Mialdex

Deksketoprofenas, 25mg, plėvele dengtos tabletės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Inteli Generics Nord, UAB, Lietuva
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Deksketoprofenas

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Mialdex 25 mg plėvele dengtos tabletės

Deksketoprofenas (deksketoprofeno trometamolio pavidalu)

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

UAB “INTELI GENERICS NORD” Šeimyniškių g. 3

LT-09312 Vilnius Lietuva

1.2. Gamintojas

Laboratorios NORMON, S.A. Ronda de Valdecarrizo 6 28760 - Tres Cantos, Madrid Ispanija

• Pakuočių rūšys ir dydžiai

Lizdinė plokštelė N20, N500

• Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis vaistinis preparatas neregistruotas jokioje EEE valstybėje.

1.5. Paraiškos tipas

1.6. Harmonizacija

1.6.1. Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB? ne

1.6.2. Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas? ne

• Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaisti-niams preparatams taikytas ES arbitražas?

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pa-čios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

Ne

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka

(core SPC (toliau - SPC))? ne

• Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo

2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-ių-jų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Taip

Mialdex 25 mg plėvele dengtos tabletės1

Ketesse 25 mg plėvele dengtos tabletės (2007-03-23)

1.7. Referencinis vaistinis preparatas

Ketesse 25 mg plėvele dengtos tabletės

Menarini International Operations Luxembourg S.A., Liuksemburgas LT/1/06/0696/007-012

Mialdex 25 mg plėvele dengtos tabletės2

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMĄ

Nėra būtina

• ĮŽANGA

Vaistinio preparato registravimo paraiška pateikta pagal direktyvos 2001/83/EB 10 str. 1 d. “generinis”. Vaistinis preparatas, kuris, remiantis Bendrijos nuostatomis, EEE yra arba buvo registruotas ne mažiau kaip 6/10 metų: Enantyum 25 mg tablets, RTT: Laboratorios Menarini S.A., Ispanija, registruotas 1996/04/01, Registracijos numeris 60928.

Europinisreferencinispreparatasyra Ketesse 25 mg plėveledengtos tabletės,MenariniInternational

Operations Luxembourg S.A., Liuksemburgas, LT/1/06/0696/007-012.

Vaistinis preparatas, kuriam rinkodaros teisė suteikta ar buvo suteikta ir bioekvivalentiškumas kuriam buvo įrodytas atitinkamais biologinio įsisavinimo tyrimais: Enantyum 25 mg tablets, RTT: Laboratorios Menarini S.A., Ispanija, registruotas 1996/04/01, Registracijos numeris 60928

2.3. VEIKLIOJI MEDŽIAGA (CTD 3.2.S)

Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė deksketoprofeno trometamolio gamybos bylą.

Taip pat pateiktas įgaliojimas naudotis gamybos byla ir patvirtinimas, kad veiklioji medžiaga gaminama GMP sąlygomis, taip pat TSE/BSE & GMO sertifikatas, liudijantis, kad gamyboje nenaudojamos gyvūninės kilmės medžiagos ar GMO.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1 Nomenklatūra

INN: Deksketoprofenas trometamolis

Cheminis pavadinimas: (+)-(S)-2-(3-(benzoilfenil) propiono rūgšties trometamolio druska CAS: 156604-79-4

S.1.2 Struktūra

Molekulinė formulė: C20H25O6N

Molekulinė masė: 375,14

S.1.3 Bendrosios savybės

Balti arba balkšvi kristaliniai milteliai, tirpūs vandenyje ir absoliučiame etanolyje. 1,0% (w/v tirpalo) pH 5,0-7,0). Lydymosi temperatūra 103,0°C -107,0°C.

Izomerizmas: turi asimetrinį anglies atomą, todėl pasižymi optiniu aktyvumu. Veiklioji medžiaga yra S(+) konfigūracijos.

2.3.2.Gamyba CTD 3.2.S.2)

S.2.1 Gamintojas (ai)

Kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos gamybos proceso atitikimo geros gamybos praktikos reikalavimams, pateiktas.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Uždarojoje dalyje pateikta veikliosios medžiagos sintezės proceso kiekvieno etapo schemos. S.2.3 Medžiagų kontrolė

Pradinės sintezės proceso medžiagos tiekiamos tik patvirtintų tiekėjų (gamintojų). Prieš naudojimą jos yra analizuojamos ir priimamos atitinkamai patvirtintoms specifikacijoms.

Pateiktos visų pradinių medžiagų patvirtintos specifikacijos, analizės metodai ir analizės sertifikatai.

Kiti reagentai ir tirpikliai

Kitos sintezės proceso metu naudojamos medžiagos yra kontroliuojamao pagal gamintojų specifikacijas. Specifikacijų kokybė yra tinkama.

S.2.4 Kritinių gamybos etapų ir tarpinių junginių analizė

Mialdex 25 mg plėvele dengtos tabletės3

Kiekvieno sintezės proceso etape yra kontroliuojami tam tikri proceso parametrai pagal atitinkamas specifikacijas. Sintezės proceso tarpiniai junginiai kontroliuojamai pagal patvirtintas specifikacijas, kurių kontrolei naudojamų analitinių procedūrų aprašymai pateikti. Pateikti chromatografinių metodų tarpinių produktų grynumui įvertinti validavimo protokolai.

S.2.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Procesas validuotas su trimis serijomis. S.2.6. Gamybos proceso plėtojimas

Žymių pakeitimų plėtojant gamybos procesą didinant apimtį nėra. Gamybos procesas validuotas, gaunamas tinkamos kokybės produktas.

2.3.3 Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1 Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Cheminė deksketoprofeno trometamolio struktūra patvirtinta IR spektroskopijos, 13C-NMR, 1H-NMR, masių spektroskopijos, UV spektroskopijos, Rentgeno spindulių difrakcijos analizės (XRD) metodais ir elementine analize.

Būtini struktūros įrodymo duomenys (spektrai) pateikti. Polimorfizmas

Polimorfizmo įrodymo duomenys pateikti. S.3.2 Priemaišos

Organinės priemaišos: nurodytos galimos priemaišos ir priimtinumo ribos.

Organiniai tirpikliai:

Tirpiklių likučių kontrolė taip pat atitinka ICH reikalavimus. Neorganinės priemaišos Genotoksinės priemaišos

Remiantis sintezės schema nustatyta, kad genotoksnių priemaišų deksketoprofeno trometamolio sintezės eigoje nesusidaro.

Katalizatoriai

Veikliosios medžiagos gamybos metu katalizatoriai nenaudojami.

2.3.4.Vaistinės medžiagos kontrolė (CTD 3.2.S.4)

S.4.1. Veikliosios medžiagos gamintojo ir gatavo produkto gamintojo specifikacijos pateiktos.

S.4.2. Analizės procedūros

Pateikti visų analitinių procedūrų aprašymai. S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Pateikti chromatografinių analizės metodų validacijos duomenys. Validacija atlikta tinkamai. S.4.4. Serijos analizės

Pateikti 3 serijų veikliosios medžiagos gamintojo ir gatavo produkto gamintojo analizės sertifikatai. Analizės duomenys atitinka siūlomos specifikacijos reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Kiekvieno veikliosios deksketoprofeno trometamolio specifikacijoje reglamentuojamo parametro patvirtinimas pateiktas.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Deksketoprofeno trometamolio, tirpiklių ir priemaišos A referencinio standartų duomenys ir sertifiktai pateikti. Referencinių standartų kokybė tinkama.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Veikliosios medžiagos talpyklė yra dvigubi MTPE maišai (vidinis skaidrus, išorinis juodas). Vidinė talpyklė įdėta į DTPE statinaitę ir užsandarinta.

MTPE specifikacija yra tinkamos kokybės Deklaracija dėl MTPE kokybės atitikimo galiojančioms direktyvai 2002/72/EB ir komisijos reglamentui ES/10/2011 pateikti.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

Pateikti trijų gamybinių veikliosios medžiagos stabilumo tyrimų duomenys. Stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH reikalavimus. Pateiktų trijų serijų 6 mėn. pagreitintų ir 24 mėn. ilgalaikių duomenų pakanka 3 m. pakartotiniam perpatikrinimo laikui įteisinti. Stabilumo tyrimai bus tęsiami iki 60 mėn.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis Mialdex 25 mg plėvele dengtos tabletės išvaizda išvaizda:

Baltos arba beveik baltos apvalios abipus išgaubtos vienoje pusėje su vagele plėvele dengtos tabletės. Mialdex plėvele dengtų tablečių sudėtis:

- Veiklioji medžiaga yra deksketoprofenas (deksketoprofeno trometamolio pavidalu). Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 25 mg deksketoprofeno (deksketoprofeno trometamolio pavidalu).

Mialdex 25 mg plėvele dengtos tabletės4

- Pagalbinės medžiagos tabletės šerdyje yra kukurūzų krakmolas, mikrokristalinė celiuliozė, karboksimetilkrakmolo A natrio druska, bevandenis koloidinis silicio dioksidas, magnio stearatas; plėvelėje - titano dioksidas (E171), hipromeliozė, makrogolis 6000, talkas.

Vaistinio preparato vidinė pakuotė: aliuminio/PVC-PE lizdinės plokštelės. Pakuotės dydis 20 ir 500 plėvele dengtų tablečių.

• Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2 Farmacinės gamybos raida

P.2.1 Vaistinio preparato sudedamosios dalys

Kaip ir referencinio preparato ENANTYUM plėvele dengtos tabletės veiklioji medžiaga yra deksketoprofeno trometamolis. Medžiaga nėra aprašyta farmakopėjose, taikoma veikliosios medžiagos gamintojo specifikacija.

Pagalbinių medžiagų pasirinkimas pagrįstas. Pagalbinės medžiagos yra įprastinės, plačiai farmacijos pramonėje tablečių gamybai. Pagalbinės medžiagos aprašytos Ph.Eur. Atlikti suderinamumo tyrimai parodė, kad veiklioji medžiaga yra suderinama su visomis tirtomis pagalbinėmis medžiagomis.

P.2.2.Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaistinio preparato paruošimo raida

Pagrindinis tikslas buvo sukurti generinį vaistą, kuris būtų iš esmės panašus į inovatorių Enantyum 25 mg plėvele dengtos tabletės.

Daug bandyminių formuluočių buvo pagaminta, kol buvo sukurta galutinė formuluotė, stabili, pasižyminti geru tirpumu visose terpėse. Pagamintos trys pilotinės 25 mg serijos. Viena serija naudota ir bioekvivalentiškumo klinikiniams tyrimams. Pateikta plėvele dengtų tablečių sudėties formuluotė ir gamybos schema.

Vaistinio preparato byloje pateiktas registruojamo preparato ir Enantyum giminiškų priemaišų pobūdžio palyginimas. Remianti šiais duomenimis galima daryti išvadą, kad priemaišų pobūdis yra panašus (žymesnių skirtumų nėra).

Pateikti palyginamieji tirpumo in vitro duomenys.

Tiriamas preparatas visose tirpinimo terpėse tirpsta lėčiau, negu Enantyum 25 mg plėvele dengtos tabletės, tačiau po 20 min. tirpimo lygis beveik susilygina.

Bioekvivalentiškumo tyrimų rezultatus žr. Klinikinių tyrimų vertinimo protokole. P.2.2.2.Perviršiai

Perviršiai nenaudojami.

P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Duomenys pateikti. Atlikti palyginamieji tirpimo in vitro tyrimai. Bioekvivalentiškumas buvo patvirtintas I fazės bioprieinamumo tyrimais. Duomenys pateikti 5 modulyje.

P.2.3. Gamybos proceso plėtojimas

Duomenys pateikti. Pasirinktas gatavo produkto gamybos metodas yra standartinis gatavo produkto gamybos būdas.

P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vidinė talpyklė: Aliuminio/PDC-PE lizdinė plokštelė. Talpyklės tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimų metu. P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Mikrobiologinis grynumas kontroliuojamas pagal Europos farmakopėjos reikalavimus. P.2.6. Suderinamumas

Duomenys nepateikti.

• Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

LABORATORIOS NORMON, S.A. Ronda de Valdecarrizo

6 – 28760 Tres Cantos – Madrid Ispanija

Pateiktas galiojantis GGP pažymėjimas ir gamybos licencija.

P.3.2. Serijos formulė

Gamybinės apimties serijos formulė pateikta.

P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gamybos proceso principinė schema pateikta vaistinio preparato byloje. Joje nurodyti gatavo produkto gamybos proceso etapai ir atliekamos kontrolės.

Gamybos proceso etapai:

• Sijojimas

• Maišymas

Mialdex 25 mg plėvele dengtos tabletės5

• Galutinis maišymas.
• Suspaudimas.
• Branduolių padengimas.

• Pakavimas

P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Kiekvieno gamybos etapo metu atliekamos kontrolės reikalavimai ir duomenys pateikti. Gamybos procesas kontroliuojamas tinkamai.

P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Gamybos proceso validacijos duomenys nepateikti. Kadangi tai yra standartinis gamybos metodas, tai yra priimtina.

• Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1.Specifikacijos

Visų pagalbinių medžiagų kokybė kontroliuojama pagal galiojančios Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus. Pagalbinių medžiagų kokybės sertifikatai pateikti.

P.4.2. Analizės procedūros

Pagalbinių medžiagų kokybė kontroliuojama pagal galiojančios Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus, naudojamos farmakopėjinės analitinės procedūros.

P.4.3. Analizės procedūrų validacija

Analitinių procedūrų validacijos duomenų pateikti nebūtina, nes naudojamos Ph. Eur. aprašytos procedūros. P.4.4. Specifikacijų patvirtinimas

Pagalbinių medžiagų specifikacijų patvirtinimas pateiktas. Pagalbinių medžiagų kokybė kontroliuojama pagal galiojančios Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus.

P.4.5. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos

Būtini patvirtinimai dėl karboksimetilkrakmolo A natrio druskos saugumo dėl BSE ar TSE pateikti, magnio stearatas yra augalinės kilmės.

P.4.6. Neįprastos pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų nėra.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (os)

Mialdex 25 mg plėvele dengtos tabletės specifikacija pateikta.

Siūlomų gatavo produkto išleidimo ir tinkamumo laiko specifikacijų kokybė yra tinkama, į jas įtraukti visi būtini šiai vaisto formai parametrai. Specifikacijos atitinka ES gairių ICH Q6A reikalavimus P.5.2.Analizės procedūros

Pateiktas detalus gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamų metodų aprašymas. Gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojami metodai yra parinkti tinkamai.

P.5.3.Analizės procedūrų validacija

Pateikti deksketoprofeno trometamolio tirpimo, chromatografinio grynumo parametrų nustatymui naudojamų metodų analizės procedūtų validacijos protokolai.Visi metodai validuoti pagal visus reikalingus kriterijus.

Analitinių procedūrų validacijos kokybė atitinka ICH reikalavimus. P.5.4.Serijos analizė

Vaistinio preparato byloje pateikti trijų serijų analizės sertifikatai. Tirti kokybės parametrai atitinka paruoštos gatavo produkto specifikacijos reikalavimus.

P.5.5.Priemaišų apibūdinimas Priemaišų apibūdinimas pateiktas. P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Detalus gatavo produkto specifikacijos patvirtinimas byloje pateiktas.

2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Pateikti duomenys apie naudojamų referencinių standartų deksketoprofeno trometamolio, R-izomero ir priemaišos A kokybę. Referencinių standartų kokybės sertifikatai pateikti. Standartų kokybė tinkama.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Gatavo produkto vidinė pakuotė yra aliuminio/PVDC-PE lizdinės plokštelės. Kiekvienos talpyklės sudėtinės medžiagos techninės specifikacijos ir IR spektrai pateikti. Patvirtinimas, kad jų kokybė galiojančių direktyvų ir Europos farmakopėjos reikalavimus, pateiktas.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados.

Pateikti trijų serijų stabilumo 30 ºC ir 25 ºC temperatūroje tyrimų rezultatai. Pakuotė – gamintojo Aluminium/PVDC-PE lizdinė plokštelė.

Numatytas ilgalaikių tyrimų laikas 24 mėn. Tyrimai atliekami pagal ICH reikalavimus.

Mialdex 25 mg plėvele dengtos tabletės6

Remiantis ICH Q1A ir ICH Q1E gairių reikalavimais ir įvertinus stabilumo tyrimų duomenis, siūlomas tinkamumo laikas Aliuminio/PVC-PE lizdinės plokštelėse: 24 mėn., laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje. RTT įsipareigoja pabaigti stabilumo tyrimus visą numatytą laiką.

Atlikti fotostabilumo tyrimai pagal ICH Q1B gairių reikalavimus. Nustatyta, kad vaistinis preparatas yra jautrus šviesai. Įrašomas įspėjimas: Lizdinę plokštelę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

• Patalpos ir įranga

Duomenys nebūtini.

• Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Duomenys nebūtini.

• Neįprastos pagalbinės medžiagos

Nenaudojamos.

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

• Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

Duomenų nėra.

• Išvados dėl medicininių priemonių

Duomenys nebūtini.

2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Pateikta deklaracija dėl pagalbinių medžiagų saugumo dėl TSE.

2.7. KOMENTARAI DĖL PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKOS, ŽENKLINIMO IR PAKUOTĖS

LAPELIO

Esminių prieštaravimų dėl RPP kokybės nėra.

2.8. KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

Esminės pastabos Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra.

Kiti klausimai

Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra.

2.9. IŠVADA

Vaistinis preparatas registruojamas pagal Farmacijos įstatymo 11 st. 5 d. - generinę paraišką. Veiklioji medžiaga yra deksketoprofenas (deksketoprofeno trometamolio pavidalu). Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė deksketoprofeno trometamolio gamybos bylą. Gatavo produkto gamintojas veikliosios medžiagos kokybę kontroliuoja pagal Europos farmakopėjos ir ICH Q6A gairių reikalavimus. Vaisto kūrimo etape buvo įrodytas Mialdex panašumas referenciniam preparatui. Gatavo produkto gamyba vykdoma validuotu tablečių gamybos būdu. Pagalbinės medžiagos parinktos tinkamai ir yra įprastai taikomos tablečių gamybai farmacijos pramonėje. Mialdex kokybės kontrolė priimtina. Tablečių vidinė talpyklė yra išspaudžiamos aliuminio/PVDC-PE lizdinės plokštelės. Lizdinių plokštelių kokybė atitinka galiojančius Europos farmakopėjos bei ES direktyvų reikalavimus. Pakuotės dydis 20 ir 500 plėvele dengtų tablečių. Galutinio produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH reikalavimus. Gatavam produktui yra reglamentuojamas 2 metų tinkamumo laikas, laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje. Lizdinę plokštelę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Kokybės dalies duomenimis, vaistiniam preparatui Mialdex 25 mg plėvele dengtos tabletės rinkodaros teisę suteikti galima.

Mialdex 25 mg plėvele dengtos tabletės7

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Deksketoprofeno trometamolis yra S-(+)-2-(3-benzoilfenil)propiono rūgšties trometamino druska. Vaistinis preparatas malšina skausmą, pasižymi uždegimą slopinančiu poveikiu, mažina temperatūrą. Deksketoprofeno veikimo mechanizmas susijęs su prostaglandinų sintezės sumažėjimu dėl ciklooksigenazės slopinimo.

Pateikta generinė (10 str. 1 d.) paraiška. Pateikiant šio tipo paraišką pareiškėjui atlikti ikiklinikinius tyrimus nebūtina, nes referuojama į referencinio vaistinio preparato bylos duomenis.

Pareiškėjas pateikė ikiklinikinės dalies apžvalgą. Pateikti visi būtini ikiklinikiniai duomenys.

• FARMAKODINAMIKA

Duomenys neaktualūs.

• FARMAKOKINETIKA

Duomenys neaktualūs.

• TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Nustatyta, kad deksketoprofeno duodant per os LD50 pelėms yra 364-535 mg/kg, tai yra daug kartų didesnė už terapinę dozę, skiriamą žmogui.

Lėtinio toksiškumo tyrimų, atliktų su pelėmis ir beždžionėmis metu nustatyta, kad 3 mg/kg kūno svorio per parą dozė nesukėlė jokių nepageidaujamo poveikio reiškinių. Skiriant didesnes dozes, svarbiausia nepageidaujamo poveikio išraiška buvo erozijos ir opos skrandyje bei žarnyne, kurių susidarymas tiesiogiai susijęs doze.

Atlikti ikiklinikiniai tyrimai kancerogeninio, genotoksinio ir toksinio poveikio reprodukcijai neparodė.

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai, imunofarmakologijos ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Naujų tyrimų duomenų nepateikta. Jie nebūtini.

3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminius apžvalgoje pateiktus tyrimų duomenis tiksliai atspindi SPC 4.6 ir 5.3 skyriai.

3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra

• Kiti klausimai

Nėra

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Ikiklinikinių tyrimų duomenys pateikti tinkamai.

Ikiklinikinės dalies duomenimis vaistiniam preparatui Mialdex 25 mg plėvele dengtos tabletės rinkodaros teisę suteikti galima.

Mialdex 25 mg plėvele dengtos tabletės8

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Deksketoprofeno trometamolis yra nesteroidinis vaistas nuo uždegimo, kurio klinikinės savybės yra gerai žinomos.

Pateikta generinė (10 str. 1 d.) paraiška.

Pareiškėjas pateikė Ignacio Galicia de Pedro parašytą klinikinės dalies apžvalgą, kurioje cituojami 64 literatūros šaltiniai iki 2011 m.

Pareiškėjas referuoja į referencinio vaistinio preparato Ketesse 25 mg plėvele dengtos tabletės klinikinius bylos duomenis ir siekdamas įrodyti, kad šie duomenys gali būti taikomi generiniam vaistiniam preparatui Mialdex 25 mg plėvele dengtos tabletės pateikė biologinio ekvivalentiškumo tyrimą.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

„Generinis“

Biologinis ekvivalentiškumas

Tyrimas Nr. N-DEX-10-170

Atsitiktinių imčių dviejų periodų dviejų sekų vienkartinės dozės (25 mg) nevalgius kryžminiu būdu atliktas atviras biologinio ekvivalentiškumo (BE) tyrimas

Nr. N-DEX-10-170

Užsakovas: Laboratorios NORMON S.A, Ispanija Laikas 2011-11-22 – 2011-12-21

Vieta. Mėginių paėmimo vieta: Clinical Trials Unit, Hospital Universitario de la Princesa. C/ Diego de León, nŗ 62. Madrid, Ispanija

Laboratorinių tyrimų vieta: Laboratorios Anapharm Europe. C/ Encuny 22 2, Barcelona, Ispanija

Farmakokinetinės analizės vieta: Clinical Trials Unit, Hospital Universitario de la Princesa. C/ Diego de León, nŗ 62., Madrid, Ispanija.

.

Pagrindinis tyrėjas: Dr. Dolores Ochoa Mazarro (parašas yra)

Tyrimas atliktas laikantis GCP ir GLP reikalavimų.

Tyrimo vieta patvirtinta EMA (ES) GCP inspekcijos.

Vaisto išplovimo laikotarpis pakankamas – 14 parų (336 val.) (deksketoprofeno pusinės eliminacijos laikas yra 1,65 val.).

Daugkartinės dozės farmakokinetiniais tyrimais nustatyta, kad AUC po paskutinės deksketoprofeno dozės yra toks pat, kaip ir po vienkartinės dozės; vadinasi, deksketoprofenas organizme nekumuliuoja.

Maistas deksketoprofeno absorbcihą šiek tiek lėtina (mažėja Cmax, ilgėja tmax), bet absorbcijos apimties nekeičia.

Atsižvelgiant į nurodytas farmamkokinetines savybes, o taip pat į tai, kad preparato charakteristikų santraukoje (PCS) nurodyta, kad deksketoprofeną reikia vartoti nevalgius, pakanka tyrimo nevalgius.

Referencinis preparatas

Enantyum 25 mg plėvele dengtos tabletės (RTT ir gamintojas – Laboratorios Menarini S.A., Ispanija).

Tiriamojo ir referencinio preparato sudėties tapatumą ir tirpumo tyrimų duomenis žr. kokybės vertinimo protokole.

Referencinis preparatas parinktas tinkamai.

Tirti asmenys

Į tyrimą atrinkta 30 sveikų tiriamųjų, tyrimą pradėjo 30, baigė – 29 tiriamieji, statistiniai skaičiavimai atlikti su 29 tiriamaisiais, kurie baigė 2 tyrimo periodus (vartojo ir tiriamojo ir referencinio preparato).

Rasė 28 (baigė 27) baltaodžiai, 1 azijietis, 1 Pietų amerikietis.

Mialdex 25 mg plėvele dengtos tabletės9

Lytis – 16 moterų ir 14 (baigė 13) vyrų.

Amžiaus ribos: 18-55 m.

KMI 18,5-30,0 kg/m2.

sveiki, nepiktnaudžiaujantys alkoholiu, nerūkantys.

Iš tyrimo pašalinti tiriamieji:

1 tiriamasis pasitraukė iš tyrimo - dėl asmeninių priežasčių nepanoro tęsti tyrimo.

Tiriamieji asmenys parinkti tinkamai.

Nėra duomenų, kad deksketoprofeno farmakokinetika priklausytų nuo lyties ar rasės.

Statistiniai skaičiavimai atlikti su (29) tyriamaisiais, kurie vartojo ir tiriamojo ir referencinio preparato.

Nepageidaujami reiškiniai

Tiriamasis ir referencinis preparatai buvo toleruojami gerai. Pavojingų nepageidaujamų reiškinių nebuvo. Dauguma nepageidaujamų reiškinių buvo lengvi ir nebuvo susiję su vaistinio preparato vartojimu.

Analizės parametrai

Deksketoprofeno metodo validacija atlikta 2011-02-16. Ji atitinka reikalavimams. Detekcijos tipas LC-MS/MS. Nustatymo ribos: 10 – 5000 ng/ml.

Mėginiai imti prieš dozės vartojimą ir 0,17; 0,33; 0,5; 0,67; 0,83; 1; 1,25; 1,5; 1,75; 2; 2,5; 3; 4; 5; 6; 8; 10 ir 12 val. po dozės vartojimo (pakankamai dažnai pradžioje siekiant nustatyti Cmax).

Analizės parametrai parinkti tinkamai.

Statistiniai parametrai ir rezultatai

Log transformuoti PK parametrai AUCt , AUC∞ Cmax analizuoti naudojant linijinį mišrų modelį. Tyrėjas nutarė tiriamojo ir referencinio vaistinių preparatų 90% pasikliautinuosius intervalus (ang.CI) skaičiuoti naudojant ANOVA. Tyrėjas prieš tyrimą nutarė, kad deksketoprofeno AUCt ir Cmax.turi būti

0,80 – 1,25.

Statistiniai metodai parinkti tinkamai.

Išvados dėl biologinio ekvivalentiškumo

Remiantis farmakokinetikos duomenimis tiriamasis (gamintojas Laboratorios NORMON S.A.) ir referencinis preparatai biologiškai ekvivalentiški.

Remiantis BE tyrimo duomenimis tiriamasis (gamintojas Laboratorios NORMON S.A) ir referencinis (Enantyum) vaistiniai preparatai gali būti biologiškai ekvivalentiški, nes deksketoprofeno pagrindinių farmakokinetikos parametrų (AUCt , AUC∞ Cmax) pasikliautinieji intervalai yra leistinose ribose: 0,80 – 1,25:

• Cmax 90,46 – 108,51%,

• AUC0-12 104,28 – 111,83%;

• AUC∞ 90,18 – 105,12%.

Tirpumo tyrimų rezultatus žr. Kokybės vertinimo protokole.

Išvada.

Tiriamąjį ir referencinį vaistinius preparatus galima vertinti biologiškai ekvivalentiškais.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Deksketoprofeno trometamolis yra S-(+)-2-(3-benzoilfenil)propiono rūgšties trometamino druska. Vaistinis preparatas malšina skausmą, pasižymi uždegimą slopinančiu poveikiu, mažina temperatūrą. Deksketoprofeno, kaip ir kitų NVNU, veikimo mechanizmas susijęs su prostaglandinų sintezės sumažėjimu dėl ciklooksigenazės slopinimo. Konkrečiai, slopinamas arachidono rūgšties virsmas cikliniais

Mialdex 25 mg plėvele dengtos tabletės10

endoperoksidais, PGG2 ir PGH2, iš kurių susidaro prostaglandinai PGE1, PGE2, PGF2ir PGD2, prostaciklinas PGI2 ir tromboksanai (TxA2 ir TxB2). Be to, prostaglandinų sintezės slopinimas gali turėti įtakos ir tokiems uždegimo mediatoriams kaip kininai, tokiu būdu tiesioginį poveikį papildydamas netiesioginiu.

Tyrimuose su gyvūnais bei žmonių stebėjimais nustatytas deksketoprofeno slopinantis poveikis COX-1 ir COX-2 aktyvumui.

Išvados dėl farmakodinamikos

Deksketoprofeno farmakodinaminės savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pareiškėjas nepateikė naujų tyrimų duomenų. Šiam paraiškos tipui jie nebūtini.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Deksketoprofeno klinikinio saugumo savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje. Pareiškėjas nepateikė naujų tyrimų duomenų. Šiam paraiškos tipui jie nebūtini.

Išvada.

Tinkamai pateikta klinikinė apžvalga patvirtina, kad tinkamomis dozėmis deksketoprofenas pakankamai saugus vaistinis preparatas. Pateikti duomenys atitinka referencinio vaistinio preparato duomenis. BE tyrimo metu tiriamasis ir referencinis preparatai buvo toleruojami gerai.

4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Rinkodaros teisės turėtojas šio vaistinio preparato periodiškai atnaujinamus saugumo protokolus teikia remdamasis Direktyvos 2001/83/EB 107c straipsnio 7 dalyje numatytame Sąjungos referencinių datų sąraše (EURD sąraše), kuris skelbiamas Europos vaistų tinklalapyje, nustatytais reikalavimais. Šiuo metu nurodoma, kad deksketoprofeno generiniams vaistiniams preparatams atnaujinamų saugumo protokolų pateikti nebūtina.

4.6. KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

„Generinis“

Deksketoprofeno klinikinio veiksmingumo savybės tinkamai pateiktos klinikinės dalies apžvalgoje.

Pateikti duomenys atitinka referencinio vaistinio preparato duomenis.

Pareiškėjas pateikė BE tyrimą, kuriuo įrodyta, kad generinio vaistinio preparato veiksmingumas atitinka referencinio vaistinio preparato veiksmingumą.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Remiantis klinikinių tyrimų duomenimis galima teigti, kad deksketoprofenas veiksmingas ir saugus Lengvo ir vidutinio stiprumo raumenų ir kaulų, skausmingų mėnesinių, dantų skausmo skausmo malšinimui.

Siekiant įrodyti, kad vaistinio preparato Mialdex klinikinis vartojimas remiasi referencinio preparato duomenimis, atliktas biologinio ekvivalentiškumo tyrimas. Jo metu nustatyta, kad tiriamojo vaistinio preparato Mialdex 25 mg pailginto atpalaidavimo tabletės farmakokinetikos parametrai yra pakankamai panašūs į referencinio preparato Ketesse 25 mg pailginto atpalaidavimo tabletės.

4.7.2. Išvada

Nauda viršija riziką.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS DYDŽIO

PCS pateikta informacija iš esmės atitinka referencinio vaistinio preparato Ketesse PCS pateiktą klinikinę informaciją.

Mialdex 25 mg plėvele dengtos tabletės11

• KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES

• • Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• • Kiti klausimai

Nėra.

• APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Klinikinių tyrimų duomenys pateikti tinkamai.

Remiantis klinikinės dalies duomenimis vaistiniam preparatui Mialdex 25 mg plėvele dengtos tabletės rinkodaros teisę suteikti galima.

• REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS

• • Vaistinio preparato klasifikacija

[atitikimas Farmacijos įstatymo 10 str. kriterijams]

Vartojamasbegydytojopriežiūros(netlaikantisnurodymų)galikeltitiesioginįartaip

netiesioginį pavojų sveikatai

Dažnai ir labai dideliu mastu vartojamas netinkamai, todėl gali kelti tiesioginį ar netiesioginįne

pavojų sveikatai

Sudėtyje yra medžiagų ar jų darinių, kurių veikimą ir (ar) nepageidaujamas reakcijas reikiane

tirti toliau

Paprastai skiriamas gydytojo vartoti parenteraliaine

Dėl farmacinių savybių, naujumo arba visuomenės sveikatos interesais vartotinas gydymui,ne

kurį galima taikyti tik ligoninėje

Skirtas gydyti ligoms, kurios turi būti diagnozuojamos ligoninėje arba įstaigoje, turinčiojene

atitinkamą diagnostikos įrangą (nors gali būti vartojamas ir pacientas gali būti stebimas

kitomis sąlygomis)

Skirtas ambulatoriniam gydymui, tačiau gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų, dėltaip

kurių reikia gydytojo recepto ir specialaus paciento stebėjimo gydymo metu

Sudėtyje yra narkotinių ar psichotropinių medžiagų, įrašytų į Lietuvos Respublikos sveikatosne

apsaugosministrotvirtinamųNarkotiniųirpsichotropiniųmedžiagųsąrašųIIsąrašą

(Narkotinės ir psichotropinės medžiagos, leidžiamos vartoti medicinos tikslams)

Netinkamai vartojamas gali kelti didelį piktnaudžiavimo pavojų, sukelti priklausomybę arbane

gali būti vartojamas neteisėtais tikslais (arba sudėtyje yra vaistinių medžiagų, kurias dėl

naujumo arba savybių atsargumo dėlei galima priskirti šiai kategorijai)

Išvada

Receptinis vaistinis preparatas

4.11.2. Kitos sąlygos

Terapinės indikacijos

Lengvo ir vidutinio stiprumo raumenų ir kaulų, skausmingų mėnesinių, dantų skausmo malšinimas.

Mialdex 25 mg plėvele dengtos tabletės12