Deguonis ELME MESSER GAAS

Deguonis, 100%, suslėgtosios medicininės dujos

Vartojimas: įkvėpti
Registratorius: Elme Messer Lit, UAB, Lietuva
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Deguonis

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Deguonis ELME MESSER GAAS 100 % suslėgtosios medicininės dujos

Deguonis

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

UAB „Eelme Messer Lit“

Ateities g.10, Vilnius LT-08303

Lietuva

1.2. Gamintojas

Elme Messer Gaas AS

Kopli 103, Tallin, 11712

Estija

1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai

Dujų balionėlis (2 l) N 1; Dujų balionėlis (5 l) N1; Dujų balionėlis (10 l) N 1; Dujų balionėlis (50 l) N1;

Dujų balionėlis 600 l (12x50 l) N1.

• Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis neregistruotas

• Paraiškos tipas

RT sąlygų papildymas

Vaistiniam preparatui Medicininis deguonis Elme Messer Gaas 100 % medicininės dujos, suskystintos RT suteikta 1999-12-20, atnaujinta 2011-06-15.

• Harmonizacija

• • Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

ne

• Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

ne

• Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaisti-niams preparatams taikytas ES arbitražas?

Ne

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

ne

1.6.5. Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka (core

SPC (toliau - SPC))? ne

1.6.6. Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo

2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Taip

CONOXIA 100 % medicininės dujos, slėgtosios (suteikta RT 2006-12-01, atnaujinta 2010-09-16)

Deguonis 100 % ELME MESSER GAAS suslėgtosios medicininės dujos2

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nėra būtina

• ĮŽANGA

Paraiškos duomenimis vaistinis preparatas registruojamos nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10 a str (pripažintas medicininis vartojimas). Vaistinis preparatas yra linijinė plėtra dabar Lietuvoje registruotam vaistiniam preparatui Medicininis deguonis ELME MESSER GAAS 100 % medicininės dujos, suskystintos (kita farmacinė forma).

2.3. Veikioji medžiaga (Bendrojo techninio dokumento (toliau – CTD) 3.2S)

Deguonis aprašytas Europos farmakopėjoje (01/2010:0417). Veikliosios medžiagos duomenys yra pateikti

CTD 3 modulyje.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

Cheminis pavadinimas: deguonis

IUPAC nomenklatūra: deguonis

CAS numeris: 07782-44-7

ATC V03AN01 medicininės dujos, deguonis S.1.2. Struktūra

Struktūrinė formulė:

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2) S.2.1. Gamintojas (-ai)

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas.

Deguonies gamybos proceso schema pateikta.

Detalus deguonis gamybos proceso aprašymas pateiktas.

S.2.3. Medžiagų kontrolė

Deguonis 100 % ELME MESSER GAAS suslėgtosios medicininės dujos3

Deguonies gamybos metu naudojamas atmosferos oras.

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Deguonies gamybos proceso kontrolės parametrai pateikti.

S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateikta gamybos proceso retrospektyvinės validacijos planas Gamybos procesas yra nepertraukiamas. Pateiktas 24 serijų kokybės duomenys įrodantys, kad gamybos procesas yra atsikartojantis.

S.2.6. Gamybos proceso raida

Deguonies gamybos proceso išvystymo duomenys nepateikti. Pateiktas patvirtinimas, kad dabar išvystytas deguonies gamybos procesas leidžia gauti aukštos kokybės deguonį..

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Duomenys nebūtini.

S.3.2. Priemaišos

Visos galimos deguonies priemaišos yra tokios pat, kaip ir Europos farmakopėjos straipsnyje deguoniui

(01/2010:0417).

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Esminių prieštaravimų dėl jos kokybės nėra: deguonies specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

S.4.2. Analizės procedūros

Pateiktas patvirtinimas, kad visos analitinės procedūros yra tokios pačios kaip ir Europos farmakopėjoje.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Duomenys nepateikti (visos analitinės procedūros yra tokios pačios kaip ir Europos farmakopėjoje).

S.4.4. Serijos analizės

Visų serijų kokybė atitiko specifikacijos reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Veikliosios medžiagos deguonies kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Naudojami standartų kalibravimo duomenys pateikti. Jų kokybė tinkama. Standartų (kalibravimo dujų) analizės sertifikatai pateikti.

• Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Duomenys pateikti.

• Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Deguonis yra aprašytas kaip „chemiškai labai stabilus ir gana inertiškas aplinkos temperatūroje todėl pagal Note for Guidance on Medicinal Gases: CPMP/QWP/1719/00 veikliajai medžiagai, laikomai pagrindiniam stacionariame rezervuare, stabilumo tyrimų atlikti nereikia.

..

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1)

Vaistinio preparato išvaizdos apibūdinimas: Suslėgtosios medicininės dujos.

Vaistinio preparato sudėtis:

Deguonis 100 % ELME MESSER GAAS suslėgtosios medicininės dujos4

Vaistinio preparato talpyklė: Dujų balionėlis, kurių talpa: 2 l, 5 l, 10 l, 50 l, 600 l (ryšulys 12x50l).

2.4.2. Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2) P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Deguonis, kurio kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos

Nėra

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida

Duomenys nebūtini.

P.2.2.2. Perviršiai

Nenaudojami.

P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Pateiktas fizikocheminių savybių aprašymas.

P.2.3. Gamybos metodo raida

Duomenys nebūtini.

P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vaistinio preparato talpyklės talpyklė yra dujų balionėliai, kurių talpa: 2 l, 5 l, 10 l, 50 l, 600 l (12x50 l). Jų kokybė atitinka tarptautinių standartų kokybės reikalavimus.

P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Duomenys nebūtini.

P.2.6. Suderinamumas

Duomenys pateikti.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3) P.3.1.Gamintojas (i)

Galutinio produkto gamintojas, serijų išleidėjas:

Elme Messer Gaas AS Kopli 103, Tallin, 11712 Estija

Galiojantis GGP pažymėjimas pateiktas.

P.3.2. Serijos formulė:

Standartinė serijos apimtis yra produkto kiekis, pripildomas į prekybinę tarą nenutrūkstamo pripildymo proceso etapo metu. Nurodoma užpildymo data.

P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Deguons užpildymo schema pateikta.

Deguonis užpildymo proceso bei naudojamos įrangos aprašymai pateikti.

P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Gatavo produkto gamybos proceso etapų kontrolės duomenys pateikti.

Siūlomų kontrolės parametrų pakanka gamybos procesui kontroliuoti.

P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Galutinio produkto gamybos proceso retrospektyvinės validacijos duomenys pateikti.

Galutinio produkto gamybos procesas yra atskartojantis ir kontroliuojamas.

2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1. Specifikacijos

Duomenų pateikti nėra būtina. Pagalbinių medžiagų nėra.

P.4.2. Analizės procedūros

Duomenų pateikti nėra būtina. Pagalbinių medžiagų nėra.

P.4.3.Analizės procedūrų validacija

Duomenų pateikti nėra būtina. Pagalbinių medžiagų nėra.

P.4.5. Specifikacijų patvirtinimas

Duomenų pateikti nėra būtina. Pagalbinių medžiagų nėra.

P.4.6. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos

Duomenų pateikti nėra būtina. Pagalbinių medžiagų nėra.

P.4.7. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų nėra.

2.4.5. Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (-os)

Galutinio produkto specifikacija pateikta.

Esminių prieštaravimų dėl galutinio produkto specifikacijos kokybės nėra.

P.5.2.Analizės procedūros

Pateiktas patvirtinimas, kad naudojami Europos farmakopėjoje aprašyti metodai.

P.5.3.Analizės procedūrų validacija

Duomenys pateikti nėra būtina. Naudojami metodai yra aprašyti Europos farmakopėjoje.

P.5.4.Serijos analizė

Pateikti trijų serijų analizės sertifikatai .

Visų serijų kokybė atitinka specifikacijų reikalavimus.

P.5.5.Priemaišų apibūdinimas

Naujų priemaišų galutiniame produkte nėra, jos yra tokios pat kaip veikliosios medžiagos.

P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Galutinio produkto specifikacija parengta pagal Europos farmakopėjos reikalavimus.

2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Naudojami standartų kalibravimo duomenys pateikti. Jų kokybė tinkama. Standartų (kalibravimo dujų) analizės sertifikatai pateikti.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vaistinio preparato vidinė talpyklė yra dujų balionėliai, kurių talpa: 2 l, 5 l, 10 l, 50 l, 600 l: Atitinkamos deklaracijos dėl talpyklių atitikimo galiojantiems standartams yra pateiktos.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados.

Deguonis yra aprašytas kaip „chemiškai labai stabilus ir gana inertiškas aplinkos temperatūroje todėl pagal Note for Guidance on Medicinal Gases: CPMP/QWP/1719/00 galutinio produkto stabilumo tyrimų atlikti nereikia.

Reglamentuojams vaistinio preparato tinkamumo laikas ir laikymo sąlygos:

Reglamentuojams vaistinio preparato tinkamumo laikas:2 metai.

Reglamentuojamos laikymo sąlygos: Saugoti nuo aukštesnės kaip 50 ˚C temperatūros. Dujų balionėliai turi būti švarūs, saugoti nuo sąlyčio su riebalais ar alyva.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

• Patalpos ir įranga Duomenų pateikti nėra būtina.

• Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas Duomenų pateikti nėra būtina.

Deguonis 100 % ELME MESSER GAAS suslėgtosios medicininės dujos6

2.5.3. Neįprastos pagalbinės medžiagos Tokios medžiagos nėra naudojamos

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

• Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema Nepateikta

• Išvados dėl medicininių priemonių

Duomenų pateikti nėra būtina.

2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE) Duomenų pateikti nėra būtina.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esaminių prieštaravimų dėl jų kokybės nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

2.8.1. Esminiai prieštaravimai Veiklioji medžiaga

Nėra

Gatavas produktas

Nėra

2.8.2. Kiti klausimai

Veiklioji medžiaga Nėra

Gatavas produktas

Nėra

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Vaistinis preparatas registruojamas pagal Direktyvos 2001/83/EB 10 a str (pripažintas medicininis vartojimas). Vaistinis preparatas yra linijinė plėtra dabar Lietuvoje registruotam vaistiniam preparatui Meicininis deguonis ELME MESSER GAAS 100 % medicininės dujos, suskystintos (kita farmacinė forma). Vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra deguonis, jo kokybė aprašyta Europos farmakopėjoje (01/2010:0417). Deguonies specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, visos analitinės procedūros yra tokios pačios kaip ir Europos farmakopėjoje. Deguonis yra aprašytas kaip „chemiškai labai stabilus ir gana inertiškas aplinkos temperatūroje todėl pagal Note for Guidance on Medicinal Gases: CPMP/QWP/1719/00 veikliajai medžiagai, laikomai pagrindiniam stacionariame rezervuare, stabilumo tyrimų atlikti nereikia.

Deguons užpildymo schema pateikta. Galutinio produkto gamybos proceso etapų kontrolės duomenys pateikti. Galutinio produkto specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Naujų priemaišų galutiniame produkte nėra, jos yra tokios pat kaip veikliosios medžiagos. Naudojami standartų kalibravimo duomenys pateikti. Jų kokybė tinkama. Standartų (kalibravimo dujų) analizės sertifikatai pateikti. Reglamentuojamas vaistinio preparato laikymo sąlygas: Saugoti nuo aukštesnės kaip 50 ˚C temperatūros. Dujų balionėliai turi būti švarūs, saugoti nuo sąlyčio su riebalais ar alyva.

Vaistiniam preparatui Deguonis 100 % ELME MESSER GAAS 100 % suslėgtosios medicininės dujos rinkodaros teisę suteikti galima.

Deguonis 100 % ELME MESSER GAAS suslėgtosios medicininės dujos7

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Pateikta pripažinto medicininio vartojimo paraiška, vaistinio preparato Medicininis deguonis Elme Messer Gaas 100 % medicininės dujos, suskystintos RT sąlygų papildymas.

Medicininis deguonis gerai žinoma medžiaga daugelį metų (nuo XVIII a.) vartojama medicinoje visame Pasaulyje.

Pareiškėjas pateikė bibliografinę medžiagą ir jos apžvalgą, kurioje pateikti svarbiausių ikiklinikinių tyrimų duomenys. Pripažintoje medicinos literatūroje publikuotuose straipsniuose pristatyti tyrimai atitinka tuo metu galiojančius reikalavimus.

Pateikti visi būtini ikiklinikiniai tyrimai.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Įtaka kvėpavimo sistemai

Deguonis daro teigiamą poveikį, o jo trūkumas audiniuose žmonėms sukelia ląstelių ir organų pažeidimus. Tyrimų su gyvūnais duomenų nepateikta, tačiau yra pakankamai tyrimų, kuriuose dalyvavo žmonės, duomenų.

Įtaka širdies ir kraujagyslių sistemai

1946 m. Euler aprašė, kaip katėms kvėpavimas grynu deguonimi sumažina arterinį spaudimą plaučių kraujagyslėse, o deguonies trūkumas jį padidina.

Pareiškėjas pateikė farmakodinaminių savybių apžvalgą, nurodydamas klinikinius duomenis. Nors ikiklinikinių tyrimų duomenų nepateikta, bet yra pakankamai klinikinių tyrimų duomenų, pagrindžiančių deguonies farmakodinamiką (žr. klinikinės dalies vertinimo protokolą).

3.3. FARMAKOKINETIKA

Tyrimų su gyvūnais duomenų nepateikta, nes jie neaktualūs. Deguonies farmakokinetika gerai ištirta žmogaus organizme.

Tyrimų su gyvūnais duomenys neaktualūs. Farmakokinetinės O2 savybės pateiktos klinikinėje dalyje.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Vienos dozės toksiškumas

1 lentelė. Vienos dozės deguonies toksiškumas

Yra duomenų, rodančių, kad žiurkes veikiant 6,8 atmosferų hiperbarine hiperoksija iki tol, kol išsivysto pykinimas, atsiranda inkstų funkcijos pakitimų (sumažėja šlapalo ir kreatinino išsiskyrimas su šlapimu, padaugėja kraujo šlapalo ir kreatinino, sumažėja glomerulų filtracijos greitis). Praėjus 24 valandoms, šie pakitimai susinormalizuoja.

Eksperimento metu buvo stebėtas deguonies toksiškumas pelėms, veikiamoms 5 atmosferų deguonimi. Toksiškumas centrinei nervų sistemai buvo išmatuotas kaip latentinis periodas prieš konvulsijų atsiradimą, o žala plaučiams buvo apskaičiuota, matuojant bendrąją ir sausąją mases. Buvo patvirtinta, kad hiperbarinis deguonis sukelia gyvūnams hipotermiją ir šis poveikis ypač stebimas pelėms, veikiamoms 5 atmosferų deguonimi, kai aplinkos temperatūra yra nuo 15 iki 5°C. Buvo pastebėta, kad hipotermijos ir hiperbarinio deguonies derinys padaro didesnę žalą, negu kiekvienas iš jų atskirai.

Kartotinių dozių toksiškumas

Žiurkes veikiant 100% O2 iki mirties ir 88% O2 14 dienų, buvo nustatyti plaučių kapiliarų epitelio pažeidimai, dėl kurių sunyko 44% ląstelių25. Įvairiais normos matavimo ir morfologiniais metodais buvo nustatyti žiurkių plaučių pakitimai paveikus jas 100% O2 ir buvo nustatyta, kad jos nudvėsė praėjus 66-72 poveikio valandoms. Crapo taip pat tyrė, kaip žiurkės prisitaiko prie didelės koncentracijos deguonies ir pastebėjo morfologinius pakitimus plaučiuose.

Atliekant tyrimus su šunimis, buvo gauti šie rezultatai: po kairės priekinės nusileidžiančios vainikinės arterijos okliuzijos šunys 4 paras nepertraukiamai buvo laikomi kameroje, kurioje buvo 21% - 40% deguonies. Po hiperoksijos buvo pastebėta nekrozės židinių.

1 lentelė. Deguonies kartotinių dozių toksiškumas

Genotoksinis poveikis

3 lentelė Deguonies genotoksinis poveikis

Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi

4 lentelė. Deguonies toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi

Deguonis 100 % ELME MESSER GAAS suslėgtosios medicininės dujos14

Vienas iš tyrimų su pelėmis parodė, kokį poveikį pelių embrionams padaro jų veikimas atmosferos deguonimi, kai pelių preembrionai auginami, esant 20% deguonies koncentracijai. Bent jau pelėms svarbu kiek įmanoma labiau sutrumpinti zigotų laikymo atmosferinės koncentracijos deguonyje laiką, kad jų vystymasis tinkamai pereitų iš 8 ląstelių į 16 ląstelių stadiją.

Xu ir Mortola aprašė hipoksijos ir hiperoksijos poveikį viščiukų embrionų plaučiams ir plaučių masei. Embrionų, kurie 7-18 parų arba 14-18 parų buvo veikiami 50% O2, hematokrito vertės buvo mažesnės, taip pat buvo mažesnė plaučių sausoji masė.

Tyrimai su gyvūnais parodė, kad nuolatinis gryno deguonies įkvėpimas gali būti žalingas. Audinių pažeidimas gali būti sukeltas plaučiuose, akyse ir centrinėje nervų sistemoje. Ryškus patologinių pokyčių pradžios kintamumas stebimas tarp skirtingų rūšių ir tarp tos pačios rūšies gyvūnų.

Gydymas hiperbarine oksigenacija nėštumo metu pelėms, žiurkėms, žiurkėnams ir triušiams įtakojo padidėjusią rezorbciją ir vaisiaus apsigimimus bei sumažėjusį vaisiaus svorį.

Šie duomenys atitinka tuos, kurie gauti tiriant žmones.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminius tyrimų duomenis atspindi preparato charakteristikų santraukos (PCS) 5.3 skyrius.

• KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra

• Kiti klausimai

Nėra

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Remiantis pateiktais duomenimis deguonies farmakologinės savybės ir toksiškumas gerai ištirti. Ikiklinikinės dalies duomenimis vaistiniam preparatui Deguonis ELME MESSER GAAS 100 % suslėgtosios medicininės dujos rinkodaros teisę suteikti galima.

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Pateikta pripažinto medicininio vartojimo paraiška, vaistinio preparato Medicininis deguonis Elme Messer Gaas 100 % medicininės dujos, suskystintos RT sąlygų papildymas.

Medicininis deguonis gerai žinoma medžiaga daugelį metų (nuo XVIII a.) vartojama medicinoje visame

Pasaulyje.

Pareiškėjas pateikė bibliografinę medžiagą ir jos apžvalgą, kurioje pateikti svarbiausių klinikinių tyrimų duomenys. Pripažintoje medicinos literatūroje publikuotuose straipsniuose pristatyti tyrimai atitinka tuo metu galiojančius reikalavimus.

Pateikti visi būtini klinikiniai tyrimai.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

„pripažintas medicininis vartojimas““

Kvėpuojamas oras turi 21% deguonies, esant normaliam barometriniam slėgiui (760 mm Hg), o dalinis deguonies slėgis (arba spaudimas) PO2 kvėpuojamame ore siekia 159 mm Hg.

Deguonies pernašos pirmoji pakopa yra deguonies konvekcinė pernaša, kai yra įkvepiamas atmosferos oras ir jis patenka į plaučių alveoles. Alveolėse PO2 yra lygus dviem trečiosioms slėgio, esančio įkvėpiamame ore. Kita pakopa yra konvekcinė deguonies pernaša arteriniu krauju į kapiliarus audiniuose, kur deguonis pasišalina iš kraujo, difunduodamas per kapiliarų endotelį, iš tarpląstelinio skysčio ir ląstelių membranų, patekdamas į ląstelės vidų. Audiniuose pro ląstelės membraną patenka į ląstelę, kur dalyvauja metabolizmo procesuose. Šių procesų metu išsiskiria energija, kuri kaupiama ATP pavidalu, o susidaręs anglies dioksidas per sisteminę kraujotaką patenka į plaučius, iš ten į kvėpavimo takus ir iškvepiant pašalinamas.

Dėl šio perėjimo į audinius veninio kraujo PO2 (40 mm Hg) yra kur kas mažesnis negu arterinio kraujo. Nepaisant to, PO2 audiniuose yra dar mažesnis negu veniniame kraujyje, nes difuzijos greitis yra ribotas, o deguonis yra pastoviai naudojamas. PO2 mažiausias yra mitochondrijose, kur deguonies sunaudojimas yra didžiausias.

Kai hemoglobinas maksimaliai įsisotina deguonimi, vienas jo gramas prisijungia 1,3 procentinius tūrius deguonies. Kvėpuojant oru jūros lygyje, arterinis PO2 sudaro 97 mm Hg, o hemoglobinas prisisotina deguonimi daugiau negu 98%. Didėjant arteriniam PO2 (kvėpuojant deguonimi), papildomo deguonies pernaša beveik išimtinai priklauso nuo jo fizinio tirpalo. Esant 37ºC temperatūrai, deguonies tirpumas kraujyje yra toks, kad kiekvienam PO2 slėgio mm Hg ištirpsta 0,003 tūrio procentai. Hiperbarinės oksigenacijos sąlygomis (deguonies slėgis 3 atmosferos) daugiau negu 25% deguonies kraujas perneša ištirpusio deguonies forma.

1 lentelė. Deguonies pernaša ir perdavimas kraujyje

Esant normaliam širdies minutiniam tūriui, veninio deguonies kiekis visuomet yra 5 tūrio procentais mažesnis negu arterinio. Kvėpuojant oru, veninio kraujo hemoglobino saturacija yra tik 74%. Veninis PO2 yra tik šiek tiek didesnis, kai kvėpuojama 40% deguonimi. Ir priešingai, kvėpuojant 3 atmosferų deguonimi, veninis deguonies tūris siekia 20 tūrio procentų, o esant tokioms sąlygoms, veninio kraujo saturacija yra artima 100%.

Išvados dėl farmakokinetikos

Deguonies farmakokinetinės savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje ir pridedamoje bibliografinėje literatūroje.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

2 lentelė. Oksigenacijos poveikis

Deguonis 100 % ELME MESSER GAAS suslėgtosios medicininės dujos16

Hiperbarinės oksigenacijos poveikis

Per visą šį ilgą laikotarpį buvo nustatyta, kad nors dauguma atvejų naudojant deguonį nereikalingas didesnis negu 1 atmosferos dujų slėgis, esant kai kurioms būklėms gali būti rekomenduojama skirti didesnį slėgį. Yra žinoma, kad oksidacinės didelio slėgio deguonies savybės gali turėti vertingą terapinį poveikį, esant

įvairiems svarbiems klinikiniams sutrikimams. Manoma, kad tie patys laisvieji radikalai, kurie lemia deguonies toksiškumą, taip pat lemia šios terapijos naudingumą.

Hiperbarinė deguonies terapija atliekama slėgio kamerose. Jos naudojimas kai kuriais atvejais yra pagrįstas, kaip nurodė Vorosmarti (1981).

Išvados dėl farmakodinamikos

Deguonies farmakodinaminės savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje ir pridedamoje bibliografinėje literatūroje.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Pateikta bibliografijos duomenų apžvalga, kurioje nurodyti pagrindiniai O2 saugumo aspektai.

Aukšta įkvepiamo deguonies koncentracija (FiO2) gali turėti sunkių pasekmių plaučiams: dešiniųjų-kairiųjų tarpuplaučių cistų padidėjimas, plaučių tūrio sumažėjimas dėl atelektazijos, hiperkapnijos paūmėjimas bei žala plaučių audiniams ir kvėpavimo takams.

Pareiškėjas pateikė išsamią deguonies terapijos sukeliamos naujagimių retinopatijos tyrimų (Kinsey (1977), Bancalari (1987); Flynn (1987), Cote (1988)) analizę.

Metanalizės, įvertinant Usher (1973), Sinclair (1968), Kinsey (1956) tyrimus, duomenimis ribotas deguonies skyrimas smarkiai sumažino neuropatijos atvejų skaičių ir ligos sunkumo laipsnį, per daug nepadidindamas mirtingumo rodiklių. Tačiau reikia paminėti, kad tyrime, iš kurio gauta daugiausia šio rezultato duomenų (Kinsey 1956 m.), nedalyvavo 48 valandų neišgyvenę naujagimiai ir neįvertinta rizika. Riboto deguonies

skyrimo poveikis ankstyvai naujagimių mirčiai negali būti patikimai nustatytas pagal turimus duomenis. išvadas, kad optimali O2 apimtis nauda ir rizika galutinai nenustatyta.

Išvada.

Pateikta bibliografijos duomenų apžvalga, kurioje nurodyti pagrindiniai O2 saugumo aspektai. Tinkamai pateikti klinikinė apžvalga ir bibliografinė literatūra pagrindžia, kad O2 yra saugus naudojant pareiškėjo siūlomoms indikacijoms.

4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Veiklioji medžiaga pripažinto vartojimo, jos saugumas gerai ištirtas ir patvirtintas ilgamete vartojimo patirtimi. Periodiškai atnaujinami saugumo protokolai turi būti pateikiami įprasta tvarka, papildomų saugumo priemonių nereikia.

4.6. KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

„pripažintas medicininis vartojimas“

Dozės – atsako tyrimai

 Kvėpuojamas oras turi 20,9% deguonis, esant normaliam atmosferiniam slėgiui (760 mm Hg). Deguonies dozė deguonies terapijos metu priklauso nuo paciento klinikinės būklės.

Per paskutiniuosius 80 metų atliekant rimtus klinikinius tyrimus normobarinės deguonies terapijos atveju buvo naudojamos deguonies dozės, atitinkančios paciento klinikinę būklę. Bendrai deguonies terapijos tikslas yra palaikyti dalinį arterinį deguonies slėgį (PaO2) didesnį negu 60 mmHg (tai yra, 7,96 kPa) arba deguonies saturaciją arteriniame kraujyje ne mažesnę negu 90%.

Hiperbarinės deguonies terapijos atveju buvo naudojamas 100% deguonis, kurio slėgis 2 ar 3 kartus viršijo atmosferos slėgį jūros lygyje. Dėl to gali atsirasti deguonies arterinis slėgis, didesnis negu 2000 mmHg, o deguonies slėgis audiniuose lygus 400 mmHg.

Terapinės indikacijos

1.Deguonies terapija

Neatsižvelgiant į ligos priežastį, ūminės arba lėtinės hipoksijos gydymas ir profilaktika. Kaip šviežių dujų srauto dalis nejautros ar intensyviosios terapijos metu.

Kaip propelentas vartojant vaistinius preparatus per srovinį purkštuvą. Ūminio klasterinio galvos skausmo priepuolio gydymas.

Šias terapines indikacijas pagrindžiantys klinikinių tyrimų duomenys pateikti 3 lentelėje.

Be to pareiškėjas pateikia bibliografinės literatūros šaltinius, kuriuose pagrįsta deguonies nauda intensyviosios terapijos metu ir poreikis palaikyti tinkamą deguonies saturaciją arteriniame kraujyje.

Pateikti Vento 2001 m.; Vento 2003 m.; Ramji 1993 m. bei Ramji 2003 m. deguonies terapijos taikymas naujagimių reanimacijos metu.

Deguonis 100 % ELME MESSER GAAS suslėgtosios medicininės dujos18

3 lentelė. Deguonies veiksmingumo tyrimai

Klasterinis galvos skausmas yra reta liga, kuriai būdingi stiprūs, veriantys ir vienapusiai skausmo priepuoliai, ypač akių ir smilkinių srityje, kurie kartojasi ne vieną savaitę iš eilės keletą kartų per dieną ir kuriuos paprastai lydi vienos akies ašarojimas, akies junginės paraudimas, šviesos baimė ir sloga (Zakrzewska JM., 2011).

Nors ūmioje stadijoje rekomenduojamas medikamentinis gydymas, 100% deguonies inhaliacijos kai kuriais atvejais taip pat gali būti naudingos. Iš tiesų iki tol, kol buvo pradėtas taikyti farmakologinis gydymas, 100% deguonies skyrimas prodrominės stadijos metu buvo vienintelis gydymas, galintis sustabdyti priepuolį, tuo tarpu dabar gydymo priemonės, iš kurių galima rinktis, yra deguonies skyrimas (7 litrų per minutę srovė 15 minučių), medikamentai arba šių abiejų priemonių derinys (Beck E, Sieber WJ, Trejo R. 2005).

Fogan (1985) tyrimo metu gydant klasterinio galvos skausmo priepuolius buvo naudojamas 100% koncentracijos inhaliuojamas deguonis, kuris sukelia kraujagyslių susiaurėjimą, o tai sumažina kraujo tekėjimą smegenyse. Šiuo tyrimu siekiama įrodyti deguonies naudą, atliekant randomizuotą, kryžminį su tais pačiais pacientais ir dvigubai aklą tyrimą, kuriuo lyginamas deguonis ir oras.

Buvo atrinkta 19 pacientų, kurių amžius buvo nuo 20 iki 50 metų. Įtraukimo į tyrimą kriterijumi buvo laikomas apibrėžimas, nustatytas Cefalgijų klasifikavimo komiteto. Kai pacientai pradėdavo jausti pirmuosius stipraus galvos skausmo priepuolio simptomus, jie turėdavo inhaliuoti jiems nežinomų dujų (deguonies arba suslėgto oro) 6 litrų per minutę srove 15 minučių. Taip pat jie turėdavo užpildyti klausimyną su papildomais klausimais.

Pradinio poveikio subjektyvus vertinimas buvo matuojamas 0, 1, 2, 3 balais. Tyrimo metu pacientai neturėjo profilaktiškai vartoti jokių kitų vaistų nuo cefalgijos.

Nors šeši iš 19 pacientų pasitraukė iš tyrimo prieš jam pasibaigiant, jie taip pat pateikė galiojančių duomenų. Iš viso 11 pacientų pabaigė tyrimą iki galo, įvertindami ir vienas, ir kitas dujas. Kaip statistinis metodas buvo naudojama variacijos analizė, pagal kurią buvo nustatyti reikšmingi skirtumai tarp gydymo deguonimi ir oru (p< 0,01). Subjektyvios skalės vidutinė vertė (±DT) sudarė 1,93 ± 0,22 iš 3 pacientams, gydytiems deguonimi, o pacientams, gavusiems tik deguonį, ji sudarė 0,77 ± 0,23.

2.Hiperbarinė deguonies terapija

Kesoninės (dekompresijos) ligos, kitos kilmės oro ar dujų embolijos ir apsinuodijimo anglies monoksidu gydymas.

Kaip papildomas gydymas sergant sunkia osteoradionekroze, klostridijų sukelta raumenų nekroze (dujine gangrena).

Pareiškėjo teigimu laikoma, kad hiperbarinė deguonies terapija yra pirmos eilės gydymas intoksikacijos anglies monoksidu atveju, gydant lėtines žaizdas, dujinės embolijos ir patologinės dekompresijos atvejais ir cituoja

Guyton-Hall. Tratado de fisiología médica. Fisiología de la inmersión en aguas profundas y otras situaciones hiperbáricas. 611-617 (2001). Kitos situacijos, kuomet pareiškėjo teigimu šios terapijos veiksmingumas mažesnis, tačiau ji laikoma visuotinai priimta, yra šios: išemija sunkių traumų atveju, dujinė gangrena, nekrotizuojančios infekcijos, audinių spindulinė terapija, terminiai nudegimai, sunkiai gydomas osteomielitas, anemiją sukelianti hemoragija, intrakranijiniai abscesai, postanoksinė encefalopatija ir kai kurios regos kraujagyslių patologijos rūšys.

Apsinuodijimo anglies monoksidu gydymas.

Įprastai apsinuodijimo CO atveju pacientas išnešamas iš poveikio vietos, skiriamas deguonis ir teikiama bendra pagalba. Vidutinė karboksihemoglobino pasišalinimo trukmė (apie 320 minučių) sutrumpėja beveik penkis kartus, kai skiriamas 100% koncentracijos atmosferos slėgio deguonis (normobarinis deguonis, ND).

100% koncentracijos didesnio negu atmosferos slėgio deguonies (hiperbarinio deguonies, HD) skyrimas dar labiau paspartina karboksihemoglobino pasišalinimą (Jay 1997). Įvairūs tyrimai be atsitiktinio parinkimo ir be maskavimo atvejų rodo, kad HBD naudojimas leidžia išvengti liekamųjų neurologinių reiškinių ir (arba) vėlyvųjų neurologinių reiškinių išsivystymo. Dėl šių pastabų buvo pradėta plačiai naudoti HD atrinktiems pacientams, apsinuodijusiems anglies monoksidu, nors klinikinė praktika yra labai įvairi.

Metaanalizė. Pateikta MEDLINE (nuo 1966 m. iki dabar), EMBASE (nuo 1980 m. iki dabar) ir Cochrane kontroliuojamų bandymų registre (Cochrane Controlled Trials Register) rastų duomenų metaanalizė. Atrankos kriterijai: buvo išnagrinėti visi kontroliuojami tyrimai, kuriuose taikomas atsitiktinumo principas ir dalyvavo suaugę asmenys, išskyrus nėščias moteris, ūmiai apsinuodiję anglies monoksidu. Į pirminę analizę įtraukti tyrimai, įvertinti nuo 3 iki 5 ar daugiau taškų pagal Jadad vertinimo skalę.

Pagrindiniai rezultatai: rasti šeši atsitiktiniai kontroliuojami tyrimai, kurių kokybė skyrėsi. Į pirminę analizę įtraukti trys tyrimai. kuriuose buvo naudojamos skirtingos ND ir HD dozės. Apsinuodijimo anglies monoksido laipsnis skirtinguose tyrimuose skyrėsi. Terapijai pasibaigus, pacientai buvo stebimi mėnesį ir simptomai,

galimai susiję su apsinuodijimu anglies monoksidu, nustatyti 81 iš 237 pacientų (34,2%), gydytų HD, palyginti su 81 iš 218 pacientų (37,2%), gydytų ND (OR HD naudai 0,82; patikimumo intervalas apie 95% 0,41-1,66).

Išvada.

Pareiškėjo siūlytos indikacijos

Deguonies terapija

Neatsižvelgiant į ligos priežastį, ūminės arba lėtinės hipoksijos gydymas ir profilaktika. Kaip šviežių dujų srauto dalis nejautros ar intensyviosios terapijos metu.

Ūminio klasterinio galvos skausmo priepuolio gydymas.

Hiperbarinė deguonies terapija

Apsinuodijimo anglies monoksidu gydymas.*

*Šis gydymo metodas itin rekomenduojamas šiems prisikvėpavusiems anglies monoksido pacientams: nėščiosioms, pacientams, kurie yra ar buvo praradę sąmonę, kuriems atsiranda neurologinių simptomų ir (ar) paveikiama širdies ir kraujagyslių sistema arba nustatoma sunki acidozė (nepaisant nustatytos COHb vertės). Tinkamai pateikti klinikinė apžvalga ir bibliografinė literatūra pagrindžia, kad deguonis yra veiksmingas toliau nurodytoms pareiškėjo siūlomoms indikacijoms.

Pagrįstos indikacijos

Deguonies terapija

Neatsižvelgiant į ligos priežastį, ūminės arba lėtinės hipoksijos gydymas ir profilaktika. Kaip propelentas vartojant vaistinius preparatus per srovinį purkštuvą.

Ūminio klasterinio galvos skausmo priepuolio gydymas.

Hiperbarinė deguonies terapija

Apsinuodijimo anglies monoksidu gydymas.

Pareiškėjo pateiktos indikacijos sutampa su vaistinio preparato Medicininis deguonis Elme Messer Gaas 100 % medicininės dujos, suskystintos, kuriam RT suteikta anksčiau.

Kadangi

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Pateikta RT sąlygų papildymo paraiška. Deguonis - pripažinto vartojimo vaistinis preparatas, kurio veiksmingumas ir saugumas gerai ištirti. Pateikti bibliografiniai duomenys pagrindžia deguonies veiksmingumą ir saugumą siūlomoms indikacijoms.

4.7.2. Išvada

Nauda viršija riziką.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS DYDŽIO

PCS paruošta tinkamai, atitinka pateiktų tyrimų duomenis. Pakuotės lapelis paruoštas PCS pagrindu.

• KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

Deguonis 100 % ELME MESSER GAAS suslėgtosios medicininės dujos21

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Pateikta klinikinė medžiaga pagrindžia vaistinio preparato vartojimą siūlomoms indikacijoms. Remiantis klinikinės dalies duomenimis vaistiniam preparatui Deguonis ELME MESSER GAAS 100 % suslėgtosios medicininės dujos rinkodaros teisę suteikti galima.

4.11. REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS 4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija

Hiperbarinė deguonies terapija

Apsinuodijimo anglies monoksidu gydymas.*

*Šis gydymo metodas itin rekomenduojamas šiems prisikvėpavusiems anglies monoksido pacientams: nėščiosioms, pacientams, kurie yra ar buvo praradę sąmonę, kuriems atsiranda neurologinių simptomų ir (ar) paveikiama širdies ir kraujagyslių sistema arba nustatoma sunki acidozė (nepaisant nustatytos COHb vertės).

Deguonis 100 % ELME MESSER GAAS suslėgtosios medicininės dujos22