Zendractin

Tarptautinis pavadinimas	Zoledrono rūgštis
Vaisto stiprumas	4mg/100ml
Vaisto forma	infuzinis tirpalas
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	leisti į veną
Registracijos numeris	LT/1/13/3383
Registratorius	PharmaSwiss Česka republika s.r.o., Čekija
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	2013.10.09
Vaistas perregistruotas

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Zendractin 4 mg/100 ml infuzinis tirpalas

 

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Viename flakone yra 4 mg zoledrono rūgšties, atitinkančios 4,26 mg zoledrono rūgšties monohidrato.

Šio vaistinio preparato infuzuojamoje dozėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t.y. jis beveik neturi reikšmės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

 

3. FARMACINĖ FORMA

Infuzinis tirpalas

Skaidrus bespalvis tirpalas 

pH – 5,5-7,0

Osmolariškumas – 0,27-0,33 Osmol /kg

  

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

• Skeleto pažeidimų (patologinių lūžių, stuburo spaudimo, spindulinio ar chirurginio kaulų gydymo arba naviko sukeltos hiperkalcemijos) profilaktika suaugusiems pacientams, sergantiems progresavusiais, išplitusiais į kaulus piktybiniais navikais.
• Naviko sukeltos hiperkalcemijos (NSH) gydymas suaugusiems pacientams.

 

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Zendractin gali išrašyti ir leisti tik bisfosfonatų vartojimo į veną patirties turintis sveikatos priežiūros specialistas.

 

Dozavimas 

Skeleto pažeidimų profilaktika pacientams, sergantiems progresavusiais, išplitusiais į kaulus piktybiniais navikais

Suaugusiesiems, įskaitant senyvus

Rekomenduojama dozė skeleto pažeidimų profilaktikai pacientams, sergantiems progresavusiais, išplitusiais į kaulus piktybiniais navikais, yra po 4 mg zoledrono rūgšties kas 3‑4 savaites. Papildomai reikia skirti gerti 500 mg kalcio ir 400 TV vitamino D per parą.

Sprendžiant ar skirti šio vaistinio preparato skeleto pažeidimų profilaktikai pacientui, kurio kauluose yra metastazių, reikia atsižvelgti į tai, kad gydomasis poveikis pasireiškia po 2-3 mėnesių.

 

NSH gydymas

Suaugusiesiems, įskaitant senyvus

Hiperkalcemijai gydyti, kai pagal albuminą koreguota kalcio koncentracija serume yra ≥ 12,0 mg/dl ar 3,0 mmol/l, rekomenduojama vienkartinė 4 mg zoledrono rūgšties dozė.

 

Sutrikusi inkstų funkcija

NSH

NSH sergantiems pacientams, kurių inkstų funkcija sunkiai sutrikusi, Zendractin galima skirti tik įvertinus gydymo riziką ir naudą. Į klinikinius tyrimus nebuvo įtraukta pacientų, kurių serume kreatinino koncentracija viršijo 400 μmol/l ar 4,5 mg/dl. NSH sergantiems pacientams, kurių serume kreatinino koncentracija mažesnė kaip 400 μmol/l ar < 4,5 mg/dl, dozės koreguoti nereikia (žr. 4.4 skyrių).

 

Skeleto pažeidimų profilaktika pacientams, sergantiems progresavusiais, išplitusiais į kaulus piktybiniais navikais

Prieš skiriant Zendractin pacientams, sergantiems daugine mieloma arba turintiems solidinių navikų metastazių kauluose, būtina ištirti kreatinino koncentraciją serume ir kreatinino klirensą (CLcr). CLcr apskaičiuojamas pagal kreatinino koncentraciją serume naudojant Cockcroft-Gault formulę. Jeigu inkstų funkcija sunkiai sutrikusi (CLcr < 30 ml/min.), pradėti vartoti Zendractin nerekomenduojama. Į zoledrono rūgšties klinikinius tyrimus nebuvo įtraukta pacientų, kurių serume kreatinino koncentracija viršijo 265 μmol/l ar 3,0 mg/dl. 

Jeigu inkstų funkcija normali (CLcr > 60 ml/min.), zoledrono rūgšties 4 mg/100 ml infuzinį tirpalą galima leisti be papildomo ruošimo. Jeigu yra metastazių kauluose, o inkstų funkcija iki gydymo lengvai ar vidutiniškai sutrikusi (CLcr 30 – 60 ml/min.), rekomenduojamos sumažintos Zendractin dozės (taip pat žr. 4.4 skyrių):

Pradinis kreatinino klirensas (ml/min).	Rekomenduojama zoledrono rūgšties dozė *
> 60	4,0 mg
50‑60	3,5 mg*
40‑49	3,3 mg*
30‑39	3,0 mg*

* Dozės apskaičiuotos taip, kad AUC būtų 0,66 mg´val./l, kai CLcr = 75 ml/min. Jeigu inkstų funkcija sutrikusi, toks pats AUC turėtų susidaryti vartojant mažesnę dozę.

 

Prieš vartojant kiekvieną Zendractin dozę būtina ištirti kreatinino koncentraciją serume. Jeigu inkstų funkcija pablogėtų, reikia atidėti kitos dozės vartojimą. Klinikinių tyrimų metu inkstų funkcijos pablogėjimo kriterijai buvo:

• pacientams, kurių serume pradinė kreatinino koncentracija normali (< 1,4 mg/dl ar < 124 μmol/l) – jos padidėjimas 0,5 mg/dl ar 44 μmol/l;
• pacientams, kurių serume pradinė kreatinino koncentracija nenormali (> 1,4 mg/dl ar > 124 μmol/l) – jos padidėjimas 1,0 mg/dl ar 88 μmol/l.

Klinikinių tyrimų metu zoledrono rūgšties vėl pradėta vartoti tik kai kreatinino koncentracija nuo pradinės skyrėsi ne daugiau kaip 10 % (žr. 4.4 skyrių). Gydymą reikia tęsti tokia Zendractin doze, kokia vartota prieš jį nutraukiant.

 

Vaikų populiacija

Zoledrono rūgšties saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo 1 iki 17 metų neištirti. Turimi duomenys pateikiami 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

 

Vartojimo metodas 

Leisti į veną.

 

Zendractin 4 mg/100 ml infuzinį tirpalą reikia infuzuoti į veną vienu kartu, ne greičiau kaip per 15 min.

Jei inkstų funkcija normali (CLcr > 60 ml/min.), zoledrono rūgšties 4 mg/100 ml infuzinio tirpalo skiesti negalima.

Jeigu inkstų funkcija lengvai ar vidutiniškai sutrikusi, zoledrono rūgšties dozę rekomenduojama sumažinti (žr. aukščiau esantį skyrių „Dozavimas“ ir 4.4 skyrių).

Kaip ruošti mažesnę dozę pacientams, kurių pradinis CLcr ≤ 60 ml/min., nurodyta 1 lentelėje žemiau: reikia pašalinti iš flakono nurodytą Zendractin tirpalo tūrį ir jį jo vietą suleisti tiek pat sterilaus 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido arba 5 % gliukozės injekcinio tirpalo.

 

1 lentelė. Mažesnei zoledrono rūgšties dozei skirto 4 mg/100 ml infuzinio tirpalo ruošimas

Pradinis kreatinino klirensas (ml/min.)	Ištrauktinas Zendractin infuzinio tirpalo tūris (ml)	Sterilaus 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido arba 5 % gliukozės injekcinio tirpalo tūris (ml), kuriuo reikia pakeisti ištrauktąjį	Pakoreguota dozė (mg zoledrono rūgšties/100 ml tirpalo)
50-60	12,0	12,0	3,5
40-49	18,0	18,0	3,3
30-39	25,0	25,0	3,0

 

Zendractin 4 mg/100 ml infuzinio tirpalo negalima maišyti su kitais infuziniais tirpalais. Jį reikia suleisti į veną atskirai, naudojant atskirą infuzijos sistemą.

Būtina užtikrinti gerą paciento hidraciją iki Zendractin infuzijos ir po jos.

 

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, kitiems bisfosfonatams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Žindymas (žr. 4.6 skyrių).

 

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Bendri

Prieš skiriant Zendractin būtina įvertinti paciento būklę ir įsitikinti, kad organizme pakanka skysčių.

Jeigu yra širdies nepakankamumo rizika, per daug skysčių skirti negalima.

Pradėjus gydyti zoledrono rūgštimi, būtina reguliariai tirti įprastus su hiperkalcemija susijusius metabolizmo rodiklius (kalcio, fosfato ir magnio koncentracijas serume). Jei pasireiškia hipokalcemija, hipofosfatemija ar hipomagnezemija, gali prireikti trumpalaikio gydymo jų kiekiui papildyti. Esant negydytai hiperkalcemijai, inkstų funkcija dažniausiai būna šiek tiek sutrikusi, todėl svarstytina būtinybė ją reguliariai tirti.

Zendractin sudėtyje yra tos pačios veikliosios medžiagos, kaip ir kitų zoledrono rūgšties 5 mg/100 ml preparatų. Kartu su šiuo vaistiniu preparatu negalima vartoti zoledrono rūgšties 5 mg/100 ml ir jokių kitų bisfosfonatų, kadangi jų, vartojamų kartu, poveikis nežinomas.

 

Inkstų nepakankamumas

Jeigu yra duomenų, kad NSH sergančio paciento inkstų funkcija sutrikusi, tai reikia tinkamai ištirti jo būklę ir įvertinti, ar laukiama Zendractin viršija galimą riziką.

Sprendžiant ar skirti šio vaistinio preparato skeleto pažeidimų profilaktikai pacientui, kurio kauluose yra metastazių žinotina, kad gydomasis poveikis pasireiškia po 2-3 mėnesių.

Gauta pranešimų apie inkstų disfunkcijos pasireiškimą vartojant zoledrono rūgšties. Inkstų funkcijos pablogėjimo riziką gali didinti dehidracija, iki gydymo sutrikusi inkstų funkcija, daug gydymo zoledrono rūgštimi ir kitais bisfosfonatais kursų bei kiti kartu vartojami nefrotoksiški vaistiniai preparatai. Inkstų funkcijos pablogėjimo rizika būna mažesnė 4 mg zoledrono rūgšties suleidžiant per 15 min., tačiau vis dėlto ji išlieka. Gauta pranešimų apie inkstų funkcijos pablogėjimą net pavartojus pradinę arba vienintelę zoledrono rūgšties 4 mg dozę ir jo progresavimą iki inkstų nepakankamumo bei dializės būtinybės. Kartais, bet rečiau, padidėja kreatinino koncentracija serume kai kurių pacientų, ilgai vartojančių rekomenduojamas zoledrono rūgšties dozes skeleto pažeidimų profilaktikai.

Prieš leidžiant kiekvieną Zendractin dozę, būtina ištirti kreatinino koncentraciją serume. Jeigu kauluose yra metastazių, o inkstų funkcija lengvai ar vidutiniškai sutrikusi, gydymą rekomenduojama pradėti mažesne zoledrono rūgšties doze. Nustačius inkstų funkcijos pablogėjimą, kitos Zendractin dozės vartojimą reikia atidėti. Ją galima leisti tik kai kreatinino koncentracija serume nuo pradinės skirsis ne daugiau kaip 10 % (tokią pačią, kokia vartota iki tol).

Zoledrono rūgštis gali pabloginti inkstų funkciją, nėra klinikinių saugumo duomenų iki gydymo buvus sunkiam inkstų nepakankamumui (klinikinių tyrimų metu NSH sergantiems pacientams jis diagnozuotas serume esant kreatinino ≥ 400 μmol/l ar ≥ 4,5 mg/dl, o sergantiems į kaulus metastazavusiu vėžiu ≥ 265 μmol/l ar ≥ 3,0 mg/dl), o farmakokinetikos iki gydymo buvus sunkiai sutrikusiai inkstų funkcijai (kreatinino klirensas < 30 ml/min) duomenų yra nedaug, todėl jeigu inkstų funkcija sunkiai sutrikusi, zoledrono rūgšties vartoti nerekomenduojama.

 

Kepenų nepakankamumas

Vartojimo pacientams, kurių kepenų funkcija sunkiai sutrikusi, duomenų yra nedaug, todėl specifinių rekomendacijų jiems pateikti negalima.

 

Žandikaulio osteonekrozė

Gauta pranešimų apie kaulų rezorbciją slopinančiais vaistiniais preparatais (pvz., zoledrono rūgštimi) gydomiems pacientams, kurių dauguma sirgo vėžiu, pasireiškusią žandikaulio osteonekrozę (ŽON). Daugeliui jų taip pat taikyta chemoterapija ir gydymas kortikosteroidais. Dauguma registruotų atvejų ši komplikacija buvo susijusi su dantų procedūromis (pvz., danties ištraukimu). Daugeliui pacientų buvo lokalios infekcijos (pvz., osteomielito) požymių.

Vertinant individualią ŽON riziką, reikia atsižvelgti į šiuos rizikos veiksnius:

• vartojamo bisfosfonato potenciją (didesnę riziką kelią didesnės potencijos preparatai), vartojimo būdą (didesnė rizika kyla vartojant parenteraliai) ir kumuliacinę dozę;
• vėžį, chemoterapiją (žr. 4.5 skyrių), radioterapiją, kortikosteroidų vartojimą, rūkymą;
• anksčiau buvusias dantų ligas, prastą burnos higieną, periodonto ligas, invazines dantų procedūras ir prastai priderintus dantų protezus.

Jeigu yra kitų rizikos veiksnių, tai prieš skiriant bisfosfonatų svarstytina būtinybė apžiūrėti dantis ir atlikti atitinkamas profilaktines dantų procedūras.

Gydant tokius pacientus, reikia vengti invazinių dantų procedūrų, jei tai įmanoma. Jeigu gydant bisfosfonatu prasidėjo žandikaulio nekrozė, dantų operacija gali dar pabloginti būklę. Nėra duomenų, ar nutraukus bisfosfonato vartojimą sumažėtų žandikaulio nekrozės rizika, kai būtina dantų procedūra. Dėl tolesnio gydymo gydytojas turi spręsti atsižvelgdamas, remdamasis individualiu naudos ir rizikos santykio vertinimu.

 

Kaulų ir raumenų skausmas

Vartojant į rinką pateiktų zoledrono rūgšties preparatų, gauta pranešimų apie stiprų ir kartais net bejėgiškumą sukėlusį kaulų, sąnarių ir (ar) raumenų skausmą. Vis dėlto tokių pranešimų gauta nedažnai. Šių simptomų pasireikšdavo praėjus nuo dienos iki kelių mėnesių nuo gydymo pradžios. Daugumai pacientų simptomai palengvėjo nutraukus gydymą, tačiau daliai jie atsinaujino vėl pradėjus vartoti zoledrono rūgšties ar kito bisfosfonato.

 

Netipiniai šlaunikaulio lūžiai

Gauta pranešimų apie netipinius šlaunikaulio pogūbrinius ir diafizės lūžius vartojant bisfosfonatų, dauguma atvejų – ilgai gydžius osteoporozę. Šie skersiniai ar trumpi įstrižiniai lūžiai galimi bet kurioje šlaunikaulio vietoje – nuo mažojo gūbrio iki virškrumplinės keteros. Jie įvyksta po mažos traumos arba net be jos. Kai kurie pacientai kelias savaites ar mėnesius iki pilno šlaunikaulio lūžio jaučia šlaunies ar kirkšnies skausmą, dažnai susijusį su stresinių lūžių radiologiniais požymiais. Lūžiai dažnai būna abipusiai, todėl lūžus bisfosfonatu gydomo paciento šlaunikaulio kūnui, reikia ištirti ir priešingos pusės šlaunikaulį. Be to, gauta pranešimų apie blogą tokių lūžių gijimą. Įtarus netipinį šlaunikaulio lūžį, reikia įvertinti individualią riziką ir apsvarstyti, ar nevertėtų nutraukti bisfosfonato vartojimo, kol pacientas bus ištirtas. 

Pacientui reikia patarti, kad praneštų apie bet kokį šlaunies, klubo ar kirkšnies skausmą, pasireiškusį vartojant bisfosfonatų. Atsiradus tokių simptomų reikia ištirti, ar pacientas nepatyrė nepilno šlaunikaulio lūžio.

 

Hipokalcemija

Gauta pranešimų apie hipokalcemiją, pasireiškusią vartojant zoledrono rūgšties. Užfiksuota ryškios hipokalcemijos sukeltų širdies aritmijų ir neurologinių nepageidaujamų reiškinių (traukuliai, tirpulys arba nutirpimas, tetanija). Taip pat gauta pranešimų apie ryškią hipokalcemiją, dėl kurios pacientus reikėjo hospitalizuoti. Kai kuriais atvejais hipokalcemija gali būti pavojinga gyvybei (žr. 4.8 skyrių).

Vienoje infuzuojamoje šio vaistinio preparato dozėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t.y. jis beveik neturi reikšmės.

 

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Klinikinių tyrimų metu zoledrono rūgšties vartojant kartu su įprastais priešvėžiniais vaistais, diuretikais, antibiotikais ir analgetikais, klinikinės sąveikos nenustatyta. Zoledrono rūgštis reikšmingai nesijungia su plazmos baltymais ir neslopina žmogaus P450 fermentų in vitro (žr. 5.2 skyrių), tačiau formalių klinikinės sąveikos tyrimų neatlikta.

Rekomenduojama laikytis atsargumo priemonių, kai bisfosfonatų vartojama kartu su aminoglikozidais, nes šių vaistinių preparatų poveikis gali sumuotis, todėl kalcio koncentracija serume gali būti sumažėjusi ilgiau negu reikia. 

Atsargumo priemonės būtinos, kai Zendractin vartojama su galinčiais nefrotoksiškai veikti vaistiniais preparatais. Taip pat reikia atkreipti dėmesį į hipomagnezemijos galimybę gydymo metu.

Daugine mieloma liga sergančių pacientų inkstų veiklos sutrikimo rizika gali padidėti zoledrono rūgšties vartojant kartu su talidomidu.

Kartu su angiogenezę slopinančiais vaistiniais preparatais zoledrono rūgšties skiriama atsargiai, kadangi tokiais atvejais dažniau pasireiškia ŽON.

 

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Adekvačių zoledrono rūgšties vartojimo nėštumo metu duomenų nėra. Zoledrono rūgšties poveikio gyvūnų reprodukcijai tyrimai parodė toksinį poveikį (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Nėštumo metu zoledrono rūgšties vartoti negalima.

 

Žindymas

Nežinoma, ar zoledrono rūgšties patenka į moters pieną. Žindyvėms zoledrono rūgšties vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

 

Vaisingumas

Tirtas galimas kenksmingas zoledrono rūgšties poveikis žiurkių ir jų F1 kartos palikuonių vaisingumui. Tyrimo metu pasireiškė sustiprėjęs farmakologinis poveikis, laikomas susijusiu su kalcio metabolizmo skelete slopinimu, dėl kurio atsivedimo laikotarpiu atsirado hipokalcemija (bisfosfonatų grupei būdingas poveikis) ir distocija, todėl tyrimą teko nutraukti anksčiau laiko, o tai neleido numatyti aiškesnio zoledrono rūgšties poveikio žmonių vaisingumui.

 

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Dėl nepageidaujamų reakcijų (pvz., svaigulio ir mieguistumo) gali sutrikti gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus, todėl vartojant zoledrono rūgšties vairuoti ir valdyti mechanizmus reikia atsargiai.

 

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažnai pranešta apie per 3 dienas po zoledrono rūgšties vartojimo pasireiškusią ūminės fazės reakciją, kurios simptomai yra kaulų skausmas, karščiavimas, nuovargis, sąnarių skausmas, raumenų skausmas, stingulys ir artritas su vėlesniu sąnarių patinimu. Jie dažniausiai praeina per keletą dienų (žr. atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimą žemiau).

Svarbūs sutrikimai, kurių rizika nustatyta vartojant zoledrono rūgšties pagal patvirtintas indikacijas, yra sutrikusi inkstų funkcija, žandikaulio osteonekrozė, ūminės fazės reakcija, hipokalcemija, akių nepageidaujami reiškiniai, prieširdžių virpėjimas ir anafilaksija. Kiekvieno jų dažnis nurodytas 2 lentelėje.

 

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

2 lentelėje nurodytos nepageidaujamos reakcijos nustatytos klinikinių tyrimų metu ir pranešimų pateikus į rinką duomenimis. Dauguma jų pasireiškė ilgai vartojus 4 mg zoledrono rūgšties.

 

2 lentelė

Nepageidaujamos reakcijos kiekvienoje organų ir sistemų grupėje sugrupuotos pagal dažnį (pradedant nuo dažniausių) jį apibūdinant taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Dažni:	anemija
Nedažni:	trombocitopenija, leukopenija
Reti:	pancitopenija
Imuninės sistemos sutrikimai
Nedažni:	padidėjusio jautrumo reakcija
Reti:	angioedema
Psichikos sutrikimai
Nedažni:	nerimas, sutrikęs miegas
Reti:	sumišimas
Nervų sistemos sutrikimai
Dažni:	galvos skausmas
Nedažni:	svaigulys, parestezija, pakitęs skonis, hipestezija, hiperestezija, tremoras, mieguistumas
Labai reti:	traukuliai, tirpulys arba nutirpimas ir tetanija dėl hipokalcemijos
Akių sutrikimai
Dažni:	konjunktyvitas
Nedažni:	neryškus matymas, skleritas ir akiduobės uždegimas
Labai reti:	uveitas, episkleritas
Širdies sutrikimai
Nedažni:	hipertenzija, hipotenzija, prieširdžių virpėjimas, apalpimą ar kraujotakos kolapsą sukėlusi hipotenzija
Reti:	bradikardija
Labai reti:	širdies aritmija dėl hipokalcemijos
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai
Nedažni:	dusulys, kosulys, bronchų konstrikcija
Reti:	intersticinė plaučių liga
Virškinimo trakto sutrikimai
Dažni:	pykinimas, vėmimas, anoreksija
Nedažni:	viduriavimas, vidurių užkietėjimas, pilvo skausmas, dispepsija, stomatitas, sausa burna
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Nedažni:	niežėjimas, išbėrimas (įskaitant eriteminį ir makulinį), padidėjęs prakaitavimas
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Dažni:	kaulų skausmas, mialgija, artralgija, išplitęs skausmas
Nedažni:	raumenų mėšlungis, žandikaulio osteonekrozė
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Dažni:	sutrikusi inkstų funkcija
Nedažni:	ūminis inkstų nepakankamumas, hematurija, proteinurija
Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Dažni:	karščiavimas, į gripą panašus sindromas (nuovargis, stingulys, bendras negalavimas ir karščio pylimas)
Nedažni:	astenija, periferinė edema, injekcijos vietos reakcija (įskaitant skausmą, sudirginimą, patinimą, sukietėjimą), krūtinės skausmas, svorio prieaugis, anafilaksinė reakcija ar šokas, dilgėlinė
Reti:	artritas ir sąnarių patinimas (ūminės reakcijos fazės simptomai)
Tyrimai
Labai dažni:	hipofosfatemija
Dažni:	padidėjusi kreatinino ir šlapalo koncentracija kraujyje, hipokalcemija
Nedažni:	hipomagnezemija, hipokalemija
Reti:	hiperkalemija, hipernatremija

 

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas 

Sutrikusi inkstų funkcija

Gauta pranešimų apie vartojant zoledrono rūgšties sutrikusią inkstų funkciją. Zoledrono rūgšties registracijai naudotų klinikinių tyrimų (jos preparatų vartojant skeleto pažeidimų profilaktikai sergant progresavusiais, išplitusiais į kaulus piktybiniais navikais) bendrais saugumo duomenimis, inkstų nepakankamumo nepageidaujamų reiškinių, įtariamai susijusių su zoledrono rūgštimi (t.y. nepageidaujamų reakcijų) dažnis buvo: sergant daugine mieloma – 3,2 %, prostatos vėžiu – 3,1 %, krūties vėžiu – 4,3 %, plaučių ir kitais solidiniais navikais – 3,2 %. Inkstų funkcijos pablogėjimo riziką gali didinti dehidracija, iki gydymo sutrikusi inkstų funkcija, daug gydymo zoledrono rūgštimi ir kitais bisfosfonatais kursų, kartu vartojami kiti nefrotoksiški vaistiniai preparatai ir trumpesnė už šiuo metu rekomenduojamą infuzijos trukmė. Gauta pranešimų apie inkstų funkcijos pablogėjimą net pavartojus pradinę arba vienintelę zoledrono rūgšties 4 mg dozę ir jo progresavimą iki inkstų nepakankamumo bei dializės būtinybės (žr. 4.4 skyrių).

 

Žandikaulio osteonekrozė

Gauta pranešimų apie kaulų rezorbciją slopinančiais vaistiniais preparatais (pvz., zoledrono rūgštimi) gydomiems pacientams, kurių dauguma sirgo vėžiu, pasireiškusią osteonekrozę (dauguma atvejų – žandikaulio). Daugeliu atvejų buvo lokalios infekcijos (pvz., osteomielito) požymių. Dažniausiai ši komplikacija pasireiškė vėžiu sergantiems pacientams ištraukus dantį arba po kitokios dantų operacijos. Nustatyti žandikaulio nekrozės rizikos faktoriai yra vėžys, kartu taikomas gydymas (pvz., chemoterapija, radioterapija, kortikosteroidų vartojimas) ir gretutinės ligos (pvz., anemija, koagulopatijos, infekcijos, iki gydymo buvusios burnos ertmės ligos). Priežastinis ryšys nenustatytas, tačiau dantų operacijų rekomenduojama vengti, nes gijimo periodas gali būti ilgesnis (žr. 4.4 skyrių).

 

Prieširdžių virpėjimas

Vieno 3 metų, randomizuoto, dvigubai aklo, kontroliuojamo tyrimo metu lyginant kartą per metus vartojamos 5 mg zoledrono rūgšties ir placebo veiksmingumą bei saugumą gydant pomenopauzinę osteoporozę, prieširdžių virpėjimas pasireiškė iš viso 2,5 % (96 iš 3 862) pacienčių, vartojusių 5 mg zoledrono rūgšties, ir 1,9 % (75 iš 3 852) vartojusių placebą. Sunkių prieširdžių virpėjimo nepageidaujamų reiškinių nustatyta 1,3 % (51 iš 3 862) pacienčių, vartojusių 5 mg zoledrono rūgšties, ir 0,6 % (22 iš 3 852) vartojusių placebą. Šio tyrimo metu nustatytas skirtumas kitų zoledrono rūgšties tyrimų metu nepastebėtas (taip pat ir onkologinėmis ligomis sergantiems pacientams kas 3-4 savaites vartojant po 4 mg zoledrono rūgšties). Dažnesnio prieširdžių virpėjimo pasireiškimo vieno klinikinio tyrimo metu mechanizmas nežinomas.

 

Ūminės fazės reakcija

Šiai nepageidaujamai reakcijai būdinga grupė simptomų: karščiavimas, raumenų skausmas, galvos skausmas, galūnių skausmas, pykinimas, vėmimas, viduriavimas, sąnarių skausmas ir artritas su vėlesniu sąnarių patinimu. Ji prasideda praėjus iki 3 dienų po zoledrono rūgšties infuzijos ir dar vadinama panašiais į gripo arba pasireiškusiais suleidus vaistinio preparato simptomais.

 

Netipiniai šlaunikaulio lūžiai

Šį vaistinį preparatą pateikus į rinką, nustatyta retų netipinio šlaunikaulio lūžio (pogūbrinio arba diafizės) atvejų (tai yra bisfosfonatų grupei būdinga nepageidaujama reakcija).

 

Su hipokalcemija susijusios NRV

Vartojant zoledrono rūgšties pagal patvirtintas indikacijas, nustatyta svarbi hipokalcemijos rizika. Klinikinių tyrimų duomenys ir vaistinį preparatą pateikus į rinką gauti pranešimai pakankamai patvirtina ryšį tarp zoledrono rūgšties vartojimo ir užfiksuotų hipokalcemijos reiškinių, nulėmusių širdies aritmijas. Be to, yra įrodymų, kad zoledrono rūgšties vartojimas yra susijęs su hipokalcemijos reiškiniais, nulėmusiais neurologinius sutrikimus – traukulius, nejautrą ir tetaniją (žr. 4.4 skyrių).

 

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

 

4.9 Perdozavimas

Ūminio apsinuodijimo zoledrono rūgštimi klinikinės patirties yra nedaug. Pranešta apie per apsirikimą pavartotas iki 48 mg zoledrono rūgšties dozes. Suleidus didesnę už rekomenduojamą dozę (žr. 4.2 skyrių), pacientą būtina atidžiai stebėti, nes yra buvę atvejų, kai sutriko inkstų funkcija (iki inkstų nepakankamumo) ir nenormaliai pakito elektrolitų (kalcio, fosforo ir magnio) koncentracijos serume. Pasireiškus hipokalcemijai, reikia infuzuoti kalcio gliukonato pagal klinikinį poreikį.

 

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kaulų ligoms gydyti vartojami vaistiniai preparatai, bisfosfonatai, ATC kodas – M05BA08.

Zoledrono rūgštis priklauso bisfosfonatų grupei ir labiausiai veikia kaulus. Ji slopina osteoklastų sukeliamą kaulų rezorbciją.

Selektyvų bisfosfonatų poveikį kaulams lemia didelis jų afinitetas mineralizuotiems kaulams, tačiau tikslus molekulinis veikimo (osteoklastų aktyvumo slopinimo) mechanizmas dar nežinomas. Ilgalaikių gyvūnų tyrimų metu zoledrono rūgštis slopino kaulų rezorbciją ir neigiamai neveikė jų formavimosi, mineralizacijos bei mechaninių savybių.

Zoledrono rūgštis ne tik stipriai slopina kaulų rezorbciją, bet ir turi antinavikinių savybių, kurios gali palankiai įtakoti bendrą veiksmingumą gydant metastazinę kaulų ligą. Ikiklinikinių tyrimų metu nustatytos šios savybės:

• in vivo: osteoklastų sukeliamos kaulų rezorbcijos slopinimas (dėl jo kaulų čiulpų mikroaplinka pakinta ir pasidaro mažiau palanki naviko ląstelėms augti) bei antiangiogeninis ir skausmą malšinantis poveikis;
• in vitro: osteoblastų proliferacijos slopinimas, tiesioginis citostatinis ir apoptozę skatinantis poveikis naviko ląstelėms, sinergistinis citostatinis poveikis su kitais priešvėžiniais vaistiniais preparatais, adheziją ir invaziją slopinantis poveikis.

 

Skeleto pažeidimų profilaktikos pacientams, sergantiems progresavusiais, išplitusiais į kaulus piktybiniais navikais, klinikinių tyrimų duomenys

Pirmojo randomizuoto, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo metu lygintas 4 mg zoledrono rūgšties ir placebo poveikis saugant nuo skeleto pažeidimų (SP) prostatos vėžiu sergančius pacientus. 4 mg zoledrono rūgšties reikšmingai sumažino dalį pacientų, kuriems atsirado bent vienas SP, daugiau kaip 5 mėnesiais pailgino vidurinį laiką iki pirmojo SP ir sumažino SP atvejų skaičių vienam pacientui per metus (sergamumą SP). Dauginių reiškinių analizės duomenimis, 4 mg zoledrono rūgšties sumažino santykinę SP riziką 36 % daugiau už placebą. Be to, 4 mg zoledrono rūgšties vartojusiems pacientams skausmas sustiprėjo mažiau negu vartojusiems placebą (po 3, 9, 21 ir 24 mėnesio šis skirtumas buvo reikšmingas). Patologinių lūžių patyrė mažiau pacientų, vartojusių 4 mg zoledrono rūgšties. Esant blastinių pažeidimų gydomasis poveikis buvo silpnesnis. Veiksmingumo rezultatai pateikti 3 lentelėje.

Antrojo tyrimo, kuriame dalyvavo solidiniais navikais (išskyrus krūties ir prostatos vėžį) sirgę pacientai, metu 4 mg zoledrono rūgšties reikšmingai sumažino SP patyrusių pacientų dalį, daugiau kaip 2 mėnesiais pailgino vidurinį laiką iki pirmojo SP ir sumažino sergamumą SP. Dauginių reiškinių analizės duomenimis, 4 mg zoledrono rūgšties sumažino santykinę SP riziką 30,7 % daugiau už placebą. Veiksmingumo rezultatai pateikti 4 lentelėje.

3 lentelė. Veiksmingumo duomenys (prostatos vėžys, gydytas hormonais)

	Bet koks SP (+NSH)		Lūžiai*		Kaulų gydymas spinduliais
	4 mg zoledrono rūgšties	Placebas	4 mg zoledrono rūgšties	Placebas	4 mg zoledrono rūgšties	Placebas
N	214	208	214	208	214	208
Pacientai, kuriems nustatyta SP (%)	38	49	17	25	26	33
p reikšmė	0,028		0,052		0,119
Vidurinis laikas iki SP (dienos)	488	321	NP	NP	NP	640
p reikšmė	0,009		0,020		0,055
Sergamumas SP	0,77	1,47	0,20	0.45	0.42	0.89
p reikšmė	0,005		0,023		0,060
Dauginių reiškinių rizikos sumažėjimas ** (%)	36	-	NS	NS	NS	NS
p reikšmė	0,002		NS		NS

* Įskaitant slankstelių ir ne slankstelių lūžius.

** Įskaitant visus SP (bendrą skaičių ir laiką iki kiekvieno SP tyrimo metu).

NP – nepasiekta.

NS – neskaičiuota.

 

4 lentelė. Veiksmingumo duomenys (solidiniai navikai, išskyrus krūties ir prostatos vėžį)

	Bet koks SP (+NSH)		Lūžiai*		Kaulų gydymas spinduliais
	4 mg zoledrono rūgšties	Placebas	4 mg zoledrono rūgšties	Placebas	4 mg zoledrono rūgšties	Placebas
N	257	250	257	250	257	250
Pacientai, kuriems nustatyta SP (%)	39	48	16	22	29	34
p reikšmė	0,039		0,064		0,173
Vidurinis laikas iki SP (dienos)	236	155	NP	NP	424	307
p reikšmė	0,009		0,020		0,079
Sergamumas SP	1,74	2,71	0,39	0.63	1.24	1.89
p reikšmė	0,012		0,066		0,099
Dauginių reiškinių rizikos sumažėjimas ** (%)	30,7	-	NS	NS	NS	NS
p reikšmė	0,003		NS		NS

* Įskaitant slankstelių ir ne slankstelių lūžius.

** Įskaitant visus SP (bendrą skaičių ir laiką iki kiekvieno SP tyrimo metu).

NP – nepasiekta.

NS – neskaičiuota.

 

Trečio III fazės randomizuoto, dvigubai aklo tyrimo, kuriame dalyvavo daugine mieloma arba krūties vėžiu sirgę pacientai, turėję bent vieną kaulų pažeidimą, metu lygintas 4 mg zoledrono rūgšties ir 90 mg pamidronato kas 3 – 4 savaites poveikis. Gauti duomenys rodo panašų 4 mg zoledrono rūgšties ir 90 mg pamidronato veiksmingumą saugant nuo SP. Dauginių reiškinių analizė atskleidė reikšmingą (16 %) rizikos sumažėjimą vartojant 4 mg zoledrono rūgšties, palyginus pamidronato vartojimu. Veiksmingumo duomenys pateikti 5 lentelėje.

 

5 lentelė. Veiksmingumo duomenys (krūties vėžys ir dauginė mieloma)

	Bet kuris SP (+NSH)		Lūžiai*		Kaulų gydymas spinduliais
	4 mg zoledrono rūgšties	90 mg pamidro-nato	4 mg zoledrono rūgšties	90 mg pamidro-nato	4 mg zoledrono rūgšties	90 mg pamidro-nato
N	561	555	561	555	561	555
Pacientai, kuriems nustatyta SP (%)	48	52	37	39	19	24
p reikšmė	0,198		0,653		0,037
Vidurinis laikas iki SP (dienos)	376	356	NP	714	NP	NP
p reikšmė	0,151		0,672		0,026
Sergamumas SP	1,04	1,39	0,53	0,60	0,47	0,71
p reikšmė	0,084		0,614		0,015
Dauginių reiškinių rizikos sumažėjimas ** (%)	16	-	NS	NS	NS	NS
p reikšmė	0,030		NS		NS

* Įskaitant slankstelių ir ne slankstelių lūžius.

** Įskaitant visus SP (bendrą skaičių ir laiką iki kiekvieno SP tyrimo metu).

NP – nepasiekta.

NS – neskaičiuota.

 

Zoledrono rūgšties 4 mg poveikis SP dažnio santykiui taip pat tirtas dvigubai aklo, randomizuoto, placebu kontroliuojamo tyrimo metu. SP dažnio santykis apskaičiuotas bendrą SP reiškinių (išskyrus hiperkalcemiją) skaičių padalijus iš viso rizikos laikotarpio bei koreguotas atsižvelgiant į ankstesnius lūžius. Šio tyrimo metu 228 pacientės, turėjusios dokumentuotų krūties vėžio metastazių kauluose, vartojo po 4 mg zoledrono rūgšties arba placebą kas 4 savaites 1 metus. Į zoledrono rūgšties ir placebo grupes pacientės buvo paskirstytos po lygiai.

SP dažnis (reiškinių skaičius vienam žmogui per metus) 4 mg zoledrono rūgšties vartojusioms pacientėms buvo 0,628, vartojusioms placebą – 1,096. Bent vieną SP (išskyrus hiperkalcemiją) patyrė 29,8 % 4 mg zoledrono rūgšties ir 49,6 % placebo grupės pacienčių (p = 0,003). 4 mg zoledrono rūgšties vartojusios pacientės laikotarpio iki pirmo SP medianos (vidurinės reikšmės) iki tyrimo pabaigos nepasiekė, tačiau joms šis laikotarpis buvo gerokai ilgesnis negu placebo grupės (p = 0,007). Dauginių reiškinių analizės duomenimis, 4 mg zoledrono rūgšties sumažino SP riziką 41 % daugiau už placebą (rizikos santykis – 0,59, p = 0,019).

Zoledrono rūgšties (palyginus su placebo) grupės pacientėms po 4 savaičių ir visais vėlesniais tirtais momentais nustatytas statistikai reikšmingai geresnis Trumpo skausmo aprašo skalės rodiklis (angl. Brief Pain Inventory, BPI) (1 pav.). Zoledrono rūgšties vartojusių pacienčių skausmo rodiklis buvo nuolat mažesnis už pradinį, kartu su skausmo susilpnėjimu joms pasireiškė analgetikų poreikio mažėjimo tendencija.

 

1 pav. Trumpo skausmo aprašo skalės rodiklio, palyginus su pradiniu, vidutiniai pokyčiai. Statistikai reikšmingi (p < 0,05) skirtumai tarp lyginamųjų 4 mg zoledrono rūgšties ir placebo grupių pažymėti žvaigždute (*).

 

NSH gydymo klinikinių tyrimų duomenys

Navikų sukeltos hiperkalcemijos (NSH) klinikinių tyrimų duomenimis, zoledrono rūgštis mažina kalcio koncentraciją serume ir jo kiekį šlapime. I fazės dozės nustatymo tyrimų metu tirtos veiksmingos dozės lengva ar vidutinio sunkumo NSH sergantiems pacientams buvo 1,2‑2,5 mg.

4 mg zoledrono rūgšties ir 90 mg pamidronato poveikiui palyginti atlikta iš anksto numatyta dviejų pagrindinių, daugiacentrių NSH tyrimų duomenų analizė. Po 4 dienų sunormalėjusi koreguota kalcio koncentracija dažniau rasta 8 mg zoledrono rūgšties, o po 7 dienų – 4 mg arba 8 mg zoledrono rūgšties vartojusių pacientų serume. Nustatytas atsakas pateikiamas žemiau.

 

6 lentelė. Dalis pacientų, kuriems pasireiškė visiškas atsakas, bendrais NSH tyrimų duomenimis (pagal dienas)

	4-a diena	7-a diena	10-a diena
Zoledrono rūgštis 4 mg (N = 86)	45,3 % (p = 0,104)	82,6 % (p = 0,005)*	88,4 % (p = 0,002)*
Zoledrono rūgštis 8 mg (N = 90)	55,6 % (p = 0,021)*	83,3 % (p = 0,010)*	86,7 % (p = 0,015)*
Pamidronatas 90 mg (N = 99)	33,3 %	63,6 %	69,7 %

*p reikšmė palyginus su pamidronatu.

 

Laikotarpio, per kurį sunormalėjo kalcio koncentracija, mediana buvo 4 dienos. Laikotarpio iki recidyvo (pagal albuminą koreguotos kalcio koncentracijos serume padidėjimo vėl iki 2,9 mmol/l) mediana vartojant zoledrono rūgšties buvo 30‑40, o vartojant 90 mg pamidronato – 17 dienų (vartojus 4 mg zoledrono rūgšties, p buvo 0,001, o vartojus 8 mg – 0,007). Statistikai reikšmingo dviejų zoledrono rūgšties dozių poveikio skirtumo nenustatyta.

Klinikinių tyrimų metu 69 pacientai, kuriems šis sutrikimas atsinaujino arba neišnyko pradiniam gydymui vartojus 4 mg ar 8 mg zoledrono rūgšties arba 90 mg pamidronato, buvo dar kartą gydyti 8 mg zoledrono rūgšties doze. Atsakas pasireiškė apie 52 % iš jų. Šie pacientai gydyti tik 8 mg zoledrono rūgšties doze, todėl nėra duomenų jos poveikiui palyginti su 4 mg.

NSH klinikiniai tyrimai parodė panašų 4 mg ir 8 mg zoledrono rūgšties bei 90 mg pamidronato bendrą saugumo pobūdį (pagal rūšį ir sunkumą).

 

Vaikų populiacija

Sunkios nebaigtinės osteogenezės (osteogenesis imperfecta) klinikinių tyrimų duomenys 1-17 metų vaikams

Į veną leidžiamos zoledrono rūgšties poveikis gydant sunkia I, III ir IV tipo nebaigtine osteogeneze sergančius 1-17 metų vaikus lygintas su į veną leidžiamo pamidronato poveikiu vieno tarptautinio, daugiacentrio, randomizuoto, atviro klinikinio tyrimo metu (vienoje gydymo grupėje buvo 74, kitoje – 76 pacientai). Šis gydymas truko 12 mėnesių (prieš tai buvo 4-9 savaičių trukmės atrankos laikotarpis, kurio metu bent 2 savaites skirta vitamino D ir elementinio kalcio papildų). Šios klinikinės programos metu pacientai nuo 1 iki < 3 metų vartojo po 0,025 mg/kg zoledrono rūgšties kas 3 mėnesius neviršijant vienkartinės 0,35 mg dozės, o pacientai nuo 3 iki 17 metų – po 0,05 mg/kg kas 3 mėnesius neviršijant vienkartinės 0,83 mg dozės. Paskui atliktas tęstinis tyrimas siekiant ištirti 1 ar 2 kartus per metus vartojamos zoledrono rūgšties ilgalaikį bendrą saugumą ir saugumą inkstų požiūriu. Jo metu dar 12 mėnesių zoledrono rūgštį vartojo vaikai, baigę 1 metų gydymo zoledrono rūgštimi arba pamidronatu kursą pagrindinio tyrimo metu. 

Pagrindinė šio tyrimo vertinamoji baigtis buvo juosmeninės stuburo dalies kaulų mineralinio tankio (KMT) procentinis pokytis po 12 gydymo mėnesių lyginant su pradiniu. Apskaičiuotas poveikis KMT buvo panašus, tačiau klinikinio tyrimo dizainas nebuvo pakankamai jautrus, kad įrodytų ne prastesnį zoledrono rūgšties veiksmingumą. Ypač svarbu, kad negauta aiškių įrodymų apie veiksmingumą lūžių rizikai mažinti ar skausmui malšinti. Nepageidaujamų reiškinių, susijusių su kojų ilgųjų kaulų lūžiais, nustatyta maždaug 24 % (šlaunikaulio) ir 14 % (blauzdikaulio) zoledrono rūgšties bei atitinkamai 12 % ir 5 % pamidronato vartojusių pacientų, sirgusių sunkia nebaigtine osteogeneze, nepriklausomai nuo ligos tipo ir lūžių priežasties. Vis dėlto bendras lūžių dažnis zoledrono rūgšties ir pamidronato vartojusiems pacientams buvo panašus: atitinkamai 43 % (32 iš 74) ir 41 % (31 iš 76). Pažymėtina, kad lūžių rizikos vertinimą apsunkina tai, jog jie yra dažnas reiškinys, būdingas sunkios nebaigtinės osteogenezės eigai.

Šiai populiacijai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos panašios į anksčiau nustatytas suaugusiesiems, sergantiems progresavusiomis į kaulus išplitusiomis piktybinėmis ligomis (žr. 4.8 skyrių). 7 lentelėje nepageidaujamos reakcijos sugrupuotos pagal dažnį jį apibūdinant taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

7 lentelė. Sunkia nebaigtine osteogeneze sergantiems vaikams pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos 1  Nervų sistemos sutrikimai
Dažni:	galvos skausmas
Širdies sutrikimai
Dažni:	tachikardija
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai
Dažni:	nazofaringitas
Virškinimo trakto sutrikimai
Labai dažni:	vėmimas, pykinimas
Dažni:	pilvo skausmas
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Dažni:	galūnių skausmas, artralgija, skeleto raumenų skausmas
Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Labai dažni:	karščiavimas, nuovargis
Dažni:	ūmios fazės reakcija, skausmas
Tyrimai
Labai dažni:	hipokalcemija
Dažni:	hipofosfatemija

¹ Nepageidaujamų reiškinių, kurių dažnis < 5 %, medicininis vertinimas parodė atitikimą žinomam zoledrono rūgšties saugumo pobūdžiui (žr. 4.8 skyrių).

 

Atrodo, kad sunkia nebaigtine osteogeneze sergantiems vaikams zoledrono rūgštis kelia didesnį ūminės fazės reakcijos, hipokalcemijos ir nepaaiškinamos tachikardijos pavojų negu pamidronatas, tačiau po kartojamų infuzijų šis skirtumas mažėjo.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti referencinio vaistinio preparato, kurio sudėtyje yra zoledrono rūgšties, tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis naviko sukeltai hiperkalcemijai gydyti ir skeleto pažeidimų profilaktikai pacientams, sergantiems progresavusiais, išplitusiais į kaulus piktybiniais navikais (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

 

5.2 Farmakokinetinės savybės

Vieną ir daug kartų per 5 ir 15 min. infuzavus 2, 4, 8 arba 16 mg zoledrono rūgšties 64 pacientams, kurių kauluose buvo metastazių, gauti nuo dozės nepriklausomi farmakokinetikos rodikliai.

Pradėjus zoledrono rūgšties infuziją, jos koncentracija plazmoje greitai didėja, infuzijos pabaigoje pasiekia didžiausią, o paskui greitai mažėja: po 4 val. lieka < 10 %, po 24 val. < 1 % didžiausios. Vėliau ji ilgai būna labai maža ir 28‑ą dieną (prieš antrą infuziją) neviršija 0,1 % didžiausios.

Į veną suleistos zoledrono rūgšties eliminacija yra trifazė: iš pradžių iš didžiojo kraujotakos rato ji šalinama greitai dviem fazėmis (pusiniai periodai – t_½α = 0,24 ir t_½β = 1,87 val.), paskui būna ilga eliminacijos fazė (galutinis pusinis eliminacijos periodas t_½γ = 146 val.). Daug kartų kas 28 dienas vartota zoledrono rūgštis plazmoje nekumuliavo. Zoledrono rūgštis nemetabolizuojama ir išskiriama per inkstus nepakitusi. Per pirmąsias 24 val. 39 ± 16 % pavartotos dozės išskiriama su šlapimu, o daugiausia likusios dalies prisijungia prie kaulinio audinio. Iš kaulinio audinio zoledrono rūgštis labai lėtai atpalaiduojama atgal į didįjį kraujotakos ratą ir eliminuojama per inkstus. Bendras organizmo klirensas yra 5,04 ± 2,5 l/val., jis nepriklauso nuo dozės, lyties, amžiaus, rasės ir kūno svorio. Pailginus infuzijos laiką nuo 5 iki 15 minučių, zoledrono rūgšties koncentracija infuzijos pabaigoje buvo 30 % mažesnė, tačiau plotas po koncentracijos kitimo laiko atžvilgiu kreive nepakito.

Zoledrono rūgščiai (kaip ir kitiems bisfosfonatams) būdingi dideli farmakokinetikos rodiklių įvairių žmonių organizme skirtumai.

Zoledrono rūgšties farmakokinetikos duomenų esant hiperkalcemijai arba kepenų nepakankamumui nėra. Ši medžiaga neslopina žmogaus P450 fermentų in vitro ir nemetabolizuojama. Mažiau kaip 3 % tyrimų metu gyvūnams duotos zoledrono rūgšties dozės rasta jų išmatose, todėl manytina, kad kepenų funkcija nėra reikšminga jos farmakokinetikai.

Zoledrono rūgšties inkstinis klirensas koreliavo su kreatinino klirensu: 64 tirtų vėžiu sergančių pacientų organizme jis sudarė 75 ± 33 % kreatinino klirenso, kai pastarasis buvo vidutiniškai 84 ± 29 ml/min. (diapazonas – 22 – 143 ml/min.). Populiacijos analizė parodė, kad kai kreatinino klirensas yra 20 ml/min. (inkstų funkcija sunkiai sutrikusi), zoledrono rūgšties klirensas turėtų sudaryti 37 %, o kai kreatinino klirensas 50 ml/min. (inkstų funkcija vidutiniškai sutrikusi) – 72 % jos klirenso, kuris būna esant 84 ml/min. kreatinino klirensui. Farmakokinetikos pacientų, kurių inkstų funkcija sunkiai sutrikusi (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), organizme duomenų yra nedaug.

Afiniteto kraujo ląstelėms zoledrono rūgštis neturi. Prisijungusios prie plazmos baltymų šios medžiagos būna mažai (maždaug 56 %), prisijungęs kiekis nuo jos koncentracijos nepriklauso.

 

Ypatingos populiacijos

Vaikų populiacija

Remiantis nedideliu kiekiu zoledrono rūgšties farmakokinetikos sunkia nebaigtine osteogeneze sergančių vaikų organizme duomenų manytina, kad farmakokinetikos 3-17 metų vaikų organizme rodikliai yra panašūs į suaugusiųjų, vartojančių panašias dozes mg/kg. Amžiaus, svorio, lyties ir kreatinino klirenso įtakos zoledrono rūgšties sisteminei ekspozicijai nenustatyta.

 

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Ūminis toksiškumas

Didžiausia neletali vienkartinė dozė pelėms į veną buvo 10 mg/kg, žiurkėms – 0,6 mg/kg.

 

Poūmis ir lėtinis toksiškumas

Žiurkės gerai toleravo po oda, o šunys – į veną iki 4 savaičių leistas iki 0,02 mg/kg paros dozes. Iki 52 savaičių trukmės tyrimų metu žiurkės gerai toleravo 0,001 mg/kg per parą po oda, o šunys – 0,005 mg/kg kas 2 – 3 dienas į veną.

Dažniausias kartotinių dozių tyrimų radinys buvo padidėjęs mineralizuotos kremzlės kiekis besivystančiose augančių gyvūnų ilgųjų kaulų metafizėse nuo beveik visų dozių. Jis atspindi rezorbciją slopinantį farmakologinį poveikį.

Ilgalaikiai kartojamų parenterinių dozių poveikio gyvūnams tyrimai parodė siauras saugumo, susijusio su poveikiu inkstams, ribas. Vis dėlto vienkartinės dozės (1,6 mg/kg) ir iki 1 mėnesio vartotų daugkartinių dozių (0,06–0,6 mg/kg per parą) tyrimų metu nustatytos kumuliacinės kenksmingų reiškinių nesukeliančios dozės (no adverse event levels, NOAELs) nerodo dozių, ekvivalentiškų didžiausiai terapinei ar už ją didesnių, poveikio žmogaus inkstams. Ilgai kartojamos zoledrono rūgšties dozės, atitinkančios didžiausią terapinę žmogui, sukėlė toksinių kitų organų (virškinimo trakto, kepenų, blužnies, plaučių) ir injekcijos į veną vietos pokyčių.

 

Reprodukcinis toksiškumas

Po oda leista zoledrono rūgšties 0,2 mg/kg dozė sukėlė teratogeninį poveikį žiurkėms. Triušiams teratogeninio ir fetotoksinio poveikio nenustatyta, tačiau nustatytas toksinis poveikis vaikingoms patelėms. Mažiausia žiurkėms tirta dozė (0,01 mg/kg) sukėlė distociją.

 

Galimas mutageniškumas ir kancerogeniškumas

Mutageniškumo tyrimai zoledrono rūgšties mutageninio poveikio neparodė. Kancerogeniškumo tyrimų metu galimo kancerogeninio poveikio duomenų negauta.

 

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis (E421)

Natrio citratas (E331)

Injekcinis vanduo

 

6.2 Nesuderinamumas

Į šį vaistinį preparatą turi nepatekti jokio kalcio jonų turinčio tirpalo. Jo negalima maišyti su jokiu kitu vaistiniu preparatu, taip pat negalima leisti į veną ta pačia infuzijos sistema kartu su jokiu kitu vaistiniu preparatu.

 

6.3 Tinkamumo laikas

Neatidarytų flakonų: 2 metai.

 

Pirmą kartą atidarius

Nustatyta, kad cheminės ir fizinės savybės išlieka stabilios 24 val. laikant 2 °C – 8 °C arba 25 °C temperatūroje.

Mikrobiologijos požiūriu, infuzinį tirpalą reikia vartoti nedelsiant. Jeigu jis nedelsiant nevartojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas prieš vartojimą atsako vartotojas. Paprastai laikymo 2 °C – 8 °C temperatūroje trukmė neturi viršyti 24 val. Šaldytuve laikytam tirpalui prieš vartojimą reikia leisti sušilti iki kambario temperatūros.

 

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Pirmą kartą atidaryto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

 

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

100 ml tirpalo skaidraus I tipo stiklo flakone, iš vidaus padengtame silicio dioksidu, su I tipo bromobutilo gumos kamščiu, turinčiu nuplėšiamą aliuminio ir polipropileno plombą.

Zendractin 4 mg/100 ml infuzinis tirpalas tiekiamas pakuotėse, kuriose yra:

• 1 flakonas;
• 4 flakonai;
• 5 flakonai;
• 10 flakonų.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

 

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Papildoma informacija apie zoledrono rūgšties tirpalo ruošimą, įskaitant mažesnių dozių ruošimo rekomendacijas iš gamintojo paruošto zoledrono rūgšties flakono, pateikiama 4.2 skyriuje.

Ruošiantis infuzijai reikia laikytis aseptikos reikalavimų. Tik vienkartiniam vartojimui.

Galima vartoti tik skaidrų tirpalą, kuriame nėra dalelių ir kurio spalva nepakitusi. 

Sveikatos priežiūros specialistams patariama neišpilti nesuvartotos zoledrono rūgšties į buitinę kanalizaciją.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.