Cefepime Hospira

Tarptautinis pavadinimas	Cefepimas
Vaisto stiprumas	1g
Vaisto forma	milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	leisti į raumenis, į veną
Registracijos numeris	LT/1/14/3559
Registratorius	Hospira UK Limited, Jungtinė Karalystė
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	2014.05.14
Vaistas perregistruotas

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Cefepime Hospira 1 g milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename flakone yra 1 g cefepimo (cefepimo dihidrochlorido monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui.

Milteliai yra baltos arba gelsvos spalvos.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Cefepime Hospira skirtas cefepimui jautrių bakterijų sukeltoms ligoms gydyti (žr. 5.1 skyrių):

• hospitalinei ir bendruomenėje įgytai pneumonijai;
• komplikuotoms ir nekomplikuotoms šlapimo takų infekcinėms ligoms, įskaitant pielonefritą;
• odos ir minkštųjų audinių infekcinėms ligoms;
• pilvo ertmės infekcinėms ligoms, įskaitant peritonitą, tulžies latakų infekcinėms ligoms derinyje su antibiotikais, teikiančiais atitinkamą apsaugą nuo anaerobinių bakterijų;
• suaugusiųjų ginekologinėms infekcinėms ligoms derinyje su antibiotikais, teikiančiais atitinkamą apsaugą nuo anaerobinių bakterijų;
• vaikų ir naujagimių bakterijų sukeltam meningitui gydyti;
• pacientų, sergančių bakteremija, kuri susijusi arba įtariama, jog ji susijusi su bet kuria iš anksčiau išvardytų infekcinių ligų, gydymui.

Vartojimas empiriniam gydymui:

• empiriniam febrilinės neutropenijos gydymui. Cefepimas negali būti vartojamas kaip antibiotikas monoterapijai, empiriškai gydant febrilinę neutropeniją.

Būtina atsižvelgti į oficialias vietines tinkamo antimikrobinių vaistinių preparatų vartojimo rekomendacijas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Cefepime Hospira galima vartoti į veną arba į raumenis.

Paruoštas tirpalas yra nuo šviesiai geltonos iki gintarinės spalvos.

Dozavimas

Cefepimo dozavimas ir vartojimo būdas priklauso infekcijos pobūdžio ir sunkumo, patogenų jautrumo, inkstų funkcijos ir paciento bendrosios būklės.

Leisti į veną labiau tinka, jeigu pacientas serga sunkia arba gyvybei pavojinga infekcine liga, ypač jei gali pasireikšti šokas.

Suaugusiems, kurių inkstų funkcija normali

Vadovaujantis šia lentele:

Infekcinės ligos sunkumas	Dozė ir vartojimo būdas	Vartojimo intervalas
Lengvo ir vidutinio sunkumo šlapimo takų infekcinės ligos	0,5 – 1 g į veną ar raumenis	12 val.
Lengvo ar vidutinio sunkumo kitos (ne šlapimo takų) infekcinės ligos	1 g į veną ar raumenis	12 val.
Sunkios infekcinės ligos	2 g į veną	12 val.
Labai sunkios arba pavojingos gyvybei infekcinės ligos	2 g į veną	8 val.

Įprastinė gydymo trukmė yra 7‑10 parų. Sunkesnę infekcinę ligą gali prireikti gydyti ilgiau. Empirinio febrilinės neutropenijos gydymo atveju gydymas paprastai trunka 7 paras arba tol, kol išnyksta neutropenijos simptomai.

Pacientams, sveriantiems < 40 kg, rekomenduojamas dozavimas kaip ir vaikams.

Senyviems pacientams

Nėra būtina koreguoti dozės pacientams, kurių inkstų funkcija yra normali. Tačiau rekomenduojama koreguoti dozę pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (žr. 4.4 skyrių).

Suaugusiems, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Jeigu inkstų funkcija sutrikusi, cefepimo dozę reikia koreguoti, siekiant kompensuoti lėtesnę eliminaciją per inkstus. Rekomenduojama pradinė dozė lengvo ar vidutinio laipsnio inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams yra tokia pati kaip tiems, kurių inkstų funkcija normali. Toliau esančioje lentelėje pateikiamos rekomenduojamos palaikomosios cefepimo dozės suaugusiesiems, sergantiems inkstų nepakankamumu..

Kai kreatinino koncentracija serume aiški, kreatinino klirensui apskaičiuoti gali būti naudojama toliau pateikta formulė (Gault ir Cockcroft). Kreatinino koncentracija serume turėtų atspindėti stabilią inkstų funkcijos būseną:

Vyrai. Kreatinino klirensas (ml/min) = Svoris (kg) x (140 – amžius)

72 x kreatinino koncentracija serume (mg/dl)

Moterys. 0,85 x apskaičiuota vertė, naudojama formulėje vyrams

Kreatinino klirensas (ml/min)	Rekomenduojama palaikomoji dozė
> 50	Įprastinė dozė. Dozės koreguoti nebūtina
	2 mg, 3 kartus per parą	2 g, 2 kartus per parą	1 g, 2 kartus per parą	500 mg, 2 kartus per parą
30‑50	2 g, 2 kartus per parą	2 g, 1 kartą per parą	1 g, 1 kartą per parą	500 mg, 1 kartą per parą
11‑29	2 g, 1 kartą per parą	1 g, 1 kartą per parą	500 mg, 1 kartą per parą	500 mg, 1 kartą per parą
< 10	2 g, 1 kartą per parą	500 mg, 1 kartą per parą	250 mg, 1 kartą per parą	250 mg, 1 kartą per parą
Hemodializės*	500 mg, 1 kartą per parą	500 mg, 1 kartą per parą	500 mg, 1 kartą per parą	500 mg, 1 kartą per parą
* Farmakokinetikos tyrimų duomenų modeliavimas rodo, kad šiems pacientams dozę reikia mažinti. Pacientams, kuriems taikoma hemodializė, pirmą gydymo parą skiriama 1 g cefepimo įsotinimo dozė, kitas paras – 500 mg per parą (išskyrus febrilinę neutropeniją, kuriai gydyti ir kitas paras skiriama 1 g per parą). Dializės dienomis cefepimo vartojama po dializės. Jeigu įmanoma, cefepimas vartojamas kasdien tuo pačiu laiku.

Dializuojamiems pacientams

Jei atliekama hemodializė, per 3 hemodializės valandas iš organizmo pašalinama maždaug 68 iki jos organizme buvusio cefepimo.

Pacientams, kuriems atliekama nepertraukiama ambulatorinė pilvaplėvės dializė, dozė gali būti tokia pati kaip esant normaliai inkstų funkcijai (t. y. 500 mg, 1 g arba 2 g, priklausomai nuo infekcinės ligos sunkumo), tačiau ji vartojama kas 48 val.

Vaikams, kurių inkstų funkcija normali

Rekomenduojama įprastinė paros dozė vaikams:

	Vaikams nuo 2 mėnesių ir sveriantiems mažiau nei 40 kg
Infekcijos tipas	Dozė	Vartojimo intervalas	Trukmė
Pneumonija, šlapimo takų infekcija, odos ir odos struktūrų infekcija	50 mg/kg	12 val. Sunkios infekcijos atveju: 8 val.	10 dienų
Bakterijų sukeltas meningitas ir karščiavimu pasireiškiantis neutropenijos empirinis gydymas, ir gydymas pacientų, sergančių bakteriemija, kuri atsiranda kartu su arba įtariama, jog susijusi su bet kuria iš pirmiau išvardytų infekcijų.	50 mg/kg	8 val.	7-10 dienų

Nėra daug patirties su vaikais iki 2 mėnesių amžiaus. Remiantis duomenimis, gautais amžiaus grupėje > 2 mėnesių, rekomenduojama, remiantis farmakokinetikos modeliu, kad vaikams tarp 1 ir 2 mėnesių amžiaus reikia švirkšti po 30 mg/kg kūno svorio kas 12 valandų arba kas 8 valandas. Cefepimo skyrimas šiems pacientams turi būti atidžiai stebimas.

Vaikams, sveriantiems > 40 kg, taikomos tokios pačios dozės, kaip ir suaugusiems. Dozė, skiriama vaikams, neturėtų viršyti maksimalios paros dozės, skiriamos suaugusiems (2 g kas 8 val.). Patirtis su injekcijomis į raumenis vaikams yra ribota.

Vaikams, pagrindinis cefepimo eliminacijos būdas yra išsiskyrimas per inkstus ir šlapimą, dozė turi būti koreguojama vaikams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi.

50 mg/kg kūno svorio dozė (pacientų nuo 2 mėnesių iki 12 metų amžiaus) ir 30 mg/kg kūno svorio dozė (pacientų, tarp 1‑2 mėnesių) yra sulyginamos su 2 g dozėmis suaugusiems.

Rekomenduojamas tas pats vartojimo intervalas arba tas pats dozės sumažinimas, kuris yra nurodomas suaugusiems su sutrikusia inkstų funkcija.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių kepenų funkcija yra sutrikusi, dozės koreguoti nereikia.

Vartojimo metodas

Vaistinio preparato ruošimo prieš vartojant instrukcija pateikia 6.6 skyriuje.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas cefepimui ar bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Jei inkstų funkcija yra sutrikusi, pvz., dėl inkstų funkcijos sutrikimo (kreatinino klirensas ≤ 50 ml/min.) yra sumažėjęs šlapimo kiekis arba yra kitokia būklė dėl kurios gali sutrikti inkstų funkcija Cefepime Hospira dozę reikia koreguoti, kad būtų kompensuotas eliminacijos per inkstus sulėtėjimas. Skiriant įprastines dozes, ligonių, kurių inkstų funkcija sutrikusi ar kuriems yra kitokia būklė, dėl kurios gali sutrikti inkstų funkcija, serume gali atsirasti ir ilgai išlikti didelė antibiotiko koncentracija, todėl tokiems pacientams reikia skirti mažesnę palaikomąją cefepimo dozę. Kitas dozes reikia koreguoti atsižvelgiant į inkstų funkcijos sutrikimo laipsnį, infekcinės ligos sunkumą ir sukėlėjo jautrumą (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Kadangi cefepimas daugiausia išskiriamas per inkstus, toksinio poveikio rizika yra didesnė tiems pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi. Kadangi sutrikusios inkstų funkcijos tikimybė yra didesnė senyviems pacientams, parenkant dozę šiems pacientams reikia būti atsargiems ir stebėti inkstų funkciją (žr. 5.2 skyrių). Senyviems ligoniams, kurių inkstų funkcija buvo sutrikusi ir kuriems cefepimo dozė nebuvo koreguota, buvo sunkių nepageidaujamų reakcijų, įskaitant laikiną encefalopatiją (sąmonės sutrikimą su sumišimu, haliucinacijomis, stuporu ir koma), miokloniją, traukulius (įskaitant epilepsinę būklę be traukulių) ir (arba) inkstų nepakankamumą, atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Po preparato pasirodymo rinkoje gauta pranešimų apie šias sunkias nepageidaujamas reakcijas: laikiną encefalopatiją (sąmonės sutrikimą su sumišimu, haliucinacijomis, stuporu ir koma), miokloniją, traukulius (įskaitant epilepsinę būklę be traukulių) ir/arba inkstų nepakankamumą (žr. 4.8 skyrių). Dažniausiai tokių sutrikimų atsirado pacientams, kurių inkstų funkcija buvo sutrikusi ir kurie vartojo didesnes cefepimo dozes nei rekomenduojama. Paprastai neurotoksinio poveikio simptomai išnykdavo nutraukus cefepimo vartojimą ir (arba) atlikus hemodializę, tačiau buvo ir mirties atvejų.

Vartojant beveik visų antibakterinių preparatų, įskaitant cefepimą, buvo su Clostridium difficile susijusio viduriavimo (SCDSV) atvejų. Šis sutrikimas gali būti įvairaus sunkumo: nuo lengvo viduriavimo iki gyvybei pavojingo pseudomembraninio kolito. Gydymas antibakteriniais preparatais pakeičia normalią mikroflorą storojoje žarnoje, tai daro įtaką C. difficile augimui. Reikia atidžiai įvertinti medicininę istoriją, kadangi buvo atvejų, kai SKDSV atsirasdavo laikotarpiu iki 2 mėn. po antibakterinių preparatų vartojimo. Jei įtariamas arba patvirtinamas SCDSV, būtina nedelsiant nutraukti tolesnį antibiotikų, neskirtų C. difficile infekcijai šalinti, vartojimą. Šiuo atvejų anti-peristaltinių vaistų vartojimas yra draudžiamas.

Antibiotikai būtina skirti atsargiai visiems pacientams, kuriems pasireiškė tam tikra alergijos forma, ypač vaistams. Jei pasireiškė alerginė reakcija į cefepimą, gydymą būtina nutraukti ir skirti tinkamą gydymą.

Vartojant Cefepime Hospira, kaip ir kitų antibiotikų, organizme gali padaugėti nejautrių mikroorganizmų. Jeigu gydymo metu pasireiškia superinfekcija, būtina imtis atitinkamų priemonių.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Rekomenduojama stebėti inkstų funkciją, gydant Cefepime Hospira kartu su kitais vaistais, turinčiais nefrotoksinį potencialą (t.y. aminoglikozidais ir stipriais diuretikais).

Geriamieji antikoaguliantai

Antibiotikų ir varfarino vartojimas vienu metu gali padidinti antikoaguliantinį poveikį.

Buvo gauta daug pranešimų apie padidėjusią antikoaguliantų veiklą burnoje pacientams, kurie gaudavo antibakterinių medžiagų, įskaitant cefalosporinus. Rizika gali skirtis priklausomai nuo infekcinės ligos, amžiaus ir bendros paciento būklės, todėl cefalosporinų TNS (tarptautinio normalizuoto santykio) poveikio padidėjimą sunku įvertinti. Rekomenduojama dažnai matuoti TNS ir netrukus po to, kai cefepimas vartojamas kartu su geriamuoju antikoaguliantu.

Retais atvejais gydymo cefepimu metu Kumbso testo rezultatas gali būti tariamai teigiamas.

Cefepimas gali sukelti klaidingai teigiamą galaktozemiją. Nefermentiniai metodai, skirti gliukozės kiekiui šlapime nustatyti, taip pat gali duoti klaidingus teigiamus rezultatus. Dėl šios priežasties gliukozės kiekiui šlapime nustatyti turi būti naudojamas fermentinis metodas.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingumas

Duomenų apie cefepimo poveikį žmonių vaisingumui nėra. Vartojant cefepimą žiurkėms nepasireiškė joks poravimosi ar vaisingumo poveikis (žr. 5.3 skyrių).

Nėštumas

Adekvačių ar tinkamai kontroliuojamų tyrimų, atliktų su nėščiomis moterimis, vartojančiomis cefepimą, nėra.

Tyrimai su gyvūnais neparodė jokio tiesioginio ar netiesioginio poveikio nėštumo eigai, embriono ir (arba) vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi (žr. 5.3 skyrių).

Šį vaistinį preparatą nėščioms moterims reikia skirti itin atsargiai.

Žindymas

Cefepimas išsiskiria į motinos pieną labai nedideliais kiekiais, tačiau žindyvėms jį rekomenduojama skirti atsargiai.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Cefepime paprastai yra gerai toleruojamas. Klinikinių tyrimų metu (N=5598) dažniausi nepageidaujami poveikiai buvo virškinimo trakto sistemos ir padidėjusio jautrumo reakcijos. Nepageidaujamas poveikis laikomas tikrai, tikriausiai arba galbūt susijusęs su:

Nepageidaujamų reakcijų dažnis apie kurį pranešta klinikinių tyrimų ar vaistui patekus į rinką, apibūdinamas taip:

Labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1,000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10,000 iki < 1/1,000), labai retas (< 1/10,000), dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistemų klasė	Dažnis	MedDRA terminas
Infekcijos ir infestacijos	Nedažni	Burnos kandidozė, makšties infekcija
	Reti	Kandidozė
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai	Labai dažni	Teigiamas Kumbso testo rezultatas
	Dažni	Pailgėjęs protrombino laikas, pailgėjęs dalinis tromboplastino laikas, anemija, eozinofilija
	Nedažni	Trombocitopenija, leukopenija, neutropenija
	Dažnis nežinomas	Aplazinė anemija, hemolizinė anemija, agranulocitozė
Imuninės sistemos sutrikimai	Reti	Anafilaksinė reakcija
	Dažnis nežinomas	Anafilaksinis šokas
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai	Dažnis nežinomas	Tariamai teigiamas testo gliukozei šlapime nustatyti rezultatas
Psichikos sutrikimai	Dažnis nežinomas	Sumišimas, haliucinacijos
Nervų sistemos sutrikimai	Nedažni	Galvos skausmas
	Reti	Traukuliai, parestezija, disgeuzija, svaigulys
	Dažnis nežinomas	Koma, stuporas, encefalopatija, sąmonės prislopimas, mioklonija
Kraujagyslių sutrikimai	Dažni	Flebitas ar tromboflebitas injekcijos vietoje
	Reti	Kraujagyslių išsiplėtimas
	Dažnis nežinomas	Kraujavimas*
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai	Reti	Dusulys
Virškinimo trakto sutrikimai	Dažni	Viduriavimas
	Nedažni	Kolitas (įskaitant pseudomembraninį kolitą), pykinimas, vėmimas
	Reti	Pilvo skausmas, vidurių užkietėjimas
	Dažnis nežinomas	Virškinimo trakto sutrikimas
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai	Dažni	Padidėjęs alanino aminotransferazės (ALT) aktyvumas, padidėjęs aspartato aminotransferazės (AST) aktyvumas, padidėjusi bendroji bilirubino koncentracija kraujyje
Odos ir poodinio audinio sutrikimai	Dažni	Išbėrimas
	Nedažni	Eritema, dilgėlinė, niežėjimas
	Dažnis nežinomas	Toksinė epidermio nekrolizė*, Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas*, daugiaformė eritema*
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai	Nedažni	Padidėjusi šlapalo koncentracija kraujyje, padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje
	Dažnis nežinomas	Inkstų nepakankamumas, toksinė nefropatija*
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai	Reti	Lytinių organų niežėjimas
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai	Dažni	Reakcija infuzijos vietoje, skausmas ir uždegimas injekcijos vietoje
	Nedažni	Karščiavimas
	Reti	Drebulys
Tyrimai	Dažni	Padidėjęs šarminės fosfatazės aktyvumas

* Šios nepageidaujamos reakcijos paprastai laikomos būdingomis vaistinių preparatų klasei.

Cefepime Hospira saugumo savybės naujagimiams, kūdikiams ir vaikams yra panašios į suaugusių žmonių duomenis. Klinikinių tyrimų metu dažniausiai pastebėta nepageidaujama reakcija, turėjusi bet kokį ryšį su cefepimo vartojimu, buvo išbėrimas.

Vartojant ir kitus cefalosporinų klasės vaistus, buvo pranešama apie laikiną encefalopatiją (sąmonės sutrikimą, įskaitant sumišimą, haliucinacijas, stuporą ir komą), traukulius (įskaitant nekonvulsines epilepsijos būsenas) mioklonusą ir (arba) inkstų funkcijos sutrikimus. Dauguma atvejų pasireiškė pacientams su sutrikusia inkstų funkcija, kurie viršijo rekomenduojamas cefepimo dozes (žr. 4.4 skyrių).

Kaip ir vartojant kitus cefalosporinus, buvo pranešimų apie anafilaksiją, įskaitant anafilaksinį šoką, laikiną leukopeniją ir neutropeniją, agranulocitozę ir trombocitopeniją.

Klinikinių tyrimų metu, buvo pastebėti laikini pokyčiai laboratoriniuose tyrimuose, atliktuose pacientams su normaliomis pagrindinėmis vertėmis. Tokie pokyčiai, kurie vyko 1 % ir 2 % dažniu, buvo: alanino aminotransferazės (3,6 %), aspartato aminotransferazės (2,5 %), šarminės fosfatazės aktyvumo, bilirubino kiekio padidėjimas, anemija, eozinofilija, padidėjęs protrombino laikas ir tromboplastino laikas (2,8 %), ir teigiamas Kumbso testas be hemolizės (18,7 %). 0,5‑1 % pacientų buvo pastebėtas trumpalaikis uremijos, kreatinino kiekio serume ir trombocitopenijos padidėjimas. Taip pat buvo pastebėta laikina leukopenija ir neutropenija (< 0,5 %).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Jeigu perdozavimas sunkus, ypač jei paciento inkstų funkcija yra sutrikusi, cefepimo eliminaciją galima pagreitinti atliekant hemodializę. Peritoninė dializė nėra veiksminga. Didele doze gydomiems žmonėms, kurių inkstų funkcija sutrikusi, buvo atsitiktinio perdozavimo atvejų (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – sistemiškai veikiantys antibakteriniai vaistai. Kiti beta laktaminiai antibiotikai. 4 kartos cefalosporinai, ATC kodas – J01DE01.

Veikimo mechanizmas

Cefepimas yra plataus veikimo spektro baktericidinė antibakterinė medžiaga, aktyvi prieš daugelį gramteigiamų ir gramneigiamų bakterijų, įskaitant kelias atmainas, atsparias aminoglikozidams ir 3 kartos cefalosporinams.

Cefepimas yra atsparus hidrolizei daugelio beta laktamazių. Jis turi mažą afinitetą. chromosomose koduotas beta laktamazių ir greitai skverbiasi į gramneigiamų bakterijų ląsteles.

Atsparumo mechanizmai

Bakterijų atsparumas cefepimui gali pasireikšti toliau išvardytais mechanizmais:

• Inaktyvacija veikiant beta laktamazėms. Tam tikros beta laktamazės (ypač platesnio poveikio spektro beta laktamazės (ang. Extended-spectrum beta-lactamases, ESBL), kurias gamina, pvz., Escherichia coli ir Klebsiella pneumoniae padermės) gali sukelti cefepimo hidrolizę.
• Sumažėjęs PBP (ang. Penicillin-binding proteins) afinitetas cefepimui. Įgytą pneumokokų ir kitų streptokokų atsparumą lemia mutacijų sukelti PBP pokyčiai. Meticilinui (oksacilinui) atsparių stafilokokų atsparumą lemia papildomų PBP, kurių afinitetas cefepimui mažesnis, susidarymas.
• Nepeireinamumas per išorinę membraną.
• Vaisto ištekėjimo siurbliai.

Daugiau nei vienas iš šių atsparumo mechanizmų gali veikti kartu vienoje bakterijų ląstelėje. Priklausomai nuo mechanizmo(-ų), bakterijos gali pasireikšti kryžminiams arba kitiems ar visiems kitiems beta-laktaminiams antibiotikams ir/ar kitų klasių antibakteriniams vaistams.

Gydymo metu gali išsivystyti atsparumas šioms rūšims: Citrobacter, Pseudomonas (ypač aeruginosa), Morganella ir Serratia.

Kritinės koncentracijos vertės (atskaitos taškas)

Šios minimalios slopinamosios koncentracijos (MSK) buvo nustatytos jautriems (S) ir atspariems (R) patogenams pagal Europos jautrumo antimikrobiniams vaistams tyrimų komitetą (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) (2013.02.11):

Organizmas	MSK ribinės reikšmės (mg/L)
	Jautrūs ≤	Atsparūs >
Enterobacteriaceae	1	4
Pseudomonas spp.	81	8
Acinetobacter spp.	--	--
Staphylococcus spp.	Pastaba2	Pastaba2
Enterococcus spp.	--	--
Streptococcus A, B, C, G	Pastaba3	Pastaba3
Streptococcus pneumoniae	14	2
Viridans grupės streptokokai	0,5	0,5
Haemophilus influenzae	0,254	0,25
Moraxella catarrhalis	4	4
Neisseria gonorrhoeae	--	--
Neisseria meningitidis	--	--
Gramteigiami anaerobai, išskyrus Clostridium difficile	--	--
Gramneigiami anaerobai	--	--
Rūšims nespecifinės ribos5	4	8

¹Ribinės reikšmės, susijusios su didele gydymo doze (2 g x 3).

²Stafilakokų jautrumas cefalosporinams yra nustatomas pagal jautrumą cefalosporinams, kuris neturi ribinės vertės ir neturi būti naudojamas stafilokokų sukeltos infekcijos gydymui.

³ A, B, C ir G grupių beta hemolizinių streptokokų jautrumas beta laktaminiams antibiotikams nustatomas pagal jautrumą penicilinui.

⁴Izoliatai, kurių MSK reikšmės viršija ribinę vertę arba yra labai reti ar dar nėra apie juos pranešta. Turi būti atliktas pakartotinas identifikavimo ir antimikrobinių vaistų tyrimas, jei rezultatas yra išsiųstas į etaloninę laboratoriją. Kol nėra įrodymų apie klinikinį atsaką dėl patvirtintų izoliatų, kurių MSK reikšmės yra didesnės nei dabartinės kritinės ribos, apie jas turi būti pranešta kaip apie atsparias.

⁵ PK/PD ribinės vertės.

“--“parodo, jog jautrumo tyrimai nerekomenduojami su rūšimis, nes jos nėra tinkamos pasiekti vaisto vartojimo tikslui.

Įgyto atskirų rūšių atsparumo paplitimas gali būti skirtingas įvairiose geografinėse srityse ir skirtingu laiku, todėl būtina turėti vietinės informacijos apie atsparumą, ypač siekiant tinkamai gydyti sunkią infekcinę ligą. Jeigu vietinis atsparumo paplitimas yra toks, kad cefepimo veiksmingumas kelia abejonių, būtina pasitarti su ekspertu. Būtina nustatyti sukėlėją ir jo jautrumą cefepimui, ypač jei infekcinė liga yra sunki arba gydymas yra nesėkmingas.

Paprastai jautrios rūšys
Aerobiniai gramteigiami mikroorganizmai	Staphylococcus aureus ir koagulazei neigiami stafilokokai, įskaitant padermes, gaminančias beta laktamazę. Streptococcus pneumoniae
Aerobiniai gramneigiami mikroorganizmai	Acinetobacteria spp Aeromonas spp Citrobacter spp Enterobacteria spp Escherichia coli Haemophilus influenzae, įskaitant padermes, gaminančias beta laktamazę Klebsiella spp Moraxella catarrhalis, įskaitant padermes, gaminančias beta laktamazę Morganella morganii Proteus spp Providencia spp Pseudomonas spp Serratia spp
Natūraliai atsparios rūšys
Aerobiniai gramteigiami mikroorganizmai	Enterococcus spp Listeria spp
Aerobiniai gramneigiami mikroorganizmai	Burkholderia cepacia Legionella spp Stenotrophomonas maltophilia
Anaerobiniai mikroorganizmai	Anaerobinės bakterijos, įskaitant Bacteroides ir Clostridium difficile
Kitos bakterijos	Chlamydia spp Mycoplasma spp

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija:

Dažniausiai absorbuojama visa į raumenis sušvirkšta cefepimo dozė.

Pasiskirstymas:

Suaugusieji: Vidutinė cefepimo koncentracija suaugusių vyrų kraujo plazmoje, po infuzijos į veną (30 minučių) arba po 500 mg, 1 g ar 2 g injekcijos į veną, apibendrinama 1 lentelėje. Vidutinė koncentracija audiniuose ir biologiniuose skysčiuose yra pateikiama 2 lentelėje. Sušvirkštus į raumenis, cefepimas visiškai absorbuojamas.

1 lentelė: Vidutinė cefepimo koncentracija kraujo plazmoje (mikrogramai/ml)

Cefepimo dozė	0,5 val.	1 val.	2 val.	4 val.	8 val.	12 val.
500 mg į veną	38,2	21,6	11,6	5,0	1,4	0,2
1 g į veną	78,7	44,5	24,3	10,5	2,4	0,6
2 g į veną	163,1	85,8	44,8	19,2	3,9	1,1
500 mg į raumenis	8,2	12,5	12,0	6,9	1,9	0,7
1 g į raumenis	14,8	25,9	26,3	16,0	4,5	1,4
2 g į raumenis	36,1	49,9	51,3	31,5	8,7	2,3

Cepefimo koncentracija specifiniuose audiniuose ir biologiniuose skysčiuose yra pateikiama 2 lentelėje.

Prie serumo audinių jungiasi vidutiniškai 16.4 % cefepimo, ir jungimasis nuo koncentracijos serume nepriklauso.

2 lentelė: Vidutinės cefepimo koncentracijos įvairiuose audiniuose (mikrogramai/g) ir biologiniuose skysčiuose (mikrogramai/g)

Audinys arba skystis	Dozė (į veną)	Laikas po surinkimo (h)	Vidutinė koncentracija
Šlapimas	500 mg	0‑4	292
	1 g	0‑4	926
	2 g	0‑4	3120
Tulžis	2 g	9,4	17,8
Pilvaplėvės skystis	2 g	4,4	18,3
Lizdinės plokštelės skystis	2 g	1,5	81,4
Bronchų gleivinė	2 g	4,8	24,1
Seilės	2 g	4,0	7,4
Prostata	2 g	1,0	31,5
Apendiksas	2 g	5,7	5,2
Tulžies pūslė	2 g	8,9	119

Biotransformacija:

Cefepimas metabolizuojamas į N-metilpirolidiną, yra greitai paverčiamas į N-oksidą. Apie 85 % suvartotos dozės išsiskiria nepakitusi su šlapimu, todėl šlapime išlieka didelės koncentracijos. Mažiau kaip 1 % suvartotos dozės išsiskiria su N-metilpyrolidinu, 6,8 % kaip N-oksidas ir 2,5 % kaip cefepimo epimeras.

Eliminacija:

Vidutinis pusinės cefepimo eliminacijos laikas yra apie 2 valandas, ir jis nepriklauso nuo dozių 250 mg‑2 g. Po atliktų tyrimų su sveikais savanoriais, nėra kaupimosi įrodymo, gaunant dozes iki 2 g į veną kas 8 valandas per 9 dienas. Bendras organizmo klirensas yra120 ml/min. Vidutinis cefepimo klirensas inkstuose yra 110 ml/min, kas parodo, jog jis šalinamas išimtinai pro inkstus, ypač glomerulų filtracijos būdu.

Specialios pacientų grupės:

Inkstų funkcijos sutrikimas: Pusinės eliminacijos periodas yra ilgesnis pacientams, sergantiems įvairaus laipsnio inkstų funkcijos sutrikimu, todėl dozės koreguoti nerekomenduojama.

Kepenų funkcijos sutrikimas:

Cefepimo farmakokinetika nepakito pacientams, sergantiems kepenų nepakankamumu, kurie gaudavo 1 g dozę. Nėra būtina keisti Cefepime Hospira dozės šioje pacientų grupėje.

Senyvi pacientai:

65 metų amžiaus sveiki savanoriai, kurie gaudavo vienkartinę 1 g cefepimo dozę į veną, turėjo aukštesnes AUC vertes ir mažesnes inkstų klirenso vertes, palyginti su jaunesniais suaugusiaisiais. Dozę reikia koreguoti tuomet, kai yra inkstų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Iš daugiau kaip 6400 suaugusiųjų, gydytų cefepimu atliekant klinikinius tyrimus, 35 % buvo 65 metų amžiaus arba daugiau ir 16 % buvo 75 metų amžiaus ar daugiau. Klinikinių tyrimų metu, kai vyresnio amžiaus pacientas gaudavo rekomenduojamas suaugusiųjų pacientų dozes, veiksmingumas ir klinikinis saugumas buvo panašus į veiksmingumą ir klinikinį saugumą, stebimą ne vyresnio amžiaus suaugusių pacientų, nebent pacientas turėjo inkstų funkcijos sutrikimą. Buvo pastebimas vidutiniškai didesnis pusinės eliminacijos periodas ir mažesnis inkstų klirensas, palyginti su jaunesniais tiriamaisiais. Rekomenduojama koreguoti dozę, jei yra sutrikusi inkstų funkcija (žr. 4.2 skyrių).

Vaikai

Cefepimo farmakokinetika, vartojant vienkartinę ir kartotines dozes, buvo vertinama tarp vaikų, kurių amžius buvo tarp 2,1 menesių ir 11,2 metų, kurių metu pacientai gaudavo 50 mg/kg dozes į veną ar į raumenis; kartotinės dozės buvo švirkščiamos kas 8 ar 12 valandų per mažiausiai 48 valandas.

Po vieno vartojimo į veną, bendras klirensas buvo 3,3 ml/min/kg, su pasiskirstymo tūriu 0,3 l/kg. Pusinės eliminacijos laikas buvo 1,7 valandos, su nepakitusiu cefepimo kiekiu šlapime 60,4 % dozės, pagrindinis šalinimo būdas buvo per inkstus (2,0 ml/min/kg).

Cefepimo pusiausvyrinės koncentracijos vidurkis plazmoje po kartotino dozių vartojimo į veną buvo panašus į tą, kuris buvo pastebėtas po 1-osios dozes, tik su šiek tiek sankaupų po pakartotinių dozių.

Esant pusiausvyrinei koncentracijai po suleidimo į raumenis, buvo pasiekta vidutinė didžiausia koncentracija plazmoje - 68 mikrogramų/ml, vidutiniškai po 0,75 valandos. Vidutiniškai po injekcijos į raumenis, biologinis prieinamumas buvo 82 %.

Cefepimo koncentracija smegenų skystyje (ang. Cefepime in the cerebrospinal fluid, CSF), susijusi su plazma yra:

3 lentelė. Vidutinė koncentracija plazmoje ir CSF vaikams*

Mėginio paėmimas (val.)	N	Koncentracija kraujo plazmoje (mikrogramai/ml)	CSF koncentracija (mikrogramai/ml)	CSF/plazmos santykis
0.5	7	67,1 (51,2)	5,7 (7,3)	0,12 (0,14)
1	4	44,1 (7,8)	4,3 (1,5)	0,10 (0,04)
2	5	23,9 (12,9)	3,6 (2,0)	0,17 (0,09)
4	5	11,7 (15,7)	4,2 (1,1)	0,87 (0,56)
8	5	4,9 (5,9)	3,3 (2,8)	1,02 (0,64)

* Pacientų amžius svyravo nuo 3 mėnesių iki 12 metų. Pacientai, kuriems buvo įtariama CNS infekcinė liga, gaudavo 50 mg/kg kas 8 valandas, infuzijos būdu per 5‑20 minučių. Plazmos ir CSF mėginiai buvo renkami tam tikru metu, susijusiu su 2 ar 3 gydymo infuzijos pabaigos būdu.

Kiti:

Klinikinis pagerėjimas buvo stebimas pacientams, sergantiems cistine fibroze, kai buvo gydomas ūminis plaučių paūmėjimas. Cefepimo farmakokinetika nepakito pacientams su kepenų funkcijos sutrikimu, kurie gaudavo 1 g dozę, sirgdami cistine fibroze. Nėra būtina keisti Cefepime Hospira dozes šioje pacientų grupėje.

Farmakokinetikos ir (arba) farmakodinamikos (FK/FD) santykis:

Antibakterinis aktyvumas priklauso nuo laiko, per kurį vaisto koncentracija viršija MSK laisvame serume/šlapime.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Nors nebuvo atlikta ilgalaikių tyrimų su gyvūnais, siekiant įvertinti kancerogeninį potencialą, in vivo ir in vitro tyrimai parodė, kad cefepimas nėra genotoksiškas.

Atliekant tyrimus su žiurkėmis, nebuvo pastebėta jokio vaisingumo sumažėjimo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Argininas

6.2 Nesuderinamumas

Cefepime Hospira negalima maišyti su šiais antibiotikais: metronidazolu, vankomicinu, gentamicinu, tobramicinu ir netilmicinu, nes gali kilti fizinis ar cheminis nesuderinamumas. Jei kombinuotasis gydymas būtinas, tokius preparatus reikia leisti atskirai.

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

Neatidarytas

2 metai

Po atidarymo

Atidarius, preparatas turi būti vartojamas nedelsiant.

Paruoštas preparatas:

Kai vartojamas į raumenis

Injekcinis vanduo:

Cheminiu ir fizikiniu požiūriu preparatas išlieka stabilus 12 valandų, jei jis laikomas 15°C ‑25 °C temperatūroje ar 7 dienas ne aukštesnėje kaip 2°C-8 °C temperatūroje.

5 mg/ml (0,5 %) ar 10 mg/ml (1 %) lidokaino hidrochlorido tirpalas:

Cheminiu ir fizikiniu požiūriu preparatas išlieka stabilus 24 valandas, jei jis laikomas 15°C ‑25 °C temperatūroje ar 7 dienas ne aukštesnėje kaip 2°C ‑8 °C temperatūroje.

Kai vartojamas į veną

Injekcinis vanduo, 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekcinis tirpalas (su ar be 50 mg/ml (5 %) gliukozės), 50 mg/ml (5 %) ar 100 mg/ml (10 %) gliukozės injekcinis tirpalas, Ringerio laktato injekcinis tirpalas (su ar be 50 mg/ml (5 %) gliukozės), 18,7 mg/ml (M/6) natrio laktato injekcinis tirpalas.

Cheminiu ir fizikiniu požiūriu preparatas išlieka stabilus 24 valandas, jei jis laikomas 15°C ‑25 °C temperatūroje ar 7 dienas ne aukštesnėje kaip 2 °C ‑8 °C temperatūroje.

Mikrobiologiniu požiūriu preparatą būtina vartoti nedelsiant. Jei jis nepavartojamas nedelsiant, tai už laikymo trukmę ir sąlygas prieš vartojimą atsako vartotojas, ir paprastai laikymo trukmė neturėtų viršyti 24 valandų esant 2°C ‑8 °C temperatūrai, nebent ištirpinimas buvo atliktas esant kontroliuojamoms ir patvirtintoms aseptinėms sąlygoms.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama.

Flakonus laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

I tipo 20 ml skaidrus stiklo flakonas, užkimštas bromobutilo gumos kamščiu ir aliuminio dangteliu.

Pakuotės dydžiai: 1, 5 arba 10 flakonų dėžutėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Paruoštas tirpalas yra nuo šviesiai geltonos iki gintarinės spalvos.

Vartojimas į veną:

Jei Cefepime Hospira leidžiama į veną, flakono turinys turi būti ištirpinamas 10 ml injekcinio vandens, 50 mg/ml (5 %) arba 100 mg/ml (10 %) gliukozės injekcinio tirpalo, 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekcinio tirpalo, 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekcinio tirpalo kartu su 50 mg/ml (5 %) gliukozės injekciniu tirpalu, Ringerio laktato injekcinio tirpalo, Ringerio laktato injekcinio tirpalo su 50 mg/ml (5 %) gliukozės ar 18,7 mg/ml (M/6) natrio laktato injekciniu tirpalu. Paruoštas tirpalas lėtai per 3‑5 min. suleidžiamas tiesiai į veną arba į infuzijos sistemos, kuria infuzuojamas suderinamas intraveninis tirpalas, kaniulę.

Jei preparato infuzuojama į veną, milteliai ištirpinami taip, kaip ruošiant preparatą tiesioginei injekcijai į veną. Reikiamas kiekis paruošto tirpalo suleidžiamas į intraveninės infuzijos talpyklę, kurioje yra suderinamo intraveninio tirpalo. Tirpalas turi būti suleidžiamas per maždaug 30 minučių.

Vartojimas į raumenis:

Paruoškite 1 g Cefepime Hospira tirpalą vartojimui į raumenis, ištirpindami 3 ml injekcinio vandens arba 5 mg/ml (0,5 %) ar 10 mg/ml (1 %) lidokaino hidrochlorido tirpalo.

Cefepime Hospira yra suderinamas su šiais infuziniais tirpalais: steriliu injekciniu vandeniu, 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekciniu tirpalu (su ar be 50 mg/ml (5 %) gliukozės), 50 mg/ml (5 %) ar 100 mg/ml (10 %) gliukozės injekciniu tirpalu, Ringerio laktato injekciniu tirpalu (su ar be 50 mg/ml (5 %)gliukozės), 18,7 mg/ml (M/6) natrio laktato injekciniu tirpalu.

Šioje lentelėje pateikti nurodymai dėl ištirpinimo:

Stiprumas	Tirpiklio kiekis (ml)	Koncentracija (apytikslė, mg/ml)
1 g į veną	10,0	90
2 g į veną	10,0	160
1 g į raumenis	3,0	230

Cefepime Hospira gali būti vartojamas kartu su kitais antibiotikais ar kitais vaistais, jei nėra naudojamas tas pats švirkštas, perfuzijai skirtas buteliukas ar ta pati injekcijai skirta vieta. Cefepime Hospira tirpalas yra suderinamas su amikacinu, ampicilinu, klindamicinu, heparinu, kalio chloridu, teofilinu.

Po ištirpinimo, kaip ir kiti cefalosporinai, tirpalas gali tapti gelsvas, tačiau tai nesumažina preparato veiksmingumo. Tirpalas gali būti vartojamas tik tada, kai jis yra skaidrus ir jame nėra dalelių.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.