Ibandronic acid Briz

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Ibandronic acid Briz 3 mg/ 3 ml injekcinis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje ampulėje, 3 ml tirpalo, yra 3 mg ibandrono rūgšties (natrio druskos monohidrato pavidalu). Ibandrono rūgšties koncentracija injekciniame tirpale yra 1 mg/ml.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: natris (mažiau kaip 1 mmol dozėje).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas.

Skaidrus, bespalvis tirpalas, kurio pH yra 3,5 – 4,5, o osmoliališkumas 270 – 310 mOsm/kg.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Osteoporozės gydymas moterims po menopauzės, kurioms yra padidėjusi kaulų lūžių rizika (žr. 5.1 skyrių). Įrodyta, kad vaistinis preparatas veiksmingai mažina stuburo slankstelių lūžių riziką, o veiksmingumas mažinant šlaunikaulio kaklelio lūžių riziką nenustatytas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama dozė yra viena 3 mg ibandrono rūgšties, kuri suleidžiama į veną per 15‑30 sekundžių, kas tris mėnesius.

Pacientas turi vartoti kalcio ir vitamino D papildų (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Praleidus dozę, vaistinį preparatą reikia suleisti kiek galima greičiau. Vėliau injekcijas reikia leisti pagal planą kas 3 mėnesius, skaičiuojant nuo paskutinės injekcijos datos.

Optimali osteoporozės gydymo bisfosfonatais trukmė nėra nustatyta. Gydymo pratęsimo būtinybę, remiantis Ibandronic acid Briz gydymo nauda ir pavojumi rizika konkrečiam pacientui, reikia vertinti periodiškai, ypač praėjus 5 ar daugiau gydymo metų.

Specialių grupių pacientams

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Ibandrono rūgšties injekcijos nerekomenduojamos pacientams, kurių kreatinino koncentracija serume yra didesnė kaip 200 mikromolių/l (2,3 mg/dl) arba kreatinino klirensas (išmatuotasis arba apskaičiuotasis) yra mažesnis kaip 30 ml/min., nes trūksta klinikinių tyrimų, kuriuose būtų dalyvavę tokie pacientai, duomenų (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino koncentracija serume yra 200 mikromolių/l (2,3 mg/dl) ar mažesnė arba kreatinino klirensas (išmatuotasis arba apskaičiuotasis) yra 30 ml/min. ar didesnis), dozės keisti nereikia.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Senyviems pacientams (>65 metų)

Dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Ibandrono rūgštis vaikams iki 18 metų neskiriama ir ibandrono rūgšties tyrimų su vaikais neatlikta (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius)

Vartojimo metodas

Leisti į veną per 15 - 30 sekundžių, kas tris mėnesius.

Reikia griežtai laikytis intraveninio vartojimo metodo režimo (žr. 4.4 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas ibandrono rūgščiai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai

Hipokalcemija.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Vartojimo klaidos

Būtinas atsargumas, kad ibandrono rūgštis nebūtų suleista į arteriją arba šalia venos, nes gali pasireikšti audinių pažaida.

Hipokalcemija

Ibandrono rūgštį, kaip ir kitokius bisfosfonatus, suleidus į veną, gali trumpam sumažėti kalcio koncentracijos serume.

Esamą hipokalcemiją reikia koreguoti prieš pradedant gydymą Ibandronic acid Briz injekcijomis. Kiti kaulų ir mineralų metabolizmo sutrikimai irgi turi būti veiksmingai gydomi prieš pradedant gydymą ibandrono rūgštimi.

Visi pacientai turi vartoti pakankamai kalcio ir vitamino D.

Anafilaksinė reakcija / šokas

Buvo pranešimų apie anafilaksinės reakcijos arba šoko atvejus (įskaitant mirtinus) pacientams, gydytiems ibandrono rūgšties injekcijomis.

Ibandrono rūgšties vartojimo metu turi būti lengvai pasiekiama medicininė pagalba ir stebėsenos priemonės. Jei pasireiškia anafilaksinė ar kita sunki padidėjusio jautrumo/ alerginė reakcija, nedelsdami nutraukite injekcijos vartojimą ir pradėkite tinkamą gydymą.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Atsižvelgiant į geros medicininės praktikos rekomendacijas, pacientų, kurie serga gretutinėmis ligomis arba vartoja vaistinių preparatų, kurie gali nepalankiai veikti inkstus, gydymas turi būti reguliariai peržiūrimas gydymo metu.

Dėl ribotos klinikinės patirties, ibandrono rūgšties nerekomenduojama vartoti pacientams, kurių kreatinino koncentracija serume yra didesnė kaip 200 mikromolių/l (2,3 mg/dl) arba kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 30 ml/min. (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Pacientai, kurių širdies funkcija sutrikusi

Nereikėtų skirti daug skysčių pacientams, kuriems yra širdies nepakankamumo rizika.

Žandikaulio osteonekrozė

Pranešta apie osteonekrozės atvejus, susijusius su danties ištraukimu ir (arba) lokalia infekcine liga (įskaitant osteomielitą), vėžiu sirgusiems pacientams, kuriems taikytas gydymas pagal planus, pagal kuriuos pirmiausia leidžiami bisfosfonatai į veną. Daugumai šių pacientų taip pat buvo taikyta chemoterapija ir gydymas kortikosteroidais. Be to, pranešta apie žandikaulio osteonekrozės atvejus osteoporoze sergantiems pacientams, vartojusiems geriamuosius bisfosfonatus.

Prieš gydymą bisfosfonatais reikia patikrinti dantis ir imtis profilaktinių priemonių pacientams, kuriems yra rizikos veiksnių (pvz.: vėžys, chemoterapija, spindulinis gydymas, gydymas kortikosteroidais, bloga burnos higiena).

Atipiniai šlaunikaulio lūžiai

Gydant bisfosfonatais buvo pastebėti atipiniai šlaunikaulio pogūbriniai ar diafizės lūžiai, visų pirma ilgai nuo osteoporozės gydytiems pacientams. Šie skersiniai ar trumpi įstrižiniai lūžiai gali pasireikšti bet kurioje šlaunikaulio vietoje – nuo pat mažojo gūbrio iki pat virškrumplinės keteros. Šie lūžiai įvyksta po mažos traumos arba ne dėl jos, o kai kurie pacientai kelias savaites ar mėnesius iki pilno šlaunikaulio lūžio jaučia šlaunies ar kirkšnies skausmą, dažnai susijusį su stresinių lūžių radiologiniais požymiais. Lūžiai dažnai būna abipusiai, todėl reikia ištirti bisfosfonatais gydomų pacientų, kuriems yra lūžęs šlaunikaulio kūnas, priešingos pusės šlaunikaulį. Be to, buvo pastebėtas blogas tokių lūžių gijimas. Reikia apsvarstyti, ar pacientams, kuriems įtariamas atipinis šlaunikaulio lūžis, gydymo bisfosfonatais nevertėtų nutraukti, kol jam individualiai bus įvertintas naudos ir rizikos santykis.

Pacientams reikia patarti, kad bisfosfonatų vartojimo metu praneštų apie bet kokį šlaunies, klubo ar kirkšnies skausmą, o visus pacientus, kuriems pasireiškia tokie simptomai, reikia ištirti, ar jie nepatyrė nepilno šlaunikaulio lūžio.

Ibandronic acid Briz esantis natrio kiekis beveik neturi reikšmės.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Manoma, kad su metabolizmu susijusios sąveikos neturėtų būti, nes ibandrono rūgštis neslopina pagrindinių žmogaus kepenų P450 izofermentų ir nesužadino žiurkių kepenų citochromo P450 sistemos izofermentų (žr. 5.2 skyrių). Ibandrono rūgštis eliminuojama tik ekskrecijos per inkstus būdu ir visiškai nemetabolizuojama.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Ibandronic acid Briz yra skirtas tik moterims po menopauzės gydyti ir neturi būti skiriamas vaisingo amžiaus moterims.

Duomenų apie ibandrono rūgšties vartojimą nėštumo metu nepakanka. Su žiurkėmis atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Ibandrono rūgšties negalima vartoti nėštumo metu.

Žindymas

Nežinoma, ar ibandrono rūgštis išsiskiria į motinos pieną. Su žiurkėmis laktacijos laikotarpiu atlikti tyrimai parodė, kad suleidus vaistinio preparato į veną, piene atsirado nedidelė ibandrono rūgšties koncentracija. Ibandrono rūgšties negalima vartoti žindymo metu.

Vaisingumas

Duomenų apie ibandrono rūgšties poveikius žmonėms nėra. Poveikio žiurkių reprodukcijai tyrimų metu geriamoji ibandrono rūgštis vaisingumą sumažino. Tyrimų su žiurkėmis metu suleistos į veną didelės ibandrono rūgšties paros dozės vaisingumą sumažino (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Remiantis farmakodinamikos ir farmakokinetikos duomenimis ir nepageidaujamomis reakcijomis, manoma, kad Ibandronic acid Briz gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo pobūdžio santrauka

Sunkiausios nepageidaujamos reakcijos yra anafilaksinė reakcija ar šokas, atipiniai šlaunikaulio lūžiai, žandikaulio osteonekrozė, virškinimo trakto dirginimas, akių uždegimas (žiūrėkite paragrafą „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas” ir 4.4 skyrių).

Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos buvo sąnarių skausmas bei į gripą panašūs simptomai. Šie simptomai paprastai būna susiję su pirmąja doze, trunka neilgai, yra nesunkūs ar vidutinio sunkumo, toliau vartojant preparatą paprastai praeina savaime be gydymo vaistais (žiūrėkite paragrafą „Į gripą panaši liga“).

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Visas žinomų nepageidaujamų reakcijų sąrašas yra pateiktas 1-oje lentelėje.

Geriamosios ibandrono rūgšties 2,5 mg per parą saugumas buvo vertintas pagal 1251 pacientės, vartojusios preparatą keturių placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu, duomenis; dauguma pacienčių buvo dalyvavusios pagrindiniame trejų metų trukmės lūžių tyrime (MF 4411).

Dvejų metų trukmės osteoporoze sergančių moterų po menopauzės tyrimo (BM16550) metu bendrieji Ibandronic acid Briz 150 mg kartą per mėnesį ir ibandrono rūgšties 2,5 mg per parą saugumo duomenys buvo panašūs. Ibandronic acid Briz 150 mg vieną kartą per mėnesį vartojusių pacienčių bendroji dalis, kurioms pasireiškė nepageidaujama reakcija, po vienerių metų, buvo 22,7 %, o po dvejų metų - 25,0 %. Daugeliu atvejų gydymo nutraukti nereikėjo.

Nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos pagal MedDRA organų sistemų klases ir dažnį. Dažnio kategorijos apibrėžiamos naudojant šį susitarimą: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos išdėstytos mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, pasitaikiusios III fazės BM16550 ir MF4411 tyrimų metu ir vaistui esant rinkoje po menopauzės moterims, kurios vartojo Ibandronic acid Briz po 150 mg kartą per mėnesį arba gėrė ibandrono rūgštį po 2,5 mg kasdien.

*Žiūrėti informaciją žemiau.

†Nustatyta vaistiniam preparatui esant rinkoje.

Kai kurių nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Į gripą panaši liga

Į gripą panaši liga gali būti ūminės fazės reakcija arba simptomai, įskaitant mialgiją, artralgiją, karščiavimą, šaltkrėtį, nuovargį, pykinimą, apetito nebuvimą arba kaulų skausmą.

Žandikaulio osteonekrozė

Pranešta apie žandikaulio osteonekrozės atvejus bisfosfonatais gydytiems pacientams. Dauguma praneštų atvejų nustatyti vėžiu sirgusiems pacientams, bet buvo ir pacientams, kurie vaistinį preparatą vartojo osteoporozei gydyti. Žandikaulio osteonekrozė dažniausiai buvo susijusi su danties ištraukimu ir (arba) lokalia infekcine liga (įskaitant osteomielitą). Manoma, kad rizikos veiksniai taip pat yra vėžys, chemoterapija, spindulinis gydymas, kortikosteroidų vartojimas ar bloga burnos higiena (žr. 4.4 skyrių).

Akių uždegimas

Vartojusiesiems ibandrono rūgštį buvo pastebėti akių uždegimo reiškiniai, tokie kaip uveitas, episkleritas ir skleritas. Kai kuriais atvejais šie reiškiniai neišnykdavo, kol nebuvo nutrauktas ibandrono rūgšties vartojimas.

Anafilaksinė reakcija ar šokas

Ibandrono rūgštimi į veną gydytiems pacientams buvo pastebėti anafilaksinės reakcijos ar šoko atvejai, įskaitant mirtį nulėmusius atvejus.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Specifinės informacijos apie ibandrono rūgšties perdozavimo gydymą nėra.

Vis dėlto, remiantis duomenimis apie šios grupės medžiagas, suleidus per didelę vaistinio preparato dozę į veną, gali pasireikšti hipokalcemija, hipofosfatemija ir hipomagnezemija. Kliniškai reikšmingą kalcio, fosforo ir magnio koncentracijų serume sumažėjimą gali koreguoti atitinkamai į veną leidžiant kalcio gliukonatą, kalio arba natrio fosfatą bei magnio sulfatą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistiniai preparatai kaulų ligoms gydyti, bisfosfonatai, ATC kodas – M05BA06.

Veikimo mechanizmas

Ibandrono rūgštis yra stipraus poveikio bisfosfonatas, kuris priklauso grupei bisfosfonatų, kurių sudėtyje yra azoto ir kurie selektyviai veikia kaulinį audinį ir specifiškai slopina osteoklastų aktyvumą, tiesiogiai neveikdami kaulų formavimosi. Šie vaistiniai preparatai neveikia osteoklastų proliferacijos. Ibandrono rūgštis slopina suaktyvėjusią moterų po menopauzės kaulų apykaitą iki prieš menopauzę buvusio lygmens ir dėl to laipsniškai didina kaulų masę bei retina kaulų lūžius.

Farmakodinaminis poveikis

Farmakodinaminis ibandrono rūgšties poveikis yra kaulų rezorbcijos slopinimas. Ibandrono rūgštis stabdo eksperimentiškai sužadintą kaulų destrukciją in vivo, sukeltą lytinių liaukų funkcijos susilpnėjimo, retinoidų, navikų ar navikų ekstraktų. Be to, slopinama endogeninė jaunų (greitai augančių) žiurkių kaulų rezorbcija, dėl to padidėja normali kaulų masė, palyginti su negydytų gyvūnų.

Gyvūnų modeliais patvirtinta, kad ibandrono rūgštis stipriai slopina osteoklastų aktyvumą. Jokie duomenys nerodo, kad sutriktų augančių žiurkių mineralizacija, net vartojant 5 000 kartų didesnes dozes už tas, kurių reikia osteoporozei gydyti.

Ilgalaikis vartojimas vieną kartą per parą arba su pertraukomis (ilgos pertraukos tarp dozių) žiurkėms, šunims ir beždžionėms buvo susijęs su naujo, normalios kokybės kaulinio audinio susiformavimu, kurio mechaninis atsparumas išliko toks pat arba padidėjo net skiriant toksines dozes. Klinikiniame tyrime (MF 4411) su žmonėms buvo įrodytas gydymo ibandrono rūgštimi veiksmingumas, vaistinį preparatą vartojant vieną kartą per parą arba su pertraukomis (pertrauka tarp dozių yra 9‑10 savaitės), ir nustatytas veiksmingumas lūžių profilaktikai.

Modeliuose su gyvūnais ibandrono rūgštis sukėlė biocheminių rodmenų pokyčius, kurie rodo nuo dozės priklausomą kaulų rezorbcijos slopinimą, įskaitant biocheminių kaulų kolageno irimo žymeklių (pvz., deoksipiridinolino ir kryžminių I tipo kolageno N-telopeptidų [NTX]) kiekio sumažėjimą šlapime.

Ir vartojant ibandrono rūgšties dozes per burną su pertraukomis (pertrauka tarp dozių yra 9‑10 savaitės per ketvirtį), ir leidžiant ibandrono rūgšties dozes į veną, moterims po menopauzės atsirado biocheminių rodmenų pokyčių, kurie rodo nuo dozės priklausomą kaulų rezorbcijos slopinimą.

Leidžiant ibandrono rūgšties dozes į veną, per 3‑7 paras nuo gydymo pradžios sumažėjo alfa grandinės I tipo kolageno C-telopeptidų [CTX]) koncentracijos serume, o per 3 mėnesius sumažėjo osteokalcino koncentracijos.

Moterų po menopauzės, kurios vartojo 2,5 mg ibandrono rūgšties paros dozes arba kurioms su pertraukomis kas 3 mėnesius į veną buvo suleista iki 1 mg dozė, kaulų biopsijos medžiagos histologinis tyrimas praėjus dviem ir trims gydymo metams parodė, kad kaulinio audinio kokybė yra normali ir nėra mineralizacijos defektų. Kaulų rezorbcijos sumažėjimas, normali kaulinio audinio kokybė ir mineralizacijos defektų nebuvimas stebėtas ir po dviejų gydymo 3 mg ibandrono rūgšties injekcijomis metų.

Klinikinis efektyvumas

Norint nustatyti, kurioms moterims kaulų lūžių dėl osteoporozės rizika yra padidėjusi, reikia atsižvelgti į nepriklausomus rizikos veiksnius, pvz., mažą KMT, amžių, anksčiau buvusius kaulų lūžius, kaulų lūžius šeimos anamnezėje, greitą kaulų apykaitą ir mažą kūno masės indeksą.

3 mg/ 3 ml ibandrono rūgšties injekcijos kas 3 mėnesius

Kaulų mineralinis tankis (KMT)

Dvejus metus trukusio atsitiktinių imčių dvigubai aklo keliuose centruose atlikto tyrimo neblogesniam veiksmingumui įrodyti (BM 16550), kuriame dalyvavo osteoporoze sergančios (pradinis juosmens slankstelių KMT T balas mažesnis kaip -2,5 SN) moterys po menopauzės (1386 moterys, kurių amžius buvo 55‑80 metų), duomenimis, į veną kas 3 mėnesius suleista 3 mg ibandrono rūgšties dozė buvo ne mažiau veiksminga nei išgerta 2,5 mg ibandrono rūgšties dozė. Tai įrodė ir pirminė duomenų analizė po vienerių metų, ir patvirtinamoji vertinamosios baigties analizė po dviejų metų (lentelė Nr. 2).

Pirminė BM 16550 tyrimo duomenų analizė po vienerių metų ir patvirtinamoji analizė antraisiais gydymo metais parodė, kad gydymo pagal planą, pagal kurį kas 3 mėnesius buvo suleista 3 mg ibandrono rūgšties dozė, palyginti su gydymu pagal planą, pagal kurį buvo vartota 2,5 mg ibandrono rūgšties paros dozė per burną, veiksmingumas didinant juosmens slankstelių, bendro klubo kaulų, šlaunikaulio kaklelio ir gūbrio srities KMT, buvo ne mažesnis (lentelė Nr. 2).

Lentelė Nr. 2. Vidutinis santykinis juosmens slankstelių, bendro klubo kaulų, šlaunikaulio kaklelio ir gūbrio srities KMT pokytis, palyginti su pradiniu, po vienerių (pirminė analizė) ir po dviejų (protokolo populiacijos) BM 16550 tyrimo duomenimis.

Be to, numatytoji perspektyvioji duomenų analizė po vienerių (p < 0,001) ir po dviejų (p < 0,001) metų parodė, kad 3 mg ibandrono rūgšties injekcijos kas 3 mėnesius geriau už išgertas 2,5 mg ibandrono rūgšties paros dozes didina juosmens slankstelių KMT.

Įvertinus juosmens slankstelių KMT, po vienerių gydymo metų 92,1 % pacienčių, kurioms kas 3 mėnesius buvo suleista 3 mg ibandrono rūgšties dozė, KMT buvo toks pat arba didesnis už pradinį (pacientės, kurioms pasireiškė KMT atsakas), palyginti su 84,9 % pacienčių, kurios vartojo 2,5 mg ibandrono rūgšties paros dozę per burną (p = 0,002). Po dviejų gydymo metų 92,8 % pacienčių, kurioms buvo suleistos 3 mg ibandrono rūgšties dozės, ir 84,7 % pacienčių, kurios vartojo 2,5 mg ibandrono rūgšties paros dozę per burną, juosmens slankstelių KMT buvo toks pat arba (p = 0,001).

Įvertinus visų klubo kaulų KMT, po vienerių gydymo metų atsakas pasireiškė 82,3 % pacienčių, kurioms kas 3 mėnesius buvo suleista 3 mg ibandrono rūgšties dozė, palyginti su 75,1 % pacienčių, kurios vartojo 2,5 mg ibandrono rūgšties paros dozę per burną (p = 0,02). Po dviejų gydymo metų 85,6 % pacienčių, kurioms buvo suleistos 3 mg ibandrono rūgšties dozės, ir 77,0 % pacienčių, kurios vartojo 2,5 mg ibandrono rūgšties paros dozę per burną, visų klubo kaulų KMT buvo toks pat arba didesnis (p = 0,004).

Pacienčių, kurių juosmens slankstelių ir visų klubo kaulų KMT buvo toks pat arba didesnis, dalis po vienerių gydymo metų 3 mg ibandrono rūgšties dozės injekcijų kas 3 mėnesius grupėje buvo 76,2 %, o 2,5 mg ibandrono rūgšties paros dozės vartojimo per burną grupėje – 67,2 % (p = 0,007). Antraisiais gydymo metais šį kriterijų atitiko 80,1 % pacienčių, kurioms kas 3 mėnesius buvo suleista 3 mg ibandrono rūgšties dozė, ir 68,8 % pacienčių, kurios vartojo 2,5 mg ibandrono rūgšties paros dozę per burną (p = 0,001).

Biocheminiai kaulų apykaitos žymekliai

Kiekvieną kartą tiriant, stebėtas kliniškai reikšmingas CTX koncentracijų serume sumažėjimas. Santykinio pokyčio mediana po 12 mėnesių, palyginti su pradiniu rodmeniu, leidžiant pagal gydymo planą 3 mg ibandrono rūgšties dozę kas 3 mėnesius, buvo -58,6 %, o vartojant 2,5 mg ibandrono rūgšties paros dozę, – -62,6 %. Be to, buvo nustatyta, kad atsakas (apibūdinamas ≥ 50 % sumažėjimu, palyginti su pradiniu rodmeniu) pasireiškė 64,8 % pacienčių, kurioms kas 3 mėnesius buvo suleistos 3 mg dozės, palyginti su 64,9 % pacienčių, kurios per burną vartojo 2,5 mg paros dozę. CTX koncentracijų serume sumažėjimas išsilaikė 2 metus ir abiejose grupėse daugiau kaip pusei pacienčių pasireiškė atsakas į gydymą.

Remiantis BM 16550 tyrimo duomenimis, tikėtina, kad kas 3 mėnesius į veną suleidžiama 3 mg ibandrono rūgšties dozė apsaugos nuo kaulų lūžių ne blogiau nei gydymas pagal planą 2,5 mg ibandrono rūgšties paros doze per burną.

2,5 mg ibandrono rūgšties tablečių paros dozė

Pradinio trejus metus trukusio atsitiktinių imčių dvigubai aklo placebu kontroliuojamo kaulų lūžių tyrimo (MF 4411) duomenimis, nustatytas statistiškai ir kliniškai reikšmingas naujų radiografinių morfometrinių ir simptominių stuburo slankstelių lūžių dažnio sumažėjimas (lentelė Nr. 3). Šio tyrimo metu buvo įvertinti gydymo planai, pagal kuriuos buvo per burną vartota 2,5 mg ibandrono rūgšties paros dozė arba po 20 mg dozė su pertraukomis (tiriamasis gydymo planas). Pacientės ibandrono rūgšties dozę išgerdavo likus 60 minučių iki pirmojo dienos valgio arba gėrimo (nevalgymo laikas išgėrus dozę). Tyrime dalyvavo 55‑80 metų moterys (praėjus ne mažiau kaip 5 metams po menopauzės), kurių juosmens slankstelių KMT bent viename slankstelyje (L1-L4) buvo 2‑5 SN mažesnis už vidurkį prieš menopauzę (T balas) ir kurios buvo patyrusios nuo vieno iki keturių vyraujančių stuburo slankstelių lūžių. Visos pacientės vartojo po 500 mg kalcio ir 400 TV vitamino D per parą. Veiksmingumas buvo įvertintas, tiriant 2 928 pacientes. Vartojant 2,5 mg ibandrono rūgšties paros dozę, naujų stuburo slankstelių lūžių atvejai buvo statistiškai ir kliniškai reikšmingai retesni. Šis gydymo planas per trejus metus sumažino naujų radiografinių stuburo slankstelių lūžių dažnį 62 % (p = 0,0001). Santykinė rizika po 2 metų sumažėjo 61 % (p = 0,0006). Po vienerių gydymo metų statistiškai reikšmingo skirtumo nenustatyta (p = 0,056). Įtaka kaulų lūžiams nekito per visą tyrimą. Poveikio silpnėjimo požymių nepastebėta.

Klinikinių stuburo slankstelių lūžių dažnis po trejų metų irgi reikšmingai sumažėjo 49 % (p = 0,011). Be to, didelę įtaką stuburo slankstelių lūžiams rodo ir statistiškai reikšmingas pacienčių ūgio mažėjimo sulėtėjimas, palyginti su placebu (p < 0,0001).

Lentelė Nr. 3. Trejus metus trukusio MF 4411 lūžių tyrimo duomenys (%, 95 % PI)

Gydomasis ibandrono rūgšties poveikis buvo įvertintas papildomai analizuojant pogrupį pacienčių, kurių pradinis juosmens slankstelių KMT T balas buvo mažesnis kaip -2,5 (lentelė Nr. 4). Stuburo slankstelių lūžių rizikos sumažėjimas buvo panašus į visos populiacijos.

Lentelė Nr. 4. Trejus metus trukusio MF 4411 lūžių tyrimo duomenys (%, 95 % PI) apie pacientes, kurių pradinis juosmens slankstelių KMT T balas buvo mažesnis kaip -2,5.

Visoje MF4411 tyrimo pacientų populiacijoje neslankstelinių lūžių dažnis nesumažėjo, tačiau kasdien vartojama ibandrono rūgštis buvo veiksminga didelės rizikos pogrupyje (šlaunikaulio kaklelio KMT T balas mažesnis kaip -3), kuriame neslankstelinių lūžių rizika sumažėjo 69 %.

Kasdien geriant 2,5 mg tabletes, stuburo slankstelių ir kitų skeleto kaulų KMT nuolat didėjo.

Vartojant vaistinį preparatą, palyginti su placebu, juosmens slankstelių KMT per trejus metus padidėjo 5,3 % ir 6,5 %, palyginti su pradiniu. Klubo kaulų pokytis, palyginti su pradiniu, buvo toks: šlaunikaulio kaklelio – 2,8 %, visų klubo kaulų – 3,4 %, šlaunikaulio gūbrio – 5,5 %.

Kaip ir tikėtasi, biocheminiai kaulų rezorbcijos žymekliai (pvz., CTX šlapime ir osteokalcinas serume) parodė rezorbcijos sulėtėjimą iki prieš menopauzę buvusio lygio ir stipriausias slopinimas buvo pasiektas per 3‑6 mėnesius vartojant po 2,5 mg ibandrono rūgšties dozę per parą.

Kliniškai reikšmingas biocheminių kaulų rezorbcijos žymeklių sumažėjimas 50 % buvo nustatytas praėjus vienam mėnesiui nuo gydymo 2,5 mg ibandrono rūgštis doze pradžios.

Vaikų populiacija (žr. 4.2 ir 5.2 skyrių)

Ibandrono rūgšties tyrimai vaikams neatlikti, todėl duomenų apie veiksmingumą arba saugumą šiai pacientų populiacijai nėra.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Tyrimų su įvairių rūšių gyvūnais ir žmonėmis duomenimis, svarbiausias farmakologinis ibandrono rūgšties poveikis kauliniam audiniui nėra tiesiogiai susijęs su plazmoje išmatuota koncentracija.

Leidžiant į veną nuo 0,5 mg iki 6 mg ibandrono rūgšties dozes, koncentracijos plazmoje didėja proporcingai dozei.

Absorbcija

Duomenys neaktualūs.

Pasiskirstymas

Iš pradžių į sisteminę kraujotaką patekusi ibandrono rūgštis greitai prisijungia prie kaulinio audinio arba šalinama su šlapimu. Nustatyta, kad galutinis pasiskirstymo tūris žmogaus organizme yra mažiausiai 90 l, o į kaulus patenka 40‑50 % kraujyje esančios vaistinio preparato dozės. Maždaug 85‑87 % vaistinio preparato būna prisijungusio prie žmogaus plazmos baltymų (nustatyta in vitro, esant gydomosioms koncentracijomis), todėl sąveikos su kitais vaistiniais preparatais dėl išstūmimo iš jungties tikimybė yra maža.

Biotransformacija

Duomenų, kad ibandrono rūgštis būtų metabolizuojama gyvūnų ar žmonių organizme, nėra.

Eliminacija

Dalis ibandrono rūgšties eliminuojama iš kraujotakos rezorbcijos į kaulus būdu (nustatyta, kad moterų po menopauzės organizme maždaug 40‑50 %), kita dalis eliminuojama per inkstus nepakitusios medžiagos pavidalu.

Nustatyta plati pusinės eliminacijos periodo amplitudė, dažniausiai nustatytas galutinis pusinės eliminacijos periodas truko nuo 10 iki 72 valandų. Apskaičiuotieji rodmenys dažniausiai priklauso nuo tyrimo trukmės, vartotos dozės ir tyrimo metodo jautrumo, todėl manoma, kad tikrasis galutinis pusinis periodas yra žymiai ilgesnis, kaip ir kitų bisfosfonatų. Iš pradžių koncentracija plazmoje greitai mažėja ir per 3 valandas po vaistinio preparato suleidimo į veną arba per 8 valandas po pavartojimo per burną sumažėja iki 10 % didžiausios koncentracijos.

Bendrasis ibandrono rūgšties klirensas yra mažas, vidutiniai rodmenys yra 84‑160 ml/min. ribose. Klirensas per inkstus (sveikų moterų po menopauzės maždaug 60 ml/min.) sudaro 50–60 % bendrojo klirenso ir yra susijęs su kreatinino klirensu. Manoma, kad bendrojo ir klirenso per inkstus skirtumas parodo vaistinio preparato pasisavinimą į kaulus.

Atrodo, kad sekrecijoje nedalyvauja žinomos rūgščių ar šarmų transporto sistemos, dalyvaujančios šalinant kitas veikliąsias medžiagas. Be to, ibandrono rūgštis neslopina daugumos žmogaus kepenų P450 izofermentų bei neindukuoja žiurkių kepenų citochromų P450.

Specialiųjų klinikinių situacijų farmakokinetika

Lytis

Moterų ir vyrų biologinis ibandrono rūgšties prieinamumas ir farmakokinetika yra panašūs.

Rasė

Duomenų apie kliniškai reikšmingus etninius ibandrono rūgšties savybių skirtumus mongolų ir europidų rasės pacientų organizme negauta. Duomenys apie pacientus, kilusius iš Afrikos, yra negausūs.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Ibandrono rūgšties klirensas per inkstus iš pacientų, kuriems yra įvairaus laipsnio inkstų funkcijos sutrikimas, organizmo tiesiogiai priklauso nuo kreatinino klirenso.

Pacientai, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas yra 30 ml/min. arba didesnis), dozės keisti nebūtina.

21 parą 10 mg ibandrono rūgšties paros dozę vartojusių tiriamųjų, kuriems buvo sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.), plazmoje buvo išmatuota 2‑3 kartus didesnė vaistinio preparato koncentracija nei tiriamųjų, kurių inkstų funkcija buvo normali, o bendrasis ibandrono rūgšties klirensas buvo 44 ml/min. Tiriamųjų, kuriems buvo sunkus inkstų funkcijos sutrikimas ir kuriems į veną buvo suleista 0,5 mg ibandrono rūgšties dozė, bendrasis klirensas, klirensas per inkstus ir ne per inkstus sumažėjo atitinkamai 67 %, 77 % ir 50 %, tačiau toleravimo sumažėjimo dėl padidėjusios ekspozicijos nenustatyta. Klinikinė patirtis yra ribota, todėl ibandrono rūgšties nerekomenduojama vartoti pacientėms, kurioms yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Ibandrono rūgšties farmakokinetika nebuvo įvertinta pacientams, kurie serga galutinės stadijos inkstų liga, gydoma kitaip nei atliekant hemodializes, todėl ibandrono rūgšties farmakokinetika tokių pacientų organizme nežinoma. Kadangi yra tik riboti duomenys, ibandrono rūgšties negalima vartoti visiems pacientams, kurie serga galutinės stadijos inkstų liga.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi (žr. 4.2 skyrių)

Duomenų apie ibandrono rūgšties farmakokinetiką pacientų, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, organizme nėra. Kepenys nedaro reikšmingos įtakos ibandrono rūgšties klirensui, nes vaistinis preparatas nemetabolizuojamas, bet šalinamas ekskrecijos per inkstus būdu arba pasisavinamas į kaulus. Todėl pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nebūtina.

Senyviems pacientams (žr. 4.2 skyrių)

Daugiamatės analizės duomenimis, amžius nėra nei vieno tirto farmakokinetikos parametro nepriklausomas veiksnys. Senstant inkstų funkcija silpnėja, todėl inkstų funkcija yra vienintelis veiksnys, į kurį reikia atsižvelgti (žr. skyrelį „Pacientai, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas“).

Vaikams (žr. skyrius 4.2 ir 5.1)

Duomenų apie ibandrono rūgšties vartojimą šios amžiaus grupės pacientams nėra.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksinis poveikis (pvz., inkstų pažaidos požymiai) šunims buvo pastebėtas tik kai ekspozicija buvo tokia, kuri laikoma pakankamai viršijančia maksimalią žmogui, todėl jo klinikinė reikšmė yra maža.

Mutageniškumas, kancerogeniškumas

Galimo kancerogeninio poveikio rizikos nepastebėta. Genotoksiškumo tyrimai ibandrono rūgšties poveikio genų aktyvumui neparodė.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Specialių dozavimo kas 3 mėnesius tyrimų neatlikta. Tiriant žiurkes ir triušius, kuriems į veną buvo suleistos ibandrono rūgšties paros dozės, tiesioginio toksinio ar teratogeninio poveikio vaisiui nenustatyta. Sumažėjo F₁ kartos žiurkiukų kūno masė. 1 mg/kg/per parą ir didesnių geriamosios ibandrono rūgšties dozių poveikio reprodukcijai tyrimų su žiurkėmis metu nustatyti poveikiai vaisingumui buvo padažnėję preimplantaciniai netekimai. 0,3 mg/kg ir 1 mg/kg per parą vartojamos į veną ibandrono rūgšties dozių poveikio reprodukcijai tyrimų su žiurkėmis metu ibandrono rūgštis sumažino spermatozoidų skaičių, 1 mg/kg per parą dozės sumažino patinėlių vaisingumą, o 1,2 mg/kg per parą dozės – patelių vaisingumą. Kitos nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė tiriant toksinį poveikį žiurkių reprodukcijai, buvo bisfosfonatų grupei būdingas nepageidaujamas poveikis. Tai yra sumažėjęs implantacijos vietų skaičius, pasunkėjęs natūralus jauniklių atsivedimas (distocija) ir padažnėję vidaus organų pokyčiai (inkstų geldelių ir šlapimtakių sindromas).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas

Ledinė acto rūgštis

Natrio acetatas trihidratas

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Ibandronic acid Briz injekcinio tirpalo negalima maišyti su tirpalais, kurių sudėtyje yra kalcio, arba kitais į veną leidžiamais vaistiniais preparatais.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia. Negalima užšaldyti!

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Bespalvio stiklo, I tipo, 5 ml talpos ampulė, su atidarymo žyme – spalvotu tašku.

1 (viena) arba 4 (keturios) ampulės, kartono dėžutėje, kartu su pakuotės lapeliu, kuriame pateiktos vartojimo instrukcijos.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Jeigu vaistinis preparatas suleidžiamas į veną per esamą infuzinę sistemą, infuzijai į veną gali būti leidžiamas tik fiziologinis tirpalas arba 50 mg/ml (5 %) gliukozės tirpalas. Toks reikalavimas taikomas ir tirpalams, kuriais praplaunamas peteliškės formos ar kitoks įtaisas.

Nesuvartotą injekcinį tirpalą reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų. Vaistinio preparato patekimą į aplinką būtina kiek įmanoma sumažinti.