Vinorelbinas, 20mg, minkštosios kapsulės
Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Pierre Fabre Medicament, Prancūzija
Receptinis: Receptinis
Sudedamosios medžiagos: Vinorelbinas
Forma patvirtinta
Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos
prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2009 m. spalio 27 d. įsakymu Nr. 1A-1016 (Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos
prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymo Nr. 1A-83 redakcija
VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ
REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS
NAVELBINE 20 mg minkštosios kapsulės
NAVELBINE 30 mg minkštosios kapsulės
Vinorelbinas (tartrato pavidalu)
1. BENDROJI INFORMACIJA
1.1. Pareiškėjas
PIERRE FABRE MEDICAMENT 45, place Abel Gance
F-92100 Boulogne
Prancūzija
1.2. Gamintojas
(nurodyti gamintoją (-us), atsakingą (-us) už serijų išleidimą Europos Ekonominėje Erdvėje (toliau –
EEE))
PIERRE FABRE MEDICAMENT PRODUCTION
Etablissement Aquitaine Pharm International 1, Avenue du Bearn
IDRON 64320
Prancūzija
1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai
(nurodyti vidinės pakuotės standartinį terminą pagal Europos farmakopėją (toliau – Ph. Eur.) ir išorinės pakuotės dydžius)
- Lizdinė plokštelė...............N1
- …………………………… N …..
- …………………………… N …..
- …………………………… N …..
- …………………………… N …..
- …………………………… N …..
- …………………………… N …..
- …………………………… N …..
- …………………………… N …..
- …………………………… N …..
1.4. Registracija kitose EEE valstybėse
Austrija, Belgija, Bulgarija, Čekijos Respublika, Vokietija, Danija, Graikija, Suomija, Prancūzija, Vengrija, Airija, Islandija, Italija, Liuksemburgas, Norvegija, Lenkija, Portugalija, Rumunija, Švedija, Slovėnija, Jungtinė Karalystė
1.5. Paraiškos tipas | |||
---|---|---|---|
Apibūdinimas | Direktyvos | Farmacijos įstatymo str. | |
2001/83/EB str. | |||
X | pilna byla, pagrįsta savais tyrimais | 8 str. 3(i) d. | 11 str. 4 d. |
pripažintas medicininis vartojimas | 10a str. | 11 str. 14 d. | |
fiksuotas derinys | 10b str. | 11 str. 15 d. | |
informuoto sutikimo | 10c str. | 11 str. 16 d. | |
generinis | 10 str. 1 d. | 11 str. 5 d. | |
hibridinis | 10 str. 3 d. | 11 str. 10 d. | |
panašus biologinis | 10 str. 4 d. | 11 str. 11 d. | |
homeopatinis be patvirtintų indikacijų | 14 str. | 16 str. 1 d. | |
tradicinis augalinis | 16a str. | 16 str. 4 d. |
Paraiškos tipas tinkamas. Rinkodaros teisės (RT) papildymas.
Vaistiniam preparatui Navelbine 10 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui RT suteikta 1997-01-03, atnaujinta 2012-03-27.
- Harmonizacija
- Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?
Ne
- Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?
Ne
- Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?
Ne
- Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pa-čios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?
Ne
- Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka
(core SPC (toliau - SPC))?
Ne
- Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo
2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?
Ne
NAVELBINE 20 mg minkštosios kapsulės | 2 |
---|---|
NAVELBINE 30 mg minkštosios kapsulės |
2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)
VERTINIMAS
2.1. REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ
Nebūtina.
Pateikti gatavo produkto gamintojų GMP sertifikatai, gamybos licencijos, gatavo produkto gamintojo kvalifikuoto asmens deklaracija, patvirtinanti, kad veikliosios gamyba vykdoma GGP sąlygomis.
- VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2S)
- Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)
S.1.1. Nomenklatūra
Veiklioji medžiaga yra vinorelbino tartratas. Medžiaga yra gerai žinoma, aprašyta Ph.Eur.
INN: vinorelbino tartratas Cheminis pavadinimas:
Methyl (3aR,4R,5S,5aR,10bR,13aR)-4-(acetyloxy)-3a-ethyl-9-[(6R,8S)-4-ethyl-8-(methoxycarbonyl)-1,3,6,7,8,9-hexahydro-2,6-methano-2H-azacyclodecino[4,3-b]indol-8-yl]-5-hydroxy-8-methoxy-6-methyl-3a,4,5,5a,6,11,12,13a-octahydro-1Hindolizino[8,1-cd]carbazole-5-carboxylate dihydrogen bis[(2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioate]
CAS numeris:
vinorelbino tartratas: 125317-39-7 vinorelbinas: 71486-22-1
S.1.2. Struktūra
Molekulinė formulė: C53 H66 N4 O20 t.y. C45 H54 N4 O8, 2C4 H6 O6.
Santykinė molekulinė masė: 1079.12 t.y. 778.95 + 300.17
S.1.3. Bendrosios savybės
Baltos ar beveik baltos spalvos milteliai. Lengvai tirpus vandenyje ir metanolyje. Praktiškai netirpsta heksane.
2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)
Gamintojui yra išduotas veikliosios medžiagos kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas. Sertifikato kopija pateikta.
Veikliosios medžiagos sintezė, medžiagų kontrolė, kritinių etapų ir tarpinių produktų kontrolė, proceso validavimas, gamybos raida yra įvertinti EDQM.
S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas. Gamybos proceso schema pateikta.
Kadangi pateiktas CEP sertifikatas, todėl gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymą pateikti nėra būtina.
S.2.3. Medžiagų kontrolė
Kadangi pateiktas CEP sertifikatas, todėl medžiagų kontrolės aprašymą pateikti nėra būtina. S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė
Kadangi pateiktas CEP sertifikatas, todėl pateikti kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolės nėra būtina.
S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas
Kadangi pateiktas CEP sertifikatas, todėl validacijos pateikti nėra būtina.
S.2.6. Gamybos proceso raida
Kadangi pateiktas CEP sertifikatas, todėl gamybos proceso raidos pateikti nėra būtina.
NAVELBINE 20 mg minkštosios kapsulės | 3 |
---|---|
NAVELBINE 30 mg minkštosios kapsulės |
2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)
S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas
Kadangi pateiktas CEP sertifikatas, todėl struktūros išaiškinimo pateikti nėra būtina. S.3.2. Priemaišos
Kadangi pateiktas CEP sertifikatas, todėl priemaišų išaiškinimo pateikti nėra būtina.
2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)
S.4.1. Specifikacija Pateikta gatavo specifikacija:
Veikliosios medžiagos specifikacija atitinka Europos farmakopėjos monografijos ir CEP reikalavimus. Veikliosios medžiagos specifikacija paruošta tinkamai.
S.4.2. Analizės procedūros
Vinorelbino tatrato kokybė yra kontroliuojama naudojant Ph.Eur. 2107, bendrosiose monografijose ir
CEP‘e aprašytus metodus.
S.4.3. Analizės procedūrų validacija
Informacija įvertinta EDQM prieš išduodant CEP sertifikatą. S.4.4. Serijos analizės
Pateikti 3 serijų analizės sertifikatai. Visų serijų analizės rezultatai atitinka specifikacijos reikalavimus.
S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas
Specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas. Specifikacija atitinka Ph.Eur. monografijos 2107 reikalavimus.
- Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)
Informacija įvertinta EDQM prieš išduodant CEP sertifikatą.
- Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)
Informacija įvertinta EDQM prieš išduodant CEP sertifikatą
2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)
S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados Informacija įvertinta EDQM prieš išduodant CEP sertifikatą.
2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)
2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1)
Vaistinį preparatą sudaro vinorelbino tirpalas minkštose kapsulėse. Registruojami du stiprumai 20 mg ir 30 mg minkštosios kapsulės.
Kapsulių charakteristikos:
Strength | 20mg | 30mg |
---|---|---|
Mean | 293 mg | 438 mg |
mass | ||
Size | 3 | 4 |
Shape | Oval | Oblong |
Colour | Light brown | Pink |
Printing | N20 with edible ink red | N30 with edible ink red |
Vienos kapsulės turinio sudėtis: vinorelbino tartratas, bevandenis etanolis, išgrynintas vanduo, glicerolis, makrogolis 400.
- Kapsulės korpuso sudėtis:želatina, 85% glicerolis, Anidrisorb 85/70 (sudėtyje yra sorbitolis, sorbitanas-1,4, manitolis, aukštesnieji polioliai), vidutinės grandinės trigliceridai, Phosal 53 MCT (sudėtyje yra fosfatidilcholinas, trigliceridai, etanolis), dažikliai titano dioksidas (E171) ir geltonasis geležies oksidas (E172) - tik 20 mg kapsulėse ar titano dioksidas (E171) ir raudonasis geležies oksidas (E172) - tik 30 mg kapsulėse .
Spausdinimo rašalas: karmino rūgštis (E120), hipromeliozė, propilenglikolis.
NAVELBINE 20 mg minkštosios kapsulės | 4 |
---|---|
NAVELBINE 30 mg minkštosios kapsulės |
Kapsulės sufasuotos į PVC/PVDC ir aliuminio lizdines plokšteles. Aliuminio folija iš išorinės pusės padengta poliesterio plėvele ir KRAFT popieriumi (“peel push” tipo). Vienoje lizdinėje plokštelėje yra 1 minkštoji kapsulė.
2.4.2. Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)
P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos P.2.1.1. Vaistinė medžiaga
Vinorelbino tartratas yra alkaloidas, gaunamas sintetiniu būdu iš dviejų alkaloidų, priklauso Vinca alkaloidų grupei. Jo kokybė atitinka Ph. Eur. reikalavimus. Pateiktas veikliosios medžiagos CEP sertifikatas.
P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos
Vinorelbino tartratas gerai tirpi vandenyje ir etanolyje medžiaga. Šios medžiagos naudojamos veikliajai medžiagai ištirpinti. Makrogolis ir glicerolis yra medžiagos įprastai naudojamos minkštosiose kapsulėse. Abiejų stiprumų kapsulių sudėtis ta pati, skiriasi tik užpildo tūris.
Kapsulės korpusą pagrindinai sudaro želatina, sumaišyta su sorbitolio, 1,4-sorbitano, manitolio ir aukštesniųjų poliolių tirpalu. Skirtingų dydžių kapsulės yra skirtingų spalvų, priklausomai nuo dažiklių (titano dioksido ir geltonojo bei raudonojo geležies oksidų), be to paženklintos raudonu maistinio rašalo užrašu N20 ir N30.
Nei viena iš pagalbinių medžiagų, išskyrus želatiną, nėra gyvūninės kilmės. Želatinai pateiktas CEP sertifikatas dėl TSE.
P.2.2. Vaistinis preparatas
P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida
Vinorelbino tartratas yra antineoplstinis citostatinis alkaloidas, stabdantis mitotinių mikrotubulių sintezę. Dabartiniu metu plačiai vartojama injekcinė vaisto forma, kuri nėra patogi pacientui.
Kadangi medžiaga citotoksinė, skysta vaisto forma yra saugesnė negu milteliai. Pasiūlyta ištirpintos veikliosios medžiagos minkštojoje kapsulėje technologija.
P.2.2.2. Perviršiai
Nėra.
P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės
Veiklioji medžiaga yra gerai tirpi vandenyje, taigi dalelių dydis įtakos neturi.
P.2.3. Gamybos metodo raida
Duomenys apie vaistinio preparato gamybos metodo raidą byloje pateikti. P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema
Vidinė pakuotė abiejų stiprumų kapsulėms yra tokia pati: PVC/PVDC ir aliuminio folijos lizdinė plokštelė, aliuminio folija padengta poliesterio plėvele ir Kraft popieriumi.
P.2.5. Mikrobiologinės savybės
Nustatyta, kad vinerelbino tartratas pasižymi antimikrobinėmis savybėmis (baktericidinėmis ir fungistatinėmis). Vaistinio preparato antimikrobinės savybės ištirtos validuojant mikrobiologinio grynumo testą.
P.2.6. Suderinamumas
Netaikoma. Vaistinis preparatas vartojamas per burną.
2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)
P.3.1.Gamintojas (i)
Gamintojas, kuris atlieka serijų išleidimą:
PIERRE FABRE MEDICAMENT PRODUCTION Aquitaine Pharm International (PFMP/API)
Avenue du béarn – 64320 idron Prancūzija
P.3.2. Serijos formulė:
Abiejų stiprumų minkštųjų kapsulių užpildymo tirpalo sudėtis ta pati. Gamybinės serijos dydis nurodytas.
P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas
Gamybos proceso ir proceso kontrolės schema pateikta. P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė
NAVELBINE 20 mg minkštosios kapsulės | 5 |
---|---|
NAVELBINE 30 mg minkštosios kapsulės |
Proceso kontrolės tyrimai, jų priimtinumo kriterijai, pagrindimas ir aprašymas pateikti lentelėje. P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas
Atlikta gamybos proceso validacija.
Pateikti visų tirtų serijų validavimo duomenys.
Validacijos tyrimų duomenys patvirtina, kad kiekvienas gamybos etapas yra tinkamas, atkartojamas ir kontroliuojamas.
2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)
P.4.1. Specifikacijos
Bevandenis etanolis, išgrynintas vanduo, glicerolis, makrogolis, želatina, 85% glicerolis, titano dioksidas, vidutinės grandinės trigliceridai ir azotas aprašyti Europos farmakopėjoje, jų specifikacijos atitinka atitinkamų monografijų galiojančios farmakopėjos reikalavimus. Makrogoliui reikalinga papildoma kontrolė.
Raudonasis ir geltonasis geležies oksidai atitinka ES direktyvos 95/45/EB reikalavimus. Pateiktos nefarmakopėjinių pagalbinių medžiagų specifikacijos.
P.4.2. Analizės procedūros
Farmakopėjinių pagalbinių medžiagų analizei naudojami Ph.Eur. aprašyti metodai. Kitų medžiagų analizės metodai aprašyti byloje.
P.4.3. Analizės procedūrų validacija
Farmakopėjinių medžiagų analizės metodų validacija nebūtina, nes naudojamos analitinės procedūros, kurios yra aprašytos Europos farmakopėjoje. Kitų medžiagų analizės metodų validacija atlikta pagal reikalingus parametrus.
P.4.4 Specifikacijų patvirtinimas
Farmakopėjinėms medžiagoms specifikacijų patvirtinti nebūtina. Kitų medžiagų specifikacijos pagrindimai pateikti. Taip pat pridėti visų pagalbinių medžiagų analizės sertifikatai, atitinkantys specifikacijų reikalavimus.
P.4.5 Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos
Želatina yra gauta gyvūninės kilmės. Želatina iš galvijų atitinka Ph.Eur. straipsnių 5.2.8 ir 1483 reikalavimus. Pateikti TSE tinkamumo sertifikatai.
Jokių kitų gyvūninės kilmės pagalbinių medžiagų nėra. P.4.6 Neįprastos pagalbinės medžiagos
Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra.
2.4.5. Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)
P.5.1.Specifikacija (-os)
Galutinio produkto specifikacija (išleidimo metu) pateikta.
Esminių prieštaravimų dėl gatavo produkto specifikacijų kokybės nėra. Į jas įtraukta dauguma šiai vaisto formai reikalingų parametrų. Priimtinumo kriterijai tinkami.
P.5.2.Analizės procedūros
Analizės metodai detaliai aprašyti. Visi tyrimai, išskyrus išvaizdos, atliekami Ph.Eur. metodais. P.5.3.Analizės procedūrų validacija
Analizės metodų validacija atlikta pagal visus reikalingus parametrus. P.5.4.Serijos analizė
Vaistinio preparato gamybos byloje pateikti gamybinio dydžio serijų abiejų stiprumų kapsulių analizės sertifikatai. Juose įtraukti visi tyrimo parametrai, kurie yra nurodyti galutinio produkto specifikacijoje. Visi duomenys atitinka specifikaciją.
P.5.5.Priemaišų apibūdinimas Priemaišų apibūdinimas pateiktas.
P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas
Galutinio produkto specifikacijos pagrindimas pateiktas.
2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)
Galutinio produkto analizei naudojamasi referencinis standartas yra vinorelbino tartrato gamybinė serija, kuri atitinka specifikaciją ir papildomai parametrus. Pateikta specifikacija, NMR spektrai, HPLC chromatograma.
Taip pat naudojami vinorelbino tartrato priemaišų standartai. Šie standartai naudojami tiriant priemaišas.
NAVELBINE 20 mg minkštosios kapsulės | 6 |
---|---|
NAVELBINE 30 mg minkštosios kapsulės |
2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)
Vidinė pakuotė yra PVC plėvelė, padengta PVDC ir uždengta aliuminio folija, iš išorinės pusės padengta poliesteriu ir kraft popieriumi („peel-push“).
PVC/PVDC plėvelė atitinka ES reikalavimus, taikomus medžiagoms besiliečiančioms su maistu, ir Ph.Eur. reikalavimus (3.1.11. Materials based on non-plasticised Polyvinyl chloride for containers for dry dosage forms for oral administration). Pateikta specifikacija, analizės sertifikatas ir IR spektras.
Aliuminio folija, iš išorės padengta poliesterio laku ir Kraft popieriumi, iš vidaus – laku, atitinkančiu ES reikalavimus, taikomus medžiagoms besiliečiančioms su maistu. Pateikta specifikacija, analizės sertifikatas ir IR spektras.
Išorinė pakuotė – kartono dėžutė.
2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)
P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados.
Stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH/CPMP reikalavimus. Tiriami parametrai pagal tinkamumo laiko pabaigos specifikaciją, naudojami specifikacijoje nurodyti analizės metodai.
Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis ir CPMP/QWP/122/02 gairėmis reglamentuojamas tinkamumo laikas yra 3 metai. Reglamentuojamos laikymo sąlygos: laikyti šaldytuve (2°C - 8°C).
- PRIEDAI (CTD 3.2.A)
- Patalpos ir įranga
- Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas
Informacija dėl TSE pateikta 3.2R modulyje.
- Neįprastos pagalbinės medžiagos
- REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)
- Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema
Gamybos proceso validavimo duomenys pateikti 3.2.P.3.5 modulyje.
- Išvados dėl medicininių priemonių
- Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)
Pateikti želatinos TSE tinkamumo sertifikatai
- KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO
Nėra.
- KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS
- Esminiai prieštaravimai
Veiklioji medžiaga
Nėra.
Gatavas produktas
Nėra.
2.8.2. Kiti klausimai
Veiklioji medžiaga
Nėra.
Gatavas produktas
Nėra.
2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA
Kokybės dalies duomenimis, NAVELBINE 20 mg minkštosios kapsulės, NAVELBINE 30 mg minkštosios kapsulės injekcinis tirpalas rinkodaros teisę suteikti galima.
NAVELBINE 20 mg minkštosios kapsulės | 7 |
---|---|
NAVELBINE 30 mg minkštosios kapsulės |
3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)
VERTINIMAS
3.1. ĮŽANGA
Pateikta paraiška RT papildyti (žr. protokolo 1.5 sk.).
Vinorelbinas yra Vinca alkaloidų šeimos citostatinis priešvėžinis vaistinis preparatas.
Pareiškėjas pateikė xxx parašytą ikiklinikinės dalies apžvalgą, kurioje cituojami 48 literatūros šaltiniai iki
2005 m.
Pagrindiniai ikiklinikiniai tyrimai atlikti laikantis GLP reikalavimų, išskyrus metabolitų citotoksinio ir hematotoksinio poveikio in vitro tyrimus, kuriems šie reikalavimai nebūtini.
Atlikti visi būtini ikiklinikiniai tyrimai. Į saugumo signalus atsižvelgta.
3.2. FARMAKODINAMIKA
Apžvalgoje paminėta, kad pagrindiniai tyrimai atlikti tiriant injekcinę vinorelbino farmacinę formą ir buvo pateikti byloje su paraiška RT suteikti. Tai in vitro ir ex vivo citotoksinio poveikio tyrimai, in vivo priešnavikinio poveikio tyrimai (vaistinis preparatas leistas į veną, po oda, intraperitonealiai), tirta vinorelbino sąveika su cisplatina, docetakseliu, doksorubicinu, epirubicinu.
Naujai farmacinei formai minkštosioms kapsulėms, aktualūs duomenys – poveikis virškinimo traktui. Tyrimais su graužikais nustatyta, kad pelėms į veną suleista vienkartinė 10 mg/kg vinorelbino dozė nedarė poveikio žarnų peristaltikai, skrandžio gleivinei. Žiurkėms 5-12 mg/kg vinorelbino dozės į veną slopino skrandžio sekreciją.
Žiurkėms sugirdytos >2,18 mg/kg vinorelbino dozės praėjus 4-24 val. po suleidimo slopino žarnų turinio judėjimą (žarnų peristaltiką). Subletalios dozės (43 mg/kg) nežymiai didino žarnų peristaltiką.
1,07 mg/kg, 2,18 mg/kg, 10,7 mg/kg vinorelbino dozės girdytos 4 paras iš eilės sukėlė vidutinį skrandžio ir dvylikapirštės žarnos sudirginimą ir nedidelį kiekį opų. 43 mg/kg vienkartinė dozė darė stiprų ulcerogeninį poveikį skrandžiui, bet ne dvylikapirštei žarnai. Žarnyno hemoraginius pažeidimus sukėlė visos skirtos dozės.
Sugirdytos vienkartinės 4,3 mg/kg; 8,7 mg/kg; 42,8 mg/kg vinorelbino dozės po 4 val. sumažino skrandžio sekreciją (sumažino skrandžio sulčių kiekį, padidino pH).
Farmakodinamikos tyrimų duomenys pateikti tinkamai.
Geriamasis vinorelbinas slopina žarnų peristaltiką, mažina skrandžio sekreciją, gali sukelti hemoraginius žarnyno pažeidimus, skrandžio opas.
Į saugumo signalus atsižvelgta vertinant poveikį žmonėms klinikinių tyrimų metu. PCS 4.8 sk. nepageidaujamas poveikis nurodytas.
3.3. FARMAKOKINETIKA
Atlikus geriamojo vinorelbino farmakokinetikos tyrimus su pelėmis, žiurkėmis ir šunimis (žr. 1 lentelę) nustatyta, kad vinorelbinas greitai absorbuojamas iš virškinimo trakto (visoms tirtoms rūšims Tmax iki 2 val.). didinant geriamojo vinorelbin dozę koncentracija plazmoje didėjo šiek tiek mažiau negu proporcingai (į veną vartojamo vinorelbino FK tiesinė). Absoliutus biologinis prieinamumas žiurkėms yra apie 5%, šunims – 20%.
1 lentelė. Vienkartinių vinorelbino dozių FK parametrai pelėms, žiurkėms ir šunims
NAVELBINE 20 mg minkštosios kapsulės | 8 |
---|---|
NAVELBINE 30 mg minkštosios kapsulės |
Kartotinių dozių tyrimo metu 2 kartus per savaitę žiurkėms skirtos 1,2 ir 8 mg/kg vinorelbino dozės, o šunims 0,4 ir 0,75 mg/kg dozės.
Nustatyta, kad žiurkėms 1-ą parą didinant dozę koncentracija plazmoje didėja proporcingai, bet vartojant kartotines dozes nuo antros paros koncentracija didėja daugiau negu skiriama dozė. Šunims ir vienkartinių ir kartotinių vinorelbino dozių FK buvo tiesinė.
Tinkamai pateikti FK duomenys rodo, kad vinorelbino absorbcija greita, bet nedidelė, be to farmakokinetika skirtinga skirtingų gyvūnų rūšių organizmuose.
Šių duomenų svarba žmonėms ribota (FK klinikinių tyrimų duomenys pateikti klinikinės dalies protokole).
3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI
Apžvalgoje paminėta, kad pagrindiniai tyrimai atlikti tiriant injekcinę vinorelbino farmacinę formą ir buvo pateikti byloje su paraiška RT suteikti. Pareiškėjas pateikė geriamojo vinorelbino tyrimų duomenis.
Vienos dozės toksiškumas
Geriamojo vinorelbino ūminis toksinis poveikis šiek tiek mažesnis negu leidžiamo į veną, išskyrus poveikį virškinimo traktui.
Pelėms LD 50: 160-175 mg/kg.
Kartotinių dozių toksiškumas | |
---|---|
NAVELBINE 20 mg minkštosios kapsulės | 9 |
NAVELBINE 30 mg minkštosios kapsulės |
Kartotinių geriamojo vinorelbino dozių toksinio poveikio tyrimų duomenys rodo, kad vinorelbinas sukelia toksinį poveikį kraujo ir limfinei sistemai, kepenims, virškinimo traktui.
Bendra (kraujo ir limfinei sistemai, kepenims) nepageidaujamų reiškinių nesukelianti dozė (ang. No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) žiurkėms ir šunims leidžiant į veną du kartus per savaitę - 0,05 mg/kg. Žiurkėms 2 kartus per savaitę girdyto vinorelbino NOAEL 3 mg/kg, šunims dviejų 13 sav. tyrimų duomenys buvo skirtingi 0,15 mg/kg ir 0,5 mg/kg (žr. lentelę).
2 lentelė. Palyginamieji kartotinių dozių toksiškumo tyrimų duomenys
Žiurkės buvo mažiau jautrios geriamojo vinorelbino toksiniam poveikiui, o šunims geriamojo ir į veną leidžiamo vinorelbino šis poveikis buvo panašus.
Poveikis virškinimo traktui (vėmimas, apetito sumažėjimas, viduriavimas, obstipacija) buvo stipresnis vinorelbiną sugirdant negu leidžiant į veną.
In vitro tyrimų duomenimis 4-O-deacetyl-vinorelbinas (17-deacetylvinorelbinas, DVRL) 5 kartus labiau citotoksiškas ir pasižymi 2-3 kartus stipresniu poveikiu kraujo ir limfinei sistemai negu vinorelbinas. Turint omeny, kad DVRL ekspozicija atitinka 27% vinorelbino ekspozicijos, vartojant įprastą geriamojo vinorelbino dozę (80 mg/m2), negalima atmesti papildomo toksinio poveikio kraujo ir limfinei sistemai.
Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi
Toksinio poveikio reprodukcijai, vystymuisi tyrimų duomenys buvo pateikti į veną leidžiamo vinorelbino RT suteikimo metu. Nustatyta, kad vinorelbinas veikia embriofetoletališkai ir teratogeniškai. Papildomų duomenų nepateikta.
Genotoksiškumas, kancerogeniškumas
Genotoksinio ir kancerogeninio tyrimų duomenys buvo pateikti į veną leidžiamo vinorelbino RT suteikimo metu. Papildomų duomenų nepateikta.
Vinorelbinas sukėlė chromosomų pažeidimus, bet Ames mėginio duomenimis neparodė mutageninio poveikio.
Toksikologinių tyrimų duomenys pateikti tinkamai.
Kartotinių geriamojo vinorelbino dozių toksinio poveikio tyrimų duomenys rodo, kad vinorelbinas sukelia toksinį poveikį kraujo ir limfinei sistemai, kepenims, virškinimo traktui. Tai įprastas citotoksinių vaistinių preparatų nepageidaujamas poveikis. Toksinio poveikio tyrimų duomenys rodo, kad rekomenduojamomis dozėmis vartojamo geriamojo ir į veną leidžiamo vinorelbino toksinis poveikis panašus, išskyrus poveikį virškinimo traktui. Į saugumo signalus atsižvelgta vertinant poveikį žmonėms klinikinių tyrimų metu. PCS
4.8 sk. nepageidaujamas poveikis nurodytas.
Toksinio poveikio reprodukcijai, vystymuisi, genotoksinio ir kancerogeninio poveikio tyrimų duomenys buvo pateikti į veną leidžiamo vinorelbino RT suteikimo metu. Papildomų duomenų nepateikta. Jie nebūtini.
Ikiklinikinių tyrimų duomenimis vinorelbinas sukėlė chromosomų pažeidimus, bet Ames mėginio duomenimis neparodė mutageninio poveikio.
NAVELBINE 20 mg minkštosios kapsulės | 10 |
---|---|
NAVELBINE 30 mg minkštosios kapsulės |
- KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO
Esminius tyrimų duomenis tiksliai atspindi PCS 4.6 ir 5.3 skyriai.
- KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES
- Esminiai prieštaravimai
Nėra
- Kiti klausimai
Nėra
3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA
Remiantis pateiktais ikiklinikinės dalies duomenimis vaistiniams preparatams NAVELBINE 20 mg minkštosios kapsulės ir NAVELBINE 30 mg minkštosios kapsulės rinkodaros teisę suteikti galima.
NAVELBINE 20 mg minkštosios kapsulės | 11 |
---|---|
NAVELBINE 30 mg minkštosios kapsulės |
4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ
(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS
4.1. ĮŽANGA
Pateikta paraiška RT papildyti (žr. protokolo 1.5 sk.).
Vinorelbinas yra Vinca alkaloidų šeimos citostatinis priešvėžinis vaistinis preparatas.
Pareiškėjas pateikė xxx parašytą klinikinės dalies apžvalgą, kurioje cituojama >100 mokslinių publikacijų šaltinių iki 2011 m.
Pagrindiniai klinikiniai tyrimai atlikti laikantis GCP reikalavimų.
Atlikti visi būtini klinikiniai tyrimai. Į saugumo signalus atsižvelgta.
4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA
„Pilna byla, pagrįsta savais tyrimais“, RT papildymas
RT seniai (1997 m.) suteikta į veną leidžiamam vinorelbinui, kurio farmakokinetika, veiksmingumas ir saugumas pagrįsti. Siekiant pagrįsti geriamojo vinorelbino vartojimą atlikti ir pateikti du klinikiniai farmakokinetikos (FK) tyrimai, siekiant nustatyti ekvivalentišką į veną leidžiamo ir geriamojo vinorelbino ekspoziciją. Be to geriamojo vinorelbino FK buvo tirta I ir II fazės tyrimų metu.
- Marty et al. (2001m.) atlikto tyrimo metu 24 tiriamieji vartojo geriamąjį ir į veną leidžiamą vinorelbiną. Duomenys pateikiami 1 lentelėje.
1 lentelė. Geriamojo ir į veną leidžiamo vinorelbino FK duomenys (Marty et al.)
2 lentelė. Geriamojo ir į veną leidžiamo vinorelbino AUC palyginimo duomenys (Marty et al.)
NAVELBINE 20 mg minkštosios kapsulės | 12 |
---|---|
NAVELBINE 30 mg minkštosios kapsulės |
Siekiant gauti vienodą ekspoziciją (AUC) aritmetiniu būdu pritaikius formules, nustatyta, kad gaunama tada, kai geriamojo vinorelbino 80 mg/m2 dozė atitinka 30 mg/m2 į veną leidžiamą dozę, o 60 mg/m2 geriamoji dozė - 25 mg/m2 dozę.
- Bourgeois H. (2007m.) tyrime dalyvavo 48 tiriamieji, kurie vartojo geriamąjį ir į veną leidžiamą vinorelbiną. Duomenys pateikiami 3 lentelėje.
3 lentelė. Geriamojo ir į veną leidžiamo vinorelbino AUC palyginimo duomenys (Bourgeois)
Statistinė analizė parodė, kad AUC PI 90% 0,826-1,026) patenka į biologinio ekvivalentiškumo reikalaujamas ribas (0,8-1,25).
Šio tyrimo duomenys patvirtino apskaičiuotus rezultatus, kad geriamojo vinorelbino 80 mg/m2 dozė atitinka 30 mg/m2 į veną leidžiamą dozę.
Tiesinė / netiesinė farmakokinetika
Nustatyta, kad leidžiant į veną dozėmis nuo 20 iki 40 mg/m2 vinorelbino FK tiesinė.
Nustatyta, kad geriamojo vinorelbino FK dozėmis nuo 60 iki 100 mg/m2 yra tiesinė (žr. 1 pav.).
1 pav. geriamojo vinorelbino dozės didinimo ir koncentracijos didėjimo santykis
Atlikti tyrimai siekiant nustatyti, ar vėmimas per 3 val. po Navelbine pavartojimo turi įtakos vinorelbino absorbcijai iš virškinimo trakto į organizmą. Nustatyta, kad iš Navelbine kapsulių veiklioji medžiaga greitai atsipalaiduoja ir rezorbuojasi iš virškinimo trakto. Biologinis vinorelbino prieinamumas nepriklausė nuo vėmimo (žr. 2 pav.).
2 pav. Vėmimo įtaka vinorelbino biologiniam prieinamumui.
NAVELBINE 20 mg minkštosios kapsulės | 13 |
---|---|
NAVELBINE 30 mg minkštosios kapsulės |
Tinkamai pateiktų biologinio prieinamumo klinikinių tyrimų duomenimis geriamojo vinorelbino 80 mg/m2 dozė atitinka 30 mg/ m2 į veną leidžiamą dozę, o 60 mg/ m2 geriamoji dozė 25 mg/ m2 dozę.
Geriamojo vinorelbino FK tiesinė vartojant dozėmis nuo 60 iki 100 mg/m2.
4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA
Pagrindiniai tyrimai atlikti tiriant injekcinę vinorelbino farmacinę formą ir buvo pateikti byloje su paraiška RT suteikti.
Vinorelbinas yra Vinca alkaloidų šeimos citostatinis priešvėžinis vaistinis preparatas.
Vertinant farmakokinetikos ir farmakodinamikos santykį, esminis vinorelbino vartojimą ribojantis faktorius yra nepageidaujamas poveikis kraujo ir limfinei sistemai. Šis faktorius nepriklauso nuo vartojimo būdo, todėl yra svarbus ir geriamajam vinorelbinui.
Farmakodinamikos tyrimų duomenys pateikti tinkamai.
4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS
Pagrindiniai saugumo tyrimai atlikti tiriant injekcinę vinorelbino farmacinę formą ir buvo pateikti byloje su paraiška RT suteikti.
Saugumo pobūdis į veną leidžiamo ir geriamojo vinorelbino nesiskiria, išskyrus poveikį virškinimo traktui, kuris dažniau pasireiškė vartojant geriamąjį vinorelbiną.
4 lentelėje nurodyta, kiek klinikiniuose tyrimuose dalyvavo pacientų, kurie vartojo vinorelbino per burną, 5 lentelėje nepageidaujami reiškiniai kraujo ir limfinei sistemai, 6 lentelėje – kitas nepageidaujamas poveikis, 7 lentelėje – sunkūs nepageidaujami reiškiniai.
4 lentelė. II stadijos tyrimuose geriamąjį vinorelbiną vartoję pacientai
NAVELBINE 20 mg minkštosios kapsulės | 14 |
---|---|
NAVELBINE 30 mg minkštosios kapsulės |
NSCLC – Non-small Cell Lung Cancer – nesmulkialąstelinis plaučių vėžys
ABC – Advanced Brest Cancer – progresavęs krūties vėžys
5 lentelė. Nepageidaujami reiškiniai kraujo ir limfinei sistemai II fazės klinikinių tyrimų metu
6 lentelė. Nepageidaujami reiškiniai II fazės klinikinių tyrimų metu
NAVELBINE 20 mg minkštosios kapsulės | 15 |
---|---|
NAVELBINE 30 mg minkštosios kapsulės |
NAVELBINE 20 mg minkštosios kapsulės | 16 |
---|---|
NAVELBINE 30 mg minkštosios kapsulės |
7 lentelė. Sunkūs nepageidaujami reiškiniai II fazės klinikinių tyrimų metu
Vartojant 80 mg/m2 dozes nepageidaujamas poveikis pasireiškė dažniau negu vartojant 60 mg/m2 dozes.
Vinorelbiną vartojant per burną dažniausiai pasireiškė nepageidaujamas poveikis kraujo ir limfinei sistemai bei virškinimo traktui.
Dažniausias sunkus nepageidaujamas poveikis buvo neutropenija (žr. 7 lentelę).
Pacientai buvo neįtraukti į klinikinį tyrimą arba buvo nutrauktas vinorelbino vartojimas, jei pasireiškė PCS 4.3 sk. nurodyti atvejai.
PCS 4.4-4.8 skyriai atspindi tyrimo rezultatus ir vaistų grupės požymius.
NAVELBINE 20 mg minkštosios kapsulės | 17 |
---|---|
NAVELBINE 30 mg minkštosios kapsulės |
Pagrindinių klinikinių saugumo tyrimų duomenys pateikti tinkamai.
Į saugumo signalus atsižvelgta PCS. PCS 4.4-4.8 skyriai atspindi tyrimo rezultatus ir vaistų grupės požymius.
4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS
Vinorelbino saugus vartojimas pagrįstas ilgamete patirtimi EEE šalyse.
Periodiškai atnaujinami saugumo protokolai turi būti pateikiami įprasta tvarka, papildomų saugumo priemonių nereikia.
4.6. KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS
„Pilna byla, pagrįsta savais tyrimais“ RT papildymas
Pagrindiniai į veną leidžiamo vinorelbino veiksmingumo tyrimai atlikti tiriant injekcinę vinorelbino farmacinę formą ir buvo pateikti byloje su paraiška RT suteikti.
Pareiškėjo siūlomos indikacijos
Nesmulkialąstis plaučių vėžys.
Progresavęs krūties vėžys.
Navelbine 10 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui patvirtintos indikacijos
3 ar 4 stadijos nesmulkialąstis plaučių vėžio pirmaeilis gydymas.
Toli pažengusio 3 ar 4 stadijos, krūties vėžio, atsinaujinusio po chemoterapijos antracilinais ar atsparaus antraciklinams, gydymas.
Pateikti klinikiniai tyrimai.
1.Nesmulkialąstelinio plaučių vėžio gydymas.
- PM 259 96 CA 204 atsitiktinių imčių tyrimas, kuriame 73 metastazavusiu ar neoperuotinu
nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (ang. Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) sergantys
pacientai, kuriems anksčiau netaikyta chemoterapija, vartojo vinorelbino 80 mg/m2 per burną (n=48) arba 30 mg/m2 į veną (n=25) (žr. 8 lentelę). Teigiamos reakcijos į gydymą buvo 8,3% tiriamiesiems, gydytiems geriamuoju ir 4% gydytiems į veną leidžiamu vinorelbinu, laikotarpis be ligos progresavimo buvo atitinkamai 71 d. ir 171 d., o išgyvenimo laikotarpis atitinkamai 149 d. ir 213 d. Tyrimas buvo nutrauktas saugumo sumetimais, nes 5 pacientai (10,6%) mirė nuo neutropenijos komplikacijų.
- PM 259 97 CA 205 atsitiktinių imčių tyrimas, kuriame NSCLC sergantys pacientai pirmaeiliam gydymui vartojo vinorelbino 60 arba 80 mg/m2 per burną (n=77) arba 30 mg/m2 į veną (n=38) (žr. 8 ir 9 lenteles). Teigiamos reakcijos į gydymą buvo 11,7% tiriamiesiems, gydytiems geriamuoju ir 10,5% gydytiems į veną leidžiamu vinorelbinu, laikotarpis be ligos progresavimo buvo atitinkamai 3,3 mėn. ir 2,1 mėn., o išgyvenimo laikotarpis atitinkamai 9,4 mėn. ir 7,9 mėn..
Tyrimo duomenys rodo, kad geriamasis vinorelbinas yra ne mažiau veiksmingas negu leidžiamas į veną. Į tai atsižvelgiant geriamojo vinorelbino veiksmingumui pagrįsti tinka į veną leidžiamo vinorelbino klinikiniai tyrimai (žr. 10 lentelę).
8 lentelė. Pirmaeilis NSCLC gydymas vinorelbinu
NAVELBINE 20 mg minkštosios kapsulės | 18 |
---|---|
NAVELBINE 30 mg minkštosios kapsulės |
9 lentelė. PM 259 97 CA 205 tyrimo veiksmingumo analizė
10 lentelė. NSCLC gydymas į veną leidžiamu vinorelbinu (randomizuoti veiksmingumo tyrimai )
- PM 259 CA225 Kombinuotas gydymas vinorelbino ir cisplatinos deriniu.
Randomizuoto tyrimo PM 259 CA225 duomenys parodė, kad su cisplatina vartojamo geriamojo ir į veną leidžiamo vinorelbino veiksmingumas buvo panašus (žr. 11 lentelę).
NAVELBINE 20 mg minkštosios kapsulės | 19 |
---|---|
NAVELBINE 30 mg minkštosios kapsulės |
11 lentelė. NSCLC gydymo vinorelbino ir cisplatinos deriniu rezultatai.
- III fazės randomizuotas palyginamasis tyrimas PM259 CA 301 J1 (6 sav.)
NP grupė: vinorelbinas
1 sav.: 1 d. į veną (30 mg/m2), 8 d.per burną (80 mg/m2) Nuo 2 sav.: 1 d. į veną (25 mg/m2), 8 d.per burną (60 mg/m2)
DP grupė: 1d. kas 3 sav. Cisplatina 75 mg/m2 ir docetakselis 75 mg/m2.
Bendras atsakas į gydymą buvo panašus abiejose grupėse (žr. 12 lentelę).
12 lentelė. Vinorelbino veiksmingumas palyginti su cisplatina ir docetakseliu.
PFS – Progression Free Survival | |
---|---|
2. Progresavusio krūties vėžio gydymas. | |
NAVELBINE 20 mg minkštosios kapsulės | 20 |
NAVELBINE 30 mg minkštosios kapsulės |
II fazės tyrimai gydant 184 pacientes, sergančias progresavusiu ir metastazavusiu krūties vėžiu (žr. 13 ir 14 lenteles).
Daugumai pacienčių prieš tai buvo taikyta hormonoterapija.
Teigiamo atsako į gydymą dažnis buvo:
- PM259 97 CA 206 tyrime (N=64) – 30%
- PM259 96 CA 201 tyrime (N=120) - 21%
- Į veną leidžiamo vinorelbino klinikinių tyrimų veiksmingumo duomenys panašūs į geriamojo (žr. 15 lentelę).
13 lentelė. II fazės klinikinių tyrimų duomenys vinorelbinu gydant progresavusį krūties vėžį.
NAVELBINE 20 mg minkštosios kapsulės | 21 |
---|---|
NAVELBINE 30 mg minkštosios kapsulės |
14 lentelė. II fazės klinikinių tyrimų veiksmingumo duomenys vinorelbinu (60/80 mg/m2 per sav.) gydant progresavusį krūties vėžį
PFS – Progression Free Survival
15 lentelė. Vinorelbino (į veną 30 mg/m2 per sav.) progresavusio krūties vėžio pirmaeilio gydymo veiksmingumas