Essentiale forte N

Sojų fosfolipidai, 600mg, valgomoji pasta

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: SANOFI-AVENTIS LIETUVA, UAB, Lietuva
Receptinis: Nereceptinis

Sudedamosios medžiagos: Sojų fosfolipidai

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Essentiale forte N 600 mg valgomoji pasta

Sojų fosfolipidai

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

UAB „SANOFI-AVENTIS LIETUVA“

A.Juozapavičiaus g/6/2

LT-09310 Vilnius

Lietuva

1.2. Gamintojas

A.Nattermann & Cie. GmbH

Nattermannallee 1

50829 Cologne

Vokietija

1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai

Paketėlis N30

1.4. Registracija kitose EEE valstybėse

Vyksta registracija: Lenkija

1.5. Paraiškos tipas

Pilna byla, pagrįsta savais tyrimais8 str.3(i) d.11 str. 4 d.

Rinkodaros teisės (RT) papildymas.

Essentiale forte N 300 mg kietosios kapsulės RT suteikta 2001-05-16 (RT atnaujinta 2012-06-15), Nr. LT/1/01/2976/001.

1.6. Harmonizacija

• Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

ne

• Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

ne

1.6.3. Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

ne

1

Essentiale forte N 600 mg valgomoji pasta

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

ne

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka (core

SPC (toliau - SPC))? ne

• Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Taip

Essentiale forte N 300 mg kietosios kapsulės (RT atnaujinta 2012-06-15).

Essentiale forte N 600 mg kietosios kapsulės (rinkodaros teisė suteikta 2013 m.05 mėn. 07 d.)

1.7. Referencinis vaistinis preparatas

Nėra.

2

Essentiale forte N 600 mg valgomoji pasta

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nėra būtina.

• ĮŽANGA

Vaistinio preparato registravimo paraiška pateikta pagal direktyvos 2001/83/EB 8.3 str. (i) d. „pilna byla, pagrįsta savais tyrimais“. Paraiškos duomenimis, tai linijinis papildymas (kitas stiprumas ir farmacinė forma) Lietuvoje registruoto preparato „Essentiale forte N 300 mg kietosios kapsulės“ (LT/1/01/2976/001). Lietuvoje 2013 m.05 mėn. 07 d. yra registruotas to paties stiprumo vaistinis preparatas „Essentiale forte N 600 mg kietosios kapsulės“ (LT/1/01/2976/002).

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2S)

3.2.S VEIKLIOJI MEDŽIAGA (SOJŲ FOSFOLIPIDAI) 2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra Augalinė žaliava

Dvinaris mokslinis pavadinimas: Glycine max (L)Mer.

Botaninė šeima: Fabaceace. Augalo dalys: sojų pupelės. Augalinė žaliava: Lecitinas. Augalinis preparatas

Fosfolipidų riebalų mišinys (sudėtyje yra apie 76,5% nuriebalintų sojų pupelių fosfolipidų). Naudojamas tirpiklis: etanolis.

S.1.2. Struktūra

Fosfolipidų riebalų mišinyje yra 76,5% nuriebalintų sojų pupelių fosfolipidų ir 23,5% kitų pagalbinių medžiagų (rafinuoto sojų aliejaus, kietųjų reibalų).

Fosfolipidų riebalų mišinyje yra 73%-79% 3-sn-fosfatidilicholino ir 3-sn-lizofosfatidilchlolino, kurie yra fosfolipidų riebalų mišinio markeriai.

Cheminis pavadinimas: 1,2-diacil-sn-glicero-3- fosfatidilichlolinas.

Molekulinė formulė: C43H87NO8P. Molekulinė masė: 775,5.

3-sn-fosfatidilcholinas

R- rūgštinė liekana

Kitos pagalbinės medžiagos:

Rafinuotas sojų aliejus (Europos farmakopėja: 1473): 9,2% Kietieji riebalai (Europos farmakopėja: 0462): 14, 3%

Alfa-tokoferolis (Europos farmakopėja: 0692): 0,19 % S.1.3. Bendrosios savybės

Savybės: Nuo geltonos spalvos iki rudos spalvos riebalinė masė.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

3

Essentiale forte N 600 mg valgomoji pasta

Fosfolipidų riebalų mišinio gamybos procesas aprašytas detaliai. S.2.3. Medžiagų kontrolė

Visų žaliavų specifikacijos, analizės procedūrų aprašymai ir jų validacija (jei būtina) pateiktos. Esminių prieštaravimų dėl lecitino specifikacijos nėra.

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Fosfolipidų riebalų mišinio gamybos metu kritinių gamybos stadijų arba tarpinių produktų nėra. Gamybos proceso kontrolės parametrų nustatymui naudojamų procedūrų aprašymai pateikti. S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Fosfolipidų riebalų mišinio gamybos etapai yra validuoti naudojant gamybos serijas. Pateikti duomenys

įrodo, kad fosfolipidų riebalų mišinio gamybos procesas yra atsikartojantis.

S.2.6. Gamybos proceso raida

Naujų gamybos išvystymo duomenų nepateikta.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Duomenys pateikti.

S.3.2. Priemaišos

Duomenys pateikti

• Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Fosfolipidų riebalų mišinio specifikacija pateikta.

Esminių prieštaravimų dėl fosfolipidų riebalų mišinio specifikacijos kokybės nėra. S.4.2. Analizės procedūros

Analizės procedūrų aprašymas pateiktas. S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Analitinių procedūrų validacijos protokolai pateikti, validacijos kokybė atitinka CPMP/ICH/281/95 gairių reikalavimus.

S.4.4. Serijos analizės

Serijų analizės rezultatai atitinka specifikacijoje nurodytus reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Specifikacijos visų parametrų patvirtinimas byloje pateiktas.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Pateikti šių referencinių standartų duomenys.

Naudojamų standartų kokybės duomenys (specifikacijos, analizės metodų aprašymai, sertifikatai, spektrai) pateikti. Esminių prieštaravimų dėl naudojamų standartų kokybės nėra.

• Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Duomenys pateikti.

• Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Veikliosios medžiagos stabilumo tyrimų duomenys pateikti, reglamentuojamas perpatikrinimo laikas ir laikymo sąlygos yra reglamentuojami.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1) 3.2.P.1 Apibūdinimas ir sudėtis

Valgomosios pastos išvaizda: rudai oranžinės spalvos į medų panaši masė. Vieno paketėlio pagalbinių medžiagų sudėtis:

Hidrintas ricinos aliejus Kietieji riebalai

Visų racematų alfa-tokoferolis Etanolis 96%

Rafinuotas sojų aliejus

Sacharino natrio druska

Kavos kvapo aromatinė medžiaga Grietinėlės kvapo aromatinė medžiaga

4

Essentiale forte N 600 mg valgomoji pasta

Vidinė pakuotė: Paketėlis. Kartono dėžutėje yra 30 paketėlių.

• Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Vaistinė medžiaga fosfolipidų riebalų mišinys yra medicinai naudojama daugiau kaip 50 metų. Ta pati medžiaga yra Lietuvoje registruoto preparato „Essentiale forte N 300 mg kietosios kapsulės sudėtyje. P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos

Vaistinio preparato gamybai naudojamos gerai žinomos farmacijos pramonėje pagalbinės medžiagos. Veikliosios medžiagos ir pagalbinių medžiagų suderinamumas įrodytas stabilumo tyrimų metu.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida

Duomenys pateikti. Registruojamas preparatas yra linijinis papildymas (kitas stiprumas ir farmacinė forma) dabar Lietuvoje registruotam preparatui Essentiale forte N 300 mg kietosios kapsulės. Siūlomas vaistinis preparatas bus patogesnis vartojimui (vietoje 6 kapsulių trys pastos paketėliai).

Palyginamieji registruojamo vaistinio preparato ir 300 mg kietųjų kapsulių sudėties duomenys pateikti. Abu preparatai skiriasi tik veikliosios medžiagos kiekiu. Pagalbinių medžiagų skirtumai nėra žymūs. Abiejų preparatų dozavimas ir maksimali paros dozė yra ta pati. Kadangi abu vaistiniai preparatai priskiriami augalinių preparatų kategorijai, todėl bioekvivalentiškumo tyrimų pateikti nėra būtina linijinei plėtrai pagrįsti. Farmaciniam ekvivalentiškumui pagrįsti buvo atlikti palyginamieji abiejų preparatų tirpumo in vitro tyrimai. Atlikti palyginamieji registruojamo vaisto ir registruoto vaisto palyginamieji tirpumo in vitro tyrimai. Tirpumo sąlygų (įvairių tirpumo terpių) parinkimas pateiktas.

Tirpumo in vitro tyrimai, kurie parodė abiejų stiprumų formuluočių farmacinį ekvivalentiškumą tirpimo in vitro prasme. Siūlomo registruoti vaisto paviršiaus plotas neturi žymesnės įtakos vaistinės medžiagos atsipalaidavimo greičiui.

P.2.2.2. Perviršiai

Duomenys pateikti.

P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Duomenys pateikti.

P.2.3. Gamybos metodo raida Duomenys pateikti.

P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Gatavo produkto vidinė pakuotė yra LDPE/AL/PET paketėlis. Kartono dėžutėje yra 30 paketėlių. Paketėlio tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimų metu.

P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Mikrobinis užterštumas kontroliuojamas pagal Europos Farmakopėjos reikalavimus.

P.2.6. Suderinamumas

Duomenų pateikti nėra būtina.

• Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1. Gamintojas (i)

Gamintojas, atliekantis gatavo produkto gamybą, pakavimą, serijų kontrolę bei išleidimą:

A.Nattermann & Cie. GmbH Nattermannallee 1

50829 Cologne Vokietija

P.3.2. Serijos formulė

Standartinės serijos formulė pateikta.

P.3.3 Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gamybos proceso schema pateikta.

Galutinio produkto gamybos proceso aprašymas ir kontrolės tyrimų duomenys pateikti.

P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė Kritinių gamybos etapų kontrolės metodologija nurodyta. P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateikti galutinio produkto gamybos serijų gamybos proceso validacijos duomenys. Gamybos proceso validacijos duomenys įrodo, kad gamybos procesas yra atsikartojantis.

5

Essentiale forte N 600 mg valgomoji pasta

• Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1. Specifikacijos

Visos pagalbinės medžiagos, naudojamos valgomosios pastos gamyboje: Kietieji riebalai (Witepsol 55)

Rafinuotas sojų aliejus

Hidrintas ricinos aliejus

Visų racemtaų alfa- tokoferolis Etanolis 96 %

Sacharino natrio druska

Grietinėlės kvapo aromatinė medžiaga Kavos kvapo aromatinė medžiaga

Šios pagalbinės medžiagos žinomos, naudojamos farmacinėje pramonėje. Pagalbinių medžiagų specifikacijos, analizės sertifikatai, patvirtinantys jų kokybę, byloje pateikti.

P.4.2 Analizės procedūros

Duomenys pateikti. Farmakopėjinių pagalbinių medžiagų analizei naudojami metodai, kurie aprašyti Europos farmakopėjoje. Nefarmakopėjinų pagalbinių medžiagų specifikacijos parametrų kontrolei naudojamos analitinės procedūros suderintos su Europos farmakopėjos reikalavimais.

P.4.3 Analizės procedūrų validacija

Farmakopėjinių pagalbinių medžiagų analitinių procedūrų validacija nebūtina, nes naudojamos analitinės procedūros, kurios yra aprašytos Europos farmakopėjoje. Nefarmakopėjinių pagalbinių medžiagų kavos ir grietinėlės kvapo aromatinių medžiagų parametrų kontrolei naudojami analitiniai validacijos protokolai pateikti.

P.4.4 Specifikacijų patvirtinimas

Farmakopėjinės pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir analizuojamos pagal Europos farmakopėją, todėl specifikacijų patvirtinti nebūtina. Nefarmakopėjinių pagalbinių medžiagų specifikacijų patvirtinimai pateikti.

P.4.5 Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos Tokių medžiagų nėra.

P.4.6 Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra. P.4.7. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų vaistinio preparato sudėtyje nėra.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (-os)

Galutinio produkto specifikacija pateikta. Galutinio produkto specifikacijoje reglementuojami būtini kokybės parametrai.

P.5.2 Analitinės procedūros

Detalus naudojamų analitinių procedūrų aprašymas pateiktas. P.5.3 Analitinių procedūrų validacija

Analitinių procedūrų validacija atlikta pagal ICH reikalavimus. P.5.4.Serijos analizė

Byloje pateikiami gamybos serijų analizės sertifikatai.

Gauti analizės parametrų duomenys atitinka specifikacijos reikalavimus. P.5.5.Priemaišų apibūdinimas

Duomenys pateikti.

P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Detalus kiekvieno galutinio produkto specifikacijos parametro patvirtinimas pateiktas.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Duomenys pateikti

• Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vidinė pakuotė - LDPE/AL/PET paketėlis. Paketėliai sudėti į juosteles po 10 vnt. Kartono dėžutėje yra 30 paketėlių. Byloje pateiktos pakuotės medžiagų specifikacijos, IR spektrai, patvirtinimai dėl atitikties atitinkamų direktyvų ir Europos farmakopėjos reikalavimams. Naudojamų medžiagų kokybė yra tinkama.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

6

Essentiale forte N 600 mg valgomoji pasta

Byloje pateikti galutinio produkto gamybinių serijų stabilumo tyrimai, kurie atlikti pagal ICH reikalavimus. Stabilumo tyrimų metu naudotų serijų duomenys pateikti.

Stabilumo tyrimai atlikti laikant registruojamoje pakuotėje: LDPE/AL/PET paketėliai juostelėse. Stabilumo tyrimų metu buvo kontroliuojami galutinio produkto tinkamumo pabaigos specifikacijos parametrai.

Visi tyrimų parametrai atitiko specifikacijos reikalavimus. Pateiktas patvirtinimas, kad stabilumo tyrimai bus tęsiami. Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 24 metų tinkamumo laikas. Vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereglamentuojama.

• PRIEDAI (CTD 3.2.A)

• • Patalpos ir įranga
  • Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas
  • Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų nėra.

• REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)
  • Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema
  • Išvados dėl medicininių priemonių

• • Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Tokių medžiagų nėra.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminių prieštaravimų dėl jų kokybės nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

2.8.1. Esminiai prieštaravimai Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra.

2.8.2. Kiti klausimai

Vaistinė medžiaga

Nėra.

Vaistinis preparatas

Nėra.

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Vaistinio preparato registravimo paraiška pateikta pagal direktyvos 2001/83/EB 8.3 str. (i) d. „pilna byla, pagrįsta savais tyrimais“. Paraiškos duomenimis, tai linijinis papildymas (kitas stiprumas ir farmacinė forma) Lietuvoje registruoto preparato „Essentiale forte N 300 mg kietosios kapsulės“ (LT/1/01/2976/001). Lietuvoje 2013 m.05 mėn. 07 d. yra registruotas to paties stiprumo vaistinis preparatas „Essentiale forte N 600 mg kietosios kapsulės“ (LT/1/01/2976/002).

Vaistinė medžiaga fosfolipidų riebalų mišinys yra medicinai naudojama daugiau kaip 50 metų. Vaistinio preparato gamybai naudojamos gerai žinomos farmacijos pramonėje pagalbinės medžiagos. Kadangi abu vaistiniai preparatai priskiriami augalinių preparatų kategorijai, todėl bioekvivalentiškumo tyrimų pateikti nėra būtina linijinei plėtrai pagrįsti.

Remiantis stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 24 metų tinkamumo laikas. Vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Kokybės dalies duomenimis, vaistiniam preparatui Essentiale forte N 600 mg valgomoji pasta rinkodaros teisę suteikti galima.

7

Essentiale forte N 600 mg valgomoji pasta

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Pateikta paraiška RT papildyti (žr. protokolo 1.5 ir 1.6.6 sk.).

Essentiale forte N sudėtyje esančių fosfolipidų cheminė struktūra atitinka endogeninių fosfolipidų struktūrą, be to joje yra daug polinesočiųjų riebalų rūgščių.

Essentiale pirmą kartą registruotas 1974 m. Austrijoje. Pagrindiniai ikiklinikiniai tyrimai atlikti 1972-1983 m. laikantis tuometinių reikalavimų.

Po 2000 m. naujų ikiklinikinių tyrimų neatlikta. Jie nebūtini.

Pareiškėjas pateikė 2012 m. Dr.Vet. med. Rivals Michelle parašytą ikiklinikinės dalies apžvalgą, kurioje cituojami literatūros šaltiniai iki 2009 m.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Naujų duomenų nepateikta.

Sergant kepenų ligomis, visada pažeidžiamos jų ląstelių membranos ir organoidai, todėl gali sutrikti membraninių fermentų ir receptorių sistemų funkcija bei metabolizmas ląstelėse, sulėtėti kepenų regeneracija.

Essentiale forte N sudėtyje esančių fosfolipidų cheminė struktūra atitinka endogeninių fosfolipidų struktūrą, be to, joje yra daug polinesočiųjų riebalų rūgščių. Šių didelės energinės vertės molekulių inkorporacija (daugiausia į kepenų ląstelių membranas) palengvina pažeisto kepenų audinio regeneraciją. Eksperimentinių ūminio kepenų pažeidimo, pvz., sukelto etanolio, alkilo alkoholio, tetrachlorometano, paracetamolio ir galaktozamino, modelių tyrimų metu viena iš nustatytų medžiagos farmakodinaminių savybių buvo apsaugomasis poveikis. Be to, steatozės ir fibrozės slopinimas buvo nustatyti ir lėtinio pažeidimo (sukelto etanolio, tioacetamido, organinių tirpiklių) modelių tyrimų metu.

Duomenys pateikti tinkamai.

3.3. FARMAKOKINETIKA

RT suteikimo metu pateikti tyrimų su žiurkėmis duomenys rodo, kad 90% fosfolipidų absorbuojama plonosiose žarnose. Pusinės eliminacijos laikas 4,5 paros. Gyvūnų duomenys žmonėms mažai aktualūs.

Naujų duomenų nepateikta. Jie nebūtini.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Vienos dozės toksiškumas,

Tyrimai atlikti su pelėmis, žiurkėmis ir triušiais parodė, kad sugirdytos dozės iki 10 g/kg kūno svorio toksinio poveikio nesukėlė.

Kartotinių dozių toksiškumas

Tyrimai atlikti su žiurkėmis (iki 48 sav.) ir šunimis (iki 52 sav.).

Tyrimo su žiurkėmis metu 7 iš 200 gyvūnų žuvo:

• 3 iš 50 (3/50=0,06) kontrolinių gyvūnų

• 4 iš 150 (4/150=0,027), tiriamųjų gyvūnų.

Kadangi žuvo daugiau gyvūnų kontrolinėje grupėje, mirčių sieti su fosfolipidų vartojimu negalima. Tyrimų metu nustatyta:

8

Essentiale forte N 600 mg valgomoji pasta

• mažiausia toksinė dozė žiurkėms yra didesnė už tyrimų metu vartotą 3750 mg/kg kūno svorio paros dozę;
• toksinė dozė šunims didesnė už 2500 mg/kg dozę girdomą 6 sav. ir už 1000 mg/kg dozę girdomą

52 sav.

Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi

Tyrimai su žiurkėmis (iki 3750 mg/kg kūno svorio) neatskleidė jokio žalingo poveikio patinų ir patelių vaisingumui.

Tyrimų duomenimis nuo 6 iki 15 nėštumo paros žiurkėms skirtos 1000 mg/kg dozės, o nuo 5 iki 18 nėštumo paros triušiams skirtos 500 mg/kg dozės teratogeninio poveikio nesukėlė.

Žiurkių patelėms girdytos dozės iki 3750 mg/kg perinatalinio toksinio poveikio palikuonių vystymuisi nesukėlė.

Genotoksiškumas, kancerogeniškumas

Ames mėginio duomenys parodė, kad fosfolipidai nėra genotoksiški.

Duomenų apie kancerogeninį poveikį nėra.

Toksikologinių tyrimų duomenys pateikti tinkamai.

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, toksinio poveikio reprodukcijai ir vystymuisi ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Vis dėlto šie tyrimai neatitinka dabartinių reikalavimų ir nebuvo išsamūs, todėl su embriotoksiniu poveikiu susijusių išvadų jais remiantis daryti negalima.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS 4.6 ir 5.3 sk. informacija pateikta tinkamai.

• KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Remiantis pateiktais ikiklinikinės dalies duomenimis vaistiniam preparatui Essentiale forte N 600 mg valgomoji pasta rinkodaros teisę suteikti galima.

9

Essentiale forte N 600 mg valgomoji pasta

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Pateikta paraiška RT papildyti. Tos pačios veikliosios medžiagos, kitos farmacinės formos preparatui.

Essentiale forte N 300 mg kietosios kapsulės RT suteikta 2001-05-16 (RT atnaujinta 2012-06-15), (žr. protokolo 1.5 ir 1.6.6 sk.).

Essentiale forte N sudėtyje esančių fosfolipidų cheminė struktūra atitinka endogeninių fosfolipidų struktūrą, be to, joje yra daug polinesočiųjų riebalų rūgščių.

Essentiale pirmą kartą registruotas 1974 m. Austrijoje. Pareiškėjas teigia, kad veikliosios medžiagos yra pripažinto vartojimo ir jis neprivalo naujam vaistiniam preparatui, kuris skiriasi nuo registruoto tik stiprumu, pateikti naujų klinikinių tyrimų, tačiau, kadangi Essentiale 300 mg RT suteikta daugiau kaip prieš 10 metų, pareiškėjas pateikė bibliografinę apžvalgą ir papildomus rinkoje esančio vaistinio preparato vartojimo saugumo duomenis.

Pareiškėjas pateikė MD Patrick ILL parašytą klinikinės dalies apžvalgą, kurioje cituojami 48 literatūros šaltiniai iki 2012 m.

Atlikti visi būtini klinikiniai tyrimai. Tyrimų metu teisingai įvertinti saugumo duomenys.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

RT papildymas

Palyginus įvairių Essentiale forte N 300 mg kietosiose kapsulėse ir 600 mg valgomojoje pastoje esančių medžiagų sudėtis, nustatyta, kad pastoje fosfolipidų yra du kartus daugiau negu 300 mg kapsulėse.

1. Pateiktas fosfolipidų farmakokinetikos tyrimas, kuriame dalyvavo sveiki savanoriai (Zierenberg & Grundy, 1982). Tiriamieji išgėrė po 3 kapsules, kurių sudėtyje iš viso buvo 1g dilino-lenonil-fosfatidil-cholino (DLPC), kuriame riebalų r. dalis pažymėta 14C, o cholino dalis pažymėta 3H.

Remiantis su išmatomis išskirto radioaktyvių medžiagų kiekiu, nustatyta, kad daugiau kaip 90% DLPC buvo absorbuota į organizmą. Po 2 val. žymėti lipidai nustatyti kraujyje.

14C pikas (28% gautos dozės) kraujyje užfiksuotas anksčiau negu 3H (20% gautos dozės), tai atspindi kai kurių 14C žymėtų DLPC riebalų r. hidrolizę.

Išgėrus DLPC pirmą valandą 3H/14C santykis buvo didesnis negu pradinio preparato (3,2-3,6), tai rodo, kad dalis DLPC buvo absorbuota neįvykus hidrolizei. Esant didžiausiam fosfatidilcholino (PC) radioaktyvumui,

3H/14C santykis buvo dvigubai didesnis negu pradinio preparato (5,5-8,6). Tyrimo duomenys rodo, kad

žarnyne dalis DLPC hidrolizuojama į lizofosfatidilcholiną, o po to vyksta re-acilatinimas į nežymėtas riebalų rūgštis.

14C pažymėtų nesočiųjų riebalų rūgščių pusinės eliminacijos laikas buvo 32 valandos. 2% 3H ir 4,5% 14C pažymėtų medžiagų buvo rasta išmatose. Šlapime rasta 6% 3H ir tik pėdsakai 14C pažymėtų medžiagų.

2. Kito tyrimo (Oette et al., 1995) metu išgėrus 2 g DLPC, kuriame PC buvo žymėtas deuteriu, 2H-DLPC koncentracija serume sudarė 5,6% PC koncentracijos (n.s. žmogaus serume būna 1,3% DLPC). 1-linoleoil-fosfatidilcholino koncentracija serume padidėjo 32-40%.

Pareiškėjas teigia, kad:

didelis Essentiale komponentų biologinis prieinamumas (>90%) vartojant per burną iki 2g dozėmis leidžia teigti, jog Essentiale forte N 600 mg valgomoji pasta ekvivalentiška dviem Essentiale forte N 300 mg kietosioms kapsulėms;

pagal direktyvą 2001/83/EB augaliniams vaistiniams preparatams, kurių didelis biologinis prieinamumas ir nustatytas augalinės medžiagos kiekis, biologinio ekvivalentiškumo tyrimų atlikti nebūtina;

atlikti tirpumo tyrimai rodo, kad farmacinė forma nedaro įtakos veikliųjų medžiagų absorbcijos kiekiui.

10

Essentiale forte N 600 mg valgomoji pasta

Pateikti fosfolipidų farmakokinetikos duomenys, išgėrus 1 g ir 2 g DLPC.

Pareiškėjas teigia, kad biologinio ekvivalentiškumo tyrimų atlikti nereikia, nes sojų fosfolipidai yra augalinis vaistinis preparatas, labai geras fosfolipidų biologinis prieinamumas (>90% po didžiausios 2g dozės), Essentiale 600 mg valgomosios pastos veikliosios medžiagos kiekis atitinka dviejų Essentiale 300 mg kietųjų kapsulių, be to, minėtų vaistinių preparatų tirpumo rodikliai iš esmės nesiskiria. Taip pat žr. farmacinių tyrimų rezultatų (Kokybės dalies) protokolą. Galima daryti išvadą, kad vartojant dvi Essentiale 300 mg kapsules ir vieną 600 mg valgomosios pastos paketėlį, tiek pat fosfolipidų pateks į organizmą.

Klinikiniai tyrimai atlikti vartojant po dvi Essentiale 300 mg kapsules (t.y. 600 mg) 3 kartus per parą, abiejų vaistinių preparatų dozavimas toks pats.

Išvada. Papildomų biologinio ekvivalentiškumo tyrimų atlikti nereikia.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Sergant kepenų ligomis, visada pažeidžiamos jų ląstelių membranos ir organoidai, todėl gali sutrikti membraninių fermentų ir receptorių sistemų funkcija bei metabolizmas ląstelėse, sulėtėti kepenų regeneracija.

Essentiale forte N sudėtyje esančių fosfolipidų cheminė struktūra atitinka endogeninių fosfolipidų struktūrą ir yra netgi palankesnė, kadangi joje yra daug polinesočiųjų riebalų rūgščių. Šių didelės energinės vertės molekulių inkorporacija (daugiausia į kepenų ląstelių membranas) palengvina pažeisto kepenų audinio regeneraciją.

Fosfofolipidai didina daugelio membranoje esančių baltymų aktyvumą (pvz., insulino receptorių). Fosfolipidai aktyvina membranų fermentus (adenilatciklazę, lipoproteinlipazę).

Fosfolipidai dalyvauja prostaglandinų sintezėje.

Į tulžį išsiskiriantys fosfolipidai mažina tulžies litogeninį indeksą ir ją stabilizuoja.

Naujų duomenų nepateikta. Jie nebūtini.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Pateikti klinikinių tyrimų saugumo duomenys.

Saugumo duomenų bazėje yra 11 klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 890 tiriamųjų, sergančių įvairiomis kepenų ligomis:

• kepenų steatoze, įskaitant nealkoholinį kepenų suriebėjimą (ang. non-alcoholic fatty liver disease,

NAFLD), 7 tyrimuose iš viso dalyvavo 544 pacientai (303 gydyti Essentiale);

• alkoholine kepenų liga 2 tyrimuose dalyvavo 130 pacientų (60 gydyti Essentiale);
• virusiniu hepatitu 2 tyrimuose dalyvavo 216 pacientų (132 gydyti Essentiale).

Daugumoje tyrimų Essentiale vartotas 1-3 mėn., vieno tyrimo metu stebėtas ilgalaikis (≥1 m.) Essentiale poveikis.

Pateikti 5 klinikinių tyrimų detalūs saugumo duomenys.

Be to, pareiškėjas pateikė rinkoje vartoto vaistinio preparato Essentiale duomenis. Essentiale nuo 1974 m. registruotas 42 šalyse, įskaitant 10 EEE šalių.

Pateikti 2001-2012 m. vartojimo duomenys. Per 10,5 metų suvartota 757 mln. vienetų Essentiale. Pranešta apie 171 spontatinį atvejį, 4 atvejus literatūroje, 59 vaistų agentūrų pranešimus. Nepageidaujamas poveikis pasireiškė labai retai. Dažniausiai pranešta apie virškinimo trakto sutrikimus, odos ir poodinio audinio sutrikimus. Šios nustatytos nepageidaujamos reakcijos per burną vartojamo Essentiale saugumo savybių nekeičia.

11

Essentiale forte N 600 mg valgomoji pasta

2009 m. PCS patikslintos kontraindikacijos: Essentiale forte N negalima vartoti pacientams, kuriems yra padidėjęs jautrumas sojų pupelių produktams, pvz., fosfatidilcholinui.

2012 m. RT atnaujinimo Lietuvoje metu pripažinta, kad vaistinis preparatas Essentiale forte N 300 mg kietosios kapsulės yra saugus.

Essentiale forte N vaistinių preparatų sudėtyje esantys fosfolipidai iš esmės panašūs į žmonių ląstelių membranose esančius fosfolipidus (tik Essentiale fosfatidilcholino sudėtyje yra daugiau polinesočių riebalų rūgščių).

RT suteikimo ir atnaujinimo metu pripažinta, kad vaistinis preparatas Essentiale forte N 300 mg kietosios kapsulės yra saugus. Vaistinių preparatų Essentiale forte N 300 mg kietosios kapsulės ir 600 mg valgomoji pasta dozavimas toks pats (po 600 mg 3 kartus per parą).

Essentiale forte N 300 mg kietosios kapsulės poregistracinio stebėjimo, klinikinių tyrimų ir mokslinės literatūros duomenys rodo, kad tinkamai vartojamas preparatas Essentiale forte N yra saugus vaistinis preparatas.

4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Sojų fosfolipidų saugus vartojimas pagrįstas ilgamete patirtimi Lietuvoje (nuo 2001 m.) ir kitose EEE šalyse

(nuo 1974m.).

Periodiškai atnaujinami saugumo protokolai turi būti pateikiami įprasta tvarka, papildomų saugumo priemonių nereikia.

4.6. KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

„RT papildymas

Pareiškėjo siūlomos terapinės indikacijos

„Essentiale forte N 600 mg valgomoji pasta yra vaistinis preparatas, vartojamas esant kepenų ligoms. Essentiale forte N vartojamas simptomų, tokių kaip apetito stoka, spaudimo pojūtis dešinėje pošonkaulinėje srityje, atsiradusių dėl toksinio mitybos kepenų pažeidimo ir hepatito, mažinimui.

Essentiale forte N yra skiriamas 12-18 metų paaugliams ir suaugusiesiems.“

Essentiale forte N 300 mg kietosios kapsulės terapinės indikacijos

Simptomų, tokių kaip apetito stoka, spaudimo pojūtis dešinėje pošonkaulinėje srityje, atsiradusių dėl toksinio-mitybos kepenų pažeidimo ir hepatito, mažinimas.

RTT veiksmingumo tyrimus yra pateikęs RT suteikimo metu.

Iš viso atlikta 11 klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 890 tiriamųjų. Apie gydymo poveikį subjektyviems tyrimams pranešta 8 klinikinio veiksmingumo tyrimuose Du (2004), Liang (2006), Zeng (2006), Ying

&Kong (2000), Arvind (2006), Sun (2008), Xu (2007), Jiang (2004). Visųtyrimų metu vartota po dvi

300 mg Essentiale kapsules tris kartus per parą.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS

4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Prašoma papildyti rinkodaros teisę (RT) ir vaistiniam preparatui Essentiale forte N 600 mg valgomoji pasta suteikti RT tokioms pat kaip ir Essentiale forte N 300 mg kietosios kapsulės, terapinėms indikacijoms. Minėtų vaistinių preparatų dozavimas nesiskiria. Essentiale veiksmingumas ir saugumas tinkamai įrodyti Essentiale forte N 300 mg kietosios kapsulės patvirtintoms indikacijoms.

Essentiale 600 mg valgomąją pastą yra patogiau vartoti negu Essentiale forte N 300 mg kietąsias kapsules, nes nereikia vartoti po 2 kapsules, o pakanka vartoti po 1 paketėlį 3 kartus per parą.

4.7.2. Išvada

Nauda viršija riziką.

12

Essentiale forte N 600 mg valgomoji pasta

4.8. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS DYDŽIO

PCS 5.1 sk. palyginti su kapsulių PCS papildytas informacija

„Veikimo mechanizmas

Manoma, kad veikimo mechanizmas yra susijęs su pagreitėjusia membranų regeneracija ir stabilizacija bei lipidų peroksidinimo ir kolageno sintezės slopinimu.

...

Farmakodinaminis poveikis

Daugelio eksperimentinių ūminio kepenų pažeidimo, pvz., sukelto etanolio, alkilo alkoholio, tetrachlorometano, paracetamolio ir galaktozamino, modelių tyrimų metu viena iš nustatytų medžiagos farmakodinaminių savybių buvo apsaugomasis poveikis. Be to, steatozės ir fibrozės slopinimas buvo nustatyti ir lėtinio pažeidimo (sukelto etanolio, tioacetamido, organinių tirpiklių) modelių tyrimų metu. Specifinių farmakodinaminio poveikio žmonėms tyrimų neatlikta.“

Papildymai PCS 5.1 sk. pagrįsti pateiktais bibliografiniais duomenimis (KJ. Gundermann et al., 2011).

Kita PCS klinikinė informacija atitinka vaistinio preparato Essentiale forte N 300 mg kietosios kapsulės informaciją.

Klinikinė pakuotės lapelio ir ženklinimo informacija iš esmės atitinka PCS.

4.9. KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Pateikta klinikinė medžiaga pagrindžia vaistinio preparato vartojimą indikacijai „.Simptomų, tokių kaip apetito stoka, spaudimo pojūtis dešinėje pošonkaulinėje srityje, atsiradusių dėl toksinio-mitybos kepenų pažeidimo ir hepatito, mažinimas.“

Essentiale forte N 600 mg valgomoji pasta indikacijos atitinka anksčiau registruoto vaistinio preparato Essentiale forte N 300 mg kietosios kapsulės indikacijas. Essentiale 600 mg valgomosios pastos veikliosios medžiagos kiekis atitinka dviejų Essentiale 300 mg kietųjų kapsulių sudėtį, be to, minėtų kapsulių suirimo ir tirpumo rodikliai iš esmės nesiskiria, o klinikiniai tyrimai atlikti vartojant po dvi 300 mg kapsules (600 mg) 3 kartus per parą.

Remiantis klinikinės dalies duomenimis vaistiniam preparatui Essentiale forte N 600 mg valgomoji pasta rinkodaros teisę suteikti galima.

4.11. REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS

4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija

Vartojamas be gydytojo priežiūros (net laikantis nurodymų) gali kelti tiesioginį ar netiesioginį

pavojų sveikataine

Dažnai ir labai dideliu mastu vartojamas netinkamai, todėl gali kelti tiesioginį ar netiesioginį

pavojų sveikataine

Sudėtyje yra medžiagų ar jų darinių, kurių veikimą ir (ar) nepageidaujamas reakcijas reikia

tirti toliaune

Paprastai skiriamas gydytojo vartoti parenteraliaine

Dėl farmacinių savybių, naujumo arba visuomenės sveikatos interesais vartotinas gydymui,

kurį galima taikyti tik ligoninėjene

Skirtas gydyti ligoms, kurios turi būti diagnozuojamos ligoninėje arba įstaigoje, turinčioje

atitinkamą diagnostikos įrangą (nors gali būti vartojamas ir pacientas gali būti stebimas

13

Essentiale forte N 600 mg valgomoji pasta

kitomis sąlygomis)ne

Skirtas ambulatoriniam gydymui, tačiau gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų, dėl

kurių reikia gydytojo recepto ir specialaus paciento stebėjimo gydymo metune

Sudėtyje yra narkotinių ar psichotropinių medžiagų, įrašytų į Lietuvos Respublikos sveikatos

apsaugosministrotvirtinamųNarkotiniųirpsichotropiniųmedžiagųsąrašųIIsąrašą

(Narkotinės ir psichotropinės medžiagos, leidžiamos vartoti medicinos tikslams)ne

Netinkamai vartojamas gali kelti didelį piktnaudžiavimo pavojų, sukelti priklausomybę arba

gali būti vartojamas neteisėtais tikslais (arba sudėtyje yra vaistinių medžiagų, kurias dėl

naujumo arba savybių atsargumo dėlei galima priskirti šiai kategorijai)ne

Išvada

Nereceptinis vaistinis preparatas

4.11.2. Kitos sąlygos

Terapinės indikacijos

Simptomų, tokių kaip apetito stoka, spaudimo pojūtis dešinėje pošonkaulinėje srityje, atsiradusių dėl toksinio mitybos kepenų pažeidimo ir hepatito, mažinimas.

Essentiale forte N yra skiriamas 12-18 metų paaugliams ir suaugusiesiems.

14

Essentiale forte N 600 mg valgomoji pasta