Valgancikloviras, 450mg, plėvele dengtos tabletės
Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Sandoz d.d., Slovėnija
Receptinis: Receptinis
Sudedamosios medžiagos: Valgancikloviras
1. Kas yra Valganciclovir Sandoz ir kam jis vartojamas
Valganciclovir Sandoz priklauso grupei vaistų, tiesiogiai neleidžiančių daugintis virusams. Veiklioji tablečių medžiaga valgancikloviras organizme paverčiama gancikloviru. Pastarasis trukdo virusų, vadinamų citomegalovirusais (CMV), dauginimąsi ir skverbimąsi į sveikas ląsteles. Asmenims, kurių imuninė sistema susilpnėjusi, CMV gali sukelti organų infekciją. Tai gali būti pavojinga gyvybei.
Valganciclovir Sandoz vartojamas:
- suaugusiųjų pacientų, kuriems yra įgytas imunodeficito sindromas (AIDS), akių tinklainės CMV infekcijai gydyti. Akių tinklainės CMV infekcija gali trikdyti regėjimą ir net sukelti aklumą,
- CMV infekcijos profilaktikai pacientams, kurie nėra apsikrėtę CMV, jeigu jiems persodintas CMV apsikrėtusio asmens organas.
2. Kas žinotina prieš vartojant Valganciclovir Sandoz
Valganciclovir Sandoz vartoti negalima:
- jeigu yra alergija valganciklovirui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6 skyriuje);
- jeigu yra alergija ganciklovirui, aciklovirui arba valaciklovirui, kuriais gydomos kitos virusinės infekcijos;
- jeigu esate žindyvė.
Įspėjimai ir atsargumo priemonės
Pasitarkite su gydytoju arba vaistininku, prieš pradėdami vartoti Valganciclovir Sandoz, jeigu:
- yra mažas leukocitų, eritrocitų arba kraujo plokštelių (mažų ląstelių, dalyvaujančių kraujo krešėjime) skaičius. Prieš pradedant vartoti Valganciclovir Sandoz, gydytojas ištirs Jūsų kraują ir dar daugiau tyrimų bus daroma, kol vartosite šį vaistą;
- Jums taikoma radioterapija ar hemodializė;
- Jums yra problemų dėl inkstų. Jūsų gydytojui gali reikėti paskirti mažesnę dozę ir dažnai tirti Jūsų kraują gydymo metu;
- jeigu vartojate gancikloviro kapsulių ir gydytojas nori toliau Jus gydyti Valganciclovir Sandoz tabletėmis. Svarbu, kad nevartotumėte daugiau tablečių, negu paskirta gydytojo, nes gali kilti perdozavimo pavojus.
Kiti vaistai ir Valganciclovir Sandoz
Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų (įskaitant įsigytus be recepto) arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui.
Jeigu kartu su Valganciclovir Sandoz vartojate kitų vaistų, toks derinys gali paveikti į kraujo apytaką patenkančio vaisto kiekį arba gali sukelti kenksmingą poveikį. Pasakykite gydytojui, jeigu jau vartojate vaistų, kurių sudėtyje yra bet kurios toliau išvardytos medžiagos:
- imipenemo-cilastatino (antibiotiko). Jo vartojimas kartu su Valganciclovir Sandoz gali sukelti priepuolius (traukulius);
- zidovudino, didanozino, lamivudino, tenofoviro, abakaviro, emtricitabino ar panašios rūšies vaistų, vartojamų gydyti AIDS;
- ribavirino, pegiliuotų interferonų, adefoviro ar entekaviro, vartojamų gydyti hepatitą B ar C;
- probenecido (vaisto nuo podagros). Probenecido ir Valganciclovir Sandoz vartojimas tuo pačiu laiku gali padidinti gancikloviro kiekį Jūsų kraujyje;
- mikofenolato mofetilio (vartojamo po organų persodinimo);
- vinkristino, vinblastino, adriamicino, hidroksikarbamido ar panašių vaistų nuo vėžio;
- cidofoviro ar foskarneto, vartojamų nuo virusinės infekcijos;
- trimetoprimo, trimetroprimo ir sulfonamidų derinių, dapsono, (antibiotikų);
- pentamidino (vaisto, vartojamo parazitų sukeltoms ligoms ar plaučių infekcinėms ligoms gydyti);
- flucitozino ar amfotericiną B (priešgrybelinių vaistų).
Valganciclovir Sandoz vartojimas su maistu ir gėrimais
Valganciclovir Sandoz reikia vartoti valgant. Jeigu dėl kokių nors priežasčių negalite valgyti, vis tiek įprastu laiku turite išgerti reikiamą Valganciclovir Sandoz dozę.
Nėštumas, žindymo laikotarpis ir vaisingumas
Jeigu esate nėščia, žindote kūdikį, manote, kad galbūt esate nėščia, arba planuojate pastoti, tai prieš vartodama šį vaistą, pasitarkite su gydytoju arba vaistininku.
Jeigu esate nėščia, nevartokite Valganciclovir Sandoz, nebent gydytojas rekomenduoja vartoti. Valganciclovir Sandoz vartojimas nėštumo metu gali pakenkti Jūsų negimusiam kūdikiui.
Jeigu esate žindyvė, Valganciclovir Sandoz turite nevartoti. Jeigu gydytojas nori pradėti Jus gydyti Valganciclovir Sandoz, turite nutraukti kūdikio žindymą prieš pradedant vartoti šių tablečių.
Valganciclovir Sandoz vartojimo metu vaisingo amžiaus moterys turi taikyti veiksmingą kontracepciją.
Vyrai, kurių partnerės gali pastoti, turi naudoti prezervatyvus, kol vartoja Valganciclovir Sandoz ir 90 parų po to, kai gydymas būna baigtas.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
Jei vartodami šį vaistą jaučiate svaigulį , nuovargį, drebulį ar sumišimą, nevairuokite mašinos ir nedirbkite su jokiais įrankiais ar mechanizmais.
Prieš vartojant bet kokį vaistą, būtina pasitarti su gydytoju arba vaistininku.
3. Kaip vartoti Valganciclovir Sandoz
Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
Su tabletėmis reikia elgtis atsargiai, jų negalima laužyti ar smulkinti. Valganciclovir Sandoz tabletes turite nuryti sveikas ir, jei įmanoma, valgio metu. Jei netyčia palietėte apgadintą tabletę, kruopščiai nusiplaukite rankas muilu ir vandeniu. Jei miltelių nuo tablečių pateko į akis, rūpestingai išplaukite jas steriliu vandeniu, o jeigu jo neturite, – paprastu švariu vandeniu.
Kad vaisto nebūtų perdozuota, tablečių vartokite tiksliai tiek, kiek nurodė gydytojas.
Valganciclovir Sandoz tabletės turi būti vartojamos, jeigu tik įmanoma, su maistu, – žiūrėkite 2 skyrių.
Vaikams ir paaugliams, kuriems reikalingas dozės priderinimas, yra kitų tinkamų dozavimo formų.
Suaugusiesiems
CMV ligos profilaktika pacientams po transplantacijos
Turite pradėti vartoti tabletes per pirmąsias 10 parų po transplantacijos.
Rekomenduojama dozė yra dvi tabletės KARTĄ per parą.
Turite tęsti šios dozės vartojimą iki 100 parų po transplantacijos. Jeigu Jums persodintas inkstas, gydytojas gali patarti vartoti šių tablečių 200 parų.
Aktyvaus CMV retinito gydymas AIDS pacientams (vadinamas įvadinis gydymas)
Rekomenduojama Valganciclovir Sandoz dozė yra dvi tabletės DU KARTUS per parą 21 parą (tris savaites).
Nevartokite šios dozės ilgiau negu 21 parą, jei gydytojas nenurodė, nes tai gali padidinti galimo šalutinio poveikio riziką.
Ilgesnis gydymas, kad neleisti pasikartoti aktyviam uždegimui CMV retinitu sergantiems AIDS pacientams (vadinamas palaikomasis gydymas)
Rekomenduojama dozė yra 2 tabletės KARTĄ per parą. Stenkitės vartoti tabletes kasdien tuo pačiu laiku. Gydytojas pasakys, kaip ilgai vartoti Valganciclovir Sandoz. Jei tebegydant šia doze retinitas blogėja, gydytojas gali nurodyti pakartoti įvadinį gydymą (kaip nurodyta pirmiau) arba gali nuspręsti skirti kitų vaistų CMV infekcijai gydyti.
Senyvi pacientai
Valganciclovir Sandoz senyviems pacientams netirtas.
Pacientams, kurių inkstų veikla sutrikusi
Jei Jūsų inkstai veikia ne kaip reikiant, gydytojas gali patarti kasdien vartoti mažiau tablečių arba jų vartoti kiekvieną savaitę tik tam tikromis dienomis. Labai svarbu vartoti tik tiek tablečių, kiek gydytojas paskyrė.
Pacientams, kurių kepenų veikla sutrikusi
Valgancikloviras pacientams, kurių sutrikusi kepenų veikla, netirtas.
Vartojimas vaikams ir paaugliams
CMV sukeltos ligos profilaktika pacientams po transplantacijos
Vaikai turi pradėti vartoti šį vaistą per 10 parų po organo persodinimo. Dozė gali skirtis atsižvelgiant į vaiko didumą ir turi būti geriama VIENĄ KARTĄ per parą. Remdamasis Jūsų vaiko ūgiu, kūno mase ir inkstų veikla tinkamiausią dozę nustatys gydytojas. Jūs turite toliau duoti šią dozę iki 100 parų. Jeigu Jūsų vaikui yra persodintas inkstas, gydytojas gali patarti vartoti tokią dozę iki 200 parų.
Ką daryti pavartojus per didelę Valganciclovir Sandoz dozę?
Jeigu suvartojote arba manote, kad suvartojote, daugiau tablečių negu reikėjo, nedelsdami kreipkitės į gydytoją arba vykite į ligoninę. Didesnės dozės negu paskirta vartojimas gali sukelti sunkių šalutinių reiškinių, ypač pakenkti kraujui arba inkstams. Dėl to Jus gali tekti gydyti ligoninėje.
Pamiršus pavartoti Valganciclovir Sandoz
Jei pamiršote išgerti tablečių, suvartokite praleistą dozę, kai tik prisiminsite, ir kitą gerkite įprastu laiku. Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistas tabletes.
Nustojus vartoti Valganciclovir Sandoz
Nenustokite vartoti savo vaisto, nebent tai daryti liepė Jūsų gydytojas.
Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
4. Galimas šalutinis poveikis
Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
Alerginės reakcijos
Ne daugiau kaip vienam iš 100 žmonių gali pasireikšti staigi ir sunki alerginė reakcija į valganciklovirą (anafilaksinis šokas). NUSTOKITE vartoti Valganciclovir Sandoz ir vykite į artimiausios ligoninės skubios pagalbos skyrių, jeigu pasireikš bet kuris toliau nurodytas pokytis:
- iškilas, niežintis odos išbėrimas (dilgėlinė);
- staigus gerklės, veido, lūpų ir burnos pabrinkimas, dėl kurio gali būti sunku ryti ar kvėpuoti;
- staigus rankų, pėdų ar kulkšnių patinimas.
Toliau išvardytas šalutinis poveikis, kuris buvo pasireiškęs gydymo valgancikloviru arba gancikloviru metu.
Labai dažnas (gali pasireikšti daugiau negu vienam iš 10 žmonių)
- Poveikis kraujui: sumažėjęs baltųjų kraujo ląstelių skaičius kraujyje (neutropenija), dėl kurio greičiau gali pasireikšti infekcija, taip pat kraujo pigmento, pernešančio deguonį, sumažėjimas (anemija), dėl kurio gali pasireikšti nuovargis ir dusulys fizinio krūvio metu.
- Poveikis kvėpavimui: dusulys ar apsunkintas kvėpavimas (dusulys).
- Poveikis skrandžiui ir virškinimo sistemai: viduriavimas.
Dažnas (gali pasireikšti ne daugiau kaip1 iš 10 žmonių)
- Poveikis kraujui: leukocitų (kraujo ląstelių, kovojančių su infekcija) skaičiaus sumažėjimas (leukopenija), kraujo plokštelių skaičiaus sumažėjimas (trombocitopenija), dėl kurio gali atsirasti mėlynių ir kraujuoti, taip pat kelių rūšių kraujo ląstelių sumažėjimas vienu metu (pancitopenija).
- Poveikis nervų sistemai: galvos skausmas, nemiga, skonio jutimo pokyčiai (disgeuzija), susilpnėjęs lietimo pojūtis (hipestezija), odos badymo ar dilgčiojimo pojūtis (parestezija), plaštakų ar pėdų jautrumo praradimas (periferinė neuropatija), galvos svaigimas, priepuoliai (traukuliai).
- Poveikis akims: akių skausmas, akių patinimas (edema), vidinio akies sluoksnio atsilupimas (tinklainės atšoka), drumzlių matymas.
- Poveikis ausims: ausų skausmas.
- Poveikis kvėpavimui: kosulys.
- Poveikis skrandžiui ir virškinimo sistemai: šleikštulys, skrandžio skausmas, vidurių užkietėjimas, pilvo pūtimas, virškinimo sutrikimas (dispepsija), rijimo sunkumas (disfagija).
- Poveikis odai: odos uždegimas (dermatitas), niežulys, naktinis prakaitavimas.
- Poveikis raumenims, sąnariams ir kaulams: nugaros skausmas, raumenų skausmas (mialgija), sąnarių skausmas (artralgija), raumenų sustingimas, mėšlungis.
- Infekcijos: grybelinė burnos infekcija (burnos kandidozė), bakterijų ar virusų sukeltos kraujo infekcija, minkštųjų audinių uždegimas (celiulitas), inkstų ar šlapimo pūslės uždegimas ar infekcija.
- Poveikis kepenims: kai kurių kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas, kurį galima nustatyti tik ištyrus kraują.
- Poveikis inkstams: normalios inkstų veiklos pokyčiai.
- Poveikis mitybai: apetito praradimas (anoreksija), svorio kritimas.
- Bendrasis poveikis: nuovargis, karščiavimas, skausmas, krūtinės skausmas, energijos praradimas (astenija), bendra bloga savijauta.
- Poveikis nuotaikai ir elgsenai: depresija, nerimas, sumišimas, neįprastos mintys.
Nedažnas (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 100 žmonių)
- Poveikis širdžiai: širdies plakimo pokyčiai (aritmija).
- Poveikis kraujotakai: kraujospūdžio sumažėjimas (hipotenzija), dėl kurio gali būti galvos svaigimas ar alpimas.
- Poveikis kraujui: kraujo ląstelių gamybos kaulų čiulpuose sumažėjimas.
- Poveikis nervams: drebėjimas ar virpėjimas (tremoras).
- Poveikis akims: raudonos, patinę akys (konjunktyvitas), nenormalus regėjimas.
- Poveikis ausims: kurtumas.
- Poveikis skrandžiui ar virškinimo sistemai: pilvo pūtimas, burnos išopėjimas, kasos uždegimas (pankreatitas), dėl kurio gali būti stiprus skrandžio ir nugaros skausmas.
- Poveikis odai: plaukų slinkimas (alopecija), niežintis išbėrimas ar patinimas (dilgėlinė), odos sausmė.
- Poveikis inkstams: kraujas šlapime (hematurija), inkstų nepakankamumas.
- Poveikis kepenims: kepenų fermento alaninaminotransferazės aktyvumo padidėjimas (tai galima nustatyti tik ištyrus kraują).
- Poveikis vaisingumui: vyrų nevaisingumas.
- Poveikis nuotaikai ir elgsenai: neįprasti nuotaikos ir elgesio pokyčiai, atotrūkis nuo realybės, pavyzdžiui, girdėjimas garsų ar matymas daiktų, kurių nėra, susijaudinimas.
Retas (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 1000 žmonių)
- Poveikis kraujui: visų rūšių kraujo ląstelių (eritrocitų, leukocitų ir trombocitų) gamybos kaulų čiulpuose nuslopinimas.
Vidinio akies sluoksnio atsilupimas (tinklainės atšoka) įvyko tik AIDS pacientams, kurie buvo gydomi valgancikloviru nuo CMV infekcijos.
Papildomas šalutinis poveikis vaikams ir paaugliams
Vaikams ir paaugliams bei suaugusiesiems pastebėti šalutinio poveikio atvejai yra panašūs.
Pranešimas apie šalutinį poveikį
Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai, užpildę interneto svetainėje www.vvkt.lt esančią formą, paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, tel: 8 800 73568, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.
5. Kaip laikyti Valganciclovir Sandoz
Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
Talpyklių tinkamumo laikas:
Po pirmojo atidarymo: 2 mėnesiai.
Ant etiketės, dėžutės ir talpyklės po „Tinka iki/EXP“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.
Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.
Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.
6. Pakuotės turinys ir kita informacija
Valganciclovir Sandoz sudėtis
- Veiklioji medžiaga yra valgancikloviras.
Kiekvienoje tabletėje yra 496,3 mg valgancikloviro hidrochlorido, atitinkančio 450 mg valgancikloviro (laisvosios bazės pavidalu). - Pagalbinės medžiagos. Tabletės branduolys: mikrokristalinė celiuliozė (PH101), krospovidonas (A tipo), povidonas (K30), stearino rūgštis 50. Tabletės plėvelė: Opadry Pink 15B24005, kurio sudėtis: hipromeliozė (3cP), hipromeliozė (6cP), titano dioksidas (E171), makrogolis 400, raudonasis geležies oksidas (E172), polisorbatas 80.
Valganciclovir Sandoz išvaizda ir kiekis pakuotėje
Valganciclovir Sandoz yra rožinės spalvos, ovalios, abipus išgaubtos plėvele dengtos tabletės (16,7 x 7,8 mm), kurių vienoje pusėje įspausta „J”, o kitoje – “156”
Aliuminio/PVC/aliuminio/OPA lizdinė plokštelė: 10, 30, 60, 90, 120 plėvele dengtų tablečių.
DTPE talpyklė su vaikų sunkiai atidaromu užsukamuoju polipropileno dangteliu: 60 plėvele dengtų tablečių.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
Tarptautinis pavadinimas | Valgancikloviras |
Vaisto stiprumas | 450mg |
Vaisto forma | plėvele dengtos tabletės |
Grupė | Vaistinis preparatas |
Pogrupis | Cheminis vaistas |
Vartojimas | vartoti per burną |
Registracijos numeris | LT/1/14/3662 |
Registratorius | Sandoz d.d., Slovėnija |
Receptinis | Receptinis |
Vaistas registruotas | 2014.12.11 |
Vaistas perregistruotas |
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
Valganciclovir Sandoz 450 mg plėvele dengtos tabletės
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 496,3 mg valgancikloviro hidrochlorido, atitinkančio 450 mg valgancikloviro (laisvosios bazės pavidalu).
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
3. FARMACINĖ FORMA
Plėvele dengta tabletė (tabletė).
Rožinės spalvos, ovalios, abipus išgaubtos plėvele dengtos tabletės (16,7 x 7,8 mm), kurių vienoje pusėje įspausta „J”, o kitoje – “156”.
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1. Terapinės indikacijos
Valganciclovir Sandoz yra skirtas įgyto imunodeficito sindromu (AIDS) sergantiems suaugusiems pacientams citomegaloviruso (CMV) sukelto retinito įvadiniam ir palaikomajam gydymui.
Valganciclovir Sandoz yra skirtas CMV sukeltos infekcinės ligos profilaktikai suaugusiesiems ir vaikams (nuo gimimo iki 18 metų), kurie neužsikrėtę CMV, tačiau jiems yra persodintas CMV infekuoto donoro solidinis organas.
4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Dozavimas
Dėmesio! Kad vaisto nebūtų perdozuota, būtina griežtai laikytis dozavimo rekomendacijų (žr. 4.4 ir 4.9 skyrius).
Išgertas valgancikloviras greitai ir ekstensyviai metabolizuojamas į ganciklovirą. Geriamojo valgancikloviro 900 mg dukart per parą dozė gydomuoju poveikiu ekvivalentiška 5 mg/kg kūno svorio dukart per parą į veną leidžiamo gancikloviro dozei.
Citomegaloviruso (CMV) sukelto retinito gydymas
Suaugusiesiems
CMV sukelto retinito pradinis gydymas
Aktyviu CMV retinitu sergantiems pacientams rekomenduojamoji dozė yra 900 mg valgancikloviro (dvi Valganciclovir Sandoz 450 mg tabletės) du kartus per parą 21 parą. Vaistinį preparatą geriau vartoti valgant. Užtęstas įvadinis gydymas didina toksinio poveikio kaulų čiulpams riziką (žr. 4.4 skyrių).
Palaikomasis CMV sukelto retinito gydymas
Po pradinio gydymo arba gydant neaktyvų CMV retinitą rekomenduojama dozė yra 900 mg valgancikloviro (dvi Valganciclovir Sandoz 450 mg tabletės) vieną kartą per parą. Vaistinį preparatą, jeigu įmanoma, reikia vartoti valgant. Pacientams, kurių retinitas blogėja, galima kartoti įvadinį gydymą, tačiau reikia turėti omenyje viruso atsparumo vaistiniam preparatui galimybę.
Vaikų populiacija
Valgancikloviro saugumas ir veiksmingumas gydant CMV sukeltą retinitą pakankamais ir gerai kontroliuotais pediatrinių pacientų klinikiniais tyrimais nenustatyti.
CMV ligos profilaktika persodinus solidinį organą
Suaugusiesiems
Pacientams, kuriems persodintas inkstas, rekomenduojamoji dozė yra 900 mg (dvi Valganciclovir Sandoz 450 mg tabletės) kartą per parą, pradedant pirmosiomis 10 parų po transplantacijos ir tęsiant iki šimtosios paros po transplantacijos. Profilaktika gali būti tęsiama iki 200 parų po transplantacijos (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).
Pacientams, kuriems persodintas kitoks nei inkstas solidinis organas, rekomenduojama dozė yra 900 mg (dvi Valganciclovir Sandoz 450 mg tabletės) kartą per parą, pradedant pirmosiomis 10 parų po transplantacijos ir baigiant šimtąja para po transplantacijos.
Jeigu tik įmanoma, tabletės turi būti geriamos valgant.
Vaikų populiacija
Persodintą solidinį organą turintiems vaikams (nuo gimimo), kuriems yra rizika susirgti CMV sukelta liga, rekomenduojama vieną kartą per parą Valganciclovir Sandoz dozė yra nustatoma remiantis kūno paviršiaus plotu (KPP) ir kreatinino klirensu (KK), nustatytu pagal Schwartz‘o formulę (KrKlS). Ši dozė apskaičiuojama pagal žemiau pateiktą lygtį:
Dozė vaikui (mg) = 7 x KPP x KrKlS (žiūrėkite žemiau pateiktas Mosteller’io KPP formulę ir Schwartz’o Kreatinino Klirenso formulę).
Jeigu pagal Schwartz’o formulę apskaičiuotas kreatinino klirensas yra didesnis nei 150 ml/min/1,73 m2, tuomet lygtyje reikia naudoti maksimalią reikšmę 150 ml/min/1,73 m2.
Mosteller’io lygtis
KrKl apskaičiuojamas naudojant Schwartz’o lygtį:
kur k = 0,45* jaunesniems nei 2 metų pacientams, 0,55 - nuo 2 iki < 13 metų berniukams ir nuo 2 iki 16 metų mergaitėms bei 0,7 - nuo 13 iki 16 metų berniukams. Vyresniems nei 16 metų pacientams reikia dozuoti kaip suaugusiesiems.
Pateiktos koeficiento k reikšmės yra pagrįstos kreatinino kiekio serume matavimais Jaffe metodu, o naudojant fermentinius metodus jas gali reikėti koreguoti.
* tam tikriems pogrupiams k reikšmę taip pat gali reikėti sumažinti (pvz., mažos kūno masės vaikams).
Vaikams, kuriems persodintas inkstas, rekomenduojamą vieną kartą per parą dozę mg (7 x KPP x KrKlS) reikia pradėti vartoti per 10 parų po transplantacijos ir tęsti iki 200‑osios paros po transplantacijos.
Vaikams ir paaugliams, kuriems yra persodintas kitoks negu inkstas solidinis organas, rekomenduojamą vieną kartą per parą dozę mg (7 x KPP x KrKlS) reikia pradėti vartoti per 10 parų po transplantacijos ir tęsti iki 100‑osios paros po transplantacijos.
Visas apskaičiuotas dozes reikia suapvalinti į viršų iki artimiausios 25 mg dalies, kad atitiktų faktiškai tiekiamą dozę. Jeigu apskaičiuotoji dozė viršija 900 mg, tuomet reikia skirti didžiausią paros dozę 900 mg. Tinkamesnė farmacinė forma yra geriamasis tirpalas, nes tai suteikia galimybę paskirti pagal aukščiau pateiktą formulę apskaičiuotą dozę. Vis dėlto valgancikloviro plėvele dengtų tablečių skirti galima, jeigu apskaičiuotos dozės nesiskiria daugiau kaip 10 % nuo turimų tablečių stiprumo ir pacientas geba tabletes nuryti. Pavyzdžiui, jeigu apskaičiuota dozė yra tarp 405 mg ir 495 mg, galima vartoti vieną 450 mg tabletę.
Profilaktikos taikymo laikotarpiu rekomenduojama reguliariai stebėti kreatinino kiekį serume, atkreipti dėmesį į ūgio ir kūno masės pokyčius bei atitinkamai pritaikyti dozę.
Specialios dozavimo instrukcijos
Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi
Reikia atidžiai stebėti kreatinino kiekį serume arba kreatinino klirensą. Dozavimo priderinimas yra būtinas pagal kreatinino klirensą, kaip parodyta toliau lentelėje (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).
Žinant kreatinino kiekį serume galima apskaičiuoti kreatinino klirensą (ml/min) pagal formulę:
Vyrų = 140 – amžius [metais]) × (kūno svoris [kg])
(72) × (0,011 × serumo kreatininas [mikromol/l])
Moterų = 0,85 x vyrų klirenso reikšmė
KrKl (ml/min.) |
Pradinė valgancikloviro dozė |
Palaikomoji arba profilaktinė valgancikloviro dozė |
≥ 60 |
900 mg (2 tabletės) dukart per parą |
900 mg (2 tabletės) kartą per parą |
40–59 |
450 mg (1 tabletė) dukart per parą |
450 mg (1 tabletė) kartą per parą |
25–39 |
450 mg (1 tabletė) kartą per parą |
450 mg (1 tabletė) kas antrą parą |
10–24 < 10 |
450 mg (1 tabletė) kas antrą parą Vaisto skirti nerekomenduojama |
450 mg (1 tabletė) dukart per savaitę Vaisto skirti nerekomenduojama |
Pacientams, kuriems taikoma hemodializė
Pacientams, kuriems taikoma hemodializė (KrKl < 10 ml/min.), dozavimo rekomendacijų pateikti negalima. Taigi Valganciclovir Sandoz plėvele dengtų tablečių šie pacientai turi nevartoti (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).
Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi
Ligonių, kurių kepenų veikla sutrikusi, gydymo valgancikloviro tabletėmis saugumas ir veiksmingumas netirtas (žr. 5.2 skyrių).
Vaikų populiacija
Dozavimas vaikams, kuriems persodintas solidinis organas, turi būti individualus ir pagrįstas paciento inkstų veiklos bei ūgio ir kūno masės rodmenimis.
Senyviems pacientams
Senyvų žmonių gydymo šiuo vaistiniu preparatu saugumas ir veiksmingumas nenustatytas.
Pacientams, kuriems yra sunki leukopenija, neutropenija, anemija, trombocitopenija ir pancitopenija Prieš pradedant gydyti reikia atsižvelgti į 4.4 skyriuje pateiktus nurodymus.
Jei gydymo Valganciclovir Sandoz metu reikšmingai pablogėja hemograma, reikia spręsti, ar gydyti kraujo ląstelių augimo faktoriais, ir (arba) nutraukti dozavimą (žr. 4.4 skyrių).
Vartojimo metodas
Valganciclovir Sandoz tabletės vartojamos per burną ir, kai tik įmanoma, turi būti geriamos valgio metu (žr. 5.2 skyrių).
Atsargumo priemonės prieš ruošiant ar vartojant vaistinį preparatą
Tablečių negalima laužyti ir smulkinti. Kadangi Valganciclovir Sandoz laikomas potencialiu teratogenu ir kancerogenu žmogui, tvarkant sulūžusias tabletes reikia laikytis atsargumo (žr. 4.4 skyrių). Reikia vengti lūžusių ar susmulkintų tablečių tiesioginio kontakto su oda ar gleivine. Jeigu toks kontaktas įvyksta, sąlyčio vietą kruopščiai nuplaukite vandeniu ir muilu, akis gerai išplaukite steriliu vandeniu, o jeigu jo nėra, – paprastu vandeniu.
Vaikams, kurie nesugeba nuryti, gali būti vartojama kita farmacinė forma, pvz., milteliai geriamajam tirpalui.
4.3. Kontraindikacijos
Valganciclovir Sandoz vartoti negalima pacientams, kurių padidėjęs jautrumas valganciklovirui, ganciklovirui ar bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
Kadangi valgancikloviro cheminė struktūra yra panaši į acikloviro ir valacikloviro, tarp šių vaistinių preparatų gali būti kryžminė padidėjusio jautrumo reakcija. Taigi Valganciclovir Sandoz negalima vartoti pacientams, kurių jautrumas aciklovirui ir valaciklovirui yra padidėjęs.
Valganciclovir Sandoz draudžiama vartoti žindymo laikotarpiu (žr. 4.6 skyrių).
4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Prieš pradedant gydyti valgancikloviru pacientas turi būti informuotas apie galimą riziką vaisiui. Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad gancikloviras sukelia mutageninį, teratogeninį, aspermatogeninį, kancerogeninį poveikį ir slopina patelių vaisingumą. Taigi Valganciclovir Sandoz reikia laikyti potencialiu žmogaus teratogenu ir kancerogenu, galinčiu sukelti apsigimimus ir vėžį (žr. 5.3 skyrių). Taip pat manoma, kad Valganciclovir Sandoz tikriausiai sukelia laikiną arba nuolatinį spermatogenezės slopinimą. Vaisingo amžiaus moterį būtina informuoti, kad gydymo metu reikia taikyti patikimą kontracepciją. Vyrą būtina informuoti, kad gydymo metu ir bent 90 parų po to reikia taikyti barjerinį kontracepcijos metodą, nebent vyras būtų tikras, kad partnerei nėra pastojimo rizikos (žr. 4.6, 4.8 ir 5.3 skyrius).
Valganciklovirui būdinga galimybė sukelti kancerogeniškumą ir toksinį poveikis vaisingumui yra ilgalaikė.
Pacientams, gydomiems valgancikloviru (ir gancikloviru), buvo pastebėta sunki leukopenija, neutropenija, anemija, trombocitopenija, pancitopenija, kaulų čiulpų slopinimas ir aplazinė anemija. Jei absoliutus neutrofilų skaičius mažesnis kaip 500 ląstelių/ml, trombocitų skaičius mažesnis kaip 25 000/ml arba hemoglobino kiekis mažesnis kaip 8 g/dl, gydymo pradėti negalima (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).
Kai profilaktika tęsiama ilgiau nei 100 parų, turi būti pagalvota apie galimą leukopenijos ir neutropenijos riziką (žr. 4.2, 4.8 ir 5.1 skyrius).
Valganciclovir Sandoz turi būti vartojamas atsargiai pacientams, kuriems yra iš anksčiau sumažėjęs kraujo ląstelių skaičius arba anksčiau buvo su vaistiniais preparatais susijęs kraujo ląstelių skaičiaus sumažėjimas, taip pat pacientams, kuriems taikoma radioterapija.
Gydymo metu rekomenduojama reguliariai stebėti bendro kraujo tyrimo rodmenis ir trombocitų skaičių. Pacientų, kurių inkstų veikla sutrikusi, bei vaikų kraują reikia tirti dažniau (bent jau kiekvieno apsilankymo transplantologijos klinikoje metu). Jeigu pasireiškia sunki leukopenija, neutropenija, anemija ir (arba) trombocitopenija, rekomenduojama apsvarstyti, ar nereikia gydyti kraujo ląstelių augimo faktoriais ir (arba) nutraukti dozavimą (žr. 4.2 skyrių).
Po vienkartinės 900 mg valgancikloviro dozės gancikloviro biologinis pasisavinimas yra apie 60 %, palyginti su maždaug 6 % biologiniu pasisavinimu išgėrus 1000 mg gancikloviro (kapsulėmis). Pernelyg didelė ekspozicija gancikloviru gali būti susijusi su gyvybei pavojingomis nepageidaujamomis reakcijomis. Taigi pradedant gydyti ir pereinant nuo įvadinio gydymo prie palaikomojo reikia tiksliai laikytis dozavimo rekomendacijų. Taip reikia elgtis ir geriamą ganciklovirą keičiant valgancikloviru, nes gancikloviro kapsulių negalima pakeisti tokiu pačiu Valganciclovir Sandoz tablečių skaičiumi. Pereinantis nuo gancikloviro kapsulių pacientas turi būti informuotas apie perdozavimo riziką, jeigu vartos Valganciclovir Sandoz tablečių daugiau, negu paskirta (žr. 4.2 ir 4.9 skyrius).
Pacientams, kurių inkstų veikla sutrikusi, dozavimą būtina priderinti remiantis kreatinino klirensu (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius ).
Valganciclovir Sandoz plėvele dengtų tablečių turi būti nevartojama hemodializuojamiems pacientams (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).
Gauta pranešimų apie traukulius pacientams, kurie vartojo imipenemo-cilastatino kartu su gancikloviru. Valgancikloviro turi būti nevartojama kartu su imipenemu-cilastatinu, nebent galima nauda persvertų galimą riziką (žr. 4.5 skyrių).
Vienu metu gydant valgancikloviru ir (a) didanozinu, (b) vaistiniais preparatais, kurie slopina kaulų čiulpus (pvz., zidovudinu) arba (c) inkstų funkciją veikiančiomis medžiagomis, pacientą reikia atidžia stebėti dėl papildomo toksinio poveikio požymių (žr. 4.5 skyrių).
Atliekant pacientų, kuriems persodinami organai, CMV infekcijos profilaktinio gydymo valgancikloviru kontroliuojamą klinikinį tyrimą (detalizuotą 5.1 skyriuje), į jį nebuvo įtraukti pacientai, kuriems persodinti plaučiai ir žarnos. Taigi patirtis šioje pacientų grupėje yra ribota.
4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika
Vaistų sąveikos su valgancikloviru
In vivo vaistų sąveika su Valganciclovir Sandoz netirta. Kadangi valgancikloviras ekstensyviai ir greitai metabolizuojamas į ganciklovirą, su gancikolviru susijusios vaistų sąveikos galima laukti ir valganciklovirui.
Vaistų sąveikos su gancikloviru
Imipenemas-cilastatinas
Gauta pranešimų apie traukulius pacientams, vartojusiems imipenemo-cilastatino kartu su gancikloviru. Šių vaistinių preparatų kartu turi būti nevartojama, nebent galima nauda nusveria galimą riziką (žr. 4.4 skyrių).
Probenecidas
Dėl probenecido, vartojamo kartu su geriamuoju gancikloviru, statistiškai reikšmingai sumažėjo gancikloviro klirensas (20 %), sukėlęs statistiškai reikšmingą gancikloviro ekspozicijos padidėjimą (40 %). Šie pokyčiai atitinka sąveikos mechanizmą, susijusį su konkurencija dėl sekrecijos inkstų kanalėliuose. Taigi pacientus, vartojančius probenecido kartu su Valganciclovir Sandoz, reikia atidžiai stebėti dėl gancikloviro toksinio poveikio.
Trimetoprimas
Kartu vartojant trimetoprimo ir geriamojo gancikloviro kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos nepastebėta. Vis dėlto, toksinio poveikio galimybė būna didesnė, nes abu vaistiniai preparatai slopina kaulų čiulpus, todėl vartoti kartu abiejų vaistinių preparatų galima tik jeigu potenciali nauda persveria riziką.
Mikofenolato mofetilis
Kadangi tiek mikofenolato mofetilis (MMF), tiek gancikloviras gali sukelti neutropeniją ir leukopeniją, pacientai turi būti stebimi dėl papildomo toksinio poveikio.
Stavudinas
Kartu vartojant stavudino ir geriamojo gancikloviro kliniškai reikšmingų sąveikų nepastebėta.
Zidovudinas
Zidovudino vartojant kartu su geriamuoju gancikloviru, nedaug (17 %), bet statistiškai reikšmingai, padidėjo zidovudino AUC. Be to, vartojant kartu su zidovudinu buvo polinkis į mažesnes gancikloviro koncentracijas, nors tai nebuvo statistiškai reikšminga. Kadangi ir zidovudinas, ir gancikloviras gali sukelti neutropeniją ir anemiją, kai kurie pacientai gali netoleruoti kartu taikomo gydymo visa doze (žr. 4.4 skyrių).
Didanozinas
Nustatyta, kad kartu su gancikloviru (tiek leidžiamuoju į veną, tiek geriamuoju) vartojant didanozino jo koncentracija plazmoje visada būdavo didesnė. Yra stebėta, kad vartojant po 3 ir 6 gramus geriamojo gancikloviro per parą, didanozino AUC padidėja nuo 84 % iki 124 %; leidžiant gancikloviro į veną po 5 mg/kg ir 10 mg/kg dozėmis per parą, didanozino AUC padidėja nuo 38 % iki 67 %. Kliniškai reikšmingo poveikio gancikloviro koncentracijai nebuvo. Pacientus reikia atidžiai stebėti, ar nepasireiškia didanozino toksinis poveikis (žr. 4.4 skyrių).
Kiti antiretrovirusiniai vaistiniai preparatai (įskaitant ŽIV, HBV/ HCV infekcijai gydyti)
Esant kliniškai reikšmingoms gancikloviro ir kitų antivirusinių vaistų, slopinančių žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) arba HBV/ HCV, koncentracijoms plazmoje vargu ar galimas sinergistinis arba antagonistinis poveikis tiek gancikloviro, tiek ir kitų antivirusinių vaistinių preparatų veiklumui.
Kadangi citochromas P450 menkai dalyvauja valgancikloviro ir gancikloviro metabolizme, valgancikloviro ar gancikloviro metabolinės sąveikos galimybė yra maža. Be to, gancikloviras nėra nei P-glikoproteino substratas, nei daro poveikį UDP-gliukuroniltransferazei (fermentui UGT). Dėl to laikoma neįtikėtina valgancikloviro ar gancikloviro metabolinė ir vaistų transporto sąveika su šių klasių antivirusiniais vaistiniais preparatais:
- ne nukleozido atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais (NNATI), pavyzdžiui, rilpivirinu, etravirinu, efavirenzu;
- proteazės inhibitoriais (PI), pavyzdžiui, darunaviru, bocepreviru ir telapreviru;
- skverbties inhibitoriais (susijungimo inhibitoriais ir CCR5 koreceptorių antagonistais), pavyzdžiui, enfuvirtidu ir maraviroku;
- ŽIV integrazės gijos pernašos inhibitoriais (angl. INSTI), pavyzdžiui, raltegraviru.
Kadangi gancikloviras išskiriamas pro inkstus glomerulų filtracijos ir aktyvios sekrecijos kanalėliuose būdu (žr. 5.2 skyriuje), valgancikloviro vartojimas kartu su antivirusiniais vaistiniais preparatais, kurie taip pat šalinami sekrecijos kanalėliuose būdu, gali pakeisti valgancikloviro ir (arba) kartu vartojamo vaistinio preparato koncentraciją plazmoje. Tokių vaistinių preparatų pavyzdžiai yra nukleozido (nukleotido) analogo atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai (NATI) (įskaitant vartojamus HBV infekcijos gydymui), pavyzdžiui, lamivudinas, emtricitabinas, tenofoviras, adefoviras ir entekaviras. Be to, gancikloviro inkstų klirensas gali būti sumažėjęs dėl vaistinių preparatų, tokių kaip cidofoviras, foskarnetas, NATI (pvz., tenofoviras, adefoviras), sukelto toksinio poveikio inkstams. Valgancikloviro vartojimas kartu su bet kuriuo iš minėtų vaistinių preparatų turi būti svarstomas tik tuomet, kai manoma, kad galima nauda nusveria galimą riziką (žr. 4.4 skyrių).
Kitos galimos vaistų sąveikos
Kai valgancikloviro vartojama kartu ar skiriama prieš pat ar iškarto po kitų vaistinių preparatų, slopinančių greitai besidalijančių ląstelių replikaciją (tokių ląstelių yra kaulų čiulpuose, sėklidėse, odos pamatiniame sluoksnyje ir virškinamojo trakto gleivinėje), gali padidėti toksinis poveikis. Tokio tipo vaistinių preparatų pavyzdžiai yra dapsonas, pentamidinas, flucitozinas, vinkristinas, vinblastinas, adriamicinas, amfotericinas B, trimetoprimo ir sulfonamidų deriniai, nukleozido analogai, hidroksikarbamidas bei pegiliuoti interferonai ir (arba) ribavirinas (kartu su bocepreviru ar telapreviru arba be jų).
Valgancikloviro vartojimas kartu su visais minėtais vaistiniais preparatais turi būti apsvarstytas tik jeigu galima nauda viršija galimą riziką (žr. 4.4 skyrių).
4.6. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis
Nėštumas
Duomenų apie Valganciclovir Sandoz vartojimą nėštumo metu nėra. Jo veiklus metabolitas gancikloviras lengvai prasiskverbia per žmogaus placentą. Remiantis gancikloviro farmakologiniu veikimo mechanizmu ir tyrimuose su gyvūnais nustatytu gancikloviro toksiniu poveikiu reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių), yra teorinė teratogeninio poveikio žmogui rizika. Valganciclovir Sandoz nėštumo metu turi būti nevartojama, nebent gydymo nauda moteriai persveria galimą teratogeninio pakenkimo riziką kūdikiui.
Žindymas
Nežinoma, ar gancikloviras išskiriamas su motinos pienu, bet į tokią galimybę ir sunkų šalutinį poveikį žindomam kūdikiui negali būti neatsižvelgta. Taigi žindymas turi būti nutrauktas (žr. 4.3 skyrių).
Vaisingumas
Vaisingo amžiaus moterį būtina informuoti, kad gydymo metu reikia taikyti patikimą kontracepciją. Vyrą būtina informuoti, kad gydymo metu ir bent 90 parų po to reikia taikyti barjerinį kontracepcijos metodą, nebent vyras būtų tikras, kad partnerei nėra pastojimo rizikos (žr. 5.3 skyrių).
4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas.
Gauta pranešimų apie sukeltus traukulius, mieguistumą, svaigulį, ataksiją ir/ar konfūziją, susijusius su Valganciclovir Sandoz ir gancikloviro vartojimu. Jeigu jie pasireiškia, toks poveikis gali paveikti budrumo reikalaujančias užduotis, įskaitant paciento gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus.
4.8. Nepageidaujamas poveikis
a) Saugumo duomenų santrauka
Išgertas valgancikloviras greitai ir ekstensyviai metabolizuojamas į ganciklovirą, taigi valgancikloviras yra gancikloviro pirmtakas. Tikėtina, kad nepageidaujamas poveikis, kuris, kaip žinoma, yra susijęs su gancikloviro vartojimu, taip pat gali pasireikšti vartojant valgancikloviro. Visi nepageidaujami reiškiniai, nustatyti atliekant klinikinius valgancikloviro tyrimus, anksčiau buvo pastebėti vartojant gancikloviro.
Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta dažniausiai, vartojant valgancikloviro suaugusiesiems, yra neutropenija, anemija ir viduriavimas.
Valgancikloviras dažniau gali sukelti viduriavimą negu į veną leidžiamas gancikloviras. Be to, neutropeniją ir leukopeniją valgancikloviras sukelia dažniau, negu per burną vartojamas gancikloviras.
Valgancikloviru gydant CMV retinitu sergančius AIDS pacientus sunki neutropenija (< 500 neutrofilinių ląstelių/mikrolitre) pastebėta dažniau, negu gydant valgancikloviru pacientus, kuriems persodintas solidinis organas (žr. 4.4 skyrių).
Toliau lentelėje yra pateiktas nepageidaujamų reakcijų, apie kurias pranešta valgancikloviro, geriamojo gancikloviro arba į veną vartojamo gancikloviro klinikinių tyrimų metu, dažnumas. Šios reakcijos klinikinių tyrimų metu pastebėtos AIDS sergantiems pacientams CMV retinito pradinio arba palaikomojo gydymo metu, taip pat pacientams, kuriems buvo atliekama CMV infekcijos profilaktika po kepenų, inkstų arba širdies persodinimo. Šioje lentelėje žodis skliaustuose „sunkus” reiškia, kad konkrečiu dažnumu pasitaikė tiek lengva ar vidutinio sunkumo, tiek sunki ar pavojinga gyvybei reakcija.
Profilaktiką suaugusiems pacientams su persodintu inkstu, kuriems buvo didelė CMV sukeltos ligos (D+ / R-) rizika, pratęsus iki 200 dienų, valganciclovir bendrasis saugumo pobūdis nepakito. Leukopenija buvo pastebėta šiek tiek dažniau 200 dienų pogrupyje, o neutropenijos, anemijos ir trombocitopenijos dažnis abiejose grupėse buvo panašus.
b) Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje
Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.
Organų sistema |
Labai dažnas (≥ 1/10) |
Dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10) |
Nedažnas (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100) |
Retas ( nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000) |
Infekcijos ir infestacijos |
|
Burnos kandidozė, sepsis (bakteriemija, viremija), celiulitas, šlapimo takų infekcija |
|
|
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai |
(Sunki) neutropenija, anemija |
Sunki anemija, (sunki) trombocitopenija, (sunki) leukopenija, (sunki) pancitopenija |
Kaulų čiulpų slopinimas |
Aplazinė anemija |
Imuninės sistemos sutrikimai |
|
|
Anafilaksinė reakcija |
|
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai |
|
Apetito pablogėjimas, anoreksija |
|
|
Psichikos sutrikimai |
|
Depresija, nerimas, sumišimas, mąstymo sutrikimai |
Susijaudinimas, psichozinis sutrikimas, haliucinacijos |
|
Nervų sistemos sutrikimai |
|
Galvos skausmas, nemiga, disgeuzija (skonio jutimo sutrikimas), hipestezija, parestezija, periferinė neuropatija, svaigulys, traukuliai |
Drebulys |
|
Akių sutrikimai |
|
Geltonosios dėmės edema, tinklainės atšokimas, stiklakūnio drumzlės, akių skausmas |
Regos sutrikimai, konjunktyvitas |
|
Ausų ir labirintų sutrikimai |
|
Ausų skausmas |
Kurtumas |
|
Širdies sutrikimai |
|
|
Aritmija |
|
Kraujagyslių sutrikimai |
|
|
Kraujospūdžio sumažėjimas |
|
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai |
Dusulys |
Kosulys |
|
|
Virškinimo trakto sutrikimai |
Viduriavimas |
Šleikštulys, vėmimas, pilvo skausmas, viršutinės pilvo dalies skausmas, dispepsija, vidurių užkietėjimas, meteorizmas, disfagija |
Pilvo pūtimas, burnos išopėjimas, pankreatitas |
|
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai |
|
(Sunkus) kepenų veiklos sutrikimas, šarminės fosfatazės, aspartataminotransferazės aktyvumo padidėjimas |
Alaninamino-transferazės aktyvumo padidėjimas |
|
Odos ir poodinio audinio sutrikimai |
|
Dermatitas, naktinis prakaitavimas, niežėjimas |
Alopecija, dilgėlinė, odos sausumas |
|
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai |
|
Nugaros, raumenų, sąnarių skausmas, mėšlungis |
|
|
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai |
|
Kreatinino klirenso sumažėjimas, inkstų veiklos sutrikimas |
Hematurija, inkstų nepakankamu-mas |
|
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai |
|
|
Vyrų nevaisingumas |
|
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai |
|
Nuovargis, karščiavimas, drebulys, skausmas, krūtinės skausmas, negalavimas, astenija |
|
|
Tyrimai |
|
Svorio sumažėjimas, kreatinino kiekio kraujyje padidėjimas |
|
|
Sunki trombocitopenija gali būti susijusi su gyvybei pavojingu kraujavimu.
Tinklainės atšoka yra pastebėta tik AIDS sergantiems pacientams, valgancikloviru gydytiems nuo CMV sukelto retinito.
c) Vaikų populiacija
Valgancicloviras tirtas 179 vaikams (nuo 3 savaičių iki 16 metų amžiaus) su persodintu solidiniu organu, kuriems buvo rizika susirgti CMV sukeliama liga, bei 133 naujagimiams (nuo 2 iki 31 dienos amžiaus), sergančiais simptomine įgimta CMV sukelta liga, esant ekspozicijos gancikloviru trukmei nuo 2 iki 200 parų.
Klinikinių tyrimų su vaikais metu su gydymu susijusios nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta dažniausiai, buvo viduriavimas, pykinimas, neutropenija, leukopenija ir anemija.
Pacientų, kuriems persodintas solidinis organas, atveju, bendrasis saugumo pobūdis vaikams ir suaugusiesiems buvo panašus. Vis dėlto, tam tikri nepageidaujami reiškiniai, tokie kaip viršutinių kvėpavimo takų infekcija, karščiavimas, pilvo skausmas ir dizurija, kurie gali būti būdingi vaikų populiacijai, buvo pastebėti dažniau vaikams, negu suaugusiesiems. Be to, dviejų atliktų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavusiems vaikams buvo persodintas solidinis organas, metu neutropenija pasireiškė šiek tiek dažniau, palyginus su suaugusiųjų klinikiniais tyrimais, tačiau sąsajos tarp neutropenijos ir infekcinių nepageidaujamų reiškinių vaikų populiacijoje nebuvo.
Vaikų, kuriems persodintas inkstas, gydymo valgancikloviru pratęsimas iki 200 parų nebuvo susijęs su bendruoju nepageidaujamų reiškinių dažnio padidėjimu. Sunkios neutropenijos (absoliutus neutrofilų skaičius < 500/mikrolitre) dažnis buvo didesnis vaikams su persodintu inkstu, gydytiems iki 200‑osios paros, palyginus su iki 100‑osios paros gydytais vaikais ir palyginus su suaugusiais pacientais, kuriems persodintas inkstas, gydytais iki 100‑osios paros arba 200‑paros (žr. 4.4 skyrių).
Duomenų apie naujagimių ar kūdikių, sergančių simptomine įgimta CMV infekcija, gydymą valgancikloviru yra nedaug, tačiau atrodo, kad jo saugumas atitinka žinomą valgancikloviro/ gancikloviro saugumo pobūdį.
Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas
Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.
4.9. Perdozavimas
Valgancikloviro perdozavimo patirtis
Vienam suaugusiam žmogui, keletą parų vartojusiam bent 10 kartų didesnes dozes už rekomenduojamas pagal jo inkstų veiklos sutrikimo laipsnį (kreatinino klirensą), išsivystė mirtinas kaulų čiulpų slopinimas (aplazija).
Manoma, kad perdozavus valgancikloviro gali padidėti ir toksinis poveikis inkstams (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).
Mažinant perdozuoto valgancikloviro kiekį kraujo plazmoje pacientams gali būti naudinga hemodializė ir hidracija (žr. 5.2 skyrių).
Į veną leidžiamo gancikloviro perdozavimo patirtis
Pranešimų apie į veną leidžiamo gancikloviro perdozavimą gauta atliekant klinikinius tyrimus ir vaistiniam preparatui jau patekus į rinką. Keliuose iš šių atvejų pranešimų apie šalutinius reiškinius nebuvo. Daugumai pacientų pasireiškė vienas ar daugiau iš toliau išvardytų šalutinių reiškinių:
- Toksinis poveikis kraujodarai: pancitopenija, kaulų čiulpų slopinimas, kaulų čiulpų aplazija, leukopenija, neutropenija, granulocitopenija.
- Toksinis poveikis kepenims: hepatitas, kepenų veiklos sutrikimas.
- Toksinis poveikis inkstams: pacientams, kuriems inkstų funkcija sutrikusi iš anksčiau, hematurijos padidėjimas, ūminis inkstų nepakankamumas, kreatinino kiekio kraujyje padidėjimas.
- Toksinis poveikis virškinimo traktui: pilvo skausmas, viduriavimas, vėmimas.
- Toksinis poveikis nervų sistemai: išplitęs tremoras, traukuliai.
5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
5.1. Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė – sisteminio poveikio antivirusiniai vaistai, nukleozidai ir nukleotidai, išskyrus atvirkštinės transkriptazės inhibitorius, ATC kodas – J05A B14.
Veikimo mechanizmas
Valgancikloviras yra gancikloviro L-valilo esteris (vaisto pirmtakas). Išgertą valganciklovirą žarnų ir kepenų esterazės greitai ir ekstensyviai metabolizuoja į ganciklovirą. Gancikloviras yra sintetinis 2’-deoksiguanozino analogas; in vitro ir in vivo jis slopina pūslelinės (herpes) virusų replikaciją. Jam jautrūs šie žmonių virusai: žmogaus citomegalovirusas (HCMV), paprastosios pūslelinės 1 tipo ir 2 tipo virusas (HSV-1 ir HSV-2), žmogaus pūslelinės 6 tipo, 7 tipo ir 8 tipo virusas (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr virusas (EBV), juostinės pūslelinės virusas (VZV) ir hepatito B virusas (HBV).
CMV infekuotose ląstelėse virusų proteinkinazė pUL97 iš pradžių ganciklovirą fosforilina į gancikloviro monofosfatą. Toliau jį fosforilina ląstelių kinazės į gancikloviro trifosfatą, kuris paskui ląstelėse lėtai metabolizuojamas. Nustatyta, kad vykstant gancikloviro trifosfato metabolizmui HSV ir HCMV infekuotose ląstelėse jo pusinės eliminacijos periodas yra atitinkamai 18 valandų ir nuo 6 iki 24 valandų po gancikloviro pašalinimo iš tarpląstelinio tarpo. Kadangi fosforilinimas daugiausia priklauso nuo virusų kinazės, gancikloviras pirmiausiai fosforilinamas virusų infekuotose ląstelėse.
Gancikloviras veikia virusus slopindamas jų DNR sintezę. Tai vyksta tokiu būdu: a) konkurenciškai slopinamas viruso DNR polimerazės atliekamas deoksiguanozino trifosfato įjungimas į DNR, b) gancikloviro trifosfatas įsijungia į viruso DNR, dėl to nutrūksta viruso DNR ilgėjimas (elongacija) arba jis vyksta labai ribotai.
Antivirusinis veiksmingumas
In vitro gancikloviro antivirusinis veiksmingumas vertinant pagal IC50 CMV atžvilgiu svyruoja nuo 0,08 mM (0,02 mg/ml) iki 14 mM (3,5 mg/ml).
Klinikinis antivirusinis valgancikloviro veiksmingumas nustatytas gydant AIDS sergančius pacientus, kuriems neseniai diagnozuotas CMV retinitas. CMV išsiskyrimas su šlapimu sumažėjo nuo 46 % (32 iš 69 pacientų) tyrimo pradžioje iki 7 % (4 iš 55 pacientų) po keturių savaičių gydymo valgancikloviru.
Klinikinis veiksmingumas ir saugumas
Suaugusieji
CMV sukelto retinito gydymas
Pacientai, kuriems neseniai nustatytas CMV retinitas, atsitiktiniu būdu suskirstyti į įvadinio gydymo grupes: gydomi valgancikloviro tabletėmis po 900 mg dukart per parą arba į veną leidžiamu gancikloviru po 5 mg/kg dukart per parą. Pacientų, kuriems nustatyta fotografinis CMV retinito progresavimas, dalis ketvirtąją savaitę abiejose gydymo grupėse buvo panaši – 7 iš 70 intraveniniu gancikloviru ir 7 iš 71 valgancikloviru gydytų pacientų.
Po įvadinio gydymo visiems šiame tyrime dalyvavusiems pacientams buvo tęsiamas palaikomasis gydymas valgancikloviru po 900 mg kartą per parą. Laiko nuo randomizacijos iki CMV retinito progresavimo vidurkis (mediana) įvadinio ir palaikomojo gydymo valgancikloviro grupėje buvo 226 (160) paros, o įvadinio gydymo intraveniniu gancikloviru ir palaikomojo gydymo valgancikloviru grupėje – 219 (125) parų.
CMV infekcijos profilaktika po transplantacijos
Dvigubai koduoto, dvigubai aklo su aktyviu klinikiniu palyginimu tyrimo metu tirti pacientai, kuriems persodinta širdis, kepenys arba inkstas (pacientai, kuriems persodinti plaučiai arba virškinimo traktas, netirti) ir kuriems buvo didelė CMV ligos rizika (D+/R-). Pacientams buvo skiriama arba valgancikloviro (po 900 mg kartą per parą), arba gancikloviro (po 1000 mg triskart per parą), pradedant pirmosiomis 10 parų po transplantacijos ir baigiant šimtąja para po persodinimo. CMV ligos (CMV sindromo + invazinės audinių ligos) dažnumas per pirmuosius 6 mėnesius po persodinimo buvo 12,1 % valgancikloviro vartojusių pacientų grupėje (n=239) ir 15,2 % gancikloviro vartojusių pacientų grupėje (n=125). Dauguma pacientų susirgo baigus profilaktiką (po šimtosios paros); profilaktikos valgancikloviru grupėje tai įvyko vėliau negu profilaktikos gancikloviru grupėje. Ūminio atmetimo dažnumas per pirmuosius 6 mėnesius buvo 29,7 % valgancikloviro grupėje, palyginti su 36,0 % gancikloviro grupėje; transplantą prarado tiek pat, t. y. po 0,8 %, abiejų grupių pacientų.
Dvigubai koduoto, placebu kontroliuojamo tyrimo metu tirti 326 pacientai, kuriems persodintas inkstas ir kuriems grėsė didelė CMV ligos rizika (D+/R-), siekiant įvertinti pratęstos nuo 100 iki 200 parų po transplantacijos CMV profilaktikos valgancikloviru veiksmingumą ir saugumą. Pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti (1:1) į vartojančius valgancikloviro (po 900 mg kartą per parą) pradedant pirmosiomis 10 parų po transplantacijos ir baigiant 200-tąja para po organo persodinimo, arba baigiant 100-tąja para po transplantacijos, toliau tiems pacientams 100 parų skiriant placebo.
Pacientų, kurie susirgo CMV liga per pirmuosius 12 mėnesių po organo persodinimo, dalis nurodyta toliau lentelėje.
Numatytų gydyti pacientų, kurie po inksto persodinimo per 12 mėnesių A susirgo CMV liga1, procentas
|
Valgancikloviras
900 mg kartą per parą 100 parų (N = 163) |
Valgancikloviras
900 mg kartą per parą 200 parų (N = 155) |
Skirtumas tarp gydomųjų grupių |
Pacientai, kuriems patvirtinta arba įtariama CMV liga2 |
71 (43,6%) [35,8% ; 51,5%] |
36 (23,2%) [16,8% ; 30,7%] |
20,3% [9,9% ; 30,8%] |
Pacientai, kuriems patvirtinta CMV liga |
60 (36,8%) [29,4% ; 44,7%] |
25 (16,1%) [10,7% ; 22,9%] |
20,7% [10,9% ; 30,4%] |
1 CMV liga apibūdinama kaip CMV sindromas arba kaip CMV invazija į audinius.
2 Patvirtinta CMV – tai kliniškai patvirtintas CMV ligos atvejis. Pacientams CMV liga buvo įtariama, jei 52 savaitę nebuvo atliktas vertinimas ir CMV liga nebuvo patvirtinta iki šio laiko.
A Rezultatai, nustatyti tiriant iki 24 mėnesių atitiko rezultatus, gautus tiriant iki 12 mėnesių. Patvirtinta arba įtariama CMV liga sirgo 48,5% pacientų, gydytų 100 parų, palyginti su 34,2% % pacientų, kurie gydyti 200 parų; skirtumas tarp gydomųjų grupių buvo 14,3% [3,2 %; 25,3%].
Pacientams, po inksto persodinimo profilaktiškai vartojusiems valgancikloviro iki 200-tosios paros po transplantacijos, buvo reikšmingai mažesnė rizika susirgti CMV liga, negu pacientams, kurie CMV profilaktiką valgancikloviru baigė šimtąją parą po transplantacijos.
Transplanto išlikimo, kaip ir biopsija patvirtinto ūminio jo atmetimo, dažnis abiejose grupėse buvo panašus. Transplanto išlikimo procentas 12-tą mėnesį po organo persodinimo buvo 98,2 % (160 iš 163) skiriant profilaktiką 100 parų ir 98,1 % (152 iš 155), kai profilaktika truko 200 parų. Gauta pranešimų, kad iki 24 mėnesių po organo persodinimo įvyko keturi papildomi transplanto netekimo atvejai – visi 100 parų vaisto vartojusiųjų grupėje. Biopsija patvirtintų ūminių atmetimų dažnis 12-tą mėnesį po transplantacijos taikant profilaktiką 100 parų buvo 17,2% (28 iš 163) ir 11,0% (17 iš 155) – 200 parų. 200 parų profilaktikos grupėje iki 24 mėnesio po transplantacijos buvo vienas papildomas transplanto netekimo atvejis.
Virusų atsparumas
Ilgai vartojant valganciklovirą virusai gali tapti atsparūs ganciklovirui dėl virusinės kinazės geno (UL97), lemiančio gancikloviro monofosforilinimą, mutacijų arba virusinės polimerazės geno (UL54) mutacijų selekcijos. Virusai, kuriuose yra UL97 geno mutacijų, būna atsparūs tik ganciklovirui, o virusai, kuriuose yra UL54 geno mutacijų, gali būti kryžmiškai atsparūs ir kitiems antivirusiniams vaistiniams preparatams, kurių taikinys taip pat yra virusinė polimerazė.
CMV retinito gydymas
CMV, išskirtų iš viename klinikiniame tyrime dalyvavusių CMV retinitu sergančių 148 pacientų polimorfonuklearinių leukocitų (PMNL), genotipo analizės duomenimis, po 3, 6, 12 ir 18 gydymo valgancikloviru mėnesių buvo atitinkamai 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % ir 15,3 % UL97 mutacijų.
CMV ligos profilaktika po transplantacijos
Aktyvaus palyginamojo preparato vartojimas
Genotipo analizės būdu tirtas polimorfonukleariniuose leukocituose esančių CMV atsparumas. Vienais atvejais bandiniai atrinkti šimtąją parą (profilaktikos tiriamuoju vaistu pabaigoje), kitais – įtarus CMV ligą iki 6 mėnesių po transplantacijos. Iš 245 pacientų, atsitiktinės atrankos būdu priskirtų vartoti valganciklovirą, šimtąją parą tyrimui buvo atrinkti 198 bandiniai; atsparumo ganciklovirui mutacijų nenustatyta. Tai nesiskiria nuo atsparumo ganciklovirui mutacijų dažnumo po profilaktikos gancikloviru: šioje grupėje mutacijų nustatyta dviejuose iš 103 (1,9 %) tirtų bandinių.
Iš 245 pacientų, atsitiktinės atrankos būdu priskirtų vartoti valganciklovirą, ištirti 50 pacientų bandiniai įtarus CMV ligą; atsparumo mutacijų nenustatyta. Iš 127 pacientų, atsitiktinės atrankos būdu priskirtų vartoti ganciklovirą, ištirti 29 pacientų bandiniai įtarus CMV ligą; dviejuose bandiniuose nustatyta mutacijų, taigi atsparumo dažnumas – 6,9 %.
Pratęstos profilaktikos nuo 100 iki 200 parų po transplantacijos tyrimas
Buvo atlikta genotipinė analizė, naudojant UL54 ir UL97 genus, išskirtus iš virusų, ekstrahuotų iš 72 pacientų, kurie atitiko atsparumo analizės kriterijus: tai pacientai, kuriems buvo teigiama viremija (> 600 kopijų/ml) baigus profilaktiką ir (arba) pacientai, kuriems patvirtinta CMV liga iki 12 mėnesio (52 savaičių) po transplantacijos. Kiekvienoje gydymo grupėje trims pacientams buvo iš anksčiau nustatyta atsparumo ganciklovirui mutacija.
Vaikų populiacija
CMV sukelto retinito gydymas
Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Valganciclovir Sandoz tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis apie CMV infekcijos gydymą pacientams, kurių imuninė sistema yra susilpnėjusi (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).
CMV sukeltos ligos profilaktika po transplantacijos
II fazės farmakokinetikos ir saugumo klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavusiems vaikams (nuo 4 mėnesių iki 16 metų amžiaus, n = 63) su persodintu solidiniu organu vartojant valgancikloviro vieną kartą per parą iki 100 parų pagal dozavimo vaikams algoritmą (žr. 4.2 skyrių), susidarė panaši ekspozicija, kaip ir suaugusiųjų organizme (žr. 5.2 skyrių). Stebėsena po gydymo truko 12 savaičių. CMV D/R serologinė būklė prieš pradedant tyrimą buvo: 40 % atvejų D+/R-, 38 % - D+/R+, 19 % - D-/R+ ir 3 % - D-/R-. CMV virusas buvo nustatytas 7 pacientams. Pastebėtos nepageidaujamos reakcijos į vaistą buvo panašaus pobūdžio, kaip suaugusiems pacientams (žr. 4.8 skyrių).
IV fazės toleravimo klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo vaikai su persodintu inkstu (nuo 1 iki 16 metų amžiaus, n = 57), vartoję valgancikloviro dozę vieną kartą per parą ne ilgiau kaip 200 parų pagal dozavimo algoritmą (žr. 4.2 skyrių), metu CMV infekcijos dažnis buvo mažas. Stebėsena po gydymo truko 24 savaites. CMV D/R serologinė būklė prieš pradedant tyrimą buvo tokia: D+ / R+ - 45 %, D+ / R- - 39 %, D- / R+ - 7 %, D- / R- - 7 %, o ND / R+ - 2 % visų atvejų. CMV viremija buvo nustatyta 3 pacientams, o vienam pacientui CMV sindromas buvo įtartas, tačiau nepatvirtintas CMV PGR centrinėje laboratorijoje. Pastebėtos nepageidaujamos reakcijos buvo panašaus pobūdžio, kaip ir suaugusiems pacientams (žr. 4.8 skyrių).
Šie duomenys pagrindžia veiksmingumo suaugusiesiems duomenų ekstrapoliaciją vaikams ir suteikia dozavimo rekomendacijas vaikams.
I fazės farmakokinetikos ir saugumo klinikiniame tyrime dalyvavusių pacientų (nuo 3 savaičių iki 125 parų amžiaus, n = 14), su persodinta širdimi, kurie 2 dienas iš eilės gavo vieną valgancikloviro dozę pagal dozavimo vaikams algoritmą (žr. 4.2 skyrių), organizme susidarė panaši ekspozicija, kaip ir suaugusių pacientų organizme (žr. 5.2 skyrių). Saugumo pobūdis atitiko kitų klinikinių tyrimų su vaikais ir suaugusiaisiais metu nustatytą saugumo pobūdį, nors pacientų skaičius ir ekspozicija valgancikloviru šio klinikinio tyrimo metu buvo riboti.
Įgimta CMV infekcija
Gancikloviro ir (arba) valgancikloviro veiksmingumas ir saugumas buvo tirtas dviejų klinikinių tyrimų su naujagimiais ir kūdikiais, sirgusiais įgimta simptomine CMV infekcija, metu.
Pirmojo tyrimo metu vienkartinės valgancikloviro dozės (dozės intervalas 14-16-20 mg/kg dozei) farmakokinetika ir saugumas buvo tirtas su 24 naujagimiais (nuo 8 iki 34 parų amžiaus), sirgusiais simptomine įgimta CMV liga (žr. 5.2 skyrių). Antivirusinis gydymas naujagimiams buvo taikytas 6 savaites, 19 iš 24 pacientų 4 savaites buvo taikytas gydymas geriamuoju valgancikloviru, o likusias 2 savaites jie buvo gydyti gancikloviru į veną. Kitiems 5 pacientams beveik visą tyrimo laiką buvo taikytas gydymas gancikloviru į veną. Antrojo tyrimo metu buvo palygintas šešių savaičių trukmės gydymo valgancikloviru veiksmingumas ir saugumas su gydymu šešis mėnesius 109 naujagimiams ir kūdikiams nuo 2 iki 30 parų amžiaus, sirgusiems įgimta simptomine CMV liga. Visi kūdikiai 6 savaites vartojo geriamojo valgancikloviro 16 mg/kg dozę du kartus per parą. Norint užbaigti 6 mėnesių trukmės gydymo kursą, po 6 gydymo savaičių šiems kūdikiams atsitiktine tvarka santykiu 1:1 buvo paskirta arba tęsti gydymą tokia pačia valgancikloviro doze, arba vartoti priderintą placebą.
Pagal tirtąją indikaciją šiuo metu skirti valganciklovirą nerekomenduojama. Išvadų apie valgancikloviro saugumą ir veiksmingumą padarymui minėtų tyrimų sandara ir gauti rezultatai buvo pernelyg riboti.
5.2. Farmakokinetinės savybės
Farmakokinetinės valgancikloviro savybės nustatytos tiriant pacientus, kuriems buvo teigiamos ŽIV ir CMV serologinės reakcijos, AIDS ir CMV retinitu sergančius pacientus, taip pat pacientus, kuriems persodintas solidinis organas.
Absorbcija
Valgancikloviras yra gancikloviro pirmtakas. Jis gerai absorbuojamas iš virškinimo trakto ir žarnos sienelėje bei kepenyse greitai ir ekstensyviai metabolizuojamas į ganciklovirą. Sisteminė gancikloviro ekspozicija yra laikina ir maža. Absoliutus gancikloviro biologinis pasisavinimas iš valgancikloviro pagal visų pacientų grupių tyrimo rezultatus yra apie 60 %; organizmo ekspozicija gancikloviru būna panaši kaip ir jo suleidus į veną (žr. toliau). Palyginimui – išgėrus 1000 mg gancikloviro (kapsulių), jo biologinis pasisavinimas yra 6–8 %.
Valgancikloviras pacientų, kurių ŽIV teigiamos ir CMV teigiamos serologinės reakcijos, organizme
Sisteminė pacientų, kurių ŽIV teigiamos ir CMV teigiamos serologinės reakcijos, ekspozicija vartojant vieną savaitę du kartus per parą gancikloviro ir valgancikloviro
Rodiklis |
Gancikloviras (5 mg/kg į veną) n = 18 |
Geriamasis valgancikloviras (900 mg) n = 25 |
|
Gancikloviras |
Valgancikloviras |
||
AUC (0–12 val.) (mg val./ml) |
28,6 ± 9,0 |
32,8 ± 10,1 |
0,37 ± 0,22 |
Cmax (mg/ml) |
10,4 ± 4,9 |
6,7 ± 2,1 |
0,18 ± 0,06 |
Nustatyta, kad gancikloviro veiksmingumas ilginant laiką iki CMV retinito progresavimo koreliuoja su sistemine ekspozicija (AUC).
Valgancikloviras pacientams, kuriems persodintas solidinis organas
Pacientų, kuriems persodintas solidinis organas, sisteminė ekspozicija, kai nusistovėjusi pusiausvyrinė apykaita) kasdien geriamais gancikloviru ir valgancikloviru:
Rodikliai |
Gancikloviras |
Valgancikloviras (900 mg kartą per parą) |
Gancikloviras |
||
AUC (0 – 24 val.) (mg.val./ml) |
28,0 ± 10,9 |
46,3 ± 15,2 |
Cmax (mg/ml) |
1,4 ± 0,5 |
5,3 ± 1,5 |
Pacientų, kuriems persodinta širdis, inkstas ar kepenys, gydytų geriamuoju valgancikloviru, vartojamu pagal inkstų funkcijos dozavimo algoritmą, sisteminė ekspozicija gancikloviru buvo panaši.
Maisto poveikis
Gancikloviro AUC buvo proporcinga valgancikloviro dozei (nuo 450 iki 2625 mg) tik jei vaistinis preparatas vartojamas su maistu. Vartojant rekomenduojamą valgancikloviro 900 mg dozę su maistu vidutinės gancikloviro AUC ir Cmax reikšmės buvo didesnės, negu vartojant vaistą prieš valgį (atitinkamai apie 30 % ir 14 %). Kai valgancikloviro vartojama su maistu, ekspozicijos gancikloviru svyravimai tarp individų būna mažesni. Atliekant klinikinius tyrimus valgancikloviras buvo vartojamas tik su maistu. Dėl to rekomenduojama, kad valgancikloviras būtų vartojamas su maistu (žr. 4.2 skyrių).
Pasiskirstymas
Kadangi valgancikloviras greitai paverčiamas gancikloviru, valgancikloviro jungimasis su baltymais netirtas. Kai gancikloviro koncentracija nuo 0,5 iki 51 mg/ml, susijungusio su plazmos baltymais jo būna nuo 1 % iki 2 %. Į veną leidžiamo gancikloviro pasiskirstymo tūris (Vd) esant jo pusiausvyrinei apykaitai yra 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114).
Biotransformacija
Valgancikloviras greitai ir ekstensyviai metabolizuojamas į ganciklovirą; kitokių metabolitų nenustatyta. Davus išgerti žymėtojo gancikloviro vienkartinę 1000 mg dozę, išmatose ir šlapime nė vieno metabolito nebūna daugiau kaip 1–2 %.
Eliminacija
Vartojant valgancikloviro pagrindinis valgancikloviro (gancikloviro pavidalu) išsiskyrimo būdas yra glomerulų filtracija ir aktyvi sekrecija inkstų kanalėliuose. Inkstų klirensas sudaro 81,5 % ± 22 % (n = 70) gancikloviro sisteminio klirenso. Gancikloviro vidutinis populiacijos tariamasis klirensas pacientams, kurių kreatinino klirensas didesnis nei 60 ml/min, , apskaičiuotas post-hoc Bajeso metodu yra 14,05 ± 4,13 l/valandą. Pacientams, kurių inkstų veikla sutrikusi (kreatinino klirensas yra nuo 40 iki 60 ml/min), vidutinis tariamasis gancikloviro klirensas yra 8,46 ± 1,67 l/val., ir 7,00 ± 1,08 l/val., kai kreatinino klirensas yra nuo 25 iki 40 ml/min. Valgancikloviro metabolito gancikloviro pusinės eliminacijos iš ŽIV ir CMV seropozityvių ligonių organizmo laikas yra 4,1 ± 0,9 valandos.
Ypatingos populiacijos
Sutrikusi inkstų funkcija
Silpnėjant inkstų veiklai mažėja iš valgancikloviro susidarančio gancikloviro klirensas ir atitinkamai ilgėja galutinis pusinės eliminacijos laikas. Todėl pacientams, kurių inkstų veikla sutrikusi, dozavimą reikia koreguoti (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).
Hemodializuojami pacientai
Pacientams, kuriems atliekamos hemodializės, valgancikloviro 450 mg plėvele dengtų tablečių dozavimo rekomendacijų pateikti negalima, nes viena valgancikloviro dozė, reikalinga šiems pacientams, yra mažesnė už esančią tabletėje 450 mg dozę. Taigi šiems pacientams valgancikloviro plėvele dengtų tablečių vartoti negalima (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).
Sutrikusi kepenų funkcija
Ligonių, kurių kepenų veikla sutrikusi, gydymo Valganciclovir Sandoz plėvele dengtomis tabletėmis saugumas ir veiksmingumas netirtas. Dėl kepenų funkcijos sutrikimo gancikloviro farmakokinetika neturėtų kisti, nes jis yra šalinamas per inkstus, todėl konkrečios dozavimo rekomendacijos nėra pateiktos.
Cistine fibroze sergantys pacientai
I fazės farmakokinetikos klinikinio tyrimo metu 31 pacientui su persodintais plaučiais, kuriam yra cistinė fibrozė (CF) arba jos nėra (16 CF / 15 CF nėra), buvo taikyta profilaktika po transplantacijos valgancikloviro 900 mg paros doze. Šis tyrimas parodė, kad cistinė fibrozė bendrajai vidutinei sisteminei pacientų, kuriems persodinti plaučiai, ekspozicijai gancikloviru statistiškai reikšmingos įtakos nedaro. Pacientų, kuriems persodinti plaučiai, ekspozicija gancikloviru buvo panaši į tą, kuri, kaip buvo įrodyta, yra veiksminga CMV sukeltos ligos profilaktikai pacientams, kuriems yra persodintas kitoks solidinis organas.
Vaikų populiacija
II fazės farmakokinetikos ir saugumo klinikiniame tyrime dalyvavę vaikai (nuo 4 mėnesių iki 16 metų amžiaus, n = 63), kuriems persodintas solidinis organas, valgancikloviro vartojo vieną kartą per parą iki 100 parų. Farmakokinetikos parametrai pagal organo tipą ir amžiaus grupes buvo panašūs ir palygintini su suaugusių tiriamųjų. Modeliuojant populiacinę farmakokinetiką parodyta, kad biologinis prieinamumas buvo maždaug 60 %. Teigiamą įtaką klirensui darė tiek kūno paviršiaus plotas, tiek inkstų veikla.
I fazės farmakokinetikos ir saugumo klinikiniame tyrime dalyvavę vaikai (nuo 3 savaičių iki 125 parų amžiaus, n = 14), kuriems persodinta širdis, valgancikloviro vartojo dvi tyrimo dienas vieną kartą per parą. Remiantis populiacine farmakokinetika apskaičiuota, kad vidutinis biologinis prieinamumas buvo 64 %.
Šių dviejų klinikinių tyrimų ir suaugusiųjų populiacinės farmakokinetikos duomenų palyginimas rodo, kad visose amžiaus grupėse, įskaitant suaugusiuosius, AUC0-24h intervalai buvo labai panašūs. Vidutinės AUC0‑24h ir Cmax vertės taip pat buvo panašios visose jaunesnių nei 12 metų amžiaus vaikų amžiaus grupėse, nors per visas vaikų amžiaus grupes buvo vidutinių AUC0-24h ir Cmax verčių mažėjimo tendencija, kuri, pasirodė, koreliuoja su amžiaus didėjimu. Ši tendencija buvo dar akivaizdesnė klirenso ir pusinio gyvavimo laiko (t1/2) vidurkiams, tačiau to galima tikėtis, nes klirensas priklauso nuo kūno masės, ūgio ir inkstų veikos pokyčių, susijusių su pacientų augimu, kaip parodyta populiacinės farmakokinetikos modeliavimu.
Iš šių dviejų klinikinių tyrimų modeliavimu apytikriai apskaičiuotas gancikloviro AUC0-24h intervalas, taip pat AUC0-24h, Cmax, Kl, t ½ vidurkiai ir standartiniai nuokrypiai atitinkamose vaikų amžiaus grupėse, lyginant su suaugusiųjų duomenimis, yra apibendrinti žemiau pateiktoje lentelėje:
FK parametras |
Suaugusieji* |
Vaikai |
|||
≥ 18 metų (n = 160) |
< 4 mėnesiai (n = 14) |
4 mėn. - ≤ 2 metai (n = 17) |
> 2 - < 12 metų (n = 21) |
≥ 12 metų – 16 metų (n = 25) |
|
AUC0-24h (µg.val./ml) |
46,3 ± 15,2 |
68,1 ± 19,8 |
64,3 ± 29,2 |
59,2 ± 15,1 |
50,3 ± 15,0 |
AUC0-24val. intervalas |
15,4 – 116,1 |
34 - 124 |
34 - 152 |
36 - 108 |
22 – 93 |
Cmax (µg /ml) |
5,3 ± 1,5 |
10,5 ± 3,36 |
10,3 ± 3,3 |
9,4 ± 2,7 |
8,0 ± 2,4 |
Klirensas (l/val) |
12,7 ± 4,5 |
1,25 ± 0,473 |
2,5 ± 2,4 |
4,5 ± 2,9 |
6,4 ± 2,9 |
t1/2 (val.) |
6,5 ± 1,4 |
1,97 ± 0,185 |
3,1 ±1,4 |
4,1 ± 1,3 |
5,5 ± 1,1 |
* parinkta iš klinikinio tyrimo PV 16000 ataskaitos
Valgancicloviro dozavimas vieną kartą per parą abiejų aukščiau aprašytų klinikinių tyrimų metu buvo pagrįstas kūno paviršiaus ploto (KPP) ir kreatinino klirenso (KK) rodmenimis, gautais pagal modifikuotą Schwartz’o formulę, ir buvo apskaičiuotas naudojant 4.2 skyriuje pateiktą dozavimo algoritmą.
Be to, gancikloviro farmakokinetika vartojant valgancikloviro buvo vertinta dviejų klinikinių tyrimų su naujagimiais ir kūdikiais, sirgusiais įgimta simptomine CMV infekcija, metu. Pirmojo tyrimo metu 24 simptomine įgimta CMV liga sirgusiems nuo 8 iki 34 parų amžiaus naujagimiams buvo švirkščiamos 6 mg/kg gancikloviro dozės į veną du kartus per parą. Po to pacientai buvo gydyti geriamuoju valgancikloviru, kuomet valgancikloviro miltelių geriamajam tirpalui dozė buvo nuo 14 mg/kg iki 20 mg/kg du kartus per parą, o bendroji gydymo trukmė buvo 6 savaitės. Vartojama 16 mg/kg du kartus per parą valgancikloviro miltelių geriamajam tirpalui dozė naujagimiams sykėlė tokią pačią ekspoziciją gancikloviru, kaip ir 6 mg/kg du kartus per parą gancikloviro dozė į veną, ir taip pat pasiekė panašią ekspoziciją gancikloviru, kokia sbūna suaugusių pacientų organizme vartojant veiksmingą 5 mg/kg dozę į veną.
Antrojo klinikinio tyrimo metu 109 naujagimiai nuo 2 iki 30 parų amžiaus 6 savaites vartojo 16 mg/kg kūno masės valgancikloviro miltelių geriamajam tirpalui dozę du kartus per parą, o po to 96 iš 109 tyrime dalyvavusių pacientų atsitiktine tvarka buvo paskirta 6 mėnesius toliau vartoti arba valgancikloviro, arba placebo. Vis dėlto AUC0-12val. vidurkis buvo mažesnis, palyginus su vidutinėmis AUC0-12val reikšmėmis pirmajame tyrime. Toliau esančioje lentelėje pateikti AUC, Cmax, ir t ½ vidurkiai bei jų standartiniai nuokrypiai, lyginant su suaugusių pacientų duomenimis.
FK parametras |
Suaugusieji |
Vaikai (naujagimiai ir kūdikiai) |
||
5 mg/kg GAN Vienkartinė dozė |
6 mg/kg GAN du kartus per parą |
16 mg/kg VAL du kartus per parą |
16 mg/kg VAL du kartus per parą |
|
AUC 0-∞ (µg val./ml) |
25,4 ± 4,32 |
- |
- |
- |
AUC10- 12val (µg val./ml) |
- |
38,2 ± 42,7 |
30,1 ± 15,1 |
20,85 ± 5,40 |
Cmax(µg /ml) |
9,03 ± 1,26 |
12,9 ± 21,5 |
5,44 ± 4,0 |
- |
t1/2 (val.) |
3,32 ± 0,47 |
2,52 ± 0,55 |
2,98 ± 1,26 |
2,98 ± 1,12 |
GAN = Gancikloviras, vartotas į veną. VAL = Valgancikloviras, geriamasis.
Šie duomenys yra per maži, kad leistų daryti išvadas apie veiksmingumą ir pateikti dozavimo rekomendacijas vaikams, kuriems yra įgimta CMV infekcija.
5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Valgancikloviras yra gancikloviro pirmtakas, todėl tai, kas žinoma apie gancikloviro poveikį, tinka ir valganciklovirui. Valgancikloviro toksiškumas, pastebėtas atliekant ikiklinikinius jo saugumo tyrimus, buvo toks pat, kaip ir gancikloviro; jį sukėlė ekspozicija gancikloviru, kuri buvo tokia pati arba mažesnė už ekspoziciją, kuri būna žmogui, vartojančiam pradinę dozę.
Buvo pastebėtas gonadotoksinis (sėklidžių ląstelių netekimas) ir nefrotoksinis poveikis (uremija, ląstelių degeneracija), kuris buvo negrįžtamas, taip pat mielotoksinis poveikis (anemija, neutropenija, limfocitopenija) ir toksinis poveikis virškinimo traktui (gleivinės ląstelių nekrozė), kurie buvo laikini.
Kitais tyrimais nustatyta, kad gancikloviras veikia mutageniškai, kancerogeniškai, teratogeniškai, embriotoksiškai, aspermatogeniškai (mažina patinų vaisingumą), taip pat slopina patelių vaisingumą.
6. FARMACINĖ INFORMACIJA
6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas
Tabletės branduolys
Mikrokristalinė celiuliozė (PH101)
Krospovidonas (A tipo)
Povidonas K-30
Stearino rūgštis 50
Tabletės plėvelė
Opadry Pink 15B24005, kurio sudėtis:
Hipromeliozė (3 cP)
Hipromeliozė (6 cP)
Titano dioksidas (E171)
Makrogolis 400
Raudonasis geležies oksidas (E172)
Polisorbatas 80
6.2. Nesuderinamumas
Duomenys nebūtini.
6.3. Tinkamumo laikas
3 metai.
Talpyklės:
Po pirmojo atidarymo: 2 mėnesiai
6.4. Specialios laikymo sąlygos
Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.
6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys
Aliuminio/PVC/aliuminio/OPA lizdinė plokštelė: 10, 30, 60, 90, 120 plėvele dengtų tablečių.
DTPE talpyklė užsukta vaikų sunkiai atidaromu užsukamuoju polipropileno dangteliu su aliuminio masės įdėklu ir medvilnės užpildu: 60 plėvele dengtų tablečių.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti
Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.
Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.
Populiariausios ligos
Rekomenduojamos gydymo įstaigos
-
+185-24+161
-
+44-7+37
-
+20-4+16
-
+15-6+9
-
+9-5+4
- Daugiau gydymo įstaigų
Anekdotai
-
Mesti rūkyti labai lengva, asmeniskai aš tai padariau jau 74 kartus.
- Daugiau anekdotų
Dienos Klausimas
Ar jau teko išbandyti naują vaistą vitamino D trūkumui gydyti „Defevix”, vartojamą tik 1 kartą per mėnesį ?