Paracetamol/Phenylephrine Zentiva [Paracetamol/Phenylephrine Corpus Medica]

Paracetamolis+Fenilefrinas, 650mg+10mg, granulės geriamajam tirpalui

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: ZENTIVA, k.s., Čekija
Receptinis: Nereceptinis

Sudedamosios medžiagos: Paracetamolis+Fenilefrinas

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Paracetamol/phenylephrine Corpus Medica 650 mg/10 mg granulės geriamajam tirpalui geriamajam tirpalui

Paracetamolis/Fenilefrino hidrochloridas

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

UAB Corpus Medica

Sukilėlių pr. 61, LT-49333 Kaunas

Lietuva

1.2. Gamintojas

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130, 10237, Prague 10

Čekijos Respublika

• Pakuočių rūšys ir dydžiai

Paketėlis N5; N6; N10; N12.

• Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis nėra registruotas.

• Paraiškos tipas

1.6. Harmonizacija

• Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

Ne.

• Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

Ne.

• Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaisti-niams preparatams taikytas ES arbitražas?

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka (core

SPC (toliau - SPC))?

Ne.

• Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo

2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

1.7. Referencinis vaistinis preparatas

Nepildoma

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nėra būtina

• ĮŽANGA

Vaistinis preparatas Paracetamol/phenylephrine Corpus Medica 650 mg/10 mg granulės geriamajam tirpalui geriamajam tirpalui registruojamas nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10 a str. („pripažinto vartojimo“).

Vaistinio preparato veikliosios medžiagos yra paracetamolis ir fenilefrino hidrochloridas, kurių mišinys yra siūlomas gripo ir ūminio viršutinių kvėpavimo takų uždegimo požymių, įskaitant karščiavimą, galvos skausmą, gerklės skausmą, sąnarių ir raumenų skausmą, nosies užgulimą, sinusitą ir susijusį skausmą, bei ūminio katarinio nosies gleivinės uždegimo lengvinimui.

PARACETAMOLIS

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2S)

Paracetamolis aprašytas Europos farmakopėjoje (01/2008:0049).

Registracijos byloje pateikti dviejų veikliosios medžiagos gamintojų paracetamolio kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai

Komentaras: Įgaliojimai naudotis CEP-ais pateikti. EDQM duomenimis šiuo metu šie sertifikatai galioja.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

INN Paracetamolis

Cheminis pavadinimas N-(4-hidroksifenil)acetamidas CAS Nr.

103-90-2

S.1.2. Struktūra Struktūrinė formulė:

HO

O

NCH3

H

Molekulinė formulė

C8H9NO2

Santykinė molekulinė masė (Mr) 151,16

Savybės

Balti kristaliniai milteliai, ne daug tirpūs vandenyje, tirpūs 96  etanolyje, metanolyje, labai nedaug tirpūs metileno chloride ir dietilo eteryje

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.3.2.1. Gamintojas (-ai)

Paracetamolio gamintojai:

Kvalifikuoto asmens patvirtinimai dėl veikliosios medžiagos paracetamolio gamintojų atitikimo GGP pateikti.

Pateikti visų deklaruojamų gamintojų paracetamolio kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2.3. Medžiagų kontrolė

Pateikti visų deklaruojamų gamintojų paracetamolio kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Pateikti visų deklaruojamų gamintojų paracetamoliokokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti

nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateikti visų deklaruojamų gamintojų paracetamoliokokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti

nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2.6. Gamybos proceso raida

Pateikti visų deklaruojamų gamintojų paracetamolio kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti

nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateikti visų deklaruojamų gamintojų paracetamolio kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2. Priemaišos

Visų deklaruojamų gamintojų paracetamolio grynumas atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Visų veikliosios medžiagos gamintojų paracetamolio specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Visi deklaruojami gamintojai turi galiojančius paracetamolio kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatus.

S.4.2. Analizės procedūros

Veikliosios medžiagos gamintojų ir gatavo produkto specifikacijos parametrų kontrolei naudojamos Europos farmakopėjoje paracetamolio straipsnyje ir kokybės atitikties sertifikatuose reglamentuojamos analizės procedūros.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Duomenų pateikti nėra būtina. Visos analizės procedūros yra farmakopėjinės. S.4.4. Serijos analizės

Pateikti trijų kiekvieno veikliosios medžiagos gamintojo paracetamolio gamybos serijų sertifikatai.

Visų serijų kokybė atitiko specifikacijos reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Paracetamolio specifikacijos specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Pateikti visų deklaruojamų gamintojų paracetamolio kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

Informacija apie pareiškėjo naudojamo referencinio standarto kokybę pateikta. Standarto kokybė yra tinkama. Sertifikatas pateiktas.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Abiejų paracetamolio gamintojų veikliosios medžiagos talpyklės pobūdis įtrauktas į paracetamolio kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatus.

Pateikti paracetamolio kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Vidinė talpyklės kokybę įvertino EDQM.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Abiejų paracetamolio gamintojų veikliosios medžiagos paracetamolio reglamentuojamas perpatikrinimo laikas įtrauktas į paracetamolio kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatus Pateikti paracetamolio kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

Gatavo produkto gamintojo (Zentiva) veikliosios medžiagos paracetamolio specifikacija pateikta.

Esminių prieštaravimų dėl gatavo produkto gamintojo veikliosios medžiagos paracetamolio specifikacijos nėra.

FENILEFRINO HIDROCHLORIDAS

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2S)

Fenilefrino hidrochloridas aprašytas Europos farmakopėjoje (01/2008:0632).

Registracijos byloje pateiktas veikliosios medžiagos gamintojų fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai Įgaliojimai naudotis CEP-ais pateikti. EDQM duomenimis šiuo metu šie sertifikatai galioja.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

rINN: Fenilefrino hidrochloridas

Cheminis pavadinimas: (R)-2-metilamino-1-(3-hidroksifenol) etanolio hidrochloridas

CAS numeris: 61-76-7

S.1.2. Struktūra Struktūrinė formulė:

Molekulinė formulė:C9H13NO2. HCl

Molekulinė masė: 203,67 S.1.3. Bendrosios savybės

Balti arba beveik balti milteliai, labai gerai tirpūs vandenyje ir etanolyje. Izomerizmas: kita galima forma yra (1S).

Lydymosi temperatūra: apie 143ºC

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

Komentaras: kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos gamintojų atitikimo GGP pateikti.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas.

Pateikti fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.3. Medžiagų kontrolė

Pateikti fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Pateikti fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateikti fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.6. Gamybos proceso raida

Pateikti fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateikti fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2. Priemaišos

Fenilefrino hidrochlorido specifikacijos specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos gamintojų veikliosios medžiagos fenilefrino hidrochlorido specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Deklaruojami gamintojai turi galiojantį fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą.

S.4.2. Analizės procedūros

Veikliosios medžiagos gamintojų fenilefrinio hidrochlorido specifikacijos parametrų kontrolei naudojamos Europos farmakopėjoje fenilefrino hidrochlorido straipsnyje bei kokybės atitikties sertifimatuose reglamentuojamos analizės procedūros.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Pateikti fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatai todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.4.4. Serijos analizės

Pateikti abiejų veikliosios medžiagos gamintojų fenilefrinio hidrochlorido serijų analizės sertifikatai.

Visų serijų kokybė atitiko specifikacijos reikalavimus. S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Fenilefrino hidrochlorido specifikacijos specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Pateikti deklaruojamo gamintojo fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

Informacija apie pareiškėjo naudojamo referencinio standarto kokybę pateikta. Standarto kokybė yra tinkama. Sertifikatas pateiktas.

• Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Duomeys pateikti.

• Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Duomeys pateikti.

Gatavo produkto gamintojo (Zentiva) veikliosios medžiagos fenilefrino hidrochlorido specifikacija pateikta.

Esminių prieštaravimų dėl gatavo produkto gamintojo veikliosios medžiagos fenilefrino hidrochlorido. specifikacijos nėra.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1)

Vaistinių preparato išvaizdos apibūdinimas:

Citrinų kvapo kreminės gelsvai baltos spalvos smulkūs milteliai.

Aspartamas (E951)

Citrinų kvapo medžiaga (sudėtyje yra kukurūzų maltodekstrino, modifikuoto kukurūzų krakmolo, butilhidroksianizolo (E320)

Askorbo rūgštis

Ciberžolių milteliai (sudėtyje yra laktozės, polisorbato 80, pigmento kurkumino E100).

Vaistinio preparato talpyklė: PAP/ALU/LDPE paketėlis N 5; N6; N10; N12.

2.4.2. Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

Duomenys apie registruojamo vaistinio preparato kūrimo raidą pateikti. P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos

P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Registruojamo vaisto sudėtyje esančios medžiagos yra gerai žinomos, Visų gamintojų gaminamų veikliųjų medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus (visi gamintojai turi galiojančius CEP-us. Pateikta informacija apie kiekvienos veikliosios medžiagos biologines ir fizikochemines savybes. Literatūros ir stabilumo tyrimų duominis veikliųjų ir pagalbinių medžiagų suderinamumo problemų nėra. P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir įvairių farmacinių formų kūrimui ir gamybai. Pateikta informacija apie kiekvienos pagalbinės medžiagos funkcijas bei atitikimą kokybės standartams.

P.2.2. Vaistinis preparatas Duomenys pateikti.P.2.2.2. Perviršiai

Deklaruojamas fenilefrino hidrochlorido perviršis susijęs su gamybos procesu. P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Visos pagalbinės medžiagos parinktos atsižvelgiant į siūlomą vartojimo būdą: gerai ištirpti karštame vandenyje.

P.2.3. Gamybos metodo raida

Pasirinktas gatavo produkto gamybos būdas yra standartinis tokios farmacinės formos gamybos būdas.

.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vidinės talpyklės (PAP/ALU/LDPE paketėlis) tinkamumas įrodytas gatavo produkto stabilumo tyrimų metu.

P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Gatavo produkto mikrobiologinis grynumas kontroliuojamas pagal Europos farmakopėjos reikalavimus. P.2.6. Suderinamumas

Duomenys nebūtini.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Gatavo produkto gamintojas, serijų išleidėjas:

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130, 10237, Prague 10

Čekijos Respublika

Gamintojo licencija ir GGP sertifikatas pateikti.

P.3.2. Serijos formulė:

Gatavo produkto standartinės gamybos serijos formulė pateikta.

P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gatavo produkto gamybos procesas aprašytas išsamiai. Gamybos proceso schema pateikta:

Detalus gatavo produkto gamybos proceso aprašymas pateiktas, gamybos proceso kontrolės metodai pateikti.

Pateiktas patvirtinimas, kad gatavo produkto tinkamumo laiko pradžia skaičiuojama pagal “Note for

Guidance on Start of Shelf-life on the Finished Dosage Form (CPMP/QWP/072/96)” gairių reikalavimus. P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Gatavo produkto gamybos proceso etapų kontrolės duomenys pateikti.

Gatavo produkto gamybos procesas yra nesudėtingas, todėl kritinių gamybos etapų bei tarpinių produktų nėra.

P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Registruojamo produkto gamybos proceso validacijos duomenys pateikti.

Šių tyrimų duomenimis produkto gamybos procesas yra atsikartojantis.

2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1. Specifikacijos

Visų pagalbinių medžiagų, išskyrus citrinų skonio aromatinės medžiagos, citrinų miltelių ir ciberžolių miltelių, kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.Citrinų skonio aromatinės medžiagos, citrinų miltelių ir ciberžolių miltelių kokybė kontroliuojama pagal gamintojo specifikacijos reikalavimus. Pagalbinių medžiagų specifikacijos, analizės sertifikatai pateikti.

P.4.2. Analizės procedūros

Kadangi beveik visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, todėl analizės procedūrų aprašymo pateikti nėra būtina. Citrinų skonio aromatinės medžiagos, citrinų miltelių ir pigmento ciberžolių miltelių naudojamų analizės procedūrų aprašymas pateiktas.

P.4.3.Analizės procedūrų validacija

Kadangi beveik visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, todėl pateikti nėra būtina. Citrinų skonio aromatinės medžiagos, citrinų miltelių ir ciberžolių miltelių kokybės kontrolei naudojamos analizės procedūros yra standartinės farmakopėjinės procedūros.

P.4.5. Specifikacijų patvirtinimas

Duomenų pateikti nėra būtina. Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Citrinų skonio aromatinės medžiagos, citrinų miltelių ir ciberžolių miltelių specifikacijos sudarytos pagal atpatinkamų Europos farmakopėjos monografijų reikalavimus.

P.4.6. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos Pagalbinių medžiagų tiekėjų patvirtinimai dėl TSE saugumo pateikti. P.4.7. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų nėra.

2.4.5. Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (-os)

Gatavo produkto išleidimo ir tinkamumo paggaigos specifikacijos pateiktos

Esminių prieštaravimų dėl galutinio produkto specifikacijų kokybės nėra .P.5.2.Analizės procedūros Pateiktas detalus gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamų metodų aprašymas.

P.5.3.Analizės procedūrų validacija

Pateikti šių analitinių procedūrų, naudojamų gatavo produkto specifikacijos parametrų nustatymui, validacijos protokolai:

Analitinių procedūrų validacijos kokybė yra tinkama.

P.5.4.Serijos analizė

Pateikti dviejų gamybinių gamybos serijų 2 analizės sertifikatai.

Serijų analizės rezultatai atitinka siūlomos specifikacijos parametrų ribas. P.5.5.Priemaišų apibūdinimas

Gatavo produkto priemaišų apibūdinimas pateiktas.

P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Specifikacijos patvirtinimas pateiktas.

2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vaistinio preparato vidinė talpyklė yra ta pati: PAP/ALU/LDPE paketėlis Išorinė talpyklė: kartono dėžutė:

N 5; N6; N10; N12.

Vidinės talpyklės sudėtinių medžiagų tinkamos specifikacijos ir sertifikatai pateikti. Patvirtinimas, kad jų kokybė atitinka direktyvos 2002/72/EC ir Europos farmakopėjos reikalavimus, pateiktas.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados.

Stabilumo tyrimai atlikti:

 1. Keturių gamybinių ir penkių eksperimentinių gamybos serijų Stabilumo tyrimų sąlygos atitinka ICH reikalavimus.

Stabilumo tyrimų metu gatavo produkto talpyklė nesiskiria nuo registruojamos: PAP/ALU/LDPE paketėlis paketėlis. Stabilumo tyrimų metu kontroliuojami tinkamumo laiko pabaigos specifikacijos reikalavimai

 Gatavo produkto stabilumo tyrimų metu nebuvo nustatyta žymių gatavo produkto specifikacijos parametrų reglamentuojamų ribų pasikeitimų.

Pareiškėjas reglamentuoja 18 mėnesių vaistinio preparato tinkamumo laiką. Laikyti žemesnėje kaip 25ºC temperatūroje. Perparatas turi būti laikomas gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A) 2.5.1. Patalpos ir įranga

Duomenų pateikti nėra būtina.

2.5.2. Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Pateiktos deklaracijos dėl pagalbinių medžiagų saugumo.

2.5.3. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokios medžiagos nėra naudojamos

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

2.6.1. Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

Pateikti visų veikliųjų medžiagų gamintojų paracetamolio ir fenilefrino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai.

2.6.2. Išvados dėl medicininių priemonių

Duomenų pateikti nėra būtina.

2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Gatavo produkto sudėtyje tokių medžiagų nėra.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminių prioeštaravimų dėl kokybinės RPP dalies kokybės nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

2.8.1. Esminiai prieštaravimai Veiklioji medžiaga

Nėra

Gatavas produktas

Nėra

2.8.2. Kiti klausimai

Veiklioji medžiaga

Nėra

Gatavas produktas

Nėra.

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Vaistinio preparato veikliosios medžiagos yra paracetamolis ir fenilefrino hidrochloridas. Abiejų veikliųjų medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Visi deklaruojami veikliųjų mediagų gamintojai turi veikliųjų medžiagų kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatus. Veikliųjų medžiagos gamintojų veikliųjų medžiagų specifikacijos parametrų kontrolei naudojamos Europos farmakopėjoje fenilefrino hidrochlorido ir paracetamolio straipsnyje bei kokybės atitikties sertifimatuose reglamentuojamos analizės procedūros.

Registruojamo vaisto sudėtyje esančios pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir įvairių farmacinių formų kūrimui ir gamybai. Pasirinktas gatavo produkto gamybos būdas yra standartinis šios farmacinės formos gamybos būdas. Detalus gatavo produkto gamybos proceso aprašymas pateiktas, gamybos proceso kontrolės metodai pateikti. Registruojamo produkto gamybos proceso validacijos duomenys pateikti. Visų pagalbinių medžiagų, išskyrus citrinų skonio aromatinės medžiagos, citrinų miltelių ir ciberžolių miltelių, kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.Citrinų skonio aromatinės medžiagos, citrinų miltelių ir ciberžolių miltelių kokybė kontroliuojama pagal gamintojo specifikacijos reikalavimus. Pagalbinių medžiagų specifikacijos, analizės sertifikatai pateikti. Esminių prieštaravimų dėl galutinio produkto specifikacijų (išleidimoir tinkamumo laiko) pabaigos kokybės nėra. Pareiškėjas vaistinio preparato registracijos metu atnaujino kai kuriuos galutinio produkto specifikacijos parametrus. Galutinio produkto specifikacijos parametrų kontrolei naudojamos analitinės procedūros yra šiuolaikinės, parinktos tinkamai, atlikta jų validacija. Vidinės talpyklės (PAP/ALU/LDPE paketėlis) tinkamumas įrodytas gatavo produkto stabilumo tyrimų metu.

Pareiškėjas iš esmės atsakė į eksperto pateiktus klausimus dėl galutinio produkto kokybės todėl esminių prieštaravimų dėl rinkodaros teisė suteikimo šiam vaistiniam preparatui nėra.

Vaistiniam preparatui Paracetamol/phenylephrine Corpus Medica 650 mg/10 mg granulės geriamajam tirpalui geriamajam tirpalui rinkodaros teisę suteikti galima

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

UAB Corpus Medica pateikė šią pilną bibliografinę paraišką suteikti rinkodaros teisę vaistiniam preparatui Paracetamol/Phenylephrine Corpus Medica 650mg/10 mg granulės geriamasis tirpalas. Tai dviejų veikliųjų medžiagų – paracetamolio ir fenilefrino derinys skirtas trumpai peršalimo ir gripo simptomams malšinti. Tokie deriniai plačiai įteisinti EB valstybėse, tame tarpe ir Lietuvoje. Rinkoje toks derinys yra ilgiau nei 10 metų.

Pareiškėjas naujų ikiklinikinių tyrimų neatliko, o paraišką pagrindė bibliografiškai. Paraiškos tipas 2001/83/EB 10.1(a)(ii) straipsnį (pilna bibliografinė) reikalavimus atitinka.

Su paraiška yra pateikta ikiklinikinio eksperto bibliografinių šaltinių apžvalga – apžvelgti 83 šaltiniai, nuo 1946 iki 2008 metų, kurių daugumos kokybė pakankama.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Pagrindinė farmakodinamika

 Paracetamolis yra sintetinis p-aminofenolio darinys, turinti analgezinių ir karščiavimą mažinančių savybių. Paracetamolis yra fenacetino, kuris yra nefrotoksiškas ir jau kurį laiką medicinoje nenaudojamas, metabolitas. Tikslus paracetamolio veikimo mechanizmas nėra iki galo išaiškintas, tačiau yra žinoma, kad jis silpnai veikia priešuždegimiškai. Manoma, kad dėl didelės peroksidazių koncentracijos uždegimo zonoje paracetamolis periferiniuose audiniuose silpnai slopina ciklooksigenazes (COX), be to, skirtingai nei kiti

NVNU neslopina neutrofilų aktyvacijos. Paracetamolis sukelia analgeziją ir malšina karščiavimą slopinadmas COX centrinėje nervų sistemoje.

 Fenilefrino hidrochloridas priklauso α-simpatomometikų grupei (α1 receptorių agonistas) su ypač išreikštom nosiaryklės gleivinės paburkimą mažinančiom savybėm. Tyrimais su gyvūnais yra įrodytas fenilefrino selektyvumas α1 receptoriams ir dėl jų stimuliavimo pasireiškiantis vazokonstrikcinis poveikis, vartojant fenilefriną tiek per burną, tiek ir vietiškai.

Duomenys apie farmakodinamines veikliųjų medžiagų savybes patvirtina preparato paskirtį.

Kita farmakodinamika

Reikšmingų registruojamam preparatui duomenų nepateikta.

Farmakologinis saugumas

Abi veikliosios medžiagos medicinoje naudojamos ilgą laiką, tačiau tinkamų tyrimų su laboratoriniais gyvūnais nėra atlikta. Farmakologinis saugumas paraiškoje yra grindžiamas klinikiniais duomenimis.

Farmakodinaminė vaistų sąveika

Ikiklinikinių tyrimų nėra atlikta.

Išvados dėl farmakodinamikos

Paracetamol/Phenylephrine Corpus Medica 650mg/10 mg granulės geriamajam tirpalui sudėtyje yra plačiai medicinoje pavieniui ir įvairiuose kombinuotuose preparatuose naudojamos veikliosios medžiagos. Kokių nors reikšmingų ikiklinikinių duomenų, nei pripažintų medicinoje su paraiška nėra pateikta. PCS 5.1 skyriuje farmakodinamika apibudinta.

3.3. FARMAKOKINETIKA Tyrimo metodai

Pateikta bibliografinė paracetamolio, fenilefrino ikiklinikinių farmakokinetikos tyrimų apžvalga.

Pateiktas tiek spektrafotometrinės analizės (ankstyvesni tyrimai), tiek ir tyrimų, kuriuose buvo naudotas modernus HPLC metodas, apžvalga.

Rezorbcija

Paracetamolis

Paracetamolio absorbcija nevienoda įvaisioms gyvūnų rūšims. Rezultatai rodo, kad panašūs į žmonių šio parametro rezultatai yra šimpanzėms. Sugirdžius paracetamolio (50 mcmol/kg) žiurkėms, jo absorbcija buvo 39%.

Fenilefrinas

Tyrimų su laboratoriniais gyvūnais duomenų nepateikta.

Pasiskirstymas

Paracetamolis

Plazmos pusinis laikas yra apie 2 val., paracetamolis ir jo metabolitai gerai apsiskirsto daugelyje organizmo audinių ir tik apie dešimtadalis jo jungiasi su plazmos baltymais.

Fenilefrinas

Tyrimų su laboratoriniais gyvūnais duomenų nepateikta.

Metabolizmas

Paracetamolis

Daugiausia kepenyse. Paracetamolis ekstensyviai konjuguojasi su gliukurono r. (60%), sulfūrine r. (35%) ir cisteinu (3%).

Askorbo r.

Žmonių ir gyvūnų organizme askorbo r. ženkliai ir grįžtamai oksiduojama ir virsta dehidroaskorbo r. Toliau pastaroji negrįžtamai hidrolizuojama į 2,3-diketogulono r, kuri vėliau skaidoma į įvairiausius galinius produktus. Geriausiai žinomas yra oksalo r., gerai identifikuojama šlapime.

Fenilefrinas

Pirmo perėjimo per žarnų sienelę ir kepenis metu monoamino oksidazės metabolizuojamas.

Išskyrimas

Paracetamolis

Konjuguotas paracetamolis (30-55% pavartotos dozės) beveik išimtinai pašalinamas su šlapimu per 24 val.

Fenilefrinas

Šalinamas su šlapimu konjuguotas su sulfatais.

Farmakokinetinė vaistų sąveika

Ikiklinikinių tyrimų duomenų nepateikiama.

Kiti farmakokinetikos tyrimai

Ikiklinikinių tyrimų duomenų nepateikiama.

Išvados dėl farmakokinetikos

Paracetamolio, fenilefrino farmakokinetika apibudinta remiantis patikimais literatūros šaltiniais. Nors dalies ikiklinikinių fenilefrino tyrimų su gyvūnais neatlikta, tačiau tokių duomenų yra gauta tyrimuose su žmonėmis. PCS 5.2 skyriuje pateikiama tiksli informacija apie veikliųjų medžiagos farmakokinetines savybes.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Vienos dozės toksiškumas

Paracetamolis

Žinomas šios veikliosios medžiagos hepatotoksinis poveikis žmonėms. Jau 250 mg/kg kūno masės dozė sukelia kepenų pažeidimus, o pavartojus 350 mg/kg dozę, pažeidimai būna ypač sunkūs. Laboratoriniams gyvūnams tyrimuose ūminis toksiškumas pasireiškia nevienodai. Pelės ir žiurkėnai yra

labiau pažeidžiami, tuo tarpu žiurkės labiau atsparios. Nustatytas LD50 pelėms buvo 340-766 mg/kg kūno masės.

Fenilefrinas

Patikimų duomenų nėra pateikta.

Kartotinių dozių toksiškumas

Paracetamolis

Apžvalgoje cituojama daug įvairaus senumo ikiklinikinių tyrimų su žiurkėmis ir pelėmis, kurie truko nuo 12 savaičių iki 2 metų. Visuose jose laboratoriniams gyvūnams buvo nustatyta kepenų, inkstų, reprodukcijos organų ir limfinių organų pažeidimų.

Fenilefrinas

Dozės iki 20000ppm žiurkėms ir pelėms 14 dienų ir 12 savaičių tyrimuose specifinio toksinio poveikio nesukėlė.

Genotoksiškumas

Paracetamolis

Vartojant normaliomis terapinėmis dozėmis nėra genotoksiškas.

Kancerogeniškumas

Paracetamolis

Vartojant normaliomis terapinėmis dozėmis nėra kancerogeniškas.

Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi

Paracetamolis Nesukelia. Fenilefrinas

Yra duomenų, kad fenilefrinas gali sukelti vaisiaus defektus. Triušių tyrime (parenteriškai) buvo nustatyti du sklaidos defektų atvejai. Taip pat 1249 nėščiųjų, kurios pirmuosius keturis mėnesius gavo fenilefrino, tyrime buvo nustatyta šioks toks ryšys su apsigimimais. Tačiau iki galo šio fakto reikšmė nėra įvertinta.

Lokalus toleravimas

Neaktualu.

Kiti toksiškumo tyrimai

Duomenų apie tyrimus su laboratoriniais gyvūnais nepateikta.

Ekologinis toksiškumas ir pavojus aplinkai

Tokios rūšies toksiškumo nėra.

Išvados dėl toksikologinių savybių

Abi veikliosios Paracetamol/Phenylephrine Corpus Medica 650mg/10 mg granulės geriamajam tirpalui medžiagos medicinoje yra naudojamos labai ilgai. Dėl to dalis ikiklinikinių tyrimų buvo atlikta iki septintojo dešimtmečio ir jų kokybė yra abejotina. Todėl pareiškėjas, grįsdamas registruojamo preparato saugumą grindžia daugiau klinikiniais duomenimis. Tiek pavieniui, tiek ir deriniuose abi veikliosios medžiagos, vartojamos terapinėmis dozėmis, yra mažai toksiškos ir mažai tikėtina, kad skiriant preparato rekomenduojamomis dozėmis jis keltų pavojų suaugusiems pacientams. Nėščiosioms ir žindyvėms Paracetamol/Phenylephrine Corpus Medica 650mg/10 mg granulės geriamajam tirpalui vartoti derėtų tik išimtinais atvejais, kadangi pakankamai duomenų apie saugumą nėra.

3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Pareiškėjaspagal pateiktass pastabas dėl informacijos patikslinimo PCS 4.6 ir 5.3 skyriuose, informaciją koregavo. Daugiau pastabų nėra.

3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

3.6.1. Esminiai prieštaravimai

Nėra.

3.6.2. Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Remiantis ikiklinikine paraiškos dalimi, vaistiniam preparatui Paracetamol/phenylephrine Corpus Medica 650 mg/10 mg granulės geriamajam tirpalui geriamajam tirpalui rinkodaros teisę suteikti galima.

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Pareiškėjas UAB Corpus Medic, pateikė šią pilną bibliografinę paraišką nacionalinei procedūrai suteikti rinkodaros teisę vaistiniam preparatui Paracetamol/Phenylephrine Corpus Medica 650mg/10 mg granulės geriamajam tirpalui.

Pareiškėjas savų tyrimų neatliko, o pateikė bibliografinius duomenis apie veikliųjų medžiagų klinikinius tyrimus.

Tai dviejų veikliųjų medžiagų – paracetamolio ir fenilefrino derinys skirtas trumpai peršalimo ir gripo simptomams malšinti. Tokie deriniai plačiai įteisinti EB valstybėse, tame tarpe ir Lietuvoje. Rinkoje toks derinys yra ilgiau nei 10 metų.

Siūlomos pareiškėjo indikacijos ir dozavimo rekomendacijos yra:

• Terapinės indikacijos

Gripo ir ūminio viršutinių kvėpavimo takų uždegimo požymių, įskaitant karščiavimą, galvos skausmą, gerklės skausmą, sąnarių ir raumenų skausmą, nosies užgulimą, sinusitą ir susijusį skausmą, bei ūminio katarinio nosies gleivinės uždegimo lengvinimas.

• Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugusiesiems, įskaitant senyvus žmones bei 15 metų ir vyresnius paauglius

Puodelyje karšto vandens ištirpintą vieno paketėlio turinį reikia gerti ne daugiau kaip keturis kartus per parą. Intervalas tarp atskirų dozių gėrimo negali būti trumpesnis kaip keturios valandos.

Didžiausia vienkartinė dozė yra 1 paketėlis. Didžiausia paros dozė yra 4 paketėliai.

Jaunesniems kaip 15 metų vaikams

Dėl sudėtyje esančių veikliųjų medžiagų šis vaistinis preparatas netinka vaikams ir jaunesniems kaip 15 metų paaugliams.

Pacientams, kurie serga inkstų funkcijos nepakankamumu

Pacientams, kurie serga inkstų funkcijos nepakankamumu, rekomenduojama ilginti intervalą tarp dozių vartojimo: jei inkstų nepakankamumas yra vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas 10-50 ml/min.), minimalus intervalas tarp dviejų dozių vartojimo turi būti 6 valandos, o jei inkstų nepakankamumas sunkus (kreatinino klirensas <10 ml/min.), minimalus intervalas tarp dviejų dozių vartojimo turi būti 8 valandos.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Stabiliu kepenų nepakankamumu sergantiems žmonėms aukščiau paminėtomis dozėmis vartojamas paracetamolis kepenų pažeidimo nesukelia. Vis dėlto tokiems pacientams rekomenduojama nevartoti didžiausios dozės ir tarp dozių vartojimo daryti mažiausiai 6 valandų pertrauką.

Vartojimo metodas

Šis vaistinis preparatas skirtas vartoti per burną. Kiekvieno paketėlio turinį reikia ištirpinti puodelyje karšto vandens ir tirpalą išgerti šiltą.

Paraiškos tipas 2001/83/EB 10.1(a)(ii) straipsnį (pilna bibliografinė) reikalavimus atitinka.

Su paraiška yra pateikta ikiklinikinio eksperto bibliografinių šaltinių apžvalga – apžvelgti 94 šaltiniai, nuo 1976 iki 2008 metų, kurių daugumos kokybė pakankama.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Metodai

Klinikinėje apžvalgoje pateiktas detalus bibliografinės medžiagos aptarimas.

Rezorbcija ir biologinis prieinamumas

Paracetamolis greitai ir beveik pilnai absorbuojamas (85-98%) iš plonojo žarnyno, todėl absorbcijos greitis priklauso nuo skrandžio peristaltikos. Maksimali koncentracija plazmoje susidaro (išgėrus tirpalo ant tuščio) po 20-30 min. Biologinis prieinamumas, išgėrus paracetamolio yra nepilnas dėl metabolizmo pirmo prasiskverbimo per kepenis metu.

Fenilefrinas. Išgėrus fenilefrino, jis greitai ir pilnai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Fenilefrinas ekstensyviai presistemiškai metabolizuojamas žarnų sienelėje, todėl jo bioprieinamumas tesudaro 38 % lyginant su tapačia doze, suleista į veną. Išgėrus, fenilefrino maksimali koncentracija plazmoje susidaro per

0,6 valandas. Pusinis laikas vidutiniškai yra 2valandos.

Pasiskirstymas

Paracetamolis greitai ir tolygiai pasiskirsto organizme. Audinių ir plazmos koncentracija panaši. Pasiskirstymo tūris svyruoja nuo 0,7 iki 1,3 l/kg, vidutiniškai 0,9 l/kg kūno svorio. Su plazmos baltymais jungiasi tik nedidelis kiekis paracetamolio (> 20 %).

Fenilefrinas. Pasiskirstymo tūris didelis (200-500 l). Minimaliai penetaruoja į smegenis ir patenka į motinos pieną. Fenilefrinas neprasiskverbia per placentą. Kiek jungiasi su baltymais, nežinoma.

Metabolizmas

Paracetamolis metabolizuojamas kepenyse, priklausomai nuo dozės ir paciento amžiaus. Pagrindiniai keliai: gliukuroninimo (55%) ir konjugavimo su sulfatais (30%).

Fenilefrinas. Fenilefrinas ekstensyviai metabolizuojamas žarnų sienelėje ir kepenyse, daugiausia konjugavimo su sulfatais ir gliukuroninimo keliu.

Išskyrimas

Paracetamolis. Nuo 75 iki 95 % pavartotos dozės išskiria inkstai per 24 valandas. Su šlapimu pasišalina 55 % gliukuronidų ir 30 % konjuguotų sulfatų. Naujagimiams ir mažiems vaikams gliukuroninimas yra silpnas, todėl dominuoja konjugacijos su sulfatais metabolizmo kelias, o pusinės eliminacijos laikas kiek pailgėja.

Fenilefrinas. Per inkstus. Apie 80-90% dozės pasišalina per 48 valandas.

Proporcingumas dozei ir priklausomybė nuo laiko

Paracetamolis. Su paraiška pateikti duomenys rodo, kad tikslių duomenų nėra. Keleto cituojamų tyrimų duomenys kontraversiški.

Fenilefrinas. Duomenų nėra.

Farmakokinetikos skirtumai to paties ir skirtingų individų organizme

Paracetamolis. Amžius paracetamolio bioprieinamumo neįtakoja. Vyresniame amžiuje nežymiai padidėja paracetamolio koncentracija plazmoje bei sumažėja klirensas, tačiau dozės mažinti nereikia.

Fenilefrinas. Duomenų nėra.

Farmakokinetika populiacijai, kuriai skirtas preparatas

Specifinių apribojimų tam tikrai populiacijai nėra.

Farmakokinetika ypatingoms populiacijoms

Paracetamolis. Naujagimiams ir mažiems vaikams gliukuroninimas yra silpnas, todėl dominuoja konjugacijos su sulfatais metabolizmo kelias, o pusinės eliminacijos laikas kiek pailgėja. Nėštumas paracetamolio farmakokinetikos neįtakoja. Paracetamolio eliminavimas susilpnėja pacientams, sergantiems kepenų ciroze arba aktyvia hepatito forma. Tokiais atvejais, siekiant išvengti kumuliavimo ir sumažinti paracetamolio toksiškumą, reikia sumažinti preparato dozę. Alkoholikų paracetamolio kepenų metabolizmas padidėja ir tai gali sąlygoti didesnį toksiškumą. Sergantiems inkstų nepakankamumu gali kauptis konjuguoti metabolitai. Šie metabolitai cirkuliujas enterohepatiniame rate ir gali būti reabsorbuojami iš virškinimo trakto. Dėl to padidėja paracetamolio koncentracija plazmoje ir pusinis eliminacijos laikas. Sunkiu inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams dozę reikia sumažinti. Fenilefrinas. Senyviems pacientams pusinis eliminacijos laikas pailgėja.

Farmakokinetinė vaistų sąveika

Paracetamolis

Kolestiraminas paracetamolio absorbciją gali lėtinti, o metoklopramidas ir domperidonas ją gali greitinti.

Vaistiniai preparatai, kurie gali sužadinti kepenų mikrosominius fermentus, pvz., alkoholis, barbitūratai, monoaminooksidazės inhibitoriai ir tricikliai antidepresantai, paprastųjų jonažolių preparatai ir vaistiniai preparatai nuo epilepsijos (išskyrus glutetimidą, fenobarbitalį, fenitoiną, primidoną, karbamazepiną) ir rifampicinas, gali stiprinti toksinį paracetamolio poveikį, kadangi susidaro toksinis N-acetil-p-benzochinoniminas. Vaistinio preparato nerekomenduojama vartoti pacientams, kurie vartoja ar paskutinių dviejų savaičių laikotarpiu baigė vartoti monoaminooksidazės inhibitorių.

Gauta duomenų, kad izoniazidas gali didinti paracetamolio sukeliamo hepatotoksinio poveikio riziką. Jei minėtų vaistinių preparatų vartojama kartu, būtina stebėti klinikinius bei laboratorinius toksinį poveikį kepenims atspindinčius parametrus.

Jei kartu vartojama vaistinių ar kitokių preparatų, kurie lėtina skrandžio išsituštinimą, pvz., propantelino, gali sulėtėti pracetamolio absorbcija ir vėliau pasireikšti poveikis.

Geriamieji kontraceptikai gali didinti paracetamolio klirensą.

Fenilefrinas

MAO inhibitoriai stiprina fenilefrino poveikį. Jei kartu vartojama fenilefrino ir MAO inhibitorių ar triciklių antidepresantų, gali pasireikšti hipertenzinė krizė.

Išvados dėl farmakokinetikos

Abiejų veikliųjų medžiagų farmakokinetika yra pakankamai gerai žinoma. Kliniškai reikšminga fenilefrino sąveika pakankamai apibudinta PCS 4.5 skyriuje ir PL atitinkamai. 5.2 PCS skyriuje pateikta išsami informacija apie veikliųjų medžiagų farmakokinetiką. Duomenų paraiškai pagrįsti pakanka.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Veikimo mechanizmas

Paracetamolis. Tiksliai nežinomas, tačiau paskutiniais duomenimis, paracetamolis, skirtingai nei acetilsalicilo r. ir daugeliis NVNU, slopina fermentą ciklooksigenazę centrinėje nervų sistemoje. Dėl to atitinkamose galvos smegenų struktūrose sumažėja prostaglandinų (bet ne leukotrienų) gamyba.

Fenilefrinas. Simpatomimetiniai dekongestantai sumažina dėl gripo ar peršalimo padidėjusią nosies kraujotaką, todėl nosies paburkimas sumažėja.

Pagrindinė farmakodinamika

Paracetamolis. Karščiavimą mažinantis poveikis. Centrinėje nervų sistemoje paracetamolis slopina pirogenų skatinamą prostaglandinų sintezę. Prostaglandinai E2 prasiskverbia į preoptinę ir priekinę pagumburio sritį, kur paveikia neuronus, kurių neurotransmiteriai yra citokinai. Iš terminalinių ir distalinių neurono dalių atpalaiduoti citokimai ir sukelia karščiavimą.

Skausmą mažinantis poveikis. Tikslus mechanizmas nežinomas. Manoma, kad dėl prostaglandinų sintezės slopinimo CNS, slopinamas skausmo suvokimas, iš kitos pusės yra nepatvirtintų duomenų, kad skausmo slopinimas gali būti susijęs su monoaminergine sistema. Paracetamolis prostaglandinų sintezės periferiniuose audiniuose neįtakoja, todėl jam nebūdingos šalutinio poveikio reakcijos, pasireiškiančios vartojant daugelį NVNU.

Fenilefrinas.

Fenilefrinas yra selektyvaus poveikio α1-adrenerginių receptorių agonistas.

Kita farmakodinamika

Ryšys tarp koncentracijos plazmoje ir poveikio

Duomenys neaktualūs.

Farmakodinaminė vaistų sąveika ir kitokia sąveika

Paracetamolis

Ilgalaikis reguliarus kasdienis paracetamolio vartojimas gali didinti antikoaguliacinį varfarino ir kitų kumarino preparatų poveikį ir taip didinti kraujavimo riziką. Tokia sąveika nėra kliniškai reikšminga, jei vaistinio preparato vartojama rekomenduojamomis dozėmis ir laikantis gydymo trukmės rekomendacijų.

Jei kartu vartojama paracetamolio ir zidovudino, didėja neutropenijos ir hepatotoksinio poveikio rizika. Dėl šios priežasties paracetamolio vartoti su zidovudinu galima tik tinkamai įvertinus tokio gydymo naudą ir riziką.

Gauta pranešimų, kad mažėja kartu su paracetamoliu vartojamo lamotrigino veiksmingumas, kadangi didėja jo kepenų klirensas.

Jei ilgai kartu vartojama paracetamolio ir NVNU (daugiausia acetilsalicilo rūgšties) didelėmis dozėmis, didėja analgezinės nefropatijos bei kitokio nepageidaujamo poveikio inkstams rizika.

Geriamieji kontraceptikai gali didinti paracetamolio klirensą.

Fenilefrinas

Gali pasireikšti nepalanki fenilefrino ir kitų simpatomimetikų ir kraujagysles plečiančių preparatų sąveika.

MAO inhibitoriai stiprina fenilefrino poveikį. Jei kartu vartojama fenilefrino ir MAO inhibitorių ar triciklių antidepresantų, gali pasireikšti hipertenzinė krizė.

Fenilefrinas gali stiprinti anticholinerginį triciklių antidepresantų poveikį.

Jei kartu vartojama širdį veikiančių glikozidų, didėja širdies ritmo sutrikimo rizika.

Jei kartu vartojama skalsių alkaloidų (ergotamino ir metisergido), didėja širdies ritmo sutrikimo rizika.

Genetiniai farmakodinaminio atsako skirtumai

Nėra duomenų.

Išvados dėl farmakodinamikos

Paracetamol/Phenylephrine Corpus Medica 650mg/10 mg granulės geriamajam tirpalui yra ilgą laiką plačiai naudojamas ripažinto medicininio vartojimo veikliųjų medžiagų derinys gripo ir peršalimo simptomams mažinti. Paracetamolio 500-1000 mg vienkartinė dozė malšina skausmą ir mažina karščiavimą. Simpatomimetikas fenilefrinas mažina nosies gleivinės paburkimą ir su tuo susijusius peršalimo simptomus. Paracetamolio ir fenilefrino deriniai yra įvertinti ir aprašyti FDA monografijose. Derinys yra racionalus tik tuo atveju jei vartojamas simptomams malšinti trumpą laiką.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Nepageidaujami reiškiniai

Rengiant PCS 4.8 skyrių buvo naudotasi šaltiniu Micromedex.

Įvertinus PCS 4.8 skyriaus informaciją ir PL 4 skyriaus informaciją, nepageidaujamų reakcijų pobūdis ir dažnis iš esmės nesiskiria nuo kitų EB rinkoje registruotų panašių derinių. Pareiškėjo atsakymas priimtinas.

Sunkūs nepageidaujami reiškiniai ir mirtys

Laboratoriniai duomenys

Literatūroje nėra duomenų apie paracetamilio arba fenilefrino įtaką laboratorinių tyrimų duomenims.

Saugumas ypatingoms populiacijoms

Preparato vartojimas dėl veikliųjų medžiagų kiekio yra nerekomenduojamas vaikams iki 12 metų ir sveriantiems mažiau nei 43 kg. Nėštumo ir žindymo laikotarpiu dėl fenilefrino galimo poveikio placentos kraujotakai ir kūdikiui.

Komantaras. Bibliografiškai pagrįsta pakankamai. PCS ir PL atitinkami saugumo apribojimai pateikti aiškiai.

Saugumas, susijęs su vaistų sąveika ir kitokia sąveika

PCS tiksliai įvardintos visos galimos sąveikos:

1.Paracetamolio absorbciją gali pagreitinti metoklopramidas ar domperidonas, o sulėtinti – cholestiraminas.

• Ilgai ir reguliariai vartojant paracetamolį, gali sustiprėti varfarino ir kitų kumarinų antikoaguliacinis poveikis ir padidėti kraujavimo pavojus. Vartojant retkarčiais, didesnio poveikio nebūna.

• Simpatomimetiniai aminai, pvz., fenilefrinas, sąveikauja su monoaminooksidazės inhibitoriais ir sukelia hipertenzinį poveikį. Fenilefrinas gali sumažinti betablokatorių ir antihipertenzinių vaistų poveikį.

Vartojimo nutraukimas dėl nepageidaujamų reiškinių

Vaistas skirtas vartoti trumpai, todėl duomenys neaktualūs.

Vaisto rinkoje stebėjimo duomenys

Tokių duomenų nepateikta. Vaistinis preparatas registruojamas pirmąjį kartą.

Pasiūlymai stebėjimui įregistravus

Kitokių nei įprastos farmakologinio budrumo priemonės, nėra.

Išvados dėl klinikinio saugumo

Paracetamolis yra vienas dažniausiai ir ilgiausiai (daugiau nei 100 metų) pasaulyje vartojamų vaistų. Nepageidaujamas poveikis šios veikliosios medžiagos preparatams pasireiškia retai. Iš esmės, nepageidaujama reakcija pasireiškia tik vaisto perdozavimo atveju. Fenilefrinui, kaip rodo tyrimų rezultatai, nepageidaujamas poveikis, vartojant jo iki 50 mg dozes pasireiškia retai. PCS ir IL saugumo duomenys aptarti pakankamai.

• FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Specialių reikalavimų nėra.

• KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Veikliosios Paracetamol/Phenylephrine Corpus Medica 650mg/10 mg granulės geriamajam tirpalui medžiagos paracetamolis ir fenilefrinas yra plačiai Europoje naudojamas derinys peršalimo ar gripo sukeltiems simptomams malšinti. Paracetamolio ir fenilefrino deriniams FDA JAV yra patvirtinusi monografiją, kuria pareiškėjas taip pat remiasi pagrįsdamas siūlome registruoti preparato indikacijas bei dozavimo režimą. Su paraiška pateikta pakankamai bibliografinių duome nų, grindžiančių paracetamolio ir fenilefrino, bei jų derini, efektyvumą mažinant gripo ir peršalimo sukeltus simptomus.

 Dozės-atsako tyrimai ir pagrindiniai klinikiniai tyrimai Paracetamolis

Karščiavimo, peršalimo ir gripo simptomų (gerklės skausmo, kaulų-raumenų skausmo) lengvinimas

• Placebu kontroliuotame dozės ir atsako klinikiniame tyrima, kuriame dalyvavo 392 pacientai buve vertintas aspirino ir paracetamolio 500 mg ir 1000 mg vienkartinių dozių veiksmingumas ir toleravimas, slopinant karščiavimą ir kitus simptomus (galvos skausmą, kaktinių ir žandinių ančių jautrumą perkusijai, gerklės skausmą, raumenų skausmą ir diskomfortą dėl karščiavimo). Poveikis kūno temperatūrai ir kitiems simptomams buvo matuojamas 6 valandas po vienos iš vaistų dozės pavartojimo. Visose 4 grupėse stebėtas ženklus karščiavimo sumažėjimas, lyginant su placebų

(p<0,001). Ntipiretinis poveikis prasidėjo po 30 min. Ir tęsėsi iki 6 valandų. Statistiškai patikimo skirtumo tarp tokių pat acetilsalicilo r. ir paracetamolio dozių nustatyta nebuvo. Taip pat nustatytas statistiškai patikimas skirtumas tarp abiejų vaistų dozių (1000 mg veikė stipriau nei 500 mg). Taip pat sinusų jautrumas perkusijai ir gerklės skausmo simptomai statistiškai patikimai, lyginant su placebo grupe, nesiskyrė [Bachert C. 2005].

• Kitame tyrime [Schachtel, 1988], kuriame dalyvavo 120 pacientų ir buvo lygintas gerklės skausmą mažinantis poveikis po viekartinės 400 mg ibuprofeno, 1000 mg paracetamolio dozės ar placebo, gauti rezultatai, kad tiek paracetamolis, tiek ir ibuprofenas statistiškai patikimai slopino peršalimo

 simptomą gerklės skausmą. Migrenos ir galvos skausmo malšinimas

• Lipton et al [2000] klinikiniame placebu kontroliuotame tyrime buvo vertintas paracetamolio veiksmingumos migrenos gydymui 351 suaugusiam pacientui. Buvo nustatytas statistiškai patikimai geresnis paracetamolio galvos skausmą malšinantis poveikis.

• Tačiau kitame tyrime [Schachtel, 1996], kuriame buvo tiriami 455 asmenys, kenčiantys dėl įtampos galvos skausmo, buvo nustatyta, kad 400 mg ibuprofeno dozė skausmą malšino geriau nei 1 g paracetamolio dozė.

Komentaras. Byloje cituojami klinikiniai tyrimai, kuriuose buvo tirtas paracetamolio efektyvumas nevisceralinio pobūdžio skausmui, galvos skausmui, uždegimo sukeltam ir osteoartrito sukeltam skausmui malšinti. Skirtingai nei salicilatai arba kiti NVNU, paracetamolis nemažina protrombino kiekio, nedirgina skrandžio ir nesukelia kraujavimo iš virškinimo trakto. Paracetamolis yra pakankamai efektyvus pacientams, kuriems reikia malšinti nestiprų skausmą bei mažinti karščiavimą arba kuriems salicilatai arba kiti NVNU yra kontraindikuotini arba netoleruojami. Dėl šių savybių paracetamolis yra pirmo pasirinkimo antipiretinis-analgetinis preparatas pediatrijoje (Reye sindromo pavojus, vartojant salicilatus).

Paracetamolio karščiavimą mažinantis poveikis yra adekvatus aspirinui.

Fenilefrinas.

Fenilefrinas yra simpatomimetikas, kuris kaip ir kiti šios klasės atstovai (pseudoefedrinas, fenilpropanolaminas) mažina gripo ir peršalimo sukeltą nosies gleivinės paburkimą. Efektyvumui pagrįsti su paraiška pateikta FDA 1976 metais parengta fenilefrino veiksmingumo įvertinimo apžvalga, kurioje apibendrinta 12 tyrimų rezultatai. Tyrimuose buvo nustatyta teigiamas 10 mg fenilefrino dozės poveikis mažinant nosies gleivinės paburkimą peršalus ir sergant gripu. 1994 monografija buvo revizuota, patikslinant duomenis apie veikliosios medžiagos veiksmingumą ir saugumą, vartojant jos turinčių preparatų be recepto.

Klinikiniai tyrimai ypatingoms populiacijoms

Duomenų nepateikiama.

Tyrimų suminė analizė ir metaanalizė

Pooperacinio skausmo malšinimas

Paracetamolis

• Hyllested et al [2002] įvertino 36 klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvavo 3362 susugę pacientai, patyrę chirurginę operaciją. Iš jų 2 tyrimuose buvo, kad paracetmolio naudojimas sumažino opiatų poreikį, 10 tyrimų paracetamolis buvo naudotas palyginimui skausmui įvertinti, penkiuose tyrimuose iš 16, buvo įrodyta, kad paracetamolio efektyvumas nesiskyrė nuo kitų nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU), dviejuose tyrimuose paracetamolis statistiškai patikimai veiksmingiau malšino skausmą nei kiti NVNU.

• Kitoje suminėje analizėje [Toms et al 2008], kur buvo apžvelgta 51 klinikinis tyrimas nebuvo gauta atstistiškai patikimo skirtumo tap paracetamolio ir kitų NVNU vartojimo skausmui malšinti.

Papildomi tyrimai

Nepateikta.

Išvados dėl klinikinio veiksmingumo

Bibliografiniai duomenys įrodo, kad paracetamolis efektyviai malšina skausmą ir karščiavimą, vartojant jo 500-1000 mg dozes iki 6 kartų per parą. Siūlomos dozavimo rekomendacijos šiuos duomenis atitinka vyresniems nei 12 metų pacientams. Vienkartinė 10 mg fenilefrino dozė yra pakankamai veiksmingas dekongestantas, toks dozavimo režimas patvirtintas FDA monografijoje nuo 1994 metų.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS 4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Įvertinus pateiktą dokumentaciją, Paracetamol/Phenylephrine Corpus Medica 650mg/10 mg granulės geriamajam tirpalui naudos ir rizikos santykis yra panašus kaip ir kitų tokios pat sudėties preparatų, esančių rinkoje.

4.7.2. Išvada

Siūloma Paracetamol/Phenylephrine Corpus Medica 650mg/10 mg granulės geriamajam tirpalui rinkodaros teisę suteikti.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS DYDŽIO

PCS, PŽ ir PL reikalavimus RPP atitinka. Pastabų nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

UAB Corpus Medica pateikė šią pilną bibliografinę paraišką suteikti rinkodaros teisę vaistiniam preparatui Paracetamol/Phenylephrine Corpus Medica 650mg/10 mg granulės geriamasis tirpalas. Tai dviejų veikliųjų medžiagų – paracetamolio ir fenilefrino derinys skirtas trumpai peršalimo ir gripo simptomams malšinti.

Tokie deriniai plačiai įteisinti EB valstybėse, tame tarpe ir Lietuvoje. Rinkoje toks derinys yra ilgiau nei 10 metų.

Paracetamolis yra vienas dažniausiai ir ilgiausiai (daugiau nei 100 metų) pasaulyje vartojamų vaistų. Nepageidaujamas poveikis šios veikliosios medžiagos preparatams pasireiškia retai. Iš esmės, nepageidaujama reakcija pasireiškia tik vaisto perdozavimo atveju. Fenilefrinui, kaip rodo tyrimų rezultatai, nepageidaujamas poveikis, vartojant jo iki 50 mg dozes pasireiškia retai. PCS ir PL saugumo duomenys aptarti pakankamai. Todėl saugumo atžvilgiu šio vaistinio preparato naudos ir rizikos santykis nėra kitoks nei rinkoje esančių panašių derinių peršalimo ir gripo simptomams lengvinti.

Su paraiška pateiktų bibliografinių vaiksmingumo duomenų pakanka, kad Paracetamol/Phenylephrine Corpus Medica 650mg/10 mg granulės siūlyti suteikti rinkodaros teisę.

Siūloma tvirtinti indikaciją:

Trumpalaikis peršalimo ir gripo simptomų (karščiavimo, slogos ir skausmo) lengvinimas.

4.11. REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS 4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija