcijoms buvo būdingas išbėrimas (lokalizuotas, dažniausiai pėdų ir plaštakų, įskaitant išreikštą rankų ir pėdų sindromą, rečiau – rankų, veido ir krūtinės), dažnai kartu būdavo niežulys. Paprastai išberdavo per savaitę po docetakselio infuzijos. Rečiau atsirasdavo sunkių simptomų (išbėrimas, paskui deskvamacija), dėl kurių retais atvejais tekdavo laikinai ar visam laikui nutraukti docetakselio vartojimą (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Sunkiems nagų pažeidimams būdinga hipopigmentacija arba hiperpigmentacija, kartais – skausmas ir onicholizė.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Reakcijos infuzijos vietoje paprastai būdavo lengvos ir pasireikšdavo odos hiperpigmentacija, uždegimu, paraudimu ar sausumu, flebitu ar ekstravazacija, venos išsiplėtimu.

Buvo skysčių susilaikymo, įskaitant periferinę edemą, rečiau - pleuros efuziją, perikardo efuziją, ascitą ir svorio didėjimo atvejų. Periferinė edema paprastai prasideda nuo kojų ir gali išplisti (svoris gali padidėti 3 kg ar daugiau). Skysčių susilaikymo dažnis ir sunkumas kumuliuoja (žr. 4.4 skyrių).

Nepageidaujamų reakcijų, atsiradusių vartojant docetakselio 100 mg/m² dozę krūties vėžio monoterapijai, sąrašas lentelės forma

Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų, atsiradusių vartojant docetakselio 100 mg/m² dozę krūties vėžio

monoterapijai, aprašymas

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Reti: kraujavimo epizodai esant 3-4 laipsnio trombocitopenijai.

Nervų sistemos sutrikimai

Yra duomenų apie 100 mg/m² dozėmis monoterapijai vartojamo docetakselio neurotoksinio poveikio grįžtamumą 35,3% pacientų (jiems šis poveikis savaime praėjo per 3 mėnesius).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai reti: vienu atveju pasireiškusi alopecija nepraėjo iki tyrimo pabaigos. 73% odos reakcijų praėjo per 21 dieną.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Kumuliacinės dozės, kurią pasiekus tekdavo nutraukti gydymą, mediana buvo didesnė kaip 1000 mg/m², skysčių susilaikymo trukmės mediana – 16,4 savaitės (nuo 0 iki 42 savaičių). Atlikus premedikaciją, vidutinio sunkumo ir sunkus skysčių susilaikymas pasireikšdavo vėliau (kumuliacinės dozės mediana – 818,9 mg/m²) negu jos neatlikus (kumuliacinės dozės mediana – 489,7 mg/m²). Vis dėlto kai kuriems pacientams ši komplikacija pasireiškė pirmųjų gydymo ciklų metu.

Nepageidaujamų reakcijų, atsiradusių vartojant docetakselio 75 mg/m² dozę krūties vėžio monoterapijai, sąrašas lentelės forma

Nepageidaujamų reakcijų, atsiradusių vartojant docetakselio 75 mg/m² su doksorubicinu dozę krūties vėžio kombinuotai terapijai, sąrašas lentelės forma

Nepageidaujamų reakcijų, atsiradusių vartojant docetakselio 75 mg/m² su cisplatina dozę krūties vėžio kombinuotai terapijai, sąrašas lentelės forma

Nepageidaujamų reakcijų, atsiradusių vartojant docetakselio 100 mg/m² su trastuzumabu dozę krūties vėžio kombinuotai terapijai, sąrašas lentelės forma

Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų, atsiradusių vartojant docetakselio 100 mg/m² su trastuzumabu dozę krūties vėžio kombinuotai terapijai, aprašymas

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni: vartojant trastuzumabą ir docetakselį, nustatytas stipresnis hematotoksinis poveikis negu docetakselį vartojant atskirai (3-4 laipsnio neutropenijos dažnis, remiantis NCI bendraisiais toksinio poveikio kriterijais, buvo atitinkamai 32% ir 22%). Būtina atkreipti dėmesį, jog toks poveikis tikriausiai yra nepakankamai įvertintas, kadangi vartojant vien tik docetakselio (dozė - 100 mg/m²), neutropenija pasireiškia 97% pacientų, iš jų 76% - 4 laipsnio (vertinant mažiausią kraujo ląstelių skaičių). Vartojant Herceptin ir docetakselio derinį, taip pat dažniau pasireiškė febrilinė neutropenija ar su neutropenija susijęs sepsis negu docetakselį vartojant atskirai (atitinkamai 23% ir 17% pacientų).

Širdies sutrikimai

Simptominis širdies nepakankamumas pasireiškė 2,2% pacientų, kartu vartojusių docetakselį ir trastuzumabą bei 0% pacientų, vartojusių vien docetakselio. Iš pacientų, kartu vartojusių docetakselį ir trastuzumabą, 64% anksčiau vartojo antracikliną adjuvantiniam gydymui, iš vartojusių vien docetakselio – 55%.

Nepageidaujamų reakcijų, atsiradusių vartojant docetakselio 75 mg/m² su kapecitabinu dozę krūties vėžio kombinuotai terapijai, sąrašas lentelės forma

Nepageidaujamų reakcijų, atsiradusių vartojant docetkselio 75 mg/m² su prednizonu arba prednizolonu dozę krūties vėžio kombinuotai terapijai, sąrašas lentelės forma

Nepageidaujamų reakcijų, atsiradusių vartojant docetakselio 75 mg/m² dozę adjuvantiniam gydymui kartu su doksorubicinu ir ciklofosfamidu, pacientėms, sergančioms į limfmazgius metastazavusiu (TAX 316) ir į limfmazgius nemetastazavusiu (GEICAM 9805) krūties vėžiu, sąrašas lentelės forma

Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų, atsiradusių vartojant doceakselio 75 mg/m² dozę adjuvantiniam gydymui kartu su doksorubicinu ir ciklofosfamidu, pacientėms, sergančioms į limfmazgius metastazavusiu (TAX 316) ir į limfmazgius nemetastazavusiu (GEICAM 9805) krūties vėžiu, aprašymas

Nervų sistemos sutrikimai

Į limfmazgius metastazavusio krūties vėžio tyrime (TAX316) nustatyta, kad periferinė sensorinė neuropatija išliko stebėjimo laikotarpiu 10 iš 84 pacientų, kuriems periferinė sensorine neuropatija buvo chemoterapijos pabaigoje.

Širdies sutrikimai

Tyrimo (TAX316) metu TAC grupėje 26 pacientams (3,5%) ir FAC grupėje 17 pacientų (2,3%) pasireiškė stazinis širdies nepakankamumas. Kiekvienoje grupėje visiems pacientams, išskyrus vieną, praėjus daugiau nei 30 dienų po gydymo pabaigos buvo nustatytas SŠN. 2 pacientai TAC grupėje ir 4 pacientai FAC grupėje mirė nuo širdies nepakankamumo.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Tyrimo (TAX316) metu 687 pacientams iš 744 TAC grupėje ir 645 pacientams iš 736 FAC grupėje alopecija išliko stebėjimo laikotarpiu, po chemoterapijos pabaigos.

Stebėjimo laikotarpio pabaigoje (faktinė stebėjimo mediana – 96 mėnesiai) alopecija išliko 29 pacientams TAC grupėje (3,9%) ir 16 pacientų FAC grupėje (2,2%).

GEICAM 9805 tyrime alopecija tęsėsi ir stebėjimo laikotarpiu, kai chemoterapinis gydymas buvo pasibaigęs, 49-iems iš 532 TAC grupės pacientų bei 35-iems iš 519 FAC grupės pacientų.

Stebėjimo laikotarpio pabaigoje (faktinė stebėjimo mediana – 77 mėnesiai) alopecija tęsėsi 3-ims TAC grupės pacientams (0,6%) ir vienam FAC grupės pacientui (0,2%).

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Tyrimo (TAX316) metu nustatyta, kad amenorėja išliko stebėjimo laikotarpiu 121 pacientei iš 202 su amenorėja, kurioms ji buvo chemoterapijos pabaigoje.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Tyrimo TAX 316 metu nustatyta, kad stebėjimo laikotarpiu TAC grupėje periferinė edema išliko 19 iš 119 pacientų, kuriems ji buvo chemoterapijos pabaigoje, o FAC grupėje - 4 iš 23 pacientų, kuriems periferinė edema buvo chemoterapijos pabaigoje.

Tyrimo GEICAM 9805 metu limfedema išliko 4 iš 5 pacientų, kuriems ji buvo chemoterapijos pabaigoje.

Ūminė leukemija ir mielodisplazinis sindromas

Po tyrimo TAX316 10 metų stebėjimo laikotarpio, ūminė leukemija pasireiškė 4 iš 744 pacientų TAC grupėje ir 1 iš 736 pacientų FAC grupėje. Mielodisplazinis sindromas buvo nustatytas 2 iš 744 pacientų TAC grupėje ir 1 iš 736 pacientų FAC grupėje.

GEICAM 9805 tyrimo metu stebėjimo laikotarpiu, kurio mediana - 77 mėnesiai, ūminė leukemija pasireiškė 1 iš 532 (0,2 %) pacientų, vartojusių docetakselį, doksorubiciną ir ciklofosfamidą. Tokių atvejų neregistruota pacientų, vartojusių fluoruracilą, doksorubiciną ir ciklofosamidą, grupėje. Nei vienam pacientui nebuvo diagnozuotas mielodisplazinis sindromas nei vienoje gydytų pacientų grupėje.

Su neutropenija susijusios komplikacijos

Toliau pateiktoje lentelėje parodyta, kad 4 laipsnio neutropenijos, febrilinės neutropenijos ar su neutropenija susijusios infekcijos dažnis buvo mažesnis pacientams, kurie gydymo pradžioje profilaktikai vartojo G-KSF, kai jo vartojimas tapo privalomas TAC gydytų pacientų grupėje – GEICAM tyrimas.

Su neutropenija susijusios komplikacijos, pasireiškusios pacientams, gydytiems naudojant TAC schemą profilaktikai gydymo pradžioje vartojus arba nevartojus G-KSF (GEICAM 9805 tyrimas)

Nepageidaujamų reakcijų, atsiradusių vartojant docetakselio 75 mg/m² su cisplatina ir 5-fluorouracilu

dozę skrandžio adenokarcinomai gydyti, sąrašas lentelės forma

Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų, atsiradusių vartojant docetakselio 75 mg/m² su cisplatina ir 5-fluorouracilu dozę skrandžio adenokarcinomai gydyti, aprašymas

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Febrilinė neutropenija pasireiškė 17,2%, o su neutropenija susijusi infekcija – 13,5% pacientų (neatsižvelgiant, buvo vartojama G-KSF ar ne). Antrinė profilaktika G-KSF taikyta 19,3% pacientų (10,7% ciklų). Febrilinė neutropenija ir su neutropenija susijusi infekcija pasireiškė atitinkamai 12,1% ir 3,4% pacientų, profilaktikai vartojusių G-KSF, ir 15,6% bei 12,9% ligonių, kuriems profilaktinis gydymas G-KSF netaikytas (žr. 4.2 skyrių).

Nepageidaujamų reakcijų, atsiradusių vartojant docetakselio 75 mg/m² su cisplatina ir 5-fluorouracilu dozę galvos ir kaklo vėžiui gydyti, sąrašas lentelės forma

• Įvadinė chemoterapija, kai vėliau gydoma spinduliais (TAX 323)

• Įvadinė chemoterapija, kai vėliau taikoma chemoterapija bei gydoma spinduliais (TAX 324)

Po vaistinio preparato pasirodymo rinkoje pastebėtas nepageidaujamas poveikis

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Buvo pranešimų apie ūminės mieloidinės leukemijos (ŪML) bei mielodisplazijos sindromo (MDS) pasireiškimą pacientams, kurie vartojo docetakselio kartu su antraciklinu/ciklofosfamidu ir (arba) kuriems buvo taikytas spindulinis gydymas.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Pastebėtas kaulų čiulpų slopinimas ir kitokių hematologinių nepageidaujamų reakcijų. Taip pat buvo pranešimų apie diseminuotą intravaskulinę koaguliaciją (DIC), dažnai kartu su sepsiu ir dauginiu organų nepakankamumu.

Imuninės sistemos sutrikimai

Buvo anafilaksinio šoko (kartais mirtino) atvejų.

Nervų sistemos sutrikimai

Vartojant docetakselį, retais atvejais ištiko traukuliai, trumpam išnyko sąmonė. Kartais šių reakcijų pasireiškia vaistinio preparato infuzijos metu.

Akių sutrikimai

Gauta labai retų pranešimų apie trumpalaikius regos sutrikimus (blykčiojimas, žaibai akyse, skotomos), kurie paprastai atsirasdavo infuzijos metu ir būdavo susiję su padidėjusio jautrumo reakcijomis. Baigus infuziją, šie sutrikimai praeidavo. Aprašyta retų ašarojimo (su konjunktyvitu ar be jo) ir ašarų latakų užsikimšimo, sukėlusio per didelį ašarojimą, atvejų. Cistinė geltonosios dėmės edema nustatyta docetakseliu gydytiems pacientams.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Buvo retų ototoksinio poveikio, klausos sutrikimo ir (arba) netekimo atvejų.

Širdies sutrikimai

Aprašyta retų miokardo infarkto atvejų.

Kraujagyslių sutrikimai

Aprašyta retų venų tromboembolijos atvejų.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Aprašyta retų ūminio respiracinio sindromo ir intersticinės pneumonijos/pneumonito, intersticinės plaučių ligos, plaučių fibrozės bei kvėpavimo nepakankamumo atvejų, kurie kartais būna mirtini. Retai pacientams, kuriems tuo pačiu metu buvo taikomas spindulinis gydymas, pasireiškė radiacinis pneumonitas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Retais atvejais pasireiškė dehidratacija dėl poveikio virškinimo traktui, virškinimo trakto perforacija, išeminis kolitas, kolitas ir neutropeninis enterokolitas. Retais atvejais pasireiškė žarnų nepraeinamumas ir žarnų obstrukcija.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Aprašyta labai retų hepatito atvejų. Kai kuriais atvejais jis buvo mirtinas, ypač jeigu pacientas jau anksčiau sirgo kepenų liga.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai retais atvejais docetakselį vartojantiems pacientams atsirado sisteminės raudonosios vilkligės odos forma arba pūslinis išbėrimas (pvz., pasireiškė daugiaformė eritema, Stivenso - Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas, toksinė epidermio nekrolizė). Kai kada tam įtakos galėjo turėti ir kiti veiksniai. Gauta pranešimų apie tai, kad docetakselio vartojusiems pacientams atsirado į sklerodermiją panašių pokyčių (paprastai prieš tai pasireikšdavo periferinė limfedema). Gauta pranešimų apie užsitęsusios alopecijos atvejus.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Gauta duomenų apie inkstų funkcijos nepakankamumo ir sutrikimo atvejus. Maždaug 20% atvejų nebuvo ūminio inkstų nepakankamumo rizikos veiksnių, tokių, kaip kartu vartojami nefrotoksiniai vaistiniai preparatai ir virškinimo trakto sistemos sutrikimai.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Aprašyta retų spindulinio gydymo sukeltų reakcijų atsinaujinimo fenomeno atvejų.

Kartu su skysčių susilaikymu ūminių oligurijos ar hipotenzijos epizodų nebuvo. Aprašyta retų dehidratacijos ir plaučių edemos atvejų.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Užfiksuota hiponatremijos atvejų, kurie daugiausia susiję su dehidracija, vėmimu ir pneumonija.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

www.vvkt.ltSvarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http:/// esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu .

4.9Perdozavimas

Aprašyti keli perdozavimo atvejai. Priešnuodžio perdozuotam docetakseliui nežinoma. Perdozavus šio vaisto, pacientą reikia gydyti specializuotame skyriuje ir atidžiai stebėti gyvybines funkcijas. Perdozavus tikėtinas nepageidaujamų reiškinių paūmėjimas. Labiausiai tikėtinos perdozavimo komplikacijos – kaulų čiulpų slopinimas, periferinis neurotoksinis poveikis ir mukozitas. Sužinojus apie perdozavimą, reikia nedelsiant skirti G-KSF, prireikus taikomos kitos simptominės priemonės.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antineoplaziniai preparatai, taksanai, ATC kodas – L01CD 02.

Veikimo mechanizmas

Docetakselis yra vaistinis preparatas nuo vėžio, kuris skatina tubulino jungimąsi į stabilius mikrovamzdelius ir neleidžia jiems atsiskirti. Dėl tokio poveikio gerokai sumažėja laisvojo tubulino. Įtakos protofilamenų skaičiui docetakselio prisijungimas prie mikrovamzdelių neturi.

Nustatyta, kad in vitro docetakselis suardo mikrovamzdelių tinklą, būtiną gyvybinėms ląstelės funkcijoms mitozės ir interfazės metu.

Farmakodinaminis poveikis

Klonogeniniais tyrimais nustatyta, kad in vitro docetakselis yra citotoksiškas įvairioms graužikų ir žmonių navikinių ląstelių linijoms bei ką tik pašalintoms žmogaus navikų ląstelėms. Ląstelėse susidaro didelė docetakselio koncentracija, šis vaistas jose išlieka ilgai. Be to, nustatyta, kad docetakselis veikia kai kurias (bet ne visas) ląstelių linijas, kuriose labai stipriai išreikšta p-glikoproteino ekspresija (pastarąjį koduoja naviko atsparumą daugeliui vaistų lemiantis genas). In vivo docetakselio poveikis nepriklauso nuo jo vartojimo tvarkos, eksperimentais nustatytas platus šio vaisto veikimo prieš progresavusius graužikų navikus ir persodintus žmogaus navikus spektras.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Krūties vėžys

Docetakselio derinys su doksorubicinu ir ciklofosfamidu (adjuvantinis gydymas)

Pacientės sergančios tinkamu operuoti į limfmazgius metastazavusiu krūties vėžiu (TAX 316)

Docetakselio vartojimas į limfmazgius metastazavusio tinkamo operuoti krūties vėžio adjuvantiniam gydymui 18-70 metų pacientėms, kurių KPS (būklė pagal Karnofsky skalę) vertinama 80% ar daugiau, pagrįstas daugiacentrinio atviro atsitiktinės atrankos tyrimo duomenimis. Atlikus stratifikavimą pagal limfmazgių, kuriuose rasta metastazių, skaičių (1-3, 4+), 1491 pacientės atsitiktinai parinktos vartoti 75 mg/m² docetakselio 1 val. po 50 mg/m² doksorubicino ir 500 mg/m² ciklofosfamido (TAC grupė) arba 50 mg/m² doksorubicino, o paskui 500 mg/m² fluorouracilo ir 500 mg/m² ciklofosfamido (FAC grupė). Abu deriniai vartoti kas 3 savaites, iš viso 6 ciklus. Docetakselis infuzuotas per 1 val., visi kiti vaistiniai preparatai vartoti intraveninio boliuso būdu pimąją ciklo dieną. Pacientėms, kurioms pasireiškė neutropenija su komplikacijomis (febriline neutropenija, ilgalaike neutropenija ar infekcija), antrinei profilaktikai skirta G-KSF. TAC grupės pacientės infekcijos profilaktikai gėrė po 500 mg ciprofloksacino 2 kartus per parą 10 dienų nuo 5-os kiekvieno ciklo dienos arba atitinkamai kitą antibiotiką. Po paskutinio chemoterapijos ciklo abiejų grupių pacientėms, kurioms rasta teigiamų estrogenų ir (ar) progesterono receptorių, skirta 20 mg tamoksifeno per parą iki 5 metų. Adjuvantinis spindulinis gydymas skirtas 69% TAC grupės ir 72% FAC grupės pacienčių, remiantis tyrime dalyvavusiose institucijose priimta praktika. Atliktos dvi tarpinės ir viena galutinė analizė. Pirmoji tarpinė analizė suplanuota praėjus 3 metams nuo dienos, kai tyrime pradėjo dalyvauti pusė tiriamųjų. Antroji tarpinė analizė atlikta, kai bendrai nustatyta 400 BLSIL atvejų, jos metu stebėjimo laikotarpio mediana buvo 55 mėnesiai. Galutinė analizė atlikta, kai visos pacientės sulaukė 10-ųjų metų stebėjimo laikotarpio vizito (išskyrus atvejus, kai pacientėms buvo BLSIL reiškinių arba jos iš stebėjimo pasitraukė anksčiau). Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis yra be ligos simptomų išgyventas laikotarpis (BLSIL), o antrinė veiksmingumo vertinamoji baigtis – bendrasis išgyvenamumas (BI).

Galutinėje analizėje stebėjimo laikotarpio mediana – 96 mėnesiai. Nustatyta, kad TAC grupės pacientės be ligos reiškinių išgyveno reikšmingai ilgiau negu FAC. Atkryčių po 10 metų skaičius po gydymo TAC buvo 39%, po gydymo FAC – 45%, t.y. absoliuti rizika sumažėjo 6% (p = 0,0043). Bendras išgyvenamumas po 10 metų TAC grupėje buvo 76% ir buvo reikšmingai didesnis, nei FAC grupėje – 69%, t.y. absoliuti mirties rizika TAC grupėje buvo 7% mažesnė (p = 0,002). Kadangi pacientėms, kurioms 4 ar daugiau limfmazgiuose rasta metastazių, teigiamas BLSIL ir BI pokytis nebuvo statistiškai reikšmingas, todėl galutinė duomenų analizė šioms pacientėms TAC palankaus naudos ir rizikos santykio pilnai neparodė.

Apibendrinus, tyrimo rezultatai rodo, kad TAC grupėje naudos ir rizikos santykis yra geresnis, lyginant su FAC grupe.

Išanalizuoti TAC gydytų pacienčių poaibiai, sudaryti pagal prospektyviniu būdu nustatytus pagrindinius prognozės kriterijus:

*Mažesnis už 1 rizikos koeficientas rodo, kad vartojant TAC be ligos reiškinių išgyventas laikotarpis ir bendras išgyventas laikotarpis buvo ilgesni negu vartojant FAC.

Pacientės, sergančios tinkamu operuoti į limfmazgius nemetastazavusiu krūties vėžiu, kurioms galima

chemoterapija (GEICAM 9805)

Multicentrinio, atvirojo, atsitiktinės parinkties tyrimo duomenys patvirtina docetakselio vartojimą adjuvantiniam gydymui pacienčių, sergančių tinkamu operuoti į limfmazgius nemetastazavusiu krūties vėžiu, kurioms gali būti taikoma chemoterapija. 1060 pacientės, sergančios tinkamu operuoti į limfmazgius nemetastazavusiu krūties vėžiu su didele atkryčio rizika pagal 1998 St.Gallen kriterijus (naviko dydis > 2 cm ir (arba) neigiamas ER ir PR ir (arba) didelis histologinis branduolių diferenciacijos laipsnis (2 arba 3 laipsnis) ir (arba) amžius < 35 metai) buvo atsitiktinai suskirstytos ir vartojo arba docetakselio 75 mg/m², skiriamo praėjus 1 valandai po doksorubicino 50 mg/m² ir ciklofosamido 500 mg/m² vartojimo (539 pacientės TAC grupėje), arba doksorubicino 50 mg/m² skiriamo po fluorouracilo 500 mg/m² ir ciklofosfamido 500 mg/m² (521 pacientė FAC grupeje).

Abi gydymo schemos buvo taikomos kartą kas 3 savaites 6 gydymo ciklus. Docetakselis buvo suleidžiamas 1 valandos trukmės infuzijos metu, visi kiti vaistiniai preparatai buvo vartojami į veną pirmąją dieną kas tris savaites. Kai buvo atrinkta 230 pacienčių, TAC grupėje pradžioje buvo privaloma profilaktiškai vartoti G-KSF. 4 laipsnio neutropenijos, febrilinės neutropenijos ir neutropeninės infekcijos dažnis buvo mažesnis pacientėms, kurios pradžioje profilaktikai vartojo G-KSF (žr. 4.8 skyrių). Po paskutinio chemoterapijos ciklo, abiejų grupių pacientės, kurioms nustatyti ER ir PR teigiami navikai, vartojo tamoksifeną 20 mg kartą per parą 5 metus. Adjuvantinis spindulinis gydymas buvo taikomas pagal dalyvaujančiose institucijose esančias gaires. Jis buvo pritaikytas 57,3 % pacienčių, kurios buvo gydytos taikant TAC schemą ir 51,2 % gydytoms taikant FAC schemą.

Stebėjimo trukmės mediana buvo 77 mėnesiai. Buvo nustatytas reikšmingai ilgesnis be ligos reiškinių išgyventas laikotarpis TAC grupėje lyginant su FAC grupe. TAC gydytoms pacientėms atkryčio rizika buvo 32 % mažesnė nei FAC gydytųjų grupėje (rizikos koeficientas = 0,68, 95 % PI (0,49-0,93), p = 0,01). Bendras išgyventas laikotarpis (BIL) taip pat buvo ilgesnis TAC grupėje, nes TAC gydytoms pacientėms mirties rizika buvo 24 % mažesnė lyginant su FAC grupe (rizikos koeficientas = 0,76, 95 % PI (0,46-1,26, p = 0,29). Tačiau BIL abiejose grupėse reikšmingai nesiskyrė.

TAC gydytų pacienčių pogrupių, pagal prospektyviai nustatytus didžiuosius prognostinius kriterijus, analizė (žr. lentelę žemiau).

Pacienčių, sergančių į limfmazgius nemetastazavusiu krūties vėžiu, adjuvantinio gydymo tyrimo pogrupių analizė (Visų tyrime dalyvavusių pacienčių duomenų analizė)

*rizikos koeficientas (TAC/FAC) mažiau nei 1 rodo, kad gydymas TAC susijęs su ilgesniu be ligos reiškinių išgyventu laikotarpiu lyginant su gydymu FAC.

Atlikta pacienčių, kurios atitiko 2009 St. Gallen chemoterapijos kriterijus išplėstinė pogrupių analizė – (Tyrimą baigusių pacienčių duomenų analizė) pateikta žemiau

TAC = docetakselis, doksorubicinas ir ciklofosfamidas

FAC = 5-fluorouracilas, doksorubicinas ir ciklofosfamidas

PI = pasikliautinis intervalas; ER = estrogenų receptorius

PR = progesterono receptorius

a ER/PR-neigiami arba 3 laipsnio ar naviko dydis >5 cm

Apskaičiuotas rizikos koeficientas gautas naudojantis Cox proporcinės rizikos modeliu gydomąją grupę laikant faktoriumi.

Docetakselio monoterapija

Atlikti du atsitiktiniai III fazės palyginamieji tyrimai su pacientėmis, sergančiomis metastazavusiu krūties vėžiu. Prieš tai 326 šiame tyrime dalyvavusioms pacientėms buvo neveiksmingas gydymas alkilinančiais vaistiniais preparatais, o 392 pacientėms – antraciklinais. Docetakselio infuzuota rekomenduojamomis dozėmis ir tvarka (100 mg/m² kas 3 savaites).

Pacientėms, kurioms gydymas alkilinančiais vaistiniais preparatais buvo neveiksmingas, palygintas docetakselio ir doksorubicino (75 mg/m² kas 3 savaites) poveikis. Docetakselis sukėlė atsaką dažniau (docetakselis – 52%, doksorubicinas – 37%, p = 0,01) ir greičiau (docetakselis – per 12 savaičių, doksorubicinas – per 23 savaites, p = 0,007), tačiau nepakeitė bendrosios išgyvenimo trukmės (docetakselis – 15 mėn., doksorubicinas – 14 mėn., p = 0,38) ir laikotarpio iki ligos progresavimo trukmės (docetakselis – 27 mėn., doksorubicinas – 23 mėn., p = 0,54). Trys docetakseliu gydytos pacientės (2%) nutraukė vaisto vartojimą dėl skysčių susilaikymo, 15 (9%) doksorubicinu gydytų pacienčių – dėl kardiotoksinio poveikio (3 pacientės mirė nuo stazinio širdies nepakankamumo).

Pacientėms, kurioms gydymas antraciklinais buvo neveiksmingas, docetakselio poveikis palygintas su mitomicino C (12 mg/m² kas 6 savaites) ir vinblastino (6 mg/m² kas 3 savaites) derinio poveikiu. Docetakselis dažniau sukėlė atsaką (33% palyginus su 12%, p < 0,0001), prailgino laikotarpį iki ligos progresavimo (19 savaičių palyginus su 11 savaičių, p = 0,0004) ir bendrąją išgyvenimo trukmę (11 mėn. palyginus su 9 mėn., p = 0,01).

Šių dvejų III fazės klinikinių tyrimų metu nustatytas docetakselio saugumo pobūdis buvo panašus į nustatytą II fazės tyrimų metu (žr. 4.8 skyrių).

Atviro daugelyje centrų vykusio atsitiktinių imčių III fazės tyrimo metu lygintas docetakselio monoterapijos bei gydymo paklitakseliu veiksmingumas progresavusiu krūties vėžiu sergantiems pacientams, kurie ankstesnio gydymo metu vartojo antraciklino. Viso 449 pacientams atsitiktiniu būdu buvo parinktas gydymas arba vien tik docetakseliu (100 mg/m² dozę infuzuojant per 1 valandą) arba vien tik paklitakseliu (175 mg/m² dozę infuzuojant per 3 valandas). Abiejų gydymų ciklai kartoti kas 3 savaites.

Nors pagrindinė vertinamoji baigtis (bendras atsako dažnis) nesiskyrė (32% ir 25%, p = 0,10), docetakselis pailgino laikotarpio iki ligos progresavimo medianą (24,6 savaitės ir 15,6 savaitės; p < 0,01) bei išgyvento laikotarpio medianą (15,3 mėnesio ir 12,7 mėnesio; p = 0,03).

Pacientams, kuriems taikyta monoterapija docetakseliu, dažniau pasireiškė 3 arba 4 laipsnio nepageidaujamų reiškinių (55,4%), palyginti su vartojusiais paklitakselio (23,0%).

Docetakselio derinys su doksorubicinu

Atliktas didelės apimties atsitiktinis III fazės tyrimas, kuriame dalyvavo 429 pacientės, sergančios iki tol negydytu metastazavusiu krūties vėžiu. Viena tiriamųjų grupė (AT) gydyta doksorubicinu (50 mg/m²) ir docetakseliu (75 mg/m²), kita (AC) – doksorubicinu (60 mg/m²) ir ciklofosfamidu (600 mg/m²). Abiem atvejais nurodytų vaistų infuzuota pirmąją kiekvieno 3 savaičių ciklo dieną.

• AT grupės tiriamųjų laikotarpis iki ligos progresavimo buvo reikšmingai ilgesnis negu AC (p = 0,0138). Laikotarpio iki ligos progresavimo mediana AT grupėje buvo 37,3 savaitės (95% pasikliautinumo intervalas – 33,4-42,1 savaitės), AC grupėje – 31,9 savaitės (95% pasikliautinumo intervalas – 27,4-36 savaitės).
• Bendras atsako dažnis AT grupėje buvo reikšmingai didesnis negu AC (p = 0,009). Bendras atsako dažnis AT grupėje buvo 59,3% (95% pasikliautinumo intervalas – 52,8-65,9%), AC grupėje – 46,5% (95% pasikliautinumo intervalas – 39,8-53,2%).

Šio tyrimo metu AT grupės tiriamosioms dažniau negu AC grupės pasireiškė sunki neutropenija (atitinkamai 90% ir 68,6%), febrilinė neutropenija (33,3% ir 10%), infekcija (8% ir 2,4%), viduriavimas (7,5% ir 1,4%), astenija (8,5% ir 2,4%), skausmas (2,8% ir 0%). Kita vertus, AC grupės tiriamosioms dažnesnė buvo sunki anemija (atitinkamai 15,8% ir 8,5%) bei sunkus kardiotoksinis poveikis: stazinis širdies nepakankamumas (atitinkamai 3,8% ir 2,8%), absoliučios kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos sumažėjimas 20% ar daugiau (13,1% ir 6,1%), absoliučios kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos sumažėjimas 30% ar daugiau (6,2% ir 1,1%). Dėl vaistų toksinio poveikio mirė 1 AT grupės pacientė (pasireiškė stazinis širdies nepakankamumas) ir 4 AC grupės pacientės (1 ištiko sepsinis šokas, 3 – stazinis širdies nepakankamumas).

Abiejų grupių tiriamųjų gyvenimo kokybė (remiantis EORTC klausimų rinkiniu) gydymo bei vėlesnio stebėjimo laikotarpiu buvo panaši ir stabili.

Docetakselio derinys su trastuzumabu

Tirtas docetakselio ir trastuzumabo derinio poveikis pacientėms, sergančioms metastazavusiu krūties vėžiu su HER2 hiperekspresija, kurioms (metastazavusio) chemoterapija anksčiau netaikyta. 186 pacientės atsitiktinai parinktos vartoti 100 mg/m² docetakselio su trastuzumabu ar be jo. 60% pacienčių prieš tai taikyta adjuvantinė chemoterapija, kurios pagrindinis vaistas antraciklinas. Docetakselio ir trastuzumabo derinys buvo veiksmingas nepriklausomai nuo to, ar anksčiau taikyta adjuvantinė chemoterapija antraciklinais. Pagrindinis tyrimas, šio labai svarbaus tyrimo metu naudotas nustatymui, ar navikas HER2 teigiamas, buvo imunohistocheminis (IHC). Nedaugelis pacienčių tirtos fluorescencijos būdu in situ atlikus hibridizaciją (FISH). 87% į tyrimą įtrauktų pacienčių sirgo IHC 3+ naviku, 95% – IHC 3+ ir (ar) FISH teigiamu naviku. Gydymo veiksmingumo duomenys apibendrinami lentelėje:

LLP – laikotarpis iki ligos progresavimo; “nį” rodo, kad jo trukmė negalėjo būti įvertinta arba kad laikas vertinti dar neatėjo.

1 Skaičiuojant visas į tyrimą įtrauktas (planuotas gydyti) pacientes.

2 Apskaičiuotoji išgyvento laikotarpio mediana.

Docetakselio derinys su kapecitabinu

Daugelyje centrų atlikto atsitiktinio kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo duomenys pagrindžia docetakselio derinimą su kapecitabinu lokaliai progresavusiam ar metastazavusiam krūties vėžiui gydyti po neveiksmingos citotoksinės chemoterapijos, kurios sudėtyje buvo antraciklinas. Šio tyrimo metu 255 pacientės buvo atsitiktinai parinktos vartoti docetakselį (infuzuota 75 mg/m² per 1 val. į veną, kas 3 savaites) ir kapecitabiną (po 1250 mg/m² 2 kartus per parą 2 savaites paskui darant savaitės pertrauką), 256 – tik docetakselį (infuzuota 100 mg/m² per 1 val. į veną, kas 3 savaites). Docetakselį ir kapecitabiną kartu vartojusios grupės pacientės išgyveno ilgiau (p = 0,0126). Išgyvento laikotarpio mediana docetakselio ir kapecitabino derinio grupėje buvo 442 dienos, gydymo tik docetakseliu grupėje – 352 dienos. Bendras objektyvaus atsako dažnis visoje atsitiktinai parinktoje populiacijoje (tyrėjo vertinimu) docetakselio ir kapecitabino derinio grupėje buvo 41,6%, docetakselio – 29,7% (p = 0,0058). Laikotarpis iki ligos progresavimo buvo ilgesnis docetakselio ir kapecitabino derinio grupėje (p < 0,0001). Jo mediana docetakselio ir kapecitabino derinio grupėje buvo 186 dienos, docetakselio – 128 dienos.

Plaučių nesmulkiųjų ląstelių vėžys

Pacientai, kuriems anksčiau taikyta chemoterapija (su radioterapija arba be jos)

Su jau gydytais pacientais atliktas III fazės tyrimas parodė, kad, vartojant docetakselį 75 mg/m² dozėmis, laikotarpis iki ligos progresavimo yra reikšmingai ilgesnis negu apsiribojus geriausia palaikomąja priežiūra (laikotarpis iki ligos progresavimo truko atitinkamai 12,3 ir 7 savaites). Vienerius metus išgyvenusių pacientų skaičius docetakselio grupėje taip pat buvo reikšmingai didesnis (atitinkamai 40% ir 16%). Be to, vartojant docetakselį 75 mg/m² dozėmis, mažiau reikėjo morfino grupės analgetikų (p < 0,01), nemorfininių analgetikų (p < 0,01), kitų su liga susijusių vaistų (p < 0,06) ir radioterapijos (p < 0,01) (palyginus su pacientais, turėjusiais geriausią palaikomąją priežiūrą).

Bendras atsako dažnis, skaičiuojant pacientus, kurių būklę buvo galima įvertinti, buvo 6,8%, atsako trukmės mediana – 26,1 savaitė.

Docetakselio derinys su platinos preparatais pacientams, kuriems anksčiau chemoterapija netaikyta

III fazės tyrime dalyvavo 1218 pacientų, sirgusių neoperuojamu IIIB ar IV stadijos nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžiu. Jų KPS (būklė pagal Karnofsky skalę) įvertinta 70% arba geriau, dėl šios ligos chemoterapija anksčiau jiems netaikyta. Tyrimo dalyviai buvo atsitiktinai parinkti vartoti: 1) 75 mg/m² docetakselio (T) (infuzijos trukmė – 1 val.) ir paskui tuoj pat 75 mg/m² cisplatinos (Cis) (infuzijos trukmė –30-60 min.), kas 3 savaites (TCis); 2) 75 mg/m² docetakselio (infuzijos trukmė – 1 val.) kartu su karboplatina (plotas po koncentracijos kreive (AUC) – 6 mg/ml x min., infuzijos trukmė – 30-60 min.], kas 3 savaites; arba 3) 25 mg/m² vinorelbino (V) per 6-10 min. (1, 8, 15 ir 22 ciklo dienomis), o paskui 100 mg/m² cisplatinos (1 ciklo dieną), kas 4 savaites (VCis).

Išgyvenimo trukmės, laikotarpio iki ligos progresavimo medianos, ir atsako dažnio duomenys, nustatyti dvejose tyrimo grupėse, pateikiami lentelėje:

* Koreguota daugeliui lyginimų ir pritaikyta stratifikavimo veiksniams (ligos stadijai, gydymo regionui), remiantis pacientų populiacijos, kurios stebėjimo duomenis galima įvertinti, duomenimis.

Antriniai rodikliai buvo skausmo, bendros gyvenimo kokybės (EuroQoL-5D), įvertinimo pagal plaučių vėžio simptomų skalę ir būklės pagal Karnofsky skalę pokyčiai. Gydymo veiksmingumo vertinimas pagal šiuos rodiklius patvirtino pagrindinio rodiklio duomenis.

Nepavyko įrodyti nei ekvivalentiško, nei ne mažesnio docetakselio ir karboplatinos derinio veiksmingumo palyginus su vinorelbino ir cisplatinos deriniu.

Prostatos vėžys

Docetakselio, vartojamo kartu su prednizonu ar prednizolonu, saugumas ir veiksmingumas hormonams atspariu metastazavusiu prostatos vėžiu sergantiems pacientams vertintas atliekant atsitiktinės atrankos daugiacentrinį III fazės tyrimą. Iš viso 1006 pacientai, kurių KPS ≥ 60, buvo atsitiktinai paskirstyti į šias gydymo grupes:

• docetakselio 75 mg/m² kas 3 savaites, 10 ciklų;
• docetakselio 30 mg/m² kas savaitę pirmas penkias 6 savaičių ciklo savaites, 5 ciklus;
• mitoksantronas 12 mg/m² kas 3 savaites, 10 ciklų.

Visų 3 grupių pacientai kartu vartojo po 5 mg prednizono ar prednizolono 2 kartus per parą be pertraukų.

Docetakselį kas 3 savaites vartojusių pacientų bendra išgyvento laikotarpio trukmė buvo reikšmingai ilgesnė negu vartojusių mitoksantroną. Docetakselį kas savaitę vartojusių pacientų išgyventas laikotarpis nebuvo statistiškai reikšmingai ilgesnis negu kontrolinės mitoksantrono grupės. Gydymo veiksmingumo kriterijai, lyginant docetakselio grupes su kontroline, apibendrinti lentelėje:

†Stratifikuotas logaritminio rango testas

*Statistinio reikšmingumo lygmuo = 0.0175

**PSA – prostatos specifinis antigenas

Atsižvelgiant į tai, kad kas savaitę vartojamo docetakselio saugumas buvo šiek kiek geresnis, nei docetakselio infuzuojant kas 3 savaites, tikėtina, kad kai kuriems pacientams gali būti naudinga docetakselio vartoti kas savaitę.

Statistinių bendros gyvenimo kokybės skirtumų tarp gydymo grupių nenustatyta.

Skrandžio adenokarcinoma

Buvo atliktas daugiacentris atviras atsitiktinių imčių tyrimas, kurio metu vertintas pacientų, kurie sirgo metastazavusia skrandžio adenokarcinoma, įskaitant skrandžio ir stemplės jungties adenokarcinomą, ir kuriems metastazavusios ligos chemoterapija anksčiau netaikyta, gydymo docetakseliu veiksmingumas bei saugumas. Viso 445 pacientai, kurių KPS buvo > 70, gydyti arba docetakseliu (T) (75 mg/m² 1 parą), cisplatina (C) (75 mg/m² 1 parą) ir 5-fluorouracilu (F) (750 mg/m² per parą 5 dienas), arba cisplatina (100 mg/m² 1 parą) ir 5-fluorouracilu (1000 mg/m² per parą 5 dienas).

Gydymo ciklo trukmė TCF grupėje buvo 3 savaitės, CF grupėje - 4 savaitės. TCF grupėje pacientui skirtų gydymo ciklų mediana buvo 6 (1-16), o CF grupėje 4 (1-12). Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo laikotarpis iki ligos progresavimo (angl. Time to progression (TTP). TCF grupės gydymo rezultatai buvo geresni: progresavimo pavojus sumažėjo 32,1% o TTP buvo reikšmingai ilgesnis (p = 0,0004). Bendras išgyvenamumas TCF grupėje buvo reikšmingai ilgesnis (p = 0,0201), mirties pavojus sumažėjo 22,7%. Gydymo veiksmingumo duomenys apibendrinami žemiau pateiktoje lentelėje.

Docetakselio veiksmingumas gydant skrandžio adenokarcinoma sergančius pacientus:

*Nestratifikuotas logaritminio rango testas

Pogrupių (pacientus skirstant pagal amžių, lytį ar rasę) analizė patvirtino pastovų TCF pranašumą prieš CF.

Papildomos išgyvenamumo analizės (stebėjimo mediana – 41,6 mėnesio) metu tolesnio statistiškai reikšmingo skirtumo nenustatyta, tačiau visada TCF grupės gydymo rezultatai buvo palankesni, o 18 - 30 stebėjimo mėnesiais TCF pranašumas prieš CF buvo akivaizdus.

Gyvenimo kokybės bei klinikinio poveikio analizė parodė pastovų TCF pranašumą. TCF grupės pacientams laikotarpis iki bendros sveikatos būklės pablogėjimo (vertinant remtasi QLQ-C30 klausimynu) buvo 5% ilgesnis (p = 0,0121), o laikotarpis iki būklės pablogėjimo, vertinat pagal Karnofsky skalę, irgi buvo ilgesnis (p = 0,0088) (lyginta su CF grupės pacientais).

Galvos ir kaklo vėžys

• Įvadinė chemoterapija, kai vėliau gydoma spinduliais (TAX 323)

Docetakselio veikmingumas bei saugumas jo vartojant įvadiniam plokščialąsteliniu galvos ir kaklo vėžiu (PGKV) sergančių pacientų gydymui tirtas III fazės daugiacentriu atviru atsitiktinių imčių tyrimu (TAX323). Šio tyrimo metu 358 neoperuojamu lokaliai progresavusiu PGKV sirgę pacientai, kurių aktyvumo būklė pagal PSO vertinimą buvo 0 arba 1, atsitiktinai parinkus buvo priskirti vienai iš dviejų gydymo grupių. Docetakselio grupės pacientams skirta 75 mg/m² docetakselio (T), po to 75 mg/m² cisplatinos (P), po to 5 dienas nuolat infuzuota 5-fluorouracilo (F) (paros dozė 750 mg/m²). Jei po 2 ciklų pasireikšdavo bent minimali reakcija (dviem kryptimis išmatuoto naviko dydis sumažėdavo ≥ 25%), tokie gydymo ciklai buvo kartojami kas 3 savaites 4 kartus. Baigus chemoterapiją, mažiausiai po 4 savaičių, bet daugiausiai po 7 savaičių pacientams, kuriems liga neprogresavo, 7 savaites taikytas gydymas spinduliais (RT), atsižvelgiant į įstaigoje patvirtintas gaires (TPF/RT). Palyginamosios grupės pacientams skirta 100 mg/m² cisplatinos ir po to 5 dienas 5-fluorouracilo (paros dozė 1000 mg/m²) (PF schema). Jei po 2 gydymo ciklų buvo gauta bent minimali reakcija (≥ 25% sumažėjo naviko dydis, jį matuojant dviejose dimensijose), tokie gydymo ciklai kartoti kas tris savaites 4 kartus. Baigus chemoterapiją, mažiausiai po 4 savaičių, bet daugiausiai po 7 savaičių pacientams, kuriems liga neprogresavo, 7 savaites taikytas lokalus gydymas spinduliais, atsižvelgiant į įstaigoje patvirtintas gaires (PF/RT): spinduliuota įprastinėmis frakcijomis (1,8 – 2,0 kartą per parą 5 dienas per savaitę, suminė dozė 66 – 70 Gy) arba taikyta pagreitinto ar hiperfrakcionuoto gydymo spinduliais schema (du kartus per parą, 5 dienas per savaitę, minimali pertrauka tarp seansų - 6 valandos). Taikant pagreitintą schemą, rekomenduojama bendra dozė buvo 70 Gy, taikant hiperfrakcionuotą schemą – 74 Gy. Baigus chemoterapiją, navikas galėjo būti pašalintas operuojant (prieš gydymą spinduliais arba po jo). TPF grupės pacientai profilaktikai vartodavo antibiotikų: po 500 mg geriamo ciprofloksacino du kartus per parą 10 dienų (preparato būdavo pradedama vartoti 5 kiekvieno ciklo dieną). Pragyventas laikotarpis be ligos progresavimo (PLBLP) (pagrindinė vertinamoji šio tyrimo baigtis) buvo reikšmingai ilgesnis TPF grupėje nei PF grupėje, p = 0,0042 (PLBLP mediana atitinkamai 11,4 ir 8,3 mėnesio, bendra pacientų stebėjimo mediana 33,7 mėnesio). Bendro išgyvenamumo mediana irgi buvo reikšmingai didesnė TPF grupėje nei PF grupėje (atitinkamai 18,6 ir 14,5 mėnesi). Mirties pavojus sumažėjo 28% (p = 0,0128). Gydymo veiksmingumo duomenys apibendrinami žemiau pateiktoje lentelėje:

Docetakselio veiksmingumas jo skiriant įvadiniam neoperuojamam lokaliai progresavusiam PGKV gydymui (Intent-to-Treat analizė):

Docetakselis +Cisplatina + 5-FU pranašumo rizikos santykis yra mažesnis, negu 1

*Cox modelis (atsižvelgiant į pirminio auglio vietą, T ir N klinikinės stadijos ir PSWHO)

**Logrank testas

*** Chi kvadrato (χ2) kriterijus

Gyvenimo kokybės parametrai

TPF grupės pacientams reikšmingai mažiau nei PF grupės ligoniams sumažėjo bendros sveikatos būklės įvertinimas (p = 0,01, naudota EORTC QLQ-C30 skalė).

Klinikinio poveikio parametrai

TPF grupės pacientų aktyvumo vertinimo skalės galvos ir kaklo būklę (kalbos suprantamumą, gebėjimą valgyti viešoje vietoje ir dietos normalumą) analizuojančios dalies (AVS-GK) įvertinimas buvo reikšmingai geresnis nei PF grupės ligoniams.

TPF grupėje laikotarpio iki pirmojo pablogėjimo (vertinant aktyvumo būklę pagal PSO kriterijus) mediana buvo reikšmingai ilgesnė nei PF grupėje. Skausmo intensyvumas sumažėjo abejose gydymo grupėse, tai rodė gerą skausmo kontrolę.

• Įvadinė chemoterapija, kai vėliau taikoma chemoterapija bei gydoma spinduliais (TAX 324).

Docetakselio veiksmingumas bei saugumas jo vartojant įvadiniam lokaliai progresavusiu plokščialąsteliniu galvos ir kaklo vėžiu (PGKV) sergančių pacientų gydymui tirtas III fazės daugiacentriu atviru atsitiktinių imčių tyrimu (TAX324). Šio tyrimo metu 501 lokaliai progresavusiu PGKV sirgę pacientai, kurių aktyvumo būklė pagal PSO vertinimą buvo 0 arba 1, atsitiktinai parinkus buvo priskirti vienai iš dviejų gydymo grupių. Tyrime dalyvavusiems pacientams naviko rezekcija buvo techniškai neįmanoma, chirurginio gydymo sėkmės tikimybė buvo labai maža, siekta išsaugoti organus. Veiksmingumas ir saugumas vertinti atsižvelgiant tik į išgyvenamumą apimančias vertinamąsias baigtis, o organų išsaugojimas formaliai nevertintas. Docetakselio grupės pacientams 1 dieną į veną buvo infuzuojama 75 mg/m² docetakselio (T), po to 100 mg/m² cisplatinos (P) (infuzijos trukmė 30 min. - 3 val.), po to 1-4 dieną nuolat infuzuota 5-fluorouracilo (F) (paros dozė 1000 mg/m²) (TPF schema). Tokie gydymo ciklai kartoti kas tris savaites 3 kartus. Po to visiems pacientams, kuriems liga neprogresavo, skirta protokole numatyta chemoterapija bei gydymas spinduliais (TPF/CRT). Palyginamosios grupės pacientams 1 dieną į veną buvo infuzuojama 100 mg/m² cisplatinos (P) (infuzijos trukmė 30 min. - 3 val.), po to 1-5 dieną nuolat infuzuota 5-fluorouracilo (F) (paros dozė 1000 mg/m²). Tokie gydymo ciklai kartoti kas tris savaites 3 kartus. Po to visiems pacientams, kuriems liga neprogresavo, skirta protokole numatyta chemoterapija bei gydymas spinduliais (PF/CRT).

Baigus įvadinę chemoterapiją, mažiausiai po 3 savaičių, bet daugiausiai po 8 savaičių po paskutinio ciklo pradžios (t. y. laikotarpiu nuo 22 iki 56 paskutinio ciklo dienos) abiejų gydymo grupių pacientams 7 savaites taikytas gydymas pagal CRT schemą. Gydymo spinduliais metu kas savaitę per vieną valandą būdavo sulašinama karboplatinos (AUC 1,5) (buvo sulašinama daugiausiai 7 dozės). Buvo naudojama megavoltinė įranga, spinduliuota frakcijomis kartą per parą (2 Gy per parą, 5 dienas per savaitę, 7 savaites, suminė dozė 70-72 Gy). Baigus CRT, pirminė ligos vieta ir (arba) kaklas bet kuriuo metu galėjo būti operuojami. Visi docetakselio grupės pacientai profilaktikai vartojo antibiotikų. Pagrindinė vertinamoji tyrimo baigtis bendras išgyvenamumas (BI) buvo reikšmingai ilgesnis docetakselio vartojusių pacientų grupėje (log-rank testas, p = 0,0058) nei PF grupėje (BI mediana atitinkamai 70,6 ir 30,1 mėnesio), o mirties pavojus, palyginti su PF grupės pacientais, sumažėjo 30% (rizikos koeficientas (RK) = 0,70, 95% pasikliautinieji intervalai (PI) = 0,54-0,90) (stebėjimo mediana buvo 41,9 mėnesio). Vertinant poveikį antrinei vertinamajai baigčiai (PLBLP) nustatyta, kad 29% sumažėjo ligos progresavimo ir mirties rizika, o PLBLP mediana pailgėjo 22 mėnesiais (35,5 mėnesioTPF grupėje ir 13,1 mėnesio PF grupėje). Skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (RK 0,71; 95% PI 0,56-0,90; log-rank testo p = 0,004). Duomenys apie veiksmingumą apibendrinti žemiau pateiktoje lentelėje:

Docetakselio veiksmingumas jo skiriant įvadiniam lokaliai progresavusiam PGKV gydymui (Intent-to-Treat analizė)

Docetakselis +cisplatina + fluorouracilas pranašumo rizikos santykis yra mažesnis, negu 1

* Nekoreguotas logrank testas

** Nekoreguotas logrank testas, nepritaikytas daugybiniams palyginimams

*** Chi kvadrato (χ2) kriterijus, nepritaikytas daugybiniams palyginimams

DN – duomenys neaktualūs

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Docetakselio farmakokinetika vėžiu sergančių pacientų organizme tirta I fazės tyrimų metu infuzuojant šio vaisto 20-115 mg/m² dozėmis. Šio vaisto farmakokinetikos pobūdis nepriklauso nuo dozės ir atitinka trijų kamerų modelį. Pusinis laikas α, β ir γ fazėse yra atitinkamai 4 min., 36 min. ir 11,1 val. Paskutinė fazė iš dalies priklauso nuo palyginus lėto docetakselio patekimo iš periferinio kompartmento į kraują.

Pasiskirstymas

Per 1 val. infuzavus 100 mg/m² docetakselio, didžiausia jo koncentracija plazmoje būna vidutiniškai 3,7 g/ml, AUC – 4,6 val. g/ml. Vidutinis suminis organizmo klirensas – 21 l/val./m², vidutinis pusiausvyrinis pasiskirstymo tūris – 113 litrų. Suminis skirtingų asmenų organizmo klirensas įvairuoja maždaug 50%. Daugiau kaip 95% docetakselio būna prisijungusio prie plazmos baltymų.

Eliminacija

Su trimis vėžiu sergančiais pacientais atliktas 14 C-docetakselio kinetikos tyrimas. Docetakselis per 7 dienas pasišalino su šlapimu ir išmatomis po citochromo P450 katalizuojamo tretinės butilo esterio grupės oksidacinio metabolizmo (šlapime ir išmatose rasta atitinkamai 6% ir 75% infuzuoto radioaktyvumo). Maždaug 80% išmatose rasto radioaktyvumo pasišalino per pirmąsias 48 val. (tai buvo vienas pagrindinis neaktyvus metabolitas, trys mažiau svarbūs neaktyvūs metabolitai ir labai nedidelis nepakitusio vaistinio preparato kiekis).

Ypatingos populiacijos

Amžius ir lytis

Populiacinė docetakselio farmakokinetikos analizė atlikta su 577 pacientais. Modeliu nustatyti labai panašūs farmakokinetikos parametrai kaip I fazės tyrimų metu. Docetakselio farmakokinetika nepriklausė nuo paciento amžiaus ir lyties.

Sutrikusi kepenų funkcija

23 pacientų kepenų funkcija, sprendžiant pagal klinikinius cheminius rodmenis, buvo lengvai arba vidutiniškai pakenkta (ALT, AST aktyvumas viršijo viršutinę normos ribą 1,5 karto arba daugiau, šarminės fosfatazės – 2,5 karto arba daugiau). Docetakselio suminis klirensas šių pacientų organizme buvo vidutiniškai 27% mažesnis (žr. 4.2 skyrių).

Skysčių susilaikymas

Lengvas ar vidutinio laipsnio skysčių susilaikymas įtakos docetakselio klirensui neturėjo, o duomenų apie sunkaus laipsnio skysčių susilaikymo įtaką nėra.

Kombinuotas gydymas

Doksorubicinas

Kartu vartojamas docetakselis neveikia doksorubicino klirenso ir doksorubicino metabolito – doksorubicinolio koncentracijos plazmoje. Kartu vartojami docetakselis, doksorubicinas ir ciklofosfamidas vienas kito farmakokinetikos nekeičia.

Kapecitabinas

I fazės metu tirtas kapecitabino ir docetakselio poveikis vienas kito farmakokinetikai. Kapecitabino įtakos docetakselio farmakokinetikai (didžiausiai koncentracijai ir AUC) nenustatyta. Taip pat nenustatyta docetakselio įtakos pagrindinio kapecitabino metabolito (5’-DFUR) farmakokinetikai.

Cisplatina

Kartu su cisplatina vartojamo docetakselio klirensas buvo panašus į nustatytą jį vartojant atskirai. Cisplatinos, pavartotos tuoj po docetakselio infuzijos, farmakokinetikos pobūdis yra panašus kaip vartojamos atskirai.

Cisplatina ir 5-fluorouracilas

12 pacientų solidinių navikų gydymui vartoti docetakselis, cisplatina ir 5-fluorouracilas poveikio vienas kito farmakokinetikai nedarė.

Prednizonas ir deksametazonas

Tirta prednizono, vartojamo kartu su įprastinei premedikacijai skiriamu deksametazonu, įtaka docetakselio farmakokinetikai 42 pacientų organizme.

Prednizonas

Prednizono įtakos docetakselio farmakokinetikai nenustatyta.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Docetakselio potencialus kancerogeninis poveikis netirtas.

Mikrobranduolių ir chromosomų aberacijos testai su CHO-K1 (kiniškojo žiurkėno kiaušidžių K1) ląstelėmis in vitro bei mikrobranduolių testas su pelėmis in vivo parodė docetakselio mutageninį poveikį. Ames testas ir kiniškojo žiurkėno kiaušidžių ląstelių HGPRT geno mutacijos testas mutageninio poveikio neparodė. Gauti rezultatai atitinka turimą informaciją apie docetakselio farmakologinį poveikį.

Tiriant docetakselio toksiškumą nustatytas nepageidaujamas poveikis graužikų sėklidėms rodo, kad šis vaistas gali trikdyti vyriškos lyties individų vaisingumą.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Polisorbatas 80

Bevandenis etanolis

Bevandenė citrinų rūgštis

6.2Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3Tinkamumo laikas

Neatidaryto flakono

2 metai

Flakoną pirmą kartą atidarius

Kiekvienas flakonas yra skirtas vienkartiniam vartojimui ir turi būti vartojamas nedelsiant po atidarymo. Jeigu jis tuoj pat nevartojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas atsako vartotojas.

Pridėjus į infuzinį maišelį

Mikrobiologiniu požiūriu, tirpalas turi būti skiedžiamas kontroliuojamomis ir aseptinėmis sąlygomis, paruoštą tirpalą reikia vartoti nedelsiant. Jeigu jis tuoj pat nevartojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas atsako vartotojas.

Pagal rekomendacijas pridėjus į infuzinį maišelį, gauto docetakselio infuzinio tirpalo, laikomo žemesnėje kaip 25C temperatūroje savybės nekinta 24 val. Preparatas turi būti suvartotas per 24 valandas (įskaitant vienos valandos trukmės infuziją į veną).

Be to, pagal rekomendacijas paruošto infuzinio tirpalo, laikomo ne PVC maišeliuose 2 - 8C temperatūroje, fizinis ir cheminis stabilumas nekinta 7 paras.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

20 mg/1 ml: 5 ml permatomo stiklo I tipo flakonas su fluorotec plus guminiu kamščiu, aliuminio dangteliu bei oranžiniu nuplėšiamu gaubteliu: dėžutėje yra vienas flakonas, kuriame yra 1 ml koncentrato infuziniam tirpalui.

80 mg/4 ml: 5 ml permatomo stiklo I tipo flakonas su fluorotec plus guminiu kamščiu, aliuminio dangteliu bei raudonu nuplėšiamu gaubteliu: dėžutėje yra vienas flakonas, kuriame yra 4 ml koncentrato infuziniam tirpalui.

160 mg/8 ml: 10 ml permatomo stiklo I tipo flakonas su fluorotec plus guminiu kamščiu, aliuminio dangteliu bei raudonu nuplėšiamu gaubteliu: dėžutėje yra vienas flakonas, kuriame yra 8 ml koncentrato infuziniam tirpalui.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Docetakselis yra preparatas nuo vėžio. Jo (kaip ir kitų potencialiai toksiškų junginių) tirpalus ruošti reikia atsargiai. Rekomenduojama mūvėti pirštinėmis.

Jei docetakselio koncentrato arba infuzinio tirpalo pateko ant odos, reikia nedelsiant nuplauti dideliu vandens kiekiu su muilu. Jei docetakselio koncentrato arba infuzinio tirpalo pateko ant gleivinės, reikia nedelsiant nuplauti dideliu vandens kiekiu.

Ruošimas intraveniniam vartojimui

Infuzinio tirpalo ruošimas

NEVARTOKITE kitų docetakselio vaistinių preparatų, kuriuos sudaro 2 flakonai (koncentratas ir tirpiklis) kartu su šiuo vaistiniu preparatu (Tolnexa 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui, kurį sudaro 1 flakonas) (20 mg/1 ml, 80 mg/4 ml, 160 mg/8 ml).

Docetakselio koncentrato infuziniam tirpalui NEREIKIA skiesti tirpikliu, jis yra paruoštas pridėjimui į infuzinį tirpalą.

Kiekvienas flakonas skirtas vienkartiniam vartojimui ir turi būti suvartotas nedelsiant.

Jei flakonai laikomi šaltai, tai reikiamą docetakselio koncentrato infuziniam tirpalui dėžučių skaičių prieš vartojant reikia palaikyti žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje 5 min. Vienam pacientui reikiamai dozei paruošti gali prireikti daugiau nei vieno docetakselio koncentrato infuziniam tirpalui flakono.

Rekomenduojama vartoti mažiausią flakonų skaičių tam, kad sumažinti tirpalo fizikinę intervenciją.

Reikiamas docetakselio koncentrato infuziniam tirpalui kiekis, ištraukiamas aseptinėmis sąlygomis kalibruotu švirkštu.

Tolnexa 20 mg/ml flakone docetakselio koncentracija yra 20 mg/ml

Reikiamas docetakselio koncentrato infuziniam tirpalui tūris sušvirkščiamas per vieną kartą („vienu šūviu“) į 250 ml infuzinį maišelį, kuriame yra 5% gliukozės tirpalas arba 9 mg/ml (0,9%) natrio chlorido infuzinis tirpalas.

Jei reikia didesnės kaip 190 mg docetakselio dozės, naudojamas didesnis pagalbinio infuzinio tirpalo tūris, kad docetakselio koncentracija neviršytų 0,74 mg/ml.

Infuzinio maišelio turinys sumaišomas sukiojant rankose, tačiau reikia vengti stipraus kratymo ir plakimo.

Infuziniame maišelyje esantį tirpalą reikia suvartoti per 24 val., žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje, įskaitant 1 val. infuziją pacientui.

Docetakselio infuzinį tirpalą (kaip ir kitus parenteralinius preparatus) prieš vartojimą reikia apžiūrėti. Jei yra nuosėdų, tirpalo vartoti negalima, jis turi būti sunaikintas.

Docetakselio infuzinis tirpalas yra persotintas, todėl laikui bėgant gali kristalizuotis. Jeigu atsiranda kristalų, tirpalas turi būti daugiau nevartojamas ir sunaikinamas.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Krka, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovėnija

8.RINKODAROS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

1 ml – LT/1/13/3278/001

4 ml – LT/1/13/3278/002

8 ml – LT/1/13/3278/003

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2013 m. balandžio mėn. 26 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

2015 m. birželio mėn. 11 d.

http://www.vvkt.ltIšsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje

II PRIEDAS

RINKODAROS SĄLYGOS

A.GAMINTOJAS (-AI), ATSAKINGAS (-I) UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

B.TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI

A.GAMINTOJAS (-AI), ATSAKINGAS (-I) UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

Gamintojo (-ų), atsakingo (-ų) už serijų išleidimą, pavadinimas (-ai) ir adresas (-ai)

Krka, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovėnija

arba

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

D-27472 Cuxhaven

Vokietija

Su pakuote pateikiamame lapelyje nurodomas gamintojo, atsakingo už konkrečios serijos išleidimą, pavadinimas ir adresas.

B.TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI

Receptinis vaistinis preparatas

III PRIEDAS

ŽENKLINIMAS IR PAKUOTĖS LAPELIS

A. ŽENKLINIMAS

INFORMACIJA ANT IŠORINĖS PAKUOTĖS

DĖŽUTĖ

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Tolnexa 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

Docetakselis

2.VEIKLIOJI (-IOS) MEDŽIAGA (-OS) IR JOS (-Ų) KIEKIS (-IAI)

Kiekviename koncentrato mililitre yra 20 mg docetakselio.

Viename 1 ml koncentrato flakone yra 20 mg docetakselio.

Viename 4 ml koncentrato flakone yra 80 mg docetakselio.

Viename 8 ml koncentrato flakone yra 160 mg docetakselio.

3.PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ SĄRAŠAS

Pagalbinės medžiagos: polisorbatas 80, bevandenis etanolis ir bevandenė citrinų rūgštis.

Daugiau informacijos pateikta pakuotės lapelyje.

4.FARMACINĖ FORMA IR KIEKIS PAKUOTĖJE

Koncentratas infuziniam tirpalui

Vienas 1 ml koncentrato flakonas

Vienas 4 ml koncentrato flakonas

Vienas 8 ml koncentrato flakonas

20 mg/1 ml

80 mg/4 ml

160 mg/8 ml

5.VARTOJIMO METODAS IR BŪDAS (-AI)

Prieš vartojimą perskaitykite pakuotės lapelį.

Leisti į veną

6.SPECIALUS ĮSPĖJIMAS, KAD VAISTINĮ PREPARATĄ BŪTINA LAIKYTI VAIKAMS NEPASTEBIMOJE IR NEPASIEKIAMOJE VIETOJE

Laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

7.KITAS (-I) SPECIALUS (-ŪS) ĮSPĖJIMAS (-AI) (JEI REIKIA)

CITOTOKSINIS: ruošti atsargiai.

8.TINKAMUMO LAIKAS

Tinka iki (mm/MMMM)

Tinkamumo laikas infuziniame maišelyje: žr. pakuotės lapelį.

9.SPECIALIOS LAIKYMO SĄLYGOS

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25ºC temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

10.SPECIALIOS ATSARGUMO PRIEMONĖS DĖL NESUVARTOTO VAISTINIO PREPARATO AR JO ATLIEKŲ TVARKYMO (JEI REIKIA)

11.rINKODARos TEISĖS turėtojo PAVADINIMAS IR ADRESAS

Krka, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovėnija

12.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

1 ml – LT/1/13/3278/001

4 ml – LT/1/13/3278/002

8 ml – LT/1/13/3278/003

13.SERIJOS NUMERIS

Serija

14.PARDAVIMO (IŠDAVIMO) TVARKA

Receptinis vaistinis preparatas

15.VARTOJIMO INSTRUKCIJA

16.INFORMACIJA BRAILIO RAŠTU

Priimtas pagrindimas informacijos Brailio raštu nepateikti

MINIMALI INFORMACIJA ANT MAŽŲ VIDINIŲ PAKUOČIŲ

ETIKETĖ

1.Vaistinio preparato pavadinimas ir vartojimo būdas (-ai)

Tolnexa 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

Docetakselis

i.v.

2.VARTOJIMO METODAS

Prieš vartojimą perskaitykite pakuotės lapelį.

3.TINKAMUMO LAIKAS

EXP (mm/MMMM)

4.SERIJOS NUMERIS

Lot

5.KIEKIS (MASĖ, TŪRIS ARBA VIENETAI)

1 ml

4 ml

8 ml

20 mg/1 ml

80 mg/4 ml

160 mg/ 8 mg

6.KITA

CITOTOKSINIS

B. PAKUOTĖS LAPELIS

Pakuotės lapelis: informacija pacientui

Tolnexa 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

20 mg/1ml koncentratas infuziniam tirpalui

80 mg/4 ml koncentratas infuziniam tirpalui

160 mg/8 ml koncentratas infuziniam tirpalui

• • • • • • • • • • • • • Docetakselis

Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš pradėdami vartoti vaistą, nes jame pateikiama Jums svarbi informacija.

• Neišmeskite šio lapelio, nes vėl gali prireikti jį perskaityti.
• Jeigu kiltų daugiau klausimų, kreipkitės į gydytoją arba slaugytoją.
• Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis (net jeigu jis šiame lapelyje nenurodytas), kreipkitės į gydytoją arba slaugytoją. Žr. 4 skyrių.

Apie ką rašoma šiame lapelyje?

• • • • • • • • • • • • • 1.Kas yra Tolnexa ir kam jis vartojamas
                        • 2.Kas žinotina prieš vartojant Tolnexa
                        • 3.Kaip vartoti Tolnexa
                        • 4.Galimas šalutinis poveikis
                        • 5.Kaip laikyti Tolnexa
                        • 6.Pakuotės turinys ir kita informacija

1.Kas yra Tolnexa ir kam jis vartojamas

• • • • • • • • • • • • • Šio vaisto prekinis pavadinimas – Tolnexa, bendrinis – docetakselis. Docetakselis – tai medžiaga, gaunama iš kukmedžio spyglių.
                        • Docetakselis priklauso vaistų nuo vėžio, vadinamų taksoidais, grupei.
                        • Tolnexa gydytojas skyrė krūties vėžiui, tam tikros rūšies (nesmulkialąsteliniam) plaučių vėžiui, prostatos vėžiui, skrandžio vėžiui ir galvos bei kaklo vėžiui gydyti:
  progresavusiam krūties vėžiui gydyti Tolnexa vartojamas vienas arba kartu su doksorubicinu, trastuzumabu ar kapecitabinu;
• pradinių stadijų krūties vėžiui, pažeidusiam ar nepažeidusiam limfmazgius, gydyti Tolnexa gali būti vartojamas kartu su doksorubicinu ir ciklofosfamidu;
• plaučių vėžiui gydyti Tolnexa vartojamas vienas arba kartu su cisplatina;
• prostatos vėžiui gydyti Tolnexa vartojamas kartu su prednizonu ar prednizolonu;
• metastazavusiam skrandžio vėžiui gydyti Tolnexa vartojamas kartu su cisplatina ir 5-fluorouracilu;
• galvos ir kaklo vėžiui gydyti Tolnexa vartojamas kartu su cisplatina ir 5-fluorouracilu.

2.Kas žinotina prieš vartojant Tolnexa

Tolnexa vartoti negalima:

• jeigu yra alergija docetakseliui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje);
• jeigu per daug sumažėjęs baltųjų kraujo kūnelių skaičius;
• pacientams, sergantiems sunkiomis kepenų ligomis.

Įspėjimai ir atsargumo priemonės

• • • • • • • • • • • • • Pasitarkite su gydytoju arba slaugytoju, prieš pradėdami vartoti Tolnexa.
                        • Prieš kiekvieną Tolnexa gydymo ciklą Jums bus atliekamas kraujo tyrimas. Jo metu bus nustatyta, ar ne per mažai kraujo kūnelių ir ar pakankama kepenų funkcija, kad būtų galima gydyti Tolnexa. Jei sumažės baltųjų kraujo kūnelių kiekis, gali pasireikšti su tuo susijęs karščiavimas ar infekcija.
                        • Pasakykite gydytojui, ligoninės vaistininkui arba slaugytojui, jeigu jums pasireiškia regos sutrikimų. Jeigu pasireikštų regos sutrikimų, ypač jeigu matymas taptų neryškus, reikėtų nedelsiant atlikti akių apžiūrą ir regėjimo įvertinimą.
                        • Jeigu pasireikštų ūminių plaučių sutrikimų arba pasunkėtų plaučių būklė (karščiavimas, dusulys arba kosulys), nedelsiant apie tai pasakykite gydytojui, ligoninės vaistininkui arba slaugytojui.
                        • Gydytojas gali nedelsdamas nutraukti Jūsų gydymą.
                        • Gydytojas nurodys gerti kortikosteroido (pvz., deksametazono) premedikacijai vieną dieną iki Tolnexa infuzijos ir vieną ar dvi dienas po jos, kad būtų silpnesni kai kurie po infuzijos galimi nepageidaujami poveikiai: alerginės reakcijos ir skysčių susilaikymas (plaštakų, pėdų ir kojų tinimas, svorio didėjimas).
                        • Gydymo metu gydytojas gali skirti kitų vaistų reikiamam kraujo kūnelių skaičiui išlaikyti.
                        • Tolnexa sudėtyje yra alkoholio. Jei turite alkoholio priklausomybės problemų arba sergate
                        • kepenų nepakankamumu, pasitarkite su gydytoju. Taip pat žiūrėkite skyrių žemiau „Tolnexa sudėtyje yra etanolio“.

Kiti vaistai ir Tolnexa

• • • • • • • • • • • • • Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui. Tai būtina, kadangi Tolnexa ir kitų vaistų poveikis gali būti ne toks, kokio tikėtasi, be to, gali padidėti šalutinio poveikio pavojus.

Nėštumas, žindymo laikotarpis ir vaisingumas

• • • • • • • • • • • • • Jeigu esate nėščia, žindote kūdikį, manote, kad galbūt esate nėščia, arba planuojate pastoti, tai prieš vartodama šį vaistą, pasitarkite su gydytoju.
                        • Prieš vartojant bet kokį vaistą, būtina pasitarti su gydytoju.
                        • Nėščioms moterims Tolnexa neskiriama, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.
                        • Vartojant šio vaistinio preparato negalima pastoti ir būtina naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą, nes Tolnexa gali pakenkti vaisiui. Jei šiuo vaistu gydoma moteris pastojo, ji turi nedelsdama apie tai pasakyti gydytojui.
                        • Vartojant Tolnexa, žindyti negalima.
                        • Vyrams, gydymo Tolnexa metu ir bent 6 mėnesius po gydymo, patariama neapvaisinti moters bei kreiptis dėl spermos užšaldymo galimybės iki gydymo pradžios, nes docetakselis gali trikdyti vyrų vaisingumą.

Vairavimas ir mechanizmų valdymas

• • • • • • • • • • • • • Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

Tolnexa sudėtyje yra etanolio

• • • • • • • • • • • • • 20 ml/ 1 ml koncentrato infuziniam tirpalui yra 50 tūrio procentų etanolio (alkoholio) t.y. iki 0,395 g (0,5 ml) buteliuke, o tai atitinka 10 ml alaus arba 4 ml vyno.
                        • 80 ml/ 4 ml koncentrato infuziniam tirpalui yra 50 tūrio procentų etanolio (alkoholio) t.y. iki 1,58 g (2 ml) buteliuke, o tai atitinka 40 ml alaus arba 17 ml vyno.
                        • 160 ml/ 8 ml koncentrato infuziniam tirpalui yra 50 tūrio procentų etanolio (alkoholio) t.y. iki 3,16 g (0,54 ml) buteliuke, o tai atitinka 80 ml alaus arba 33 ml vyno.
                        • Žalingas asmenims, sergantiems alkoholizmu.
                        • Reikia į tai atsižvelgti nėščioms ar žindančioms kūdikį moterims, vaikams bei asmenims, esantiems padidintos rizikos grupėje, tokiems kaip sergantieji kepenų liga ar epilepsija.
                        • Šio vaistinio preparato sudėtyje esantis alkoholis gali keisti kitų vaistinių preparatų poveikį.
                        • Šio vaistinio preparato sudėtyje esantis alkoholis gali veikti Jūsų gebėjimą vairuoti ir valdyti
                        • mechanizmus.

3.Kaip vartoti Tolnexa

• • • • • • • • • • • • • Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją.
                        • Tolnexa Jums sulašins sveikatos priežiūros specialistas.
                        • Įprastinė dozė
                        • Dozė priklauso nuo paciento kūno svorio ir bendrosios sveikatos būklės. Gydytojas apskaičiuos kūno paviršiaus plotą kvadratiniais metrais (m²) ir pagal jį – reikiamą dozę.
                        • Vartojimo metodas ir būdas
                        • Tolnexa bus leidžiamas į veną (vartojamas į veną). Infuzijos trukmė – maždaug 1 val., kurios metu Jūs būsite ligoninėje.
                        • Vartojimo periodiškumas
                        • Dažniausiai šio vaisto infuzuojama kas 3 savaites.
                        • Tolnexa dozę ir vartojimo periodiškumą gydytojas gali keisti, atsižvelgdamas į kraujo tyrimų duomenis, bendrąją sveikatos būklę bei vaisto poveikį. Ypač svarbu pasakyti gydytojui, jei atsiranda viduriavimas, burnos skausmas, tirpulys, badymas, dilgčiojimas bei karščiavimas, be to, parodykite.
                        • Jam savo kraujo tyrimo rezultatus. Tai gydytojui padės nuspręsti, ar reikia mažinti dozę. Jeigu kiltų bet kokių klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba slaugytoją.

4.Galimas šalutinis poveikis

• • • • • • • • • • • • • Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
                        • Apie juos Jums papasakos gydytojas, kuris taip pat paaiškins palankius gydymo poveikius ir galimus pavojus.
                        • Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, pasireiškiančios vartojant vien tik docetakselį, yra raudonųjų ar baltųjų kraujo kūnelių kiekio sumažėjimas, nuplikimas, pykinimas, vėmimas, burnos skausmas, viduriavimas bei nuovargis.
                        • Nepageidaujamų docetakselio sukeltų reakcijų sunkumas gali padidėti, jei kartu vartojama kitokių chemoterapinių vaistų.
                        • Infuzijos metu ligoninėje gali pasireikšti toliau išvardytų alerginių reakcijų (gali pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 žmonių):
  kraujo priplūdimas į veidą ir kaklą, odos pokyčiai, niežulys;
• gniaužimas krūtinėje, kvėpavimo pasunkėjimas;
• karščiavimas arba šaltkrėtis;
• nugaros skausmas;
• kraujo spaudimo sumažėjimas.

Gali atsirasti ir sunkesnių reakcijų.

• • • • • • • • • • • • • Infuzijos metu Jūsų būklė bus atidžiai stebima. Jei pasireiškė kuris nors iš išvardytų sutrikimų, apie tai reikia nedelsiant pranešti gydytojui.
                        • Laikotarpiu nuo vienos Tolnexa infuzijos iki kitos gali atsirasti toliau išvardytas šalutinis poveikis (jo dažnumas priklauso nuo kitų kartu vartojamų vaistų):

Labai dažni (gali pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 žmonių)

• Infekcija, raudonųjų kraujo kūnelių kiekio sumažėjimas (mažakraujystė), baltųjų kraujo kūnelių, (pastarieji svarbūs organizmo apsaugai nuo infekcijos) kiekio sumažėjimas, trombocitų kiekio sumažėjimas.
• Karščiavimas. Atsiradus karščiavimui, būtina nedelsiant kreiptis į gydytoją.
• Alerginės reakcijos (aprašytos aukščiau).
• Apetito netekimas (anoreksija).
• Nemiga.
• Tirpimo, badymo ar smaigymo pojūtis arba skausmas sąnariuose ar raumenyse.
• Galvos skausmas.
• Skonio pojūčio pokytis.
• Akies uždegimas, ašarojimo sustiprėjimas.
• Patinimas dėl limfos nutekėjimo sutrikimo.
• Dusulys.
• Sloga, gerklės ir nosies uždegimas, kosulys.
• Kraujavimas iš nosies.
• Burnos skausmas.
• Virškinimo trakto sutrikimai, įskaitant pykinimą, vėmimą, viduriavimą ir vidurių užkietėjimą.
• Pilvo skausmas.
• Nevirškinimas.
• Plaukų netekimas (dažniausiai vėliau plaukų augimas vėl tampa normalus).
• Delnų ar pėdų paraudimas ir patinimas (gali pradėti luptis oda). Toks poveikis gali atsirasti ir rankose, veide ar ant viso kūno odos.
• Nagų spalvos pokytis (nagas gali nukristi).
• Raumenų maudimas ir skausmas, nugaros ar kaulų skausmas.
• Menstruacijų pokytis arba išnykimas.
• Rankų, pėdų ir kojų patinimas.
• Nuovargis arba į gripą panašūs simptomai.
• Svorio padidėjimas arba sumažėjimas.

Dažni (gali pasireikšti mažiau kaip 1 iš 10 žmonių)

• Burnos kandidamikozė.
• Skysčių kiekio sumažėjimas organizme.
• Galvos svaigimas.
• Klausos pablogėjimas.
• Kraujo spaudimo sumažėjimas, nereguliarus ar greitas širdies plakimas.
• Širdies nepakankamumas.
• Stemplės uždegimas.
• Burnos džiūvimas.
• Pasunkėjęs ar skausmingas rijimas.
• Kraujavimas.
• Kepenų fermentų kiekio padidėjimas (dėl to reikia reguliariai tirti kraują).

Nedažni (gali pasireikšti mažiau kaip 1 iš 100 žmonių)

• Alpulys.
• Odos reakcija, flebitas (venos uždegimas) ar patinimas infuzijos vietoje.
• Storosios bei plonosios žarnos uždegimas, žarnos prakiurimas.
• Kraujo krešulių atsiradimas.

Dažnis nežinomas

• Intersticinė plaučių liga (plaučių uždegimas, sukeliantis kosulį ir apsunkinantis kvėpavimą). Plaučių uždegimas gali pasireikšti, kai gydymas docetakseliu skiriamas kartu su spinduline terapija).
• Pneumonija (plaučių infekcija).
• Plaučių fibrozė (plaučių randėjimas ir plėtimasis, sukeliantys dusulį).
• Neryškus matymas, kurį sukelia akies viduje esančios tinklainės patinimas (cistinė geltonosios dėmės edema).
• Natrio kiekio sumažėjimas kraujyje.

• • • • • • • • • • • • • Pranešimas apie šalutinį poveikį
                        • www.vvkt.ltJeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojuiarba slaugytojui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai, užpildę interneto svetainėje esančią formą, paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, tel: 8 800 73568, faksu 8 800 20131 arba el. paštu . Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.

5.Kaip laikyti Tolnexa

• • • • • • • • • • • • • Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
                        • Ant pakuotės po „Tinka iki/ EXP“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.
                        • Laikyti ne aukštesnėje kaip 25°C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Po pridėjimo į infuzinį maišelį, vartoti nedelsiant. Jeigu tirpalas tuoj pat nevartojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas atsako vartotojas, paruošto vartojimui infuzinio tirpalo, nelaikyti ilgiau nei 24 val. žemesnėje kaip 25C temperatūroje, įskaitant vienos valandos trukmės infuziją į veną.

Pagal rekomendacijas paruošto infuzinio tirpalo, laikomo ne PVC maišeliuose 2 - 8C temperatūroje, fizinis ir cheminis stabilumas nekinta 7 paras.

Docetakselio infuzinis tirpalas yra persotintas, todėl laikui bėgant gali kristalizuotis. Jeigu atsiranda kristalų, tirpalas turi būti daugiau nevartojamas ir sunaikinamas.

• • • • • • • • • • • • • Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.

6.Pakuotės turinys ir kita informacija

Tolnexa sudėtis

• Veiklioji medžiaga yra docetakselis. Kiekviename koncentrato infuziniam tirpalui mililitre yra 20 mg docetakselio.

Viename 1 ml koncentrato infuziniam tirpalui flakone yra 20 mg docetakselio.

Viename 4 ml koncentrato infuziniam tirpalui flakone yra 80 mg docetakselio.

Viename 8 ml koncentrato infuziniam tirpalui flakone yra 160 mg docetakselio.

• Pagalbinės medžiagos yra polisorbatas 80, bevandenis etanolis ir bevandenė citrinų rūgštis.

Tolnexa išvaizda ir kiekis pakuotėje

Tolnexa koncentratas infuziniam tirpalui yra skaidrus, nuo šviesiai geltonos iki rusvai geltonos spalvos tirpalas.

Dėžutėje yra vienas 5 ml permatomo stiklo I tipo flakonas su fluorotec plus guminiu kamščiu, aliuminio dangteliu ir oranžiniu nuplėšiamu gaubteliu,kuriame yra1 ml koncentrato infuziniam tirpalui.

Dėžutėje yra vienas 5 ml permatomo stiklo I tipo flakonas su fluorotec plus guminiu kamščiu, aliuminio dangteliu ir raudonu nuplėšiamu gaubteliu, kuriame yra 4 ml koncentrato infuziniam tirpalui tiekiamas.

Dėžutėje yra vienas 10 ml permatomo stiklo I tipo flakonas su fluorotec plus guminiu kamščiu, aliuminio dangteliu ir raudonu nuplėšiamu gaubteliu, kuriame yra 8 ml koncentrato infuziniam tirpalui.

• • • • • • • • • • • • • Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

Rinkodaros teisės turėtojas ir gamintojas

Rinkodaros teisės turėtojas

Krka, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

• • • • • • • • • • • • • Slovėnija
                        • Gamintojas

Krka, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovėnija

arba

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

D-27472 Cuxhaven

Vokietija

• • • • • • • • • • • • • Jeigu apie šį vaistą norite sužinoti daugiau, kreipkitės į vietinį rinkodaros teisės turėtojo atstovą:

• • • • • • • • • • • • • Šio vaistinio preparato rinkodaros teisė EEE valstybėse narėse suteikta tokiais pavadinimais:

                        Valstybės narės pavadinimas	Vaistinio preparato pavadinimas
                        Olandija, Bulgarija, Čekija, Vokietija, Estija, Vengrija, Lietuva, Latvija, Lenkija, Rumunija, Slovėnija, Slovakija	Tolnexa

                        • • • • • • • • • • • • • Šis pakuotės lapelis paskutinį kartą peržiūrėtas 2015-06-11

                        http://www.vvkt.lt/Išsami informacija apie šį vaistą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje

                        • • • • • • • • • • • • • ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
                                                • Toliau pateikta informacija skirta tik sveikatos priežiūros specialistams:
                                                • TOLNEXA KONCENTRATO INFUZINIAM TIRPALUI RUOŠIMO INSTRUKCIJA
                                                • • • • • • • • • • • • • Būtina perskaityti visą pateiktą Tolnexa infuzinio tirpalo ruošimo atmintinės instrukciją.
                                                                        • Nurodymai, kaip saugiai ruošti
                                                                        • Docetakselis yra vaistas nuo vėžio. Jo, kaip ir kitų potencialiai toksiškų junginių, tirpalus ruošti ir vartoti reikia atsargiai. Rekomenduojama mūvėti pirštines.
                                                                        • Jei Tolnexa koncentrato arba infuzinio tirpalo pateko ant odos, reikia nedelsiant nuplauti dideliu vandens kiekiu su muilu. Jei jų pateko ant gleivinės, reikia nedelsiant nuplauti dideliu vandens kiekiu.
                                                                        • Ruošimas vartojimui į veną
                                                                        • Infuzinio tirpalo ruošimas
                                                                        • NEVARTOKITE kitų docetakselio turinčių vaistinių preparatų, kuriuos sudaro 2 flakonai (koncentratas ir tirpiklis) su šiuo vaistiniu preparatu (Tolnexa 20 mg/ ml koncentratas infuziniam tirpalui, kurį sudaro 1 flakonas) (20 mg/1 ml, 80 mg /4 ml, 160 mg/8 ml).
                                                                        • Tolnexa koncentrato infuziniam tirpalui NEREIKIA praskiesti tirpikliu, jis paruoštas švirkšti į infuzinį tirpalą.
                                                  Kiekvienas flakonas yra vienkartinis ir turi būti suvartojamas nedelsiant. Jei jis iškart nesuvartojamas, už jo laikymo trukmę ir sąlygas atsako vartotojas. Gali būti, kad paciento reikiamai dozei pasiekti prireiks daugiau nei vieno flakono koncentrato infuziniam tirpalui. Pavyzdžiui, 140 mg docetakselio dozę sudarys 7 ml docetakselio koncentrato infuziniam tirpalui.
                                                • Laikantis aseptikos reikalavimų graduotu švirkštu ištraukite reikiamą kiekį koncentrato infuziniam tirpalui.
                                                  • • • • • • • • • • • • Tolnexa flakone docetakselio koncentracija yra 20 mg/ml.
                                                  Sušvirkškite tirpalą vienu kartu („vienu šūviu“) į 250 ml infuzinį maišelį, kuriame yra 5% gliukozės tirpalas arba natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) infuzinis tirpalas. Jei reikia didesnės kaip 190 mg docetakselio dozės, naudojamas didesnis pagalbinio infuzinio tirpalo tūris, kad docetakselio koncentracija neviršytų 0,74 mg/ml.
                                                • Infuzinio maišelio turinys sumaišomas sukiojant rankose. Venkite stipraus kratymo ir plakimo.
                                                • Mikrobiologiniu požiūriu, skiedimas turi vykti kontroliuojamomis ir aseptinėmis sąlygomis ir infuzinis tirpalas turi būti suvartojamas nedelsiant. Jei jis iškart nesuvartojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas atsako vartotojas.

                                                Sušvirkštus docetakselį, kaip rekomenduojama, į infuzinį maišelį, docetakselio infuzinis tirpalas, laikant jį žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje išlieka stabilus 24 valandas. Jį reikia suvartoti per 24 valandas (įskaitant ir vienos valandos intraveninės infuzijos trukmę).

                                                Be to, nustatyta, kad paruošto kaip rekomenduojama, infuzinio tirpalo fizinės ir cheminės savybės ne PVC maišeliuose, laikant 2 °C – 8 °C temperatūroje išlieka nepakitusios 7 paras.

                                                Rekomenduojama vengti stipraus maišelių kratymo.

                                                Docetakselio infuzinis tirpalas yra labai prisotintas, todėl laikui bėgant gali kristalizuotis. Jei atsiranda kristalų, tirpalo vartoti nebegalima ir jį reikia išmesti.

                                                • Kaip ir kitus parenteraliai vartojamus vaistinius preparatus, infuzinį tirpalą prieš vartojimą reikia apžiūrėti. Jei yra nuosėdų, tirpalą reikia išmesti.
                                                  • • • • • • • • • • • • Atliekų tvarkymas
                                                                        • Visos medžiagos, naudotos vaistui skiesti ir infuzuoti turi būti tvarkomos pagal standartines procedūras. Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją. Kaip išmesti nereikalingus vaistus klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.