FEIBA

VIII koaguliacijos faktoriaus antiinhibitoriaus-koagulianto kompleksas, 2500V, milteliai ir tirpiklis injekciniam ar infuziniam tirpalui

Vartojimas: leisti į veną
Registratorius: Baxter AG, Austrija
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: VIII koaguliacijos faktoriaus antiinhibitoriaus-koagulianto kompleksas

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

FEIBA 2 500 V milteliai ir tirpiklis injekciniam/infuziniam tirpalui

VIII koaguliacijos faktoriaus antiinhibitoriaus – koagulianto kompleksas

1. BENDROJI INFORMACIJA

• Pareiškėjas

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vienna Austrija

• Gamintojas

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Vienna

Austrija

• Registracija kitose EEE valstybėse

Danija, Suomija

Pateikta registruoti Austrijoje, Airijoje, Norvegijoje ir Slovėnijoje

• Paraiškos tipas

• Harmonizacija

• • Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

Ne

• • Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

Ne

• • Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

Ne

• • Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pa-čios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

Ne.

• • Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka

(core SPC (toliau - SPC))?

• • Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo

2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Ne.

• Referencinis vaistinis preparatas

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nėra būtina.

• ĮŽANGA

Vaistinis preparatas FEIBA 2500 V milteliai ir tirpiklis injekciniam/infuziniam tirpalui registruojamas nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 8(3) str. („pilna byla, pagrįsta savais tyrimais“). Registruojamas vaistinis preparatas yra 1996 m. registruoto vaistinio preparato FEIBA 500 V milteliai ir tirpiklis injekciniam/infuziniam tirpalui linijinė plėtra.

Vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra VIII koaguliacijos faktoriaus antiinhibitoriaus – koagulianto kompleksas (angl. Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity –FEIBA), gaminamas iš žmogaus kraujo plazmos. FEIBA 2500 V yra balti, beveik balti ar šiek tiek žalsvi liofilizuoti milteliai arba puri masė, prieš vartojant tirpinami 50 ml injekciniame steriliame vandenyje. Preparatas leidžiamas į veną.

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2S)

• Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

INN

Nėra.

Cheminis pavadinimas Netaikoma.

Ph.Eur. Netaikoma.

Gamintojo rekomenduojamas pavadinimas Activated Prothrombin Complex Concentrate (aPCC) ATC kodas

B02BD03

Prekinis pavadinimai FEIBA arba FEIBA NF

S.1.2. Struktūra

Preparatas yra iš esmės akyvuotas protrombino komplekso koncentratas (aPCC), kurio aktyvumas matuojamas FEIBA vienetais ( VIII faktoriaus inhibitorius neutralizavimo aktyvumo) vienetais.

Veikliosios medžiagos sudėtyje yra neaktyvuotų II, IX ir X faktorių, taip pat aktyvuoto VII faktoriaus; VIII faktoriaus koagulianto antigeno (F VIII C:Ag), kurio koncentracija 0,1 V/1 V FEIBA.

S.1.3. Bendrosios savybės

Preparatas yra iš esmės aktyvuotas protrombino komplekso koncentratas (aPCC), vartojamas hemofilijos A ir B gydymui pacientams, kuriems yra susidarę antikūnai (inhibitoriai), neutralizuojantys VIII faktoriaus aktyvumą. FEIBA aktyvumas matuojamas FEIBA vienetais ( VIII faktoriaus inhibitorius neutralizavimo aktyvumo) vienetais.

• Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.3.2.1. Gamintojas (-ai)

Gamyba yra vykdoma keliose gamybos vietose.

Gamintojai, vykdantys gamybą nuo užšaldytos kraujo plazmos atšildymo:

Baxter AG (1-4 gamybos pakopos) Industriestrasse 131

A-1221 Vienna Austrija

ir

Baxter AG (5-8 gamybos pakopos) Benatzkygasse 2-6

A-1221 Vienna Austrija

Taip pat nurodyti gamintojai, atliekantys veikliosios medžiagos tarpinių produkto kokybės kontrolės ir proceso kontrolės tyrimus:

Kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos gamintojo atitikimo GGP pateikti.

S.3.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas. Pagrindinės 2 pagrindinės gamybos proceso stadijos:

• Frakcionavimas ir veikliosios medžiagos ir gamyba.

•  Virusų kiekio sumažinimas ir inaktyvavimas. Pateikta detali gamybos proceso schema.

Visos gamybos pakopos ir proceso metu atliekamos kontrolės detaliai aprašytos. S.3.2.3. Medžiagų kontrolė

Pradinė medžiaga yra žmogaus kraujo plazma.

Plazmos paruošimas yra aprašytas pagrindinėje plazmos byloje (PMF), sertifikuotoje EMA. PMF sertifikavimas kasmet atnaujinamas.

Pateikti visų pradinių medžiagų analizės sertifikatai.

S.3.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Du gamybos etapai identifikuoti kaip kritiniai, nurodyti S.3.2.2. skyriuje. Abu etapai susiję su virusų pašalinimu ar inaktyvavimu. Virusų pašalinimo tyrimai atliekami vadovaujanti gairėmis Note for Guidance on Virus Validation Studies (CPMP/BWP/268/95).

Išskiriami du tarpiniai produktai kontroliuojami pagal patvirtintas specifikacijas, jų kontrolei naudojamų analitinių procedūrų aprašymai pateikti:

S.3.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Gamybos procesas validuotas. Validavimo duomenys pateikti. Procesas yra tinkamas, kontroliuojamas ir atsikartojantis. S.3.2.6. Gamybos proceso raida

Vaistinės medžiagos proceso išvystymo metu nanofiltracijos etapas įtrauktas kaip gamybos proceso pakeitimas. Įrodyta, kad po nanofiltracijos FEIBA biocheminės ir biofizinės savybės, apibūdinčios jos struktūrą ir funkcines savybes, išliko tokios pačios.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Veiklioji medžiaga yra aktyvuotas protrombino komplekso koncentratas, kurio aktyvumas išreiškiamas

FEIBA (factor eight inhibitor bypassing activity) vienetais.

Veikliojoje medžiagoje taip pat yra neaktyvios formos faktoriai II, IX ir X, ir aktyvuotas faktorius VII, faktoriaus VIII koagulianto antigenas (F VIII C:Ag) ne daugiau kaip 0,1 V/1 V FEIBA.

S.3.2. Priemaišos

FEIBA yra tam tikra išskirta plazmos frakcija, kurioje yra įvairūs kiekiai faktorių II, VII, IX ir X. Šie krešėjimo faktoriai nelaikomi priemaišomis.

Tačiau kiti plazmos komponentai ir kitos naudojamos medžiagos laikomi su produktu susijusiomis priemaišomis, nurodytos jų priimtinumo ribos.

• Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos specifikacija pateikta. S.4.2. Analizės procedūros

Visos analizės procedūros plačiai aprašytos. S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Nefarmakopėjiniai analizės metodai tinkamai validuoti. S.4.4. Serijos analizės

Pateikti trijų veikliosios medžiagos serijų analizės duomenys: Visų serijų kokybė atitiko specifikacijos reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas Specifikacijos patvirtinimas pateiktas.

FEIBA gaminamas apie 20 metų, per tą laiką jokių nukrypimų nuo specifikacijos neregistruota. Specifikacijos reikalavimai užtikrina tinkamą produkto kokybę ,veiksmingumą ir saugumą.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Informacija apie tarptautinį pirminį standartą, patvirtintą NIBSC (UK), AGES (AT) ir PEI (DE) ir Baxter kompanijos, pateikta NIBSC tinklalapyje. Naudojamo antrinio (darbinio) standarto kokybė tinkama.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Pakuotės tinkamumas patvirtintas veikliosios medžiagos stabilumo tyrimais.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Ilgalaikių stabilumo tyrimų duomenimis nustatytas 6 mėn. tinkamumo laikas laikant neaukštesnėje kaip - 20ºC temperatūroje.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1)

Vaistinio preparato išvaizdos apibūdinimas:

Balti, beveik balti ar blyškiai žalsvi liofilizuoti milteliai arba puri masė. Ištirpinus injekciniame vandenyje vartojama į veną.

Pakuotę sudaro: flakonas liofilizuotų FEIBA miltelių, flakonas injekcinio vandens, prietaisas ištirpinimui ir vartojimui.

Vaistinio preparato sudėtis: Milteliai

– Veiklioji medžiaga yra VIII koaguliacijos faktoriaus antiinhibitoriaus-koagulianto kompleksas. Viename FEIBA 2500 V flakone yra 2500 vienetų VIII koaguliacijos faktoriaus antiinhibitoriaus-koagulianto komplekso.

Ištirpinus pridėtame tirpiklyje, 1 ml paruošto injekcinio/infuzinio tirpalo yra 50 vienetų VIII koaguliacijos faktoriaus antiinhibitoriaus-koagulianto komplekso.

FEIBA sudėtyje taip pat yra II, IX ir X faktorių, daugiausia neaktyvuotų, bei aktyvuoto VII faktoriaus. VIII koaguliacijos faktoriaus antigeno (F VIII K:Ag) ir kalikreino-kinino sistemos faktorių yra tik pėdsakai arba jų visai nėra.

–Pagalbinės medžiagos yra natrio chloridas, natrio citratas.

Tirpiklis

• Sterilus injekcinis vanduo.

MILTELIAI

2.4.2. Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Veiklioji medžiaga FEIBA NF bulk powder, gaminama plazmos frakcionavimo ir gryninimo proceso būdu. P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos

Natrio chloridas, natrio citratas dihidratas.

Pagalbinės medžiagos užtikrina vaistinio preparato tirpumą, izotoniškumą ir stabilumą. Antimikrobinių konservantų nėra.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida

Vaistinio preparato koaguliacijos faktorių koncentrato liofilizuotų miltelių pavidalu gamyba atitinka šiuolaikinius gamybos ir Ph.Eur. reikalavimus.

Preparatas stabilus 2 metus, laikant gamintojo nurodytomis sąlygomis. Natrio chloridas ir natrio citratas naudojami kaip stabilizatoriai. Ištirpinus injekciniame vandenyje preparatas lieka stabilus 3 val. P.2.2.2. Perviršiai

Nėra.

P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Vaistinis preparatas – balti, balkšvi ir pilkai žalsvi liofilizuoti milteliai ar puri masė, prieš vartojimą ištirpinami steriliame injekciniame vandenyje. Gautas tirpalas bespalvis ar šiek tiek gelsvas, skaidrus ar truputį drumstas.

Tirpinimo laikas ne ilgiau 10 min., tirpalo pH 6,8 – 7,6. P.2.3. Gamybos metodo raida

Duomenys pateikti.

2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vidinė talpyklė tipiška tokio tipo preparatams –stiklo flakonas, užkimštas butilo gumos kamščiu. Suderinamumas ir talpyklės tinkamumas liofilizuotiems koaguliacijos faktorių inhibitorių koncentratams įrodytas stabilumo tyrimais.

P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Mikrobiologinė kontrolė yra tipinė steriliems liofilizuotiems preparatams. Vidinės talpyklė garantuoja efektyvią mikrobinę apsaugą.

P.2.6. Suderinamumas

Preparatas tirpinamas tik steriliame injekciniame vandenyje.

Suderinamumas su tirpinimo, perkėlimo ir filtravimo prietaisu (3.2.R. sk.) įrodytas ilgalaikiu preparato vartojimo patirtimi.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Gatavo produkto gamintojas, atsakingas už serijų išleidimą: Baxter AG

Industriestraße 67

A-1221 Vienna Austrija

Nurodytos visos gamybos ir tyrimų atlikimo vietos:

Visų gamintojų GGP sertifikatai ir gamybos licencijos pateiktos.

Pateikta proceso struktūrinė schema. P.3.2. Serijos formulė:

Gamybinės apimties serijos formulė pateikta.

P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas Gatavo produkto gamybos procesas aprašytas išsamiai. Gamybos procesą sudaro:

• Tirpalo paruošimas
• Tirpalo sterilinimas filtravimo būdu

• Aseptinis flakonų užpildymas steriliu tirpalu
  • Užpildytų flakonų liofilizavimas

• • Kokybės kontrolės tyrimas

• • Pakavimas ir ženklinimas

Gamybos proceso schema pateikta:

P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Gatavo produkto gamybos proceso kritinių etapų kontrolės parametrai pateikti: Identifikuoti trys kritiniai etapai:

2sterilus filtravimas

3sterilus užpildymas

4 liofilizavimas Tarpinių produktų nėra.

Kiekvieno gamybos etapo metu atliekamos kontrolės reikalavimai ir duomenys pateikti. Gamybos procesas kontroliuojamas tinkamai.

P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Registruojamo produkto gamybos proceso validacijos duomenys pateikti. Šių tyrimų duomenimis produkto gamybos procesas yra atsikartojantis, proceso parametrai ir gatavo produkto charakteristikos atitinka specifikaciją.

• Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1. Specifikacijos

Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Kokybės tyrimus atlieka gamintojas, Baxter laboratorija arba kontraktinė laboratorija. Tapatybės tyrimai visada atliekami Baxter laboratorijoje.

P.4.2. Analizės procedūros

Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, naudojamos farmakopėjinės analitinės procedūros.

P.4.3.Analizės procedūrų validacija

Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, todėl pateikti nėra būtina. P.4.5. Specifikacijų patvirtinimas

Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. P.4.6. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų nėra.

P.4.7. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų nėra.

2.4.5. Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (-os)

Gatavo produkto išleidimo specifikacija pateikta. P.5.2.Analizės procedūros

Naudojami gerai žinomi metodai, įteisinti kitų stiprumų FEIBA specifikacijose.

Pateiktas detalus gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų visų parametrų nustatymui naudojamų metodų aprašymas.

Gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojami metodai yra parinkti tinkamai.

P.5.3.Analizės procedūrų validacija

Dalis metodų yra aprašyti Ph.Eur. arba yra paprasti fizikiniai metodai, kurių validuoti nereikia. Pateikti analitinių procedūrų, naudojamų gatavo produkto specifikacijos parametrų (FEIB-aktyvumo,

baltymo kiekio, trombino aktyvumo, faktoriaus Xa aktyvumo, plazmino aktyvumo nustatymo, natrio citrato ir natrio chlorido kiekių) nustatymui, validacijos protokolai ir duomenys.

Analitinių procedūrų validacijos kokybė yra tinkama. P.5.4.Serijos analizė

Pateikti trijų viena po kitos pagamintų serijų analizės duomenys. Tirti kokybės parametrai atitinka paruoštos gatavo produkto specifikacijos reikalavimus.

P.5.5.Priemaišų apibūdinimas

Gatavame produkte priemaišos nenustatomos.

P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Vaistinis preparatas nėra aprašytas nei vienoje farmakopėjoje. Pagrindinės specifikacijos charakteristikos nustatytos prieš maždaug 20 metų ir pastoviai atnaujinamos pagal šiuolaikinius farmakopėjinius ir ES gairių reikalavimus.

Pateiktas išsamus specifikacijos patvirtinimas.

2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Duomenys pateikti. Naudojami tie patys standartai kaip ir veikliosios medžiagos gamyboje. Naudojamų standartų kokybė yra tinkama.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vaistinio preparato vidinė talpyklė yra įprastinis bespalvis 100 ml talpos I tipo borosilikato stiklo flakonas (Ph.Eur. 3.2.1.), užkimštas pilku fluoro derva laminuotu butilogumos kamščiu (Ph.Eur. 3.2.9). Talpyklės-uždorio sistemos kokybė tikrinama pagal Ph.Eur. atitinkamų monografijų reikalavimus. Tapatybės tyrimas visada atliekamas Baxter laboratorijoje.

Vidinės talpyklės sudėtinių medžiagų tinkamos specifikacijos ir brėžiniai pateikti. Talpyklės parinktos atitinkamai Ph.Eur. reikalavimams ir remiantis ilgalaike Baxter AG liofilizuotų koaguliacijos ir inhibitorių koncentratų gamybos patirtimi. Jų tinkamumą patvirtina stabilumo tyrimai.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados. Atlikti trijų gamybinių serijų stabilumo tyrimai: Ilgalaikiai tyrimai 30 mėn. +25 ºC/60% RH, Pagreitinti tyrimai 12 mėn. +40 ºC/75%RH,

6 val. stabilumo tyrimai ištirpinus preparatą injekciniame vandenyje (tinkamumo laiko pradžioje ir pabaigoje).

Tikrinami preparato stabilumą charakterizuojantys parametrai. Stabilumo tyrimų rezultatai pagrindžia 24 mėn. tinkamumo laiką, laikant ne aukštesnėje kaip 25 ºC temperatūroje.

Ištirpinto preparato stabilumo tyrimai pagrindžia 3 val. tinkamumo laiką laikant kambario temperatūroje

(20 ºC - 25 ºC).

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P)

TIRPIKLIS

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1)

Vaistinio preparato tirpiklis yra 50 ml sterilus injekcinis vanduo, skirtas FEIBA tirpinti. Pakuotė – I tipo bespalvio stiklo 50 ml flakonas su bromobutilo gumos kamščiu.

P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos

P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

• Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

Netaikoma.

P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida P.2.2.2. Perviršiai

P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

P.2.3. Gamybos metodo raida

P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema P.2.5. Mikrobiologinės savybės

P.2.6. Suderinamumas

• Gamyba (CTD 3.2.P.3)

 P.3.1.Gamintojas (i) Baxter AG

Lange Allee 24, A-1221 Vienne, Austrija

Pateiktos gamintojų gamybos licencijos ir GMP sertifikatai. P.3.2. Serijos formulė

P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Pateikta proceso schema. Atskirų gamybos proceso etapų metu atliekamos kontrolės aprašytos. P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

 P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas 2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

Netaikoma.

P.4.1. Specifikacijos

P.4.2. Analizės procedūros P.4.3.Analizės procedūrų validacija P.4.5. Specifikacijų patvirtinimas

P.4.6. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos P.4.7. Neįprastos pagalbinės medžiagos

2.4.5. Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (-os)

Tirpiklio specifikacija pateikta. Specifikacija atitinka Ph.Eur. sterilaus injekcinio vandens reikalavimus.

P.5.2.Analizės procedūros

Kokybės kontrolės tyrimus atlieka Hameln Pharmaceuticals pagal Ph. Eur reikalavimus. P.5.3.Analizės procedūrų validacija

P.5.4.Serijos analizė

Duomenys nepateikti.

P.5.5.Priemaišų apibūdinimas P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas

• Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Netaikoma.

• Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Tirpiklio talpyklė – bespalvio II tipo silikatinio stiklo flakonas (Ph.Eur. 3.2.1) su pilku bromobutilo gumos kamščiu (Ph.Eur. 3.2.9). Tūris 50 ml.

Vidinės talpyklės kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Talpyklės tinkamumą patvirtina stabilumo tyrimai.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados.

Stabilumo tyrimų programa sudaryta 60 mėn., tyrimo sąlygos: 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% ir 40°C ± 2°C/75% RH ± 5%.

Pateikti trijų serijų 50 ml tirpiklio ilgalaikiai ir pagreitinti stabilumo tyrimų rezultatai, atlikti pagal ICH reikalavimus. Siūlomas tinkamumo laikas 3 metai, laikant ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

2.5.1. Patalpos ir įranga

Išsamūs duomenys apie gamybos vietą ir naudojamą įrangą pateikti.

2.5.2. Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Kadangi kaip pradinė medžiaga naudojama žmogaus plazma į gamybos procesą yra įtrauktos procedūros, kurios iki minimumo sumažina riziką dėl virusų ( DEAE adsorbcija, 35 N nanofiltracija, apdorojimas karštu garu).

Biologinės kilmės medžiagos, reagentai ar pagalbinės medžiagos nenaudojamos.

2.5.3. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokios medžiagos nėra naudojamos.

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

2.6.1. Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

Netaikoma. Gamybos proceso validavimo duomenys pateikti.

2.6.2. Išvados dėl medicininių priemonių

Medicininių priemonių - vaistinio preparato paruošimo vartojimui ir vartojimo prietaisų sertifikatai pateikti.

2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Žmogaus plazma, naudojama gamyboje, yra įvertinta EMA. Gyvūninės kilmės medžiagos nenaudojamos.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminių prieštaravimų dėl RPP kokybės nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

2.8.1. Esminiai prieštaravimai Veiklioji medžiaga

Nėra.

Gatavas produktas

Nėra.

2.8.2. Kiti klausimai

Veiklioji medžiaga

Nėra.

Gatavas produktas

Nėra.

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Vaistinis preparatas registruojamas pagal Farmacijos įstatymo 11 st. 4 d. - pilna byla, pagrįsta savais tyrimais, paraišką. Registruojamas vaistinis preparatas yra 1996 m. registruoto vaistinio preparato FEIBA 500 V milteliai ir tirpiklis injekciniam/infuziniam tirpalui linijinė plėtra. Veiklioji medžiaga yra VIII koaguliacijos faktoriaus antiinhibitoriaus – koagulianto kompleksas, gaminamas iš žmogaus kraujo plazmos. Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė gamybos bylą pradedant nuo užšaldytos plazmos atšildymo. Gatavo produkto gamyba vykdoma validuotu gamybos būdu. Pagalbinės medžiagos parinktos tinkamai. Gatavo produkto kokybė kontroliuojama pagal šiuolaikinius farmakopėjos ir ES gairių reikalavimus. Vidinė talpyklė yra bespalvis 100 ml talpos I tipo borosilikato stiklo flakonas, užkimštas fluoro derva laminuotu butilo gumos kamščiu. Talpyklės- uždorio sistemos kokybė tikrinama pagal Ph.Eur. atitinkamų monografijų reikalavimus. Galutinio produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH reikalavimus. Stabilumo tyrimų rezultatai pagrindžia 24 mėn. tinkamumo laiką, laikant ne aukštesnėje kaip 25 ºC temperatūroje. Pakuotėje yra vaistinio preparato miltelių flakonas, tirpiklio (sterilaus injekcinio vandens) flakonas (50 ml) ir priemonės preparato paruošimui ir vartojimui.

Vaistinio preparato FEIBA 2 500 V milteliai ir tirpiklis injekciniam/infuziniam tirpalui rinkodaros teisę suteikti galima.

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Pareiškėjas Baxter AG pateikė pilną paraišką FEIBA 500/1000 V milteliai ir tirpiklis injekciniam/infuziniam tirpalui, Lietuvoje registruotam nuo 1996 m., linijinei plėtrai. Ši paraiška pateikta siekiant suteikti rinkodaros teisę naujam vaistinio produkto stiprumui – 2500 V FEIBA milteliams ir tirpikliui injekciniam/infuzinim tirpalui.

Produkto FEIBA 500/1000 V milteliai ir tirpiklis injekciniam/infuziniam tirpalui naudos ir rizikos santykis buvo įvertintas tiek registruojant šį vaistą, tiek ir atnaujinant rinkodaros teisę 2008 m. Kadangi visų stiprumų kokybinė sudėtis tapati, pareiškėjas naujų ikiklinikinių tyrimų neatliko.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Veikliosios medžiagos drotaverino farmakodinamika yra gerai žinoma.

3.3. FARMAKOKINETIKA

FEIBA yra koaguliacijos faktorius, kurio poveikis pasireiškia per sąveiką tarp įvairių koaguliacijoje dalyvaujančių baltymų, todėl farmakokinetikos tyrimai nėra tikslingi.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Teikiant bylą FEIBA 2 500 V milteliai ir tirpiklis injekciniam/infuziniam tirpalui rinkodaros teisės suteikimui, pareiškėjas naujų duomenų nepateikė.

3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS 4.6, 5.1, 5.2 ir 5.3 skyriai yra identiški vaistiniam preparatui, kuriam atliekamas šis rinkodaros teisės pažymėjimo papildymas.

3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Ikiklinikinių duomenų, patiektų pagrįsti paraiškai pakanka.

Siūloma rinkodaros pažymėjimo sąlygas vaistiniam preparatui FEIBA 500/100 V milteliai ir tirpiklis injekciniam/infuziniam tirpalui papildyti ir suteikti rinkodaros teisę preparatui FEIBA 2500 V milteliai ir tirpiklis injekciniam/infuziniam tirpalui.

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Pareiškėjas Baxter AG pateikė pilną paraišką FEIBA 500/1000 V milteliai ir tirpiklis injekciniam/infuziniam tirpalui, Lietuvoje registruotam nuo 1996 m., rinkodaros pažymėjimo sąlygų papildymui. Ši paraiška pateikta siekiant suteikti rinkodaros teisę naujam vaistinio produkto stiprumui – FEIBA 2500 V milteliai ir tirpiklis injekciniam/infuziniam tirpalui. Produkto FEIBA 500/1000 V milteliai ir tirpiklis injekciniam/infuziniam tirpalui naudos ir rizikos santykis buvo įvertintas tiek registruojant šį vaistą, tiek ir atnaujinant rinkodaros teisę 2008 m. Kadangi visų stiprumų kokybinė sudėtis tapati, pareiškėjas naujų klinikinių tyrimų neatliko.

FEIBA yra aktyvuotas protrombino kompleksas prieš VIII faktoriaus antikūnus Lietuvoje yra patvirtintos tokios indikacijos:

• Pacientų, sergančių hemofilija A su VIII koaguliacijos faktoriaus inhibitoriumi, kraujavimo gydymas ir profilaktika.

• Pacientų, sergančių hemofilija B su IX koaguliacijos faktoriaus inhibitoriumi, kraujavimo gydymas ir profilaktika.

• Pacientų, nesergančių hemofilija, kraujavimo gydymas ir profilaktika esant įgytiems VIII, XI, XII koaguliacijos faktorių inhibitoriams.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Paraiškoje pažymima, kad dėl standartizuoto tyrimo metodo nebuvimo, FEIBA VIII faktoriaus kinetika ir metabolizmas žmogaus ar gyvūnų organizme tirtas nebuvo.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Naujų tyrimų su paraiška nepateikta. Duomenys apie farmakodinamikos tyrimus yra pagrindinėje byloje.

Eksperto komentaras. PCS 5.1 skyrius abiem formoms yra identiškas.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Vaistinio preparato FEIBA 2 500V milteliai ir tirpiklis injekciniam/infuziniam tirpalui saugumas buvo

įvertintas vaistinio preparato perregistravimo 2008 metais metu. Paraiškoje įsipareigota sekantį PASP pateikti 2014-01-31.

Naujų saugumo duomenų, t. y. po perregistravimo 2008 metais su paraiška nepateikta. Klinikinėse apžvalgose ir santraukose saugumas grindžiamas 37 klinikinių tyrimų, atliktų su FEIBA iki 2008 metų rezultatais.

Eksperto komentaras. RPP saugumo skyriai nuo registruotų 500 ir 1000 FEIBA stiprumų nesiskiria.

4.5. FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Veiklioji medžiaga gerai žinoma, jos saugumas gerai ištirtas ir patvirtintas ilgamete vartojimo patirtimi. Periodiškai atnaujinami saugumo protokolai turi būti pateikiami įprasta tvarka, papildomų saugumo priemonių nereikia.

4.6. KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Vaistinio preparato FEIBA 2 500 V milteliai ir tirpiklis injekciniam/infuziniam tirpalui veiksmingumas ir dozavimo rekomendacijos buvo įvertinti vaistinio preparato 500 ir 1000 V stiprumų registracijos ir perregistravimo procedūrų metu. Atlikus FEIBA 2 500 V milteliai ir tirpiklis injekciniam/infuziniam tirpalui ir FEIBA 2 500 V milteliai ir tirpiklis injekciniam/infuziniam tirpalui RPP ekspertizę, esminių veiksmingumo informacijos skirtumų nustatyta nebuvo. Indikacijos ir dozavimo rekomendacijos abiejuose RPP yra tokios pats:

• Terapinės indikacijos

• Pacientų, sergančių hemofilija A su VIII koaguliacijos faktoriaus inhibitoriumi, kraujavimo gydymas

ir profilaktika.

• Pacientų, sergančių hemofilija B su IX koaguliacijos faktoriaus inhibitoriumi, kraujavimo gydymas ir profilaktika.

• Pacientų, nesergančių hemofilija, kraujavimo gydymas ir profilaktika esant įgytiems VIII, XI, XII koaguliacijos faktorių inhibitoriams.

• Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Dozės ir gydymo trukmė priklauso nuo hemostazės sutrikimo sunkumo, kraujavimo vietos, pobūdžio bei klinikinės ligonio būklės.

Dozė ir vartojimo dažnis priklauso nuo kiekvieno individualaus atvejo gydymo veiksmingumo.

Kaip pagrindas rekomenduojama dozė - nuo 50 iki 100 FEIBA V 1 kg kūno svorio, tačiau vienkartinė dozė neturėtų viršyti 100 V/kg kūno svorio, o paros dozė – 200 V/kg kūno svorio, nebent kraujavimas yra sunkus ir didesnių dozių vartojimas yra pagrįstas. Žr. 4.4 skyrių.

Vartojimas vaikams

Vartojimo vaikams iki 6 metų amžiaus patirtis yra ribota; gydant vaikus dozę rekomenduojama apskaičiuoti taip pat, kaip ir suaugusiesiems, priderinant prie vaiko kinikinės būklės.

Krešėjimo tyrimai, tokie kaip bendras krešėjimo laikas, tromboelastograma (r-reikšmė) ir aktyvus dalinis tromboplastino laikas, paprastai parodo tik nedidelius pokyčius, todėl jų rezultatai gali nesutapti su klinikinės būklės pagerėjimu. Tokiais atvejais šie tyrimai nėra labai informatyvūs, vertinant gydymo FEIBA veiksmingumą.

• Savaiminis kraujavimas

Sąnarių, raumenų ir minkštųjų audinių kraujavimas

Esant nedidelio ar vidutinio intensyvumo kraujavimui, rekomenduojama skirti 50-75 V/kg kūno svorio kas 12 valandų. Gydymas gali būti tęsiamas, kol atsiranda ryškūs klinikinio pagerėjimo požymiai - sumažėjęs skausmas, sumažėjęs tinimas ar padidėjęs sąnarių judrumas.

Esant stipresniam raumenų ir minkštųjų audinių kraujavimui, pvz., retroperitoniniam kraujavimui, rekomenduojama kas 12 val. skirti po 100 V/kg kūno svorio.

Gleivinių kraujavimas

Rekomenduojama kas 6 val. skirti po 50 V/kg kūno svorio, atidžiai stebint ligonį (stebėti kraujavimo vietą, reguliariai tirti hematokrito rodiklį). Jei kraujuoti nenustoja, dozę galima padidinti iki 100 V/kg kūno svorio. Negalima viršyti maksimalios paros dozės - 200 V/kg kūno svorio.

Kiti stiprūs kraujavimai

Stiprūs kraujavimai, pvz., centrinės nervų sistemos kraujavimas, buvo efektyviai gydomi kas 12 val. skiriant po 100 V/kg kūno svorio preparato dozes. Atskirais atvejais FEIBA galima skirti kas 6 val., kol pasiekiamas ryškus klinikinės būklės pagerėjimas. Negalima viršyti maksimalios paros dozės - 200 V/kg kūno svorio.

• Chirurgija

Neviršijant maksimalios leidžiamos paros dozės, kas 6 val. galima skirti po 50-100 V/kg kūno svorio.

• Profilaktika

Pacientams, kuriems yra aukštas inhibitoriaus titras bei dažni kraujavimai, jei taikytas imuninės tolerancijos terapijos (ITT) metodas buvo neveiksmingas arba netinka:

Rekomenduojama dozė 70 – 100 V/kg kūno svorio kas antrą dieną. Ši dozė gali būti didinama iki 100 V/kg kūno svorio kasdien jeigu ligoniui kraujavimas tęsiasi. Dozė gali būti laipsniškai mažinama.

Pacientams, kuriems yra aukštas inhibitoriaus titras, kuriems taikomas imuninės tolerancijos terapijos (ITT) metodas:

FEIBA gali būti skiriamas kartu su VIII faktoriaus koncentratu nuo 50 iki 100 V/kg kūno svorio

du kartus per parą kol VIII faktoriaus inhibitoriaus aktyvumas sumažės iki < 2 B.V.*

* 1 Betesdos vienetas apibūdinamas antikūnų kiekiu, kuris slopina 50 % VIII faktoriaus veiklumo vidutiniškai šviežioje žmogus plazmoje po 2 val. inkubacijos esant 37 °C.

Stebėjimas

Dėl sudėtingo veikimo mechanizmo nėra galimybės tiesiogiai tirti veikliosios medžiagos kiekį. Koaguliacijos tyrimai, pvz., viso kraujo krešėjimo laikas (angl. WBCT), tromboelastograma (angl. TEG) ir dalinis tromboplastino laikas (angl. PTT) paprastai parodo tiktai nežymų nukrypimą nuo normos ir nebūtinai siejasi su klinikiniu veiksmingumu. Dėl to šiems tyrimams neteikiama daug reikšmės stebint gydymą FEIBA. Žr.4.4.sk.

Vartojimo metodas

Preparatas ištirpinamas kaip aprašyta 6.6 skyriuje ir lėtai suleidžiamas į veną. Injekcijos/infuzijos greitis neturėtų viršyti 2 V/kg kūno svorio per minutę.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS 4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Įvertinus su paraiška pateiktus duomenis, galima daryti prielaidą, kad FEIBA 2 500 V milteliai ir tirpiklis injekciniam/infuziniam tirpalui rizikos ir naudos santykis yra toks pats kaip Lietuvoje registruotų jo mažesnių stiprumų 500 ir 1000 V.

4.7.2. Išvada

Įvertinus su paraiška pateiktus klinikinius duomenis, nenustatyta kokių nors prieštaravimų, kurie neleistų įteisinti FEIBA 2 500 V milteliai ir tirpiklis injekciniam/infuziniam tirpalui. Šis FEIBA stiprumas taip pat įteisintas Danijoje ir Suomijoje.

4.8. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS DYDŽIO

Įvertinus Lietuvoje registruoto vaistinio preparato FEIBA 500 / 1000 V milteliai ir tirpiklis injekciniam/infuziniam tirpalui ir RPP naujam stiprumui registruoti (bendri RPP visiems trims stiprumams), nustatyta redakcinio pobūdžio trūkumų. Pastabos pateiktos RPP el. formate.

4.9. KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES 4.9.1. Esminiai prieštaravimai

Nėra.

4.9.2. Kiti klausimai

Nėra.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

FEIBA 2500 V milteliai ir tirpiklis injekciniam/infuziniam tirpalui yra vaistinis preparatas, kuris papildo vaistinio preparato FEIBA 500/1000 V milteliai ir tirpiklis injekciniam/infuziniam tirpalui Lietuvoje

registruoto nuo 1996 m., rinkodaros pažymėjimo sąlygas. Kadangi visų stiprumų kokybinė sudėtis tapati, skiriasi tik veikliosios medžiagos kiekis, pareiškėjas naujų klinikinių tyrimų neatliko.

FEIBA yra aktyvuotas protrombino kompleksas prieš VIII faktoriaus antikūnus Lietuvoje yra patvirtintos tokios indikacijos:

• Pacientų, sergančių hemofilija A su VIII koaguliacijos faktoriaus inhibitoriumi, kraujavimo gydymas ir profilaktika.

• Pacientų, sergančių hemofilija B su IX koaguliacijos faktoriaus inhibitoriumi, kraujavimo gydymas ir profilaktika.

• Pacientų, nesergančių hemofilija, kraujavimo gydymas ir profilaktika esant įgytiems VIII, XI, XII koaguliacijos faktorių inhibitoriams.

Didesnio stiprumo (2500 V) vaistinis preparatas yra registruojamas, siekiant palengvinti dozavimą pacientams, kuriems reikalingos didelės aktyvuoto protrombino komplekso prieš VIII faktoriaus antikūnus dozės. Įvertinus su paraiška pateiktus duomenis, galima daryti prielaidą, kad FEIBA 2 500 V milteliai ir tirpiklis injekciniam/infuziniam tirpalui rizikos ir naudos santykis yra toks pats kaip Lietuvoje registruotų jo mažesnių stiprumų 500 ir 1000 V. Todėl siūloma rinkodaros teisę FEIBA 2500 V milteliai ir tirpiklis injekciniam/infuziniam tirpalui suteikti papildant vaistinio preparato FEIBA 500/1000 V milteliai ir tirpiklis injekciniam/infuziniam tirpalui rinkodaros pažymėjimo sąlygas.

4.11. REKOMENDUOJAMOS REGISTRACIJOS SĄLYGOS 4.11.1. Vaistinio preparato klasifikacija