Bilobil

Ginkmedžių (Ginkgo biloba) lapų sausasis ekstraktas, rafinuotas ir kiekybiškai įvertintas (35-67:1), 120mg, kietosios kapsulės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: KRKA, d.d., Novo mesto, Slovėnija
Receptinis: Nereceptinis

Sudedamosios medžiagos: Ginkmedžių (Ginkgo biloba) lapų sausasis ekstraktas, rafinuotas ir kiekybiškai įvertintas (35-67:1)

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Bilobil 120 mg kietosios kapsulės

Rafinuotas ir kiekybiškai įvertintas ginkmedžių sausasis ekstraktas

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovėnija

1.2. Gamintojas

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovėnija

• Pakuočių rūšys ir dydžiai

• • lizdinė plokštelė, N20, N60

• Registracija kitose EEE valstybėse

Slovėnija 2009-08-31, Bulgarija 2009-11-26, Vengrija 2009-02-13, Rumunija 2009-05-12, Latvija 2011-04-06, Lenkija 2012-06-12

1.5. Paraiškos tipas

• Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

ne

• Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

ne

• Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

ne

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentra-lizuotą procedūrą?

ne

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka

(core SPC (toliau - SPC))? ne

• Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo

(nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nereikalingas

• ĮŽANGA

Vaistinio preparato registravimo paraiška pateikta pagal direktyvos 2001/83/EB: 10a str. „pripažintas medicininis vartojimas“.

Bilobil 120 mg kietosios kapsulės registruojamos pagal nacionalinę procedūrą (NP). Tai linijinis išplėtimas 2006-02-15 registruotam (2011-07-28 perregistruotam) vaistiniam preparatui Bilobil 40 mg kietosios kapsulės ir 2002-11-06 registruotam ir 2011-07-28 perregistruotam vaistiniam preparatui Bilobil forte 80 mg kietosios kapsulės (RTT: KRKA, d.d., Novo mesto)

Veiklioji medžiaga rafinuotas ir kiekybiškai įvertintas ginkmedžių sausasis ekstraktas yra aprašytas Europos farmakopėjoje. Pateiktos ginkmedžių sausojo ekstrakto gamintojo veikliosios medžiagos atviroji ir uždaroji gamybos bylos dalys (EDMF).

Patvirtinimas (Letter of Access), kad veikliosios medžiagos gamintojas leidžia rinkodaros teisės turėtojui naudotis gamybos byla ir pasižadėjimas informuoti jį apie DMF keitimus pateiktas.

Byloje pateiktas kvalifikuoto asmens patvirtinimas, kad vaistinė medžiaga gaminama pagal GMP reikalavimus.

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2.S)

RAFINUOTAS IR KIEKYBIŠKAI ĮVERTINTAS GINKMEDŽIŲ SAUSASIS EKSTRAKTAS

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1 Nomenklatūra

• Augalo botaninis mokslinis vardas Ginkgo biloba L. (Ginkoaceae)

• Augalo dalis

Lapai

• Augalinės žaliava Išdžiovinti susmulkinti lapai.

• Augalinės žaliavos ir augalinio preparato (grynojo ekstrakto) santykis.

35 - 67 : 1

• Ekstrahentas

Acetonas/vanduo: 60 : 40 (m/m) -Pagalbinės medžiagos

95 % natyvinio ekstrakto ir 5 % dehidratuoto gliukozės sirupo

• Kiti vardai (sinonimai nurodyti kitose Farmakopėjose)

Salisburia adiantifolia

Pterophyllus salisburiensis (Nelson)

S.1.2 Struktūra

• Fizikinė forma

Sausasis ekstraktas yra grynas ekstraktas, kurio sudėtyje nėra pagalbinių medžiagų. - Sudedamųjų medžiagų su žinomu terapiniu poveikiu apibūdinimas

Rafinuotas ir kiekybiškai įvertintas dviskiaučių ginkmedžių lapų sausasis ekstraktas yra kelių sudedamųjų medžiagų mišinys. Pagrindinės dvi ekstrakto veikliosios sudedamosios medžiagos yra ginko-flavonoglikozidai (24%) ir ginko-terpenolaktonai (6%). Pagrindiniai flavono glikozidai yra kvercetino ir kaemferolio mono, di- ir tri-glikozidai. Taip pat nedideliais kiekiais randama izoramnetino mono- ir di- glikozido. Terpeno laktonus sudaro diterpenai: ginkgolidas A, ginkgolidas B, ginkgolidas C ir ginkgolidas J ir seskviterpenas bilobalidas.

Kitos sudedamosios medžiagos: proantocianidinai, organinės rūgštys, p-hidroksibenzoinė rūgštis, protokatecho rūgštis, vanilinė rūgštis, 6-hidroksikinureno rūgštis ir kinureno rūgštis.

S.1.3 Bendrosios savybės

- Išvaizda

Šviesiai rudi, charakteringo kvapo, higroskopiški milteliai

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1 Gamintojas (ai)

Ginkmedžių sausojo ekstrakto gamintojas.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Augalinė žaliava yra dviskiaučių ginkmedžių (Ginkgo biloba L.) lapai. Augalinė žaliava kultivuojama laikantis geros žemdirbystės praktikos reikalavimų. Pesticidai, herbicidai ar insekticidai nėra naudojami. Žaliavos kontrolė atliekama pagal Ph.. Eur. reikalavimus.

Veikliosios medžiagos gamybos procesas susideda iš žaliavos ekstrakcijos, koncentravimo, valymo, džiovinimo ir pakavimo.

S.2.3 Medžiagų kontrolė

Pateikti visų medžiagų, tame tarpe ir ginkmedžių lapų, analizės sertifikatai. Medžiagų kokybė atitinka

Ph. Eur. reikalavimus.

S.2.4 Kritinių gamybos etapų ir tarpinių junginių analizė

Duomenys byloje pateikti.

S.2.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateikiami ginkmedžių sausojo ekstrakto gamybos proceso 24 serijų retrospektyvinės validacijos rezultatai. Rezultatai atitinka validacijos kriterijus ir patvirtina, kad gamybos procesas kontroliuojamas tinkamai.

S.2.6. Gamybos proceso plėtojimas

Bylos duomenimis, sausojo ekstrakto gamyba atliekama pagal Ph. Eur. „Ekstraktai“ ir Ph. Eur.

„Rafinuotas ir kiekybiškai įvertintas ginkmedžių sausasis ekstraktas“ monografijos reikalavimus.

Ekstrakto gamyba pakankamai kontroliuojama tarpiniuose gamybos etapuose.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1 Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateikti ginkolido A, ginkolido B, ginkolido C, bilabolido, ginkmedžių flavonų referencinių standartų bei rafinuoto ir kiekybiškai įvertinto ginkmedžių sausojo ekstrakto 1H-NMR, 13C-NMR, masių spektroskopijos spektrai.

S.3.2 Priemaišos

Bylos duomenimis ginkmedžių lapuose ir sausajame ekstrakte kontroliuojamos šios priemaišos: aflatoksinas B1, aflatoksinai B1 + B2+G1+G2 , sunkieji metalai (švinas, kadmis ir gyvsidabris), pesticidai, radioaktyvumas (lapuose), ochratoksinas A (lapuose).

Ginkmedžių sausajame ekstrakte dujų chromatografijos metodu yra kontroliuojamas organinių tirpiklių likučių kiekis.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

3.2.S.4.1. Specifikacija

Rafinuoto ir kiekybiškai įvertinto ginkmedžių sausojo ekstrakto specifikacijos kokybė kontroliuojama pagal Ph. Eur. 04/2008:1827 reikalavimus. Papildomai specifikacijoje pagal Ph. Eur. analizuojamas nuodžiūvis, sunkieji metalai, pesticidai, aflatoksinai ir mikrobinis užterštumas, o pagal gamintojo specifikaciją – organinių tirpiklių likutis.

S.4.2. Analizės procedūros

Ginkmedžių sausojo ekstrakto išvaizda nustatoma vizualiai. Nuodžiūvis ir mikrobinis užterštumas kontroliuojamas pagal Europos farmakopėjos reikalavimus. Ekstrakto tapatybė nustatoma TLC “pirštų antspaudų” ir HPLC metodais. Flavonoidų, terpeno laktonų ir ginkolinė rūgštis analizuojama HPLC metodu. Organinių tirpiklių likučių kiekio kontrolė atliekama dujų chromatografijos metodu. Pesticidai analizuojami pagal Ph. Eur., sunkieji metalai nustatomi atominės absorbcijos spektrometrija, aflatoksinai

– pagal gamintojo metodą. Analizės metodikos byloje pateiktos. S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Pateikti sunkiųjų metalų nustatymo metodo, dujų chromatografijos metodo, kuriuo kontroliuojamas organinių tirpiklių likučių kiekis, ir aflatoksinų nustatymo metodo validacijų duomenys Analitinių procedūrų validacijos atitinka ES gairių reikalavimus (CPMP/ICH/281/95).

S.4.4. Serijos analizės

Byloje pateikti 3 serijų analizės rezultatai atitinka specifikacijoje nurodytus reikalavimus. Juose įtraukti visi tyrimų parametrai, kurie yra nurodyti specifikacijoje.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Veikliosios medžiagos specifikacija atitinka Ph. Eur. „Rafinuotas ir kiekybiškai išreikštas ginkmedžių sausasis ekstraktas“ monografijos ir bendrinių Ph. Eur. straipsnių reikalavimus.

Organinių tirpiklių likučių kiekis atitinka ICH Q3C reikalavimus.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Pateikti referencinių standartų analizės sertifikatai. Visų standartų kokybė yra priimtina.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Ginkmedžių sausasis ekstraktas pakuojamas į užlydytą MTPE maišą, kuris įdėtas į kartoninę statinę ar plastikinį kibirėlį. Medžiagų kokybė atitinka Ph.Eur., ES direktyvos 2002/72/EC reikalavimus.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Trijų gamybinių serijų sausojo ekstrakto stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH reikalavimus.

Ekstraktas buvo laikomas pakuotėje, aprašytoje 2.3.6 skyriuje.

Visi tyrimų parametrai atitiko specifikacijos reikalavimus. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 5 metų tinkamumo laikas, specialių laikymo sąlygų nereikia.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis

Bilobil 120 mg kietosios kapsulės yra rudos spalvos, kuriose yra šviesiai bei tamsiai rudų miltelių ir matomų tamsesnių dalelių.

Vienoje kietojoje kapsulėje yra 120 mg rafinuoto ir kiekybiškai įvertinto ginkmedžių sausojo ekstrakto (35-67:1), atitinkančio:

• 26,4-32,4 mg flavonoidų (išreikštų flavonų glikozidais);

• 3,36-4,08 mg ginkgolidų A, B ir C;
• 3,12-3,84 mg bilobalido.

Pirminis ekstrakcijos tirpiklis – 60 % acetonas (m/m).

Pagalbinės medžiagos. Kapsulės turinys: laktozė monohidratas, kukurūzų krakmolas, talkas (E553b), bevandenis koloidinis silicio dioksidas, magnio stearatas (E572). Kapsulės apvalkalas: juodasis geležies oksidas (E172), raudonasis geležies oksidas (E172), geltonasis geležies oksidas (E172), titano dioksidas (E171), želatina (E441).

Augalinio preparato pagalbinė medžiaga: skystoji gliukozė, džiovinta išpurškiant

2.4.2 Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1 Vaistinio preparato sudedamosios dalys

P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Veiklioji medžiaga yra rafinuotas ir kiekybiškai įvertintas ginkmedžių sausasis ekstraktas, atitinkantis Ph. Eur. reikalavimus. Vienoje kietoje kapsulėje yra 120 mg ekstrakto.

P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos

Vaistinio preparato gamybai naudojamos gerai žinomos farmacijos pramonėje pagalbinės medžiagos. Visų pagalbinių medžiagų funkcijos byloje nurodytos.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida

Kapsulės gaminamos standartiniu gamybos metodu. P.2.2.2. Perviršiai

Naudojamas 5 proc. sausojo ekstrakto perviršis. P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės Duomenys nebūtini.

P.2.2.4. Tirpumo tyrimas

Kapsulių tirpumas atliktas pagal Ph. Eur. įvairiose pH terpėse.

3.2.P.2.3. Gamybos metodo raida

Kapsulių gamybos proceso plėtojimas tenkina vaistų gamybos reikalavimus. 3.2.P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Galutinio produkto vidinė pakuotė yra lizdinė plokštelė, pagaminta iš PVC/PVDC ir aliuminio folijos. 3.2.P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Mikrobinis užterštumas atitinka Europos farmakopėjos 5.1.8 reikalavimus ir yra įtrauktas į galutinio produkto specifikaciją.

P.2.6. Suderinamumas

Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis sąveikos tarp galutinio produkto ir talpyklės nebuvo pastebėta.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1 Gamintojas

Gatavo produkto gamintojas: Krka, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6 Slovėnija

Gamintojas, atsakingas už serijų kontrolę ir išleidimą:

Krka, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6 Slovėnija

Pakuotojas į vidinę ir išorinę pakuotes:

Krka, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6 Slovėnija

P.3.2 Serijos formulė

Duomenys pateikti.

P.3.3 Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gamybos procesą sudaro šie etapai:

• Pradinių medžiagų svėrimas.

• Homogeninės masės ruošimas (veikliosios medžiagos maišymas su pagalbinėmis medžiagomis).

• Kapsulių užpildymas mase.

• Pakavimas į vidinę ir išorinę pakuotes.

Gamybos proceso schema pateikta vaistinio preparato byloje.

Byloje pateikti galutinio produkto gamybos proceso kontrolės tyrimų duomenys. P.3.4 Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Kapsulių užpildymo mišiniu metu analizuojama miltelių išvaizda ir išpilstymo tūris. P.3.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas gatavo produkto gamybos proceso validacijos protokolas, kuriame kiekvieno gamybos etapo nurodyti visi kritiniai taškai. Atsižvelgiant į tai, kad vaistinio preparato gamybos procesas yra standartinis ir pakankamai nesudėtingas gamintojas pateikė įsipareigojimą vaistinio preparato gamybos proceso validaciją atlikti gamybinių serijų metu pagal pateiktą validacijos protokolą. Atlikus gamybos proceso validaciją, validacijos ataskaitą pateiks Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai.

2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1 Specifikacijos

Visos pagalbinės medžiagos, naudojamos kapsulių gamyboje yra gerai žinomos, plačiai naudojamos farmacinėje pramonėje. Visų pagalbinių medžiagų kokybė kontroliuojama pagal atitinkamų Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus. Pagalbinių medžiagų analizės sertifikatai, patvirtinantys jų kokybę, byloje pateikti. Kapsulių apvalkalo dažikliai (juodasis geležies oksidas, raudonasis geležies oksidas, geltonasis geležies oksidas ir titano dioksidas) atitinka direktyvos 2008/1288/EC reikalavimus.

P.4.2 Analizės procedūros

Pagalbinių medžiagų analizei naudojami metodai, kurie aprašyti Europos farmakopėjoje. P.4.3 Analizės procedūrų validacija

Analitinė validacija nebūtina, nes naudojamos analitinės procedūros, kurios yra aprašytos Europos farmakopėjoje.

P.4.4 Specifikacijų patvirtinimas

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir analizuojamos pagal Europos farmakopėją, todėl specifikacijų patvirtinti nebūtina.

P.4.5 Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos

Kietų želatininių kapsulių gamintojas pateikė želatinos atitikties Europos farmakopėjai sertifikatus, kuriuose nurodyta, kad želatina atitinka BSE/TSE reikalavimus. Pateikta magnio stearato gamintojo deklaracija, kad ši pagalbinė medžiaga yra augalinės kilmės. Stearino rūgštis naudojama magnio stearato gamyboje gaunama iš palmių aliejaus. Pateiktas patvirtinimas, kad gamybos metu nėra jokio kontakto su gyvūninės kilmės medžiagomis.

P.4.6 Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra.

2.4.5. Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1 Specifikacija

Bilobil 120 mg kietųjų kapsulių išleidimo specifikacija atitinka Ph. Eur. ir ES gairių reikalavimus. P.5.2 Analitinės procedūros

Visos analitinės procedūros yra pakankamai aprašytos. Kapsulių išvaizda nustatoma pagal gamintojo specifikaciją. Kapsulės masės vienodumo, vandens kiekis ir suirimo parametrai analizuojami pagal Ph.

Eur. reikalavimus. Veikliosios medžiagos tapatybė nustatoma TLC metodu. Flavonoidų ir terpeno laktonų kiekis analizuojamas HPLC-UV metodu. Mikrobinė tarša analizuojama pagal Ph. Eur. 5.1.8 straipsnio reikalavimais.

P.5.3 Analitinių procedūrų validacija

Validuoti šie analitiniai metodai: ginkmedžių sausojo ekstrakto taptybės TLC metodas, terpeno laktonų (bilobalido, ginkgolidų A, B, C) kiekybinio nustatymo HPLC-UV metodas, flavonoidų nustatymo HPLC-UV metodas. Analitinių procedūrų validacijos atitinka ES gairių reikalavimus

(CPMP/ICH/281/95 ir CPMP/ICH/381/95).

P.5.4 Serijų analizė

Byloje pateikti trijų serijų analizės sertifikatai. Visi analizuojami tyrimo parametrai atitinka specifikacijos reikalavimus.

P.5.5 Priemaišų apibūdinimas

Duomenų pateikti nereikia, kadangi priemaišos kontroliuojamos augalinėje žaliavoje ir veikliojoje medžiagoje.

P.5.6 Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Specifikacijos patvirtinimas pateiktas.

2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Byloje pateiktų referencinių standartų kokybė yra priimtina.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vidinė pakuotė yra PVC/PVDC ir aliuminio folijos lizdinė plokštelė. PVC plėvelė dengta PVDC atitinka Europos direktyvos 2002/72/EC reikalavimus plastikinėms medžiagoms, skirtoms maisto produktų pakavimui ir Europos farmakopėjos 3.1.11 reikalavimus.

Aliuminio folija atitinka direktyvų 2002/72/EC, 2004/1/EC ir 2004/19/EC reikalavimus. Vidinė pakuotė yra tinkama kapsulių pakavimui. Išorinė pakuotė - kartoninė dėžutė.

Pateiktas patvirtinimas, kad gatavo produkto vidinės pakuotės medžiagų kokybė atitinka Europos Komisijos Reglamento, patvirtinto 2011 m. sausio 14 d., reikalavimus.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Byloje pateikti galutinio produkto dviejų eksperimentinių serijų stabilumo tyrimai, kurie atlikti pagal ICH reikalavimus. Stabilumo tyrimų metu buvo naudotos tokios pačios analitinės procedūros bei analizuojami tokie patys parametrai kaip ir galutinio produkto specifikacijoje. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 2 metų tinkamumo laiką, laikant preparatą ne aukštesnėje kaip 25 ºC temperatūroje, gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS atitinka Lietuvos registravimo taisyklių reikalavimus.

PL atitinka Lietuvos registravimo taisyklių reikalavimus.

Pakuotės ženklinimas atitinka Lietuvos registravimo taisyklių reikalavimų.

• KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

2.8.1. Esminiai prieštaravimai Vaistinė medžiaga

Nėra

Galutinis produktas

Nėra

2.8.2. Kiti klausimai

Vaistinė medžiaga

Nėra.

Galutinis produktas

Nėra.

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Kokybės dalies duomenimis, Bilobil 120 mg kietosios kapsulės rinkodaros teisę suteikti galima.

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Ši pilna bibliografinė paraiška pateikta papildyti Lietuvoje 1996 m. registruoto vaistinio preparato Bilobil 40 mg kietosios kapsulės rinkodaros pažymėjimo sąlygas. Su šia paraiška siekiama įteisinti naujas augalinio vaistinio preparato stiprumas – 120 mg kietosios kapsulės.

Bilobil tai augalinis vaistinis preparatas, kurio veiklioji medžiaga yra rafinuotas ir kiekybiškai įvertintas ginkmedžių sausasis ekstraktas, aprašytas Europos farmakopėjoje. Toks ekstraktas yra naudojamas ir kitų, registruotų EB valstybėse ilgiau nei 10 metų ginkmedžio lapų preparatų gamyboje, todėl publikacijos apie atliktus ikiklinikinius tyrimus gali būti naudojamos šiai paraiškai pagrįsti, o tyrimų rezultatai pilna apimtimi ekstrapoliuojami paraiškai pagrįsti.

Su dviskiaučių ginkmedžių ekstraktais atlikta pilna ikiklinikinių tyrimų toksikologinė programa, tačiau didelė dalis ikiklinikinių tyrimų buvo atlikta iki GLP įsigalėjimo, todėl ne visi jų buvo atlikti laikantis geros ikiklinikinės praktikos reikalavimų. Kokių nors kliniškai reikšmingų signalų dėl saugumo gauta nebuvo.

Su paraiška yra pateikta ikiklinikinio eksperto xxx apžvalga, kurioje yra cituojami 94 literatūros šaltiniai nuo 1985 iki 2007 metų. Apžvalga yra pakankamai geros kokybės, joje cituojami ikiklinikiniai tyrimai bei jų rezultatai išdėstyti tinkamai chronologiškai bei aiškiai interpretuoti.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Remiantis ikiklinikinių reikalavimų augaliniams vaistiniams preparatams gairėmis EMEA/HMPC/32116/2005, farmakodinamikos tyrimų pateikti nėra privaloma. ikiklinikinių duomenų, kurie turėtų įtakos vaistinio preparato saugumo vertinimui, veiksmingumo vertinimui, rizikos ir naudos santykio vertinimui nėra.

Remiantis pateikta dokumentacija, ginkmedžių ekstraktas laboratoriniams gyvūnams tiek in vitro, tiek ir in vivo:

• sumažino išemijos sukeltą smegenų pažeidimą;

• sumažino traumos sukeltą vestibulinio ir klausos aparato pažeidimą;

• parodė antagonistinį poveikį trombocitus aktyvuojančiam faktoriui (PAF);

• parodė antioksidacinį poveikį.

Komentaras. Su paraiška pateikta literatūros apžvalga iš esmės apima įvairiose monografijose (PSO, ESCOP) bei meta- ir suminėse analizėse analizuotus tyrimų rezultatus.

3.3. FARMAKOKINETIKA

Farmakokinetiniai ginkmedžių ekstrakto tyrimai atlikti panaudojant HPLC, GC/MS, TLC ir NMR metodus. Kad įvertinti giinkmedžio ekstrakto flavonoidų sisteminę ekspoziciją, tyrimuose naudotas LC/MS/MS metodas.

Absorbcija

Žiurkių ekstrakto bioprieinamumas, naudojant radioizotopais žymėtą ekstraktą Egb 761 sudarė apie 60 %, maksimali koncentracija plazmoje buvo nustatyta po 1,5 val., daugiausia žymėtas ekstraktas kaupėsi liaukiniame, nervų ir akių audiniuose. Kitame tyrime ginkolidų A, B ir bilobalido bioprieinamumas buvo tirtas sugirdžius žiurkėms 30, 55 ir 100 mg/kg ekstrakto Egb 761. Buvo nustatyta ekstrakto linijinė kinetika, o pusinės eliminacijos laikas gnkolidui A, B ir bilabolidui 1,7, 2,0 ir 2,2 val. atitinkamai. Komentaras. Ginkmedžių lapų ekstraktas neturi vieno kokio nors specifinio komponento, kuris būrų atsakingas už farmakologinį poveikį. Tačiau cituojami tyrimai patvirtina gerą ginkmedžio lapų ekstrakto komponentų bioprieinamumą.

Pasiskirstymas

Praėjus 3 valandom po radioaktyviais izotopais žymėto ekstrakto sugirdymo žiurkėms, radioaktyvumas pasireiškė plazmojei ir sumažėjo iki minimumo per 48 val. Ypač radioaktyvūs buvo eritrocitai, žymėta medžiaga gerai kaupėsi nerviniame audinyje ir akyse.

Metabolizmas

Buvo nustatyta, kad ginkmedžių lapų ekstrakto Egb 761 flavanoidai metabolizuojami žiurkių kepenyse.

Egb 761 komponentas konjuguotas rutinas buvo nustatytas žiurkių plazmoje, taip pat ženklinti flavanoidų metabolitai (pvz., 3,5-dihidroksifenylacetatas ir 3-hidroksifenilacetatas) buvo nustatyti

žiurkių šlapime, kiti flavanoidų metabolitai tulžyje.

Eliminacija

Tas pats Egb radioizotopais žymėtas ekstrakto Egb 761 žiurkių buvo po 3 val.iškvėpuotas prisijungęs su CO2 apie 16 % ir apie 38 % per 72 val, 22 % pasišalino su šlapimu ir 29 % su išmatomis.

Komentaras. Ginkmedžių lapų ekstraktas patenka į laboratorinių gyvūnų ir tikėtina, kad panašia apimtimi ir žmogaus kraujotaką, jo išgėrus.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Su Bilobil 120 mg kietosios kapsulės veikliąja medžiaga, ginkmedžių lapų sausuoju ekstraktu (duomenis galima ekstrapoliuoti) atliktų toksikologinių tyrimų rezultatai:

Ūminis toksiškumas (LD50)

Peroraliai

Pelės:7725 mg/kg kūno svorio

Žiurkės:>10 000 mg/kg kūno svorio

Intraveniškai

Pelės:1100 mg/kg kūno svorio

Žiurkės:1100 mg/kg kūno svorio

Intraperitoniškai

Pelės:1900 mg/kg kūno svorio

Žiurkės:2100 mg/kg kūno svorio

Poūmis ir lėtinis toksiškumas

Žiurkėms 12 savaičių į pilvo ertmę suleidžiant 15-100 mg/kg kūno svorio ir šunims 8 savaites į veną suleidžiant 7,5-30 mg/kg kūno svorio ginkmedžių lapų ekstrakto dozę jokių biocheminių, hematologinių arba histologinių pažeidimų nebuvo nustatyta. Tokie pat rezultatai gauti 6 mėnesius žiurkėms ir šunims girdžius peroraliai 20, 100, 300, 400 ir 500 mg/kg kūno svorio paros dozes.

Poveikis reprodukcijai

Teratogeninio, embriotoksinio arba poveikio reprodukcijai nenustatyta peroraliai žiurkėms sugirdant iki 1600 mg/kg kūno svorio ekstrakto dozes.

Mutageniškumas, kancerogeniškumas

Nenustatytas (tyrimai atlikti su standartinių testų serijomis).

Komentaras. Duomenų, kurie turėtų įtakos vaistinio preparato saugumo vertinimui, veiksmingumo vertinimui, rizikos ir naudos santykio vertinimui ir (arba) SPC, nėra. Tyrimų santrauka tiksliai atspindėta

RPP.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminius tyrimų duomenis SPC 4.6, 5.1, 5.2 ir 5.3 skyriai atspindi tiksliai.

• KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES
• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Remiantis su paraiška pateiktos bei pirminės bylos duomenimis apie ikiklinikinius ginkmedžių ekstrakto tyrimus, siūloma Bilobil 120 mg kietosios kapsulės rinkodaros teises suteikti.

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Ši pilna bibliografinė paraiška pateikta papildyti Lietuvoje 1996 m. registruoto vaistinio preparato Bilobil 40 mg kietosios kapsulės rinkodaros pažymėjimo sąlygas. Su šia paraiška siekiama įteisinti naujas augalinio vaistinio preparato stiprumas – 120 mg kietosios kapsulės.

Bilobil tai augalinis vaistinis preparatas, kurio veiklioji medžiaga yra rafinuotas ir kiekybiškai įvertintas ginkmedžių sausasis ekstraktas, aprašytas Europos farmakopėjoje. Toks ekstraktas yra naudojamas ir kitų, registruotų EB valstybėse ilgiau nei 10 metų ginkmedžio lapų preparatų gamyboje, todėl publikacijos apie atliktus ikiklinikinius tyrimus gali būti naudojamos šiai paraiškai pagrįsti, o tyrimų rezultatai pilna apimtimi ekstrapoliuojami paraiškai pagrįsti.

Su paraiška yra pateikta klinikinio eksperto xxx apžvalga, kurioje yra cituojami 102 literatūros šaltiniai nuo 1985 iki 2010 metų. Apžvalga yra pakankamai geros kokybės, joje cituojami ikiklinikiniai tyrimai bei jų rezultatai išdėstyti tinkamai chronologiškai bei aiškiai interpretuoti.

Pareiškėjas siūlo įteisinti tas pačias indikacijas kaip ir preparato, kuriam papildoma paraiška:

Senatvinių kraujo apytakos smegenyse bei smegenų funkcijos sutrikimų (demencijos sindromo sergant pirmine degeneracine demencija, kraujagysline demencija arba mišria jų forma) simptominis gydymas. Periferinių arterijų ligos pradinių stadijų (protarpinio šlubumo) simptomų lengvinimas.

Dozavimo rekomendacijos atitinka naudotas dozes klinikiniuose tyrimuose bei monografijose nurodytą normuoto ginkmedžių lapų ekstrakto dozavimą – 120-240 mg per parą.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Žmonėms, kuriems pavartojus ginkmedžių lapų ekstrakto buvo užrašinėjama EEG, buvo nustatytas nuo dozės priklausomas poveikis galvos smegenų elektriniam aktyvumui, kas įrodo cerebrinį standartizuoto ekstrakto bioprieinamumą.

Išgėrus 80 mg ginkmedžių lapų ekstrakto, terpenlaktonų gnkgolido A, ginkgolido B ir bilobalido bioprieinamumas buvo labai geras – 72-98%. Ginkgolido A maksimali plazmos koncentracija sudarė 15 ng/ml, ginkgolido B – 4 ng/ml ir bilobalido 12 ng/ml. Pusinės eliminacijos laikas šiems ekstrakto cheminiams junginiams sudarė 3,9, 7 ir 3,2 valandas atitinkamai.

Ginkgolido A su plazmos baltymais jungėsi 43%, ginkgolido B – 47% ir bilobalido 67%.

Komentaras. Tyrimų rezultatai rodo, kad augaliniai junginiai gerai rezorbuojasi iš virškinamojo trakto. Duomenų, kad farmacinė forma įtakotų jų rezorbciją nėra.

Duomenų, kurie turėtų įtakos vaistinio preparato saugumo vertinimui, veiksmingumo vertinimui, rizikos ir naudos santykio vertinimui ir (arba) SPC, nėra.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Pavienių farmakodinamikos tyrimų rezultatai rodo, ginkmedžių lapų ekstrakto apsaugančias nuo hipoksijos savybes, kraujotaką gerinančias savybes (ypač mikrocirkuliaciją gerinančias), o taip pat gerinančias kraujo reologines charakteristikas savybes.

Duomenų, kurie turėtų įtakos vaistinio preparato saugumo vertinimui, veiksmingumo vertinimui, rizikos ir naudos santykio vertinimui ir (arba) SPC, nėra.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Klinikinių tyrimų apžvalgos ir metaanalizės parodė, kad standartizuoto ginkmedžių ekstrakto preparatai nepageidaujamas reakcijas sukelia itin retai. Be to, jų dažnis ir pobūdi praktiškai nesiskiria nuo placebo grupės. Iki 1988 metų buvo užfiksuoti tik du nepageidaujamų reakcijų atvejai 314 000 preparatų vartojusių pacientų. 44 klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo 9772 pacientai, nepageidaujamų reakcijų dažnis sudarė 0,5%. Pranešta apie tokias nepageidaujamas reakcijas: nesunkus virškinimo

sutrikimas, galvos skausmas, svaigimas, odos alerginė reakcija ir širdies plakimas. gautas vienas pranešimas apie palpitaciją ir skilveline aritmiją, galimai susijusią su ginkmedžių ekstrakto vartojimu. 1998 metais vien Vokietijoje buvo parduota 5 mln. ginkmedžių ekstrakto preparatų pakuočių. Iki 2002 metų Vokietijos agentūra gavo 185 pranešimus apie ginkmedžių sukeltas nepageidaujamas reakcijas. Lyginant su 40 mg vaisto formos patvirtintais RPP, pareiškėjas pagal cituotas duomenų bazes papildė vaistų sąvsikos saugumo informaciją (iki šiol buvo kalbama tik apie sąveiką su trombocitų agregaciją mažinančiais vaistais ir antikoaguliantais):

Bilobil nererekomenduojama vartoti kartu su sekančiai vaistiniais preparatais:

• Kraujo krešėjimą slopinantis preparatai (kumarino antikoaguliantai, acetilsalicilo rūgštis, ir kiti nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo). Šių vaistų vartojimas kartu su Bilobil gali padidinti kraujavimo riziką, dėl pailgėjusio kraujo krešėjimo laiko.

Sekančius vaistus kartu su Bilobil reikia vartoti atsargiai:

• Antiepilepsiniai vaistai (pvz., valproatas, fenitoinas). Kartu vartojami šie vaistai gali sumažinti traukulių slenkstį ir padidinti epilepsinių traukulių atsiradimo riziką. Ginkmedžių lapų ekstraktas in vitro žymiai padidino entiepilepsinių vaistų, kurie yra metabolizuojami per CYP2C fermentų sistemą, metabolizmą. Kartu vartojant Bilobil, reikia laikytis atsargumo.

Citochromo P450 fermentų sistemos metabolizuojami vaistai. Remiantis ginkmedžių lapų ekstrakto ir citochromo P450 sistemos fermentų (galima kai kurių izofermentų inhibicija arba indukcija) sąveikos tyrimais, ginkmedžių lapų ekstrakto ir kitų šios sistemos metabolizuojamų vaistų sąveikos galimybės visiškai atmesti negalima.

Komentaras. SPC saugumo informacija pateikta tinkamai.

• FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Įprastos farmakologinio budrumo priemonės.

• KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

„Pripažintas medicininis vartojimas“

Vertinant klinikinį veiksmingumą buvo remtasi monografijų (ESCOP, PSO) ir metaanalizių duomenimis. O taip pat Lietuvos ir kitų EB valstybių duomenų bazėmis.

Standartizuotas ginkmedžių lapų ekstraktas yra plačiai naudojamas medicinoje Europoje. Kaip nurodoma ESCOP monografijoje, veiksmingumo duomenų pakanka, remiantis pakankamai dideliu skaičiumi kontroliuotų dvigubai aklų klinikinių tyrimų ir patvirtinta trimis sisteminėmis apžvalgomis bei metaanalizė.

Pagrindinės tyrimų indikacijos:

Ankstyvosios pirminės degeneracinės demencijos (Alcheimerio tipo) simptominis gydymas

Viso yra pateikta duomenų apie 9 pakankamos kokybės dvigubai aklus, kontroliuotus placebu, randomizuotus tyrimus, kuriuose dalyvavo 1949 Alcheimerio tipo demencija sergantys pacientai (amžius nuo 45 iki 83 metų), tyrimuose naudota paros dozė - 120 – 240 mg, tyrimų trukmė nuo 12 iki 52 savaičių. Tyrimuose rezultatai parodė, kad ginkmedžių lapų ekstraktas veikė į pažintinę funkciją panašiai kaip antidemenciniai vaistai (pvz., donepezilis) ir geriau nei placebas. Viename tyrime, kuriame dalyvavo 3069 senyvi (vyresni nei 78 metų) pacientai ir kuris vidutiniškai truko 3,1 metų, nebuvo nustatyta, kad ekstraktas kaip nors, lyginant su placebo grupe, įtakotų demencijos senyvame amžiuje vystymąsi.

Smegenų kraujotakos nepakankamumo sukeltų pažinimo sutrikimo simptomų gydymas

Viso pateikta duomenų apie 5 pakankamos kokybės dvigubai aklus, kontroliuotus placebu, randomizuotus tyrimus, kuriuose dalyvavo 477 lėtiniu kraujagyslių nepakankamumu sergantys pacientai (amžius nuo 51 metų), tyrimuose naudota paros dozė – 112 – 160 mg, tyrimų trukmė nuo 6 iki 24 savaičių. Tik viename tyrime nebuvo nustatytas statistiškai paikimas psichologinių testų (trumpalaikės ir ilgalaikės atminties) pagerėjimas, tačiau tame tyrime nustatytas vizualinės atminties pagerėjimas. Trijuose tyrimuose buvo nustatytas ženklus somatinės simptomatikos pagerėjimas.

Neurosensorinių sutrikimų (galvos sukimasis, spengimas ausyse) gydymas

10 pakankamos kokybės dvigubai aklu metodu, kontroliuotų placebu, randomizuotų tyrimų, kuriuose dalyvavo 1617 svaiguliu ir spengimu ausyse besiskundžiantys pacientai (amžius nuo 18 iki 77 metų), tyrimuose naudota paros dozė - 120 – 160 mg, tyrimų trukmė nuo 1 iki 6 mėnesių. Didžiausiame tyrime, kuriame dalyvavo jaunesnio amžiaus pacientai (n=1100, nuo 18 metų), patikimo skirtumo tarp placebo ir verum nenustatyta, kas leidžia metaanalizių autoriams daryti išvadą, kad ginkmedžio ekstrakto preparatai labiau tinkami naudoti dėl amžiaus sukeltų vazoreguliacinių sutrikimų gydymui.

Periferinės arterijų okliuzinės ligos gydymas

Viso yra duomenų apie 5 pakankamos kokybės dvigubai aklus, kontroliuotus placebu, randomizuotus tyrimus, kuriuose dalyvavo 355 PAOL IIb – III stadijos pagal Fontaine sergantys pacientai (amžius nuo 47 iki 82 metų), tyrimuose naudota paros dozė - 120 – 200 mg p/os arba į/v, tyrimų trukmė nuo 8 parų iki 6 mėnesių. Visuose tyrimuose buvo stebėtas statistiškai patikimas be skausmo nueinamo atstumo prailgėjimas, tyrime, kuriame ekstraktas buvo leidžiamas į veną, skausmao intensyvumas sumažėjo..

Eksperto išvada.Klinikiniais tyrimais patvirtinta, kad ginkmedžio lapų ekstraktas gerina kraujotaką (ypač mikrocirkuliaciją), didina hipoksijos toleravimą, apsaugo nuo trauminės ar toksinės smegenų edemos, neleidžia mažėti cholinoreceptorių ir alfa 2 adrenoreceptorių kiekiui senėjant, gerina gebėjimą mokytis bei atmintį, kraujo reologines savybes, panaikina toksiškų deguonies radikalų aktyvumą (sukelia flavanoidai), slopina trombocitus aktyvinantį faktorių (ginkgolidai), pasižymi neuroprotekciniu poveikiu (bilobalidas ir iš dalies ginkgolidai). Šiuo metu standartizuoti Ginkmedžių lapų preparatai yra pripažinto vartojimo medicinoje ir priskiriami antidemencinių vaistų (nootropų) grupei.

Siūlomos registruoti indikacijos (patvirtintos Lietuvoje 2011 metais perregistravus 40 mg vaisto formą):

Senatvinių kraujo apytakos smegenyse bei smegenų funkcijos sutrikimų (demencijos sindromo sergant pirmine degeneracine demencija, kraujagysline demencija arba mišria jų forma) simptominis gydymas. Periferinių arterijų ligos pradinių stadijų (protarpinio šlubumo) simptomų lengvinimas.

Pareiškėjo siūlomas dozavimo režimas atitinka bibliografinius klinikinių veiksmingumo tyrimų duomenis:

Senatvinių kraujo apytakos smegenyse bei smegenų funkcijos sutrikimų simptominis gydymas: Rekomenduojama dozė suaugusiems yra 1 kapsulė 2 kartus per parą.

Periferinių arterijų ligos pradinių stadijų (protarpinio šlubumo) simptomų lengvinimas: Rekomenduojama dozė suaugusiems yra 1 kapsulė 1-2 kartus per parą.

Vaikų populiacija

Vaikų Bilobil kapsulėmis gydyti nederėtų, nes nėra priežasties, kodėl jiems reikėtų vartoti ginkmedžių lapų ekstraktą.

Vartojimo metodas

Kapsules vartojant 2 kartus per parą, jas rekomenduojama gerti ryte ir vakare, vartojant vieną kapsulę per parą, ją rekomenduojama gerti ryte.

Kapsulę reikėtų nuryti užgeriant skysčiu. Kapsulės geriamos neatsižvelgiant į valgymą.

Kad poveikis išliktų ilgiau, ypač senyviems žmonėms, šį vaistą rekomenduojama vartoti bent 3 mėn. Po to dėl tolesnio šių kapsulių vartojimo pacientas turi pasikonsultuoti su gydytoju arba vaistininku.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Duomenų, pagrįsti pripažinto vartojimo indikacijas pakanka. Veiklioji medžiaga yra standartizuotas ginkmedžių lapų ekstraktas (pagal Europos Ph), todėl bibliografinius duomenis apie jos veiksmingumą ir saugumą ekstrapoliuoti galima. Siūlomos vartoti Bilobil dozės atitinka naudotas klinikiniuose tyrimuose.

Šio preparato naudos ir rizikos santykis yra toks pat, kaip ir kitų analogiškų rinkoje esančių ginkmedžio ekstrakto preparatų.

4.7.2. Išvada

Siūloma rinkodaros teisę suteikti.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS DYDŽIO

Pastabų dėl RPP nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES
• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Vertinimui buvo pateikta bibliografinė paraiška. Atsižvelgiant į tai, kad veiklioji medžiaga yra įtraukta į Europos farmakopėją, vartojama medicinoje ilgesnį kaip 10 metų laikotarpį, jos vartojimo indikacijas patvirtina darnūs moksliniai vertinimai ESCOP ir PSO monografijose, o siūlomos dozavimo rekomendacijos atitinka EB valstybėse registruotų analogiškų preparatų nusistovėjusias rekomendacijas.

Atsižvelgiant į tai, daroma išvada, kad Bilobil indikacijos ir saugumo rekomendacijos, o tuo pačiu ir naudos ir rizikos santykis yra toks pat, kaip ir kitų Lietuvoje rinkoje esančių ginkmedžių lapų ekstrakto preparatų, todėl siūloma Bilobil 120 mg kietosios kapsulės rinkodaros teises suteikti, papildant Lietuvoje nuo 1996 m. registruoto vaistinio preparato Bilobil 40 mg kietosios kapsulės rinkodaros pažymėjimo sąlygas.

4.11. REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS

4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija

4.11.2. Kitos sąlygos

Siūlomos tvirtinti indikacijos:

Senatvinių kraujo apytakos smegenyse bei smegenų funkcijos sutrikimų (demencijos sindromo sergant pirmine degeneracine demencija, kraujagysline demencija arba mišria jų forma) simptominis gydymas. Periferinių arterijų ligos pradinių stadijų (protarpinio šlubumo) simptomų lengvinimas.