Atorvastatin Zentiva

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Atorvastatin Zentiva 20 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 20 mg atorvastatino (atorvastatino kalcio druskos trihidrato pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 23,980 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Atorvastatin Zentiva 20 mg plėvele dengtos tabletės yra gelsvos, dengtos plėvele, apvalios, abipus išgaubtos tabletės. Tabletės skersmuo yra maždaug 8 mm.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Hipercholesterolemija

Atorvastatin Zentiva skiriamas papildomai kartu su dieta padidėjusio bendrojo cholesterolio, mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolio, apolipoproteino B ir trigliceridų koncentracijai kraujyje mažinti suaugusiesiems, paaugliams ir 10 metų ar vyresniems vaikams, sergantiems pirmine hipercholesterolemija, įskaitant heterozigotinę šeiminę hipercholesterolemiją, arba kombinuota (mišria) hiperlipidemija (pagal Fridriksono [Fredrickson] klasifikaciją atitinkančias IIa arba IIb tipą) tuo atveju, jeigu gydymas specialia dieta arba kitomis nefarmakologinėmis priemonėmis yra nepakankamai veiksmingas.

Atorvastatin Zentiva taip pat yra skirtas bendrojo cholesterolio ir MTL cholesterolio koncentracijai kraujyje mažinti suaugusiesiems, sergantiems homozigotine šeimine hipercholesterolemija, papildomai kartu su kitais lipidų koncentraciją kraujyje mažinančiais gydymo būdais (pvz., MTL afereze), arba tuo atveju, jeigu jie negalimi.

Kardiovaskulinės ligos reiškinių profilaktika

Kardiovaskulinių reiškinių profilaktika suaugusiems pacientams, kuriems nustatyta didelė kardiovaskulinių reiškinių atsiradimo pirmą kartą rizika (žr. 5.1 skyrių), skiriant papildomai kartu su kitų rizikos veiksnių koregavimu.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Prieš gydymą Atorvastatin Zentiva pacientui reikia skirti įprastinę cholesterolio kiekį kraujyje mažinančią dietą, kurios jis turi laikytis ir gydymo Atorvastatin Zentiva metu.

Dozė nustatoma atsižvelgiant į MTL cholesterolio kiekį paciento kraujyje, gydymo tikslą ir paciento organizmo reakciją į vaistinio preparato poveikį.

Įprastinė pradinė dozė, geriama kartą per parą, yra 10 mg. Dozę galima koreguoti kas 4 savaites arba rečiau. Didžiausia dozė, geriama kartą per parą, yra 80 mg.

Pirminė hipercholesterolemija ar kombinuota (mišri) hiperlipidemija

Daugumai pacientų tinkama paros dozė yra 10 mg Atorvastatin Zentiva. Aiški reakcija į medikamentą pasireiškia per 2 gydymo savaites, stipriausia – per 4 savaites. Medikamento vartojant ilgai, organizmo reakcija į jo poveikį išlieka.

Heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Pradinė paros dozė yra 10 mg Atorvastatin Zentiva. Tolesnė dozė nustatoma, atsižvelgiant į paciento būklę, ir kas 4 savaitės didinama iki 40 mg. Po to paros dozę galima arba didinti iki didžiausios, t. y. 80 mg, arba kartu su 40 mg atorvastatino vieną kartą per parą doze skirti vartoti tulžies rūgštis surišančių preparatų.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Duomenų yra nedaug (žr. 5.1 skyrių).

Homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergantiems pacientams atorvastatino paros dozė yra 10‑80 mg (žr. 5.1 skyrių). Tokius pacientus atorvastatinu reikia gydyti kartu su kitomis lipidų kiekį kraujyje mažinančiomis gydymo priemonėmis (pvz., MTL afereze) arba tuo atveju, jei minėtas gydymas negalimas.

Kardiovaskulinės ligos profilaktika

Pirminiuose tyrimuose profilaktikai buvo skiriama 10 mg vaistinio preparato dozė per parą. Gali būti reikalinga skirti didesnes dozes tam, kad pasiektume (MTL) cholesterolio kiekį kraujyje, atitinkantį dabartines rekomendacijas.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Dozės koreguoti nereikia (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Atorvastatin Zentiva turi būti skiriamas atsargiai pacientams sergantiems kepenų funkcijos sutrikimu (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Atorvastatin Zentiva negalima skirti aktyvia kepenų liga sergantiems pacientams (žr. 4.3 skyrių).

Vartojimas senyviems žmonėms

Vyresniems nei 70 metų žmonėms rekomenduojamos atorvastatino dozės yra tiek pat veiksmingos ir saugios kaip jaunesniems.

Vaikų populiacija

Hipercholesterolemija

Vaikus ir paauglius gydyti gali tik gydytojas, turintis vaikų ir paauglių hiperlipidemijos gydymo patirties, ir reikia reguliariai pakartotinai vertinti pacientų būklę, kad būtų įvertinta pažanga. 

Rekomenduojama pradinė atorvastatino dozė 10 metų bei vyresniems vaikams ir paaugliams yra 10 mg, kuri turi būti palaipsniui padidinta iki 20 mg per parą. Dozė vaikams ir paaugliams turi būti didinama palaipsniui, atsižvelgiant į individualų atsaką ir toleravimą. Saugumo informacija apie didesnių kaip 20 mg dozių (atitinka maždaug 0,5 mg/kg) vartojimą vaikams ir paaugliams yra ribota.

6–10 metų vaikų gydymo patirtis yra ribota (žr. 5.1 skyrių). Atorvastatinas nevartotinas jaunesniems kaip 10 metų pacientams.

Šios grupės pacientams gali geriau tikti kitokios farmacinės formos ar stiprumo vaistiniai preparatai.

Vartojimo metodas

Atorvastatin Zentiva vartojamas per burną. Visą atorvastatino paros dozę reikia išgerti per vieną kartą bet kuriuo paros laiku valgant arba be maisto.

4.3 Kontraindikacijos

Atorvastatin Zentiva draudžiama vartoti pacientams, kuriems yra:

• padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai;
• aktyvi kepenų liga arba dėl neaiškios priežasties išliekantis transaminazių kiekio kraujo serume padidėjimas daugiau negu 3 kartus už didžiausią leistiną kiekį;
• nėštumo ir žindymo laikotarpis, tai pat vaisingo amžiaus moterims, nesinaudojančioms tinkamomis kontraceptinėmis priemonėmis (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Poveikis kepenims

Prieš pradedant gydyti ir periodiškai gydymo metu reikia atlikinėti kepenų funkcijos tyrimus. Juos reikia atlikti ir pacientams, kuriems atsiranda kepenų pakenkimui būdingų požymių ar simptomų. Pacientus, kurių kraujyje padidėja transaminazių kiekis, reikia stebėti tol, kol jis sunormalės. Jeigu minėtų fermentų kiekis tampa daugiau negu tris kartus didesnis už vidutinį didžiausią leistiną normos ribą, rekomenduojama mažinti dozę arba nutraukti Atorvastatin Zentiva vartojimą (žr. 4.8 skyrių).

Daug alkoholio geriančius ir (arba) kepenų liga sirgusius žmones Atorvastatin Zentiva reikia gydyti atsargiai.

Insulto profilaktika, smarkiai mažinant cholesterolio koncentraciją (pagal SPARCL tyrimo duomenis)

Insulto potipių vėlyvosios (angl. post-hoc) analizės duomenimis, pacientams, kurie nesirgo išemine širdies liga ir neseniai buvo patyrę insultą ar praeinantį smegenų išemijos priepuolį (PSIP), pradėjus gydytis 80 mg atorvastatino doze, palyginti su placebu, dažniau pasireiškė hemoraginis insultas. Padidėjusi rizika nustatyta pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą jau anksčiau buvo patyrę hemoraginį insultą ar lakūninį infarktą. Pacientams, anksčiau patyrusiems hemoraginį insultą ar lakūninį infarktą, gydymo 80 mg atorvastatino doze rizikos ir naudos santykis nežinomas, taigi prieš pradedant gydymą, reikia atidžiai įvertinti galimą hemoraginio insulto riziką (žr. 5.1 skyrių).

Poveikis griaučių raumenims

Atorvastatinas, kaip ir kiti HMG-KoA reduktazės inhibitoriai, retais atvejais gali daryti poveikį griaučių raumenims ir sukelti mialgiją, miozitą ar miopatiją, galinčią progresuoti į rabdomiolizę, t. y. gyvybei pavojingą būklę, pasireiškiančią žymiu kreatinkinazės (KK) kiekio padidėjimu (10 kartų viršijančiu didžiausią leistiną kiekį), mioglobinemija ir mioglobinurija, galinčia sukelti inkstų nepakankamumą.

Prieš gydymą

Pacientus, kuriems yra rabdomiolizę predisponuojančių faktorių, atorvastatinu reikia gydyti atsargiai. Prieš pradedant gydymą statinais, reikia nustatyti KK kiekį, jeigu:

• pacientams sutrikusi inkstų funkcija;
• pacientas serga hipotiroze;
• pacientas arba jo kraujo giminaičiai serga arba sirgo įgimtu raumenų sutrikimu;
• anksčiau pasireiškė statinų ar fibratų toksinis poveikis raumenims;
• pacientas anksčiau sirgo kepenų liga ir (arba) vartoja daug alkoholio;
• senyviems pacientams (vyresniems nei 70 metų) tokių tyrimų reikalingumą reikia apsvarstyti, atsižvelgiant į kitų rabdomiolizę predisponuojančių faktorių buvimą;
• aplinkybės, kai gali padidėti aktyvumas plazmoje, pavyzdžiui, dėl sąveikos (žr. 4.5 skyrių) ir specialių grupių pacientams, įskaitant genetinius pogrupius (žr. 5.2 skyrių).

Tokiais atvejais reikia nustatyti laukiamos gydymo naudos ir rizikos santykį ir rekomenduojama stebėti paciento būklę.

Jeigu KK kiekis yra reikšmingai didelis (daugiau negu 5 kartus didesnis už didžiausią leistiną kiekį), pradėti gydyti atorvastatinu negalima.

Kreatinkinazės kiekio nustatymas

Kreatinkinazės (KK) koncentracijos kraujyje negalima matuoti po intensyvios treniruotės arba esant kitoms priežastims, dėl kurių gali padidinti KK kiekis kraujyje, nes gali būti sunku įvertinti tyrimų duomenis. Jeigu prieš pradedant tyrimą KK kiekis kraujyje yra reikšmingai padidėjęs (daugiau kaip 5 kartus viršija VNR), koncentraciją reikia išmatuoti dar kartą po 5–7 parų ir duomenis patvirtinti.

Gydymo metu

• Pacientų reikia paprašyti, kad nedelsdami praneštų apie raumenų skausmą, mėšlungį ar silpnumą, ypač, jeigu kartu pasireiškia negalavimas ar karščiavimas.
• Jeigu šių simptomų atsiranda vartojant atorvastatiną, reikia išmatuoti KK koncentraciją kraujyje. Jeigu kiekis yra reikšmingai padidėjęs (daugiau kaip 5 kartus viršija VNR), gydymą reikia nutraukti.
• Jeigu raumenų pažaidos simptomai sunkūs arba sukelia diskomfortą dienos metu, net jeigu KK koncentracijos kraujyje padidėjimas yra ≤ 5 x VNR, reikia apgalvoti, ar galima nutraukti gydymą šiuo vaistiniu preparatu.
• Jeigu simptomai išnykta ir KK kiekis kraujyje sunormalėja, galima svarstyti, ar atnaujinti gydymą atorvastatinu arba pradėti vartoti kitokį statiną, skiriant vartoti mažiausią dozę ir atidžiai stebint paciento būklę.
• Jeigu KK kiekis kraujyje padidėja kliniškai reikšmingai (> 10 x VNR) arba diagnozuojama ar įtariama rabdomiolizė, gydymą atorvastatinu reikia nutraukti.

Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais

Rabdomiolizės rizika didėja, jei kartu su atorvastatinu vartojama kitokių vaistinių preparatų, kurie gali didinti atorvastatino kiekį plazmoje, tokių kaip stiprūs CYP3A4 ar pernašos baltymų inhibitoriai (pvz., ciklosporinas, telitromicinas, klaritromicinas, delavirdinas, stiripentolis, ketokonazolas, vorikonazolas, itrakonazolas, pozakonazolas ir ŽIV proteazės inhibitoriai, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.). Miopatijos rizika taip pat gali padidėti, jei kartu vartojama gemfibrozilio ir kitų fibrino rūgšties darinių, bocepreviro, eritromicino, niacino, ezetimibo, telapreviro ar tipranaviro ir ritonaviro derinio. Jei įmanoma, reikia apsvarstyti šių vaistinių preparatų keitimą kitais (sąveikos nesukeliančiais) preparatais.

Gauta labai retų pranešimų apie gydymo statinais, įskaitant atorvastatiną, metu bei po jo pasireiškusią imuninių mechanizmų sukeltą nekrozinę miopatiją (angl. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM). IMNM kliniškai pasireiškia proksimalinių raumenų silpnumu ir kreatinkinazės aktyvumo serume padidėjimu, išliekančiais nepaisant gydymo statinais nutraukimo.

Jei būtinas kompleksinis gydymas šiais vaistiniais preparatais ir atorvastatinu, reikia atidžiai įvertinti naudos ir rizikos santykį. Kartu skiriant vaistinių preparatų, dėl kurių didėja atorvastatino plazmos kiekis, rekomenduojama skirti mažesnę pradinę atorvastatino dozę. Be to, jei vartojama stiprių CYP3A4 inhibitorių, reikia apsvarstyti mažesnės pradinės atorvastatino dozės vartojimą bei tinkamai stebėti klinikinę paciento būklę (žr. 4.5 skyrių).

Vienu metu vartoti atorvastatino ir fuzido rūgšties nerekomenduojama, todėl gydymo fuzido rūgštimi metu atorvastatino vartojimą galima laikinai nutraukti (žr. 4.5 skyrių).

Vaikų populiacija

Su vaikų raida susijęs gydymo atorvastatinu saugumas nėra nustatytas (žr. 4.8 skyrių).

Intersticinė plaučių liga

Vartojant kai kuriuos statinus, ypač ilgą laiką, išskirtiniais atvejais buvo pranešta apie intersticinę plaučių ligą (žr. 4.8 skyrių). Ji gali pasireikšti dusuliu, neproduktyviu kosuliu ir bendrais sveikatos sutrikimais (nuovargiu, svorio kritimu ir karščiavimu). Jeigu įtariama, kad pacientui išsivystė intersticinė plaučių liga, gydymą statinais reikia nutraukti.

Cukrinis diabetas

Yra duomenų, kad statinų grupės preparatai didina gliukozės kiekį kraujyje ir kai kuriems pacientams, turintiems padidintą cukrinio diabeto pasireiškimo riziką, gali sukelti tokią hiperglikemiją, kuriai esant formaliai reikia pradėti cukrinio diabeto gydymą. Vis dėlto kraujagyslinės rizikos mažinimas gydant statinais yra didesnis už minėtą riziką ir tai neturi būti priežastis nutraukti gydymą statinais. Pacientams, kurie priklauso rizikos grupei (gliukozės kiekis nevalgius 5,6‑6,9 mmol/l, KMI>30 kg/m², padidintas trigliceridų kiekis, hipertenzija), turi būti stebimi ir klinikiniai, ir biocheminiai parametrai, remiantis nacionalinėmis rekomendacijomis.

Pagalbinės medžiagos

Atorvastatin Zentiva sudėtyje yra laktozės monohidrato. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatinui

Atorvastatino metabolizmą veikia citochromo P450 3A4 (CYP3A4) izofermentai ir jis yra pernašos baltymų, t. y. kepenų apykaitos nešiklio OATP1B1, substratas. Vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie slopina CYP3A4 ar pernašos baltymus, gali padidėti atorvastatino koncentracijos ir miopatijos rizika. Be to, rizika gali padidėti atorvastatiną vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie gali sukelti miopatiją, pavyzdžiui, fibro rūgšties dariniais ir ezetimibu (žr. 4.4 skyrių).

CYP3A4 inhibitoriai.

Nustatyta, kad stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriai žymiai padidina atorvastatino kiekius (žr. 1 lentelę ir toliau esančią specialią informaciją). Jeigu įmanoma, reikėtų nevartoti kartu su stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ciklosporinu, telitromicinu, klaritromicinu, delavirdinu, stiripentoliu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu ir ŽIV proteazės inhibitoriais, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.). Tais atvejais, kai šių vaistinių preparatų vartojimo kartu su atorvastatinu išvengti neįmanoma, reikia apsvarstyti mažesnės pradinės bei didžiausios atorvastatino dozės skyrimo galimybę ir tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę (žr. 1 lentelę).

Vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriai (pvz., eritromicinas, diltiazemas, verapamilis ir flukonazolas) gali didinti atorvastatino kiekį plazmoje (žr. 1 lentelę). Eritromiciną vartojant kartu su statinais, pastebėtas miopatijos rizikos padidėjimas. Sąveikos tyrimų, kuriais būtų įvertintas amjodarono ar verapamilio poveikis atorvastatinui, neatlikta. Verapamilis ir amjodaronas slopina CYP3A4 izofermentų aktyvumą ir, vartojant kartu su atorvastatinu, gali padidėti atorvastatino ekspozicija. Todėl reikia apsvarstyti mažesnės didžiausios atorvastatino dozės skyrimą ir rekomenduojama tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę, vartojant kartu su vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais. Pradėjus vartoti arba pakeitus inhibitoriaus dozę, rekomenduojama tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę.

CYP3A4 induktoriai

Atorvastatiną vartojant kartu su citochromo P450 3A4 izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais (pvz.: efavirenzu, rifampicinu, paprastosios jonažolės preparatais), gali įvairiai sumažėti atorvastatino kiekis plazmoje. Dėl dvigubo sąveikos su rifampicinu mechanizmo (citochromo P450 3A sužadinimas ir hepatocitų apykaitos nešiklio OATP1B1 slopinimas), rekomenduojama atorvastatino skirti drauge su rifampicinu, nes po rifampicino pavartojus atorvastatino ženkliai sumažėjo atorvastatino plazmos kiekis. Vis dėlto rifampicino poveikis atorvastatino koncentracijoms kepenų ląstelėse nežinomas ir, jeigu vartojimo kartu išvengti neįmanoma, reikia atidžiai stebėti veiksmingumą pacientams.

Pernašos baltymų inhibitoriai

Pernašos baltymų inhibitoriai (pvz., ciklosporinas) gali didinti atorvastatino sisteminę ekspoziciją (žr. 1 lentelę). Kepenų apykaitos nešiklių slopinimo įtaka atorvastatino koncentracijoms kepenų ląstelėse nežinoma. Jeigu vartojimo kartu išvengti neįmanoma, rekomenduojama sumažinti dozę ir stebėti klinikinį veiksmingumą (žr. 1 lentelę).

Gemfibrozilis, fibrino rūgšties dariniai

Vienų fibratų vartojimas kartais buvo susijęs su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę. Šių reiškinių rizika gali padidėti fibro rūgšties darinius ir atorvastatiną vartojant kartu. Jeigu vartojimo kartu išvengti neįmanoma, reikia vartoti mažiausią atorvastatino dozę gydymo tikslams pasiekti ir tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę (žr. 4.4 skyrių).

Ezetimibas

Vieno ezetimibo vartojimas yra susijęs su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę. Todėl šių reiškinių rizika gali padidėti ezetimibą ir atorvastatiną vartojant kartu. Rekomenduojama tinkamai stebėti pacientų būklę.

Kolestipolis.

Kartu su atorvastatinu vartojant kolestipolio, atorvastatino ir jo metabolitų kiekis kraujo plazmoje buvo maždaug 25 % mažesnė. Vis dėlto atorvastatiną vartojant kartu su kolestipoliu, poveikis lipidams buvo stipresnis nei vartojant kiekvieną vaistinį preparatą atskirai.

Fuzido rūgštis

Atorvastatino sąveikos su fuzido rūgštimi tyrimų neatlikta. Po vaistinio preparato patekimo į rinką atorvastatiną, kaip ir kitokius statinų preparatus, vartojant kartu su fuzido rūgštimi, nustatyta raumenų sutrikimų, įskaitant rabdomiolizę. Šios sąveikos mechanizmas nežinomas. Pacientus reikia atidžiai stebėti ir gali būti naudinga laikinai pristabdyti gydymą atorvastatinu.

Kolchicinas

Atorvastatino ir kolchicino sąveikos tyrimų neatlikta, tačiau gauta pranešimų apie miopatijos atvejus minėtų vaistinių preparatų kartu vartojantiems pacientams, todėl atorvastatino kartu su kolchicinu būtina vartoti atsargiai.

Atorvastatino poveikis kartu vartojamiems vaistiniams preparatams

Digoksinas

Kartotines digoksino dozes pavartojus kartu su 10 mg atorvastatino doze, digoksino pusiausvyros koncentracijos šiek tiek padidėjo. Digoksino vartojančius pacientus būtina atidžiai stebėti.

Geriamieji kontraceptikai

Atorvastatiną vartojant kartu su geriamaisiais kontraceptikais, noretindrono ir etinilestradiolio koncentracijos plazmoje padidėjo.

Varfarinas

Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems taikytas ilgalaikis gydymas varfarinu, duomenimis, 80 mg atorvastatino paros dozės vartojimas kartu su varfarinu lėmė nedidelį protrombino laiko pailgėjimą maždaug 1,7 sekundės pirmomis 4 vartojimo paromis, kuris normalizavosi per 15 gydymo atorvastatinu parų. Nors pranešta tik apie labai retus kliniškai reikšmingos sąveikos su antikoaguliantais atvejus, prieš pradedant pacientų, kurie vartoja kumarinų grupės antikoaguliantus, gydymą atorvastatinu, reikia išmatuoti protrombino laiką ir dažnai matuoti gydymo pradžioje, kad būtų įsitikinta, jog neatsiranda reikšmingų protrombino laiko pokyčių. Kai tik nustatoma, kad protrombino laikas daugiau nekinta, protrombino laiką galima matuoti intervalais, kurie paprastai rekomenduojami kumarinų grupės antikoaguliantais gydomiems pacientams. Pakeitus atorvastatino dozę arba nutraukus vartojimą, reikia pakartoti tą pačią procedūrą. Gydymas atorvastatinu nebuvo susijęs su kraujavimu arba protrombino laiko pokyčiais pacientams, kurie nevartoja antikoaguliantų.

Vaikų populiacija

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems. Sąveikos apimtis vaikų populiacijoje nežinoma. Skiriant vaistinių preparatų vaikams, reikia atsižvelgti į anksčiau nurodytą sąveiką suaugusiesiems ir įspėjimus 4.4 skyriuje.

1 lentelė. Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatino farmakokinetikai

^& Duomenys, pateikti kaip pokytis x kartų, rodo paprastą rodmenų vartojant vaistinius preparatus kartu ir vartojant vieną atorvastatiną santykį (t. y., 1 kartas = pokyčio nėra). Duomenys, pateikti kaip pokytis %, rodo % rodmenų skirtumą, palyginti su vieno atorvastatino vartojimu (t. y., 0 % = pokyčio nėra).

^# Klinikinę reikšmę žr. 4.4 ir 4.5 skyriuose.

* Sudėtyje yra viena arba daugiau medžiagų, kurios slopina CYP3A4 ir gali didinti vaistinių preparatų, kurių metabolizmą veikia CYP3A4, kiekius plazmoje. Išgėrus vieną 240 ml stiklinę greipfrutų sulčių, veikliojo ortohidroksimetabolito AUC irgi sumažėjo 20,4 %. Dideli greipfrutų sulčių kiekiai (daugiau kaip 1,2 l per parą 5 paras) padidino atorvastatino AUC 2,5 karto ir veikliosios frakcijos (atorvastatino ir metabolitų) AUC.

^ Iš viso su atorvastatinu susijusio aktyvumo.

Padidėjimas žymimas ,,↑”, sumažėjimas – ,,↓”.

KP = kartą per parą; VD = vienkartinė dozė; DKP = du kartus per parą; TKP = tris kartus per parą; KKP = keturis kartus per parą.

2 lentelė. Atorvastatino poveikis kartu vartojamų vaistinių preparatų farmakokinetikai

^& Duomenys pateikti kaip pokytis % rodo % rodmenų skirtumą, palyginti su vieno atorvastatino vartojimu (t. y., 0 % = pokyčio nėra).

* Kartotines atorvastatino dozes vartojant kartu su fenazonu, poveikio nebuvo arba pasireiškė neišmatuojamas poveikis fenazono klirensui.

Padidėjimas žymimas ,,↑”, sumažėjimas – ,,↓”.

KP = kartą per parą; VD = vienkartinė dozė.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys

Vaisingo amžiaus moterims gydymo šiuo vaistiniu preparatu metu būtina naudotis veiksmingomis kontraceptinėmis priemonėmis (žr. 4.3 skyrių).

Nėštumas.

Atorvastatin Zentiva nėštumo metu skirti draudžiama (žr. 4.3. skyrių). Vaistinio preparato saugumas nėščiosioms nenustatytas. Kontroliuojamųjų atorvastatino klinikinių tyrimų moterims nėštumo metu neatlikta. Gauta retų pranešimų apie apsigimimus po HMG-KoA reduktazės inhibitorių ekspozicijos intrauterininiu laikotarpiu. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Motiną gydant atorvastatinu, gali sumažėti mevalonato – cholesterolio biosintezės pirmtako – kiekis vaisiaus organizme. Aterosklerozė yra lėtinis procesas, todėl laikinas lipidų koncentraciją kraujyje mažinančių vaistinių preparatų vartojimo pertraukimas nėštumo metu daro nedidelę įtaką ilgalaikei rizikai, susijusiai su pirmine hipercholesterolemija.

Dėl šios priežasties Atorvastatin Zentiva negalima vartoti nėščioms, bandančioms pastoti ar manančioms, kad galėjo pastoti, moterims. Atorvastatin Zentiva negalima vartoti nėštumo metu arba tol, kol bus nustatyta, kad moteris nėra nėščia (žr. 4.3 skyrių).

Žindymas

Ar žindymo laikotarpiu atorvastatino ar jo metabolitų patenka į moters pieną, nežinoma. Žiurkių kraujo plazmoje ir piene atorvastatino bei veiklių jo metabolitų kiekis buvo panašus (žr. 5.3 skyrių). Dėl sunkių nepageidaujamų reakcijų rizikos Atorvastatin Zentiva vartojančioms motinoms negalima žindyti kūdikio (žr. 4.3 skyrių). Atorvastatino negalima vartoti žindymo metu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Su gyvūnais atliktų tyrimų duomenimis, atorvastatinas neveikia vyrų ar moterų vaisingumo (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Atorvastatin Zentiva gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia nereikšmingai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Remiantis 16 066 pacientų (8 755 atorvastatino grupės pacientai, palyginti su 7 311 placebo grupės pacientų), dalyvavusių placebu kontroliuojamuosiuose atorvastatino klinikiniuose tyrimuose, duomenų baze, pacientai gydyti vidutiniškai 53 savaites, 5,2 % pacientų nutraukė atorvastatino vartojimą dėl nepageidaujamų reakcijų, palyginti su 4 % pacientų placebo grupėje.

Toliau nurodytos nepageidaujamos reakcijos pasireiškė klinikinių tyrimų metu ir vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1.000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Infekcijos ir infestacijos

Dažni: nazofaringitas.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Reti: trombocitopenija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažni: alerginės reakcijos.

Labai reti: anafilaksija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni: hiperglikemija.

Nedažni: hipoglikemija kūno svorio didėjimas, anoreksija.

Psichikos sutrikimai

Nedažni: košmarai, nemiga.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas.

Nedažni: svaigulys, parestezija, hipestezija, skonio pojūčio sutrikimas, amnezija.

Reti: periferinė neuropatija.

Akių sutrikimai

Nedažni: miglotas matymas.

Labai reti: regos sutrikimas.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni: ūžesys.

Labai reti: apkurtimas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni: ryklės ir gerklės skausmas, kraujavimas iš nosies.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: vidurių užkietėjimas, dujų kaupimasis virškinimo trakte, dispepsija, pykinimas, viduriavimas.

Nedažni: vėmimas, viršutinės ar apatinės pilvo dalies skausmas, raugėjimas, pankreatitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni: hepatitas.

Reti: cholestazė.

Labai reti: kepenų nepakankamumas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažni: dilgėlinė, odos išbėrimas, niežėjimas, alopecija.

Reti: angioneurozinė edema, pūslinis dermatitas, įskaitant daugiaformę eritemą, Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromą bei toksinę epidermio nekrolizę.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni: mialgija, artralgija, galūnės skausmas, raumenų spazmai, sąnarių patinimas, nugaros skausmas.

Nedažni: kaklo skausmas, raumenų nuovargis.

Reti: miopatija, miozitas, rabdomiolizė, tendinopatija, kartais sausgyslių plyšimas.

Dažnis nežinomas: imuninių mechanizmų sukelta nekrozinė miopatija.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Labai reti: ginekomastija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nedažni: negalavimas, astenija, krūtinės skausmas, periferinė edema, nuovargis, karščiavimas.

Tyrimai

Dažni: nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rodmenys, kreatinkinazės suaktyvėjimas kraujyje.

Nedažni: baltųjų kraujo ląstelių radimas šlapime.

Atorvastatiną, kaip ir kitokius HMG-KoA reduktazės inhibitorius vartojančių žmonių kraujo serume padidėjo transaminazių kiekis. Paprastai padidėjimas būdavo mažas ir trumpalaikis, gydymo dėl jo nutraukti nereikėdavo. Klinikai reikšmingas transaminazių koncentracijos padidėjimas kraujo serume (daugiau negu 3 kartus didesnis už didžiausią leistiną kiekį) pasireiškė tik 0,8 % atorvastatino vartojusių pacientų. Jis priklausė nuo dozės dydžio ir visiems tiriamiesiems išnyko.

Klinikinių tyrimų metu 2,5 % pacientų, vartojusių atorvastatino, kaip ir kitokių HMG-KoA reduktazės inhibitorių, kraujo serume KK kiekis tapo daugiau negu 3 kartus didesnis už didžiausią leistiną kiekį. 0,4 % atorvastatino vartojusių pacientų kraujo serume KK kiekis tapo daugiau negu 10 kartų didesnis už didžiausią leistiną kiekį (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Klinikinių tyrimų duomenų bazėje yra saugumo duomenys apie 249 vaikus ir paauglius, vartojusius atorvastatiną: 7 pacientai buvo jaunesni kaip 6 metų, 14 pacientų amžius buvo nuo 6 iki 9 metų, o 228 pacientų – nuo 10 iki 17 metų.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: pilvo skausmas.

Tyrimai

Dažni: alaninaminotransferazės suaktyvėjimas, kreatinfosfokinazės suaktyvėjimas kraujyje.

Remiantis turimais duomenimis, manoma, kad vaikams pasireiškiančių nepageidaujamų reakcijų dažnis, pobūdis ir sunkumas yra tokie patys, kaip ir suaugusių žmonių. Turimi ilgalaikio vaikų ir paauglių gydymo saugumo duomenys yra riboti.

Vartojant kai kurių statinų, pasireiškė toliau išvardytų nepageidaujamų reiškinių.

- Lytinės funkcijos sutrikimas.

- Depresija.

- Pavieniai intersticinės plaučių ligos atvejai, ypač taikant ilgalaikį gydymą (žr. 4.4 skyrių).

- Cukrinis diabetas. Dažnumas priklausys nuo rizikos faktorių (gliukozės kiekis kraujyje nevalgius ≥5,6 mmol/l, KMI >30 kg/m2, padidėjęs trigliceridų kiekis, buvusi hipertenzija) buvimo ar nebuvimo.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Specifinio gydymo atorvastatino perdozavimo atveju nėra. Vaistinio preparato perdozavus, gydoma, jeigu reikia, tinkamomis simptominio ir palaikomojo gydymo priemonėmis. Reikia atlikti kepenų funkcijos tyrimus ir matuoti KK kiekį kraujo serume. Kadangi daug atorvastatino prisijungia prie kraujo plazmos baltymų, todėl hemodializė reikšmingai atorvastatino klirenso padidinti neturėtų.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – lipidų koncentraciją kraujyje reguliuojantys vaistiniai preparatai, HMG-KoA reduktazės inhibitoriai, ATC kodas – C10AA05.

Atorvastatinas selektyviai konkurenciniu būdu slopina HMG-KoA reduktazę, t. y. sintezės greitį ribojantį fermentą, kuris yra atsakingas už 3-hidroksi-3-metilgliutarilkofermento A virtimą į mevalonatą, t. y. pirminę medžiagą, iš kurios gaminami steroliai, įskaitant cholesterolį. Kepenyse trigliceridai ir cholesterolis inkorporuojami į labai mažo tankio lipoproteinus (LMTL), kurie išskiriami į kraujo plazmą ir kartu su juo patenka į periferinius audinius. Mažo tankio lipoproteinai (MTL) sintetinami iš LMTL ir jų katabolizmui visų pirma svarbūs receptoriai, kurių trauka MTL yra didelė, t. y. MTL receptoriai.

Slopindamas HMG-KoA reduktazės aktyvumą, atorvastatinas mažina cholesterolio ir lipoproteinų koncentraciją serume ir dėl to sumažėja cholesterolio biosintezė kepenyse, daugėja MTL receptorių kepenų ląstelių paviršiuje, todėl į jas patenka daugiau MTL ir daugiau jų katabolizuojama.

Atorvastatinas mažina MTL gamybą ir MTL dalelių kiekį. Atorvastatinas stipriai ir ilgam padidina MTL receptorių aktyvumą, siejamą su teigiamu cirkuliuojančių MTL dalelių kokybės pokyčiu. Homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergantiems pacientams atorvastatinas reikšmingai sumažina MTL cholesterolio kiekį, tačiau šios grupės ligoniai į lipidų kiekį kraujyje mažinantį gydymą paprastai nereaguoja.

Atorvastatinas mažina bendro cholesterolio (30–46 %), MTL cholesterolio (41–61 %), apolipoproteino B (Apo B) (34–50 %) ir trigliceridų (TG) (14–33 %) kiekį, tačiau priklausomai nuo dozės dydžio nepastoviai didina DTL cholesterolio ir apolipoproteino A1 kiekį. Toks poveikis būdingas heterozigotine šeimine hipercholesterolemija, nešeimine hipercholesterolemija ar mišria hiperlipidemija sergantiems pacientams, įskaitant ligonius, sergančius nuo insulino nepriklausomu diabetu 

Įrodyta, kad bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio  ir apolipoproteino B (Apo B) koncentracijų sumažėjimas mažina kardiovaskulinių reiškinių ir kardiovaskulinio mirtingumo riziką.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Multicentriniame 8 savaičių atvirame paskutinės vilties vartojimo tyrime su neprivaloma įvairios trukmės pratęsimo faze dalyvavo 335 pacientai, iš jų 89 buvo diagnozuota homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija. Šių 89 pacientų MTL cholesterolio koncentracijos sumažėjo vidutiniškai 20 %. Buvo vartotos iki 80 mg atorvastatino paros dozės.

Aterosklerozė

REVERSAL (angl. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) tyrimo metu koronarine širdies liga sergantiems pacientams agresyvaus lipidų mažinimas 80 mg atorvastatino doze ir lipidų mažinimo iki standartinio lygio 40 mg pravastatinu efektas vertintas intravaskuliniu ultragarso tyrimu (IVUG) angiografijos metu. Šio dvigubai aklo, daugiacentrio, atsitiktinių imčių kontroliuojamo tyrimo metu 502 pacientams IVUG atliktas tyrimo pradžioje ir po 18 mėnesių. Atorvastatino grupėje (253 tiriamieji) aterosklerozės progresavimas nenustatytas.

Bendro ateromos tūrio (pagrindinis vertinimo kriterijus) vidutinis procentinis pokytis, lyginant su pradiniu, buvo -0,4 % (p=0,98) atorvastatino grupėje ir +2,7 % (p=0,001) pravastatino grupėje (n=249). Atorvastatino poveikis lyginant su pravastatino buvo statistiškai reikšmingas (p=0,02). Intensyvaus lipidų kiekio mažinimo poveikis širdies kraujagyslių ligos baigčiai (pvz., revaskuliarizacijos būtinybė, nemirtinas miokardo infarktas, išeminė [koronarinė] mirtis) šio tyrimo metu netirti.

Vidutinis MTL cholesterolio kiekis atorvastatino vartojusių ligonių grupėje sumažėjo vidutiniškai iki 2,04  ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) nuo pradinio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl), o pravastatino vartojusių pacientų grupėje vidutinė MTL cholesterolio kiekis sumažėjo iki 2,85  ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl), nuo pradinio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150  ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Be to, atorvastatinas reikšmingai sumažino: vidutinį bendrojo cholesterolio kiekį 34,1 % (pravastatinas: -18,4 %, p<0,0001), vidutinį trigliceridų (TG) kiekį 20 % (pravastatinas: -6,8 %, p<0,0009) ir vidutinį apolipoproteino B kiekį 39,1 % (pravastatinas: -22,0 %, p<0,0001). Atorvastatinas padidino vidutinį DTL cholesterolio kiekį 2,9 % (pravastatinas: +5,6 %, p=NR). Vidutinis CRB sumažėjimas atorvastatino vartojusių pacientų grupėje buvo 36,4 %, palyginti su 5,2 % sumažėjimu pravastatino vartojusių ligonių grupėje (p<0,0001).

Tyrimas atliktas su 80 mg atorvastatino dozėmis ir todėl negali būti taikomi mažesnėms dozėms.

Saugumo ir toleravimo duomenys abiejose gydymo grupėse buvo panašūs.

Intensyvaus lipidų koncentracijos mažinimo įtaka kardiovaskulinėms vertinamosioms baigtims šio tyrimo metu netirta, todėl klinikinė šių vaizdžių rezultatų reikšmė pirminei ir antrinei kardiovaskulinių reiškinių profilaktikai nežinoma.

Ūminis koronarinis sindromas

MIRACL tyrimų metu atorvastatino 80 mg dozės buvo vertinamos tarp 3 086 pacientų (atorvastatino n=1 538, placebo n=1 548), kurie sirgo ūmiu koronariniu sindromu (ne Q-bangos miokardo infarktas ar nestabili krūtinės angina). Gydymas buvo pradėtas ūmios fazės metu po hospitalinio pripažinimo ir tęsėsi 16 savaičių. Gydymas 80 mg atorvastatino paros doze ilgino laiką iki pirminės kombinuotos vertinamosios baigties, apibūdinamos kaip mirtis dėl bet kokios priežasties, nemirtino MI, atgaivinamo širdies sustojimo ar krūtinės anginos su miokardo išemija, reikalaujančios hospitalizacijos, ir sumažino riziką 16 % (p = 0,048). Tai 26 % sumažino krūtinės anginos su miokardo išemija pakartotinę hospitalizaciją (p = 0,018). Kitos antrinės vertinamosios baigtys statistiškai klinikinės reikšmės neturėjo (bendrai: placebo: 22,2 %, atorvastatinas: 22,4 %).

Atorvastatino saugumo profilis MIRACL tyrimo metu atitiko aprašytą 4.8 skyriuje.

Kardiovaskulinės ligos reiškinių profilaktika

Atorvastatino įtaka mirtinai ir nemirtinai išeminei širdies ligai buvo įvertinta dvigubai aklu būdu atlikto atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamojo Anglijoje ir Skandinavijoje atlikto širdies vertinamųjų baigčių tyrimo su lipidų koncentracijos kraujyje mažinimo grupe metu (angl., Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm [ASCOT-LLA]). Tyrime dalyvavo hipertenzija sergantys 40–79 metų pacientai, anksčiau nepatyrę miokardo infarkto ir negydyti nuo krūtinės anginos, kurių bendrojo cholesterolio kiekis kraujyje buvo ≤ 6,5 mmol (251 mg/dl). Visiems pacientams buvo nustatyti bent 3 iš anksčiau numatytų kardiovaskulinės rizikos veiksnių: vyriška lytis, amžius ≥ 55 metų, rūkymas, cukrinis diabetas, IŠL anamnezė pirmos eilės kraujo giminaičiams, bendrojo cholesterolio ir DTL cholesterolio santykis > 6, periferinių kraujagyslių liga, kairiojo skilvelio hipertrofija, anksčiau pasireiškę cerebrovaskuliniai reiškiniai, specifiniai EKG sutrikimai, proteinurija ar albuminurija. Ne visiems į tyrimą priimtiems pacientams nustatyta didelė rizika pirmajam kardiovaskuliniam reiškiniui atsirasti.

Pacientai buvo gydyti antihipertenziniais vaistiniais preparatais (pagal gydymo planą, kuriame yra arba amlodipino, arba atenololio) ir (arba) 10 mg atorvastatino paros doze (n = 5 168), arba placebu (n = 5 137).

Absoliutus ir santykinis riziką mažinantis atorvastatino poveikis buvo toks:

¹ Remiantis reiškinių, kurie pasireiškė per vidutiniškai 3,3 metų stebėjimo laikotarpį, dažnio skirtumu.

IŠL = išeminė širdies liga. MI= miokardo infarktas.

Bendrasis mirtingumas ir kardiovaskulinis mirtingumas sumažėjo nereikšmingai (185 palyginti su 212 reiškinių, p = 0,17 ir 74 palyginti su 82 reiškiniais, p = 0,51). Analizuojant pogrupį pagal lytį (81 % vyrų, 19 % moterų), palankus atorvastatino poveikis pasireiškė vyrams, bet negalėjo būti nustatytas moterims dėl mažo reiškinių dažnio moterų pogrupyje. Moterų bendrasis ir kardiovaskulinis mirtingumas buvo daug didesni (38 palyginti su 30 ir 17 palyginti su 12), bet skirtumas statistiškai nereikšmingas. Pasireiškė žymi vaistinių preparatų sąveika su prieš pradedant tyrimą taikytu antihipertenziniu gydymu. Svarbiausia vertinamoji baigtis (mirtina IŠL + nemirtinas MI) reikšmingai sumažėjo dėl atorvastatino pacientams, gydytiems amlodipinu (SR 0,47 [0,32‑0,69], p = 0,00008), bet ne tiems, kurie vartojo atenololį (SR 0,83 [0,59‑1,17], p = 0,287). 

Atorvastatino įtaka mirtinai ir nemirtinai kardiovaskulinei ligai buvo įvertinta dvigubai koduoto atsitiktinių imčių daugiacentrio placebu kontroliuoto cukriniu diabetu sergančių ligonių gydymo atorvastatinu bendradarbiavimo tyrimo (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, CARDS) metu. Šiame tyrime dalyvavo 2 tipo cukriniu diabetu sergantys 40‑75 metų pacientai, kuriems anksčiau nebuvo diagnozuota kardiovaskulinė liga ir kurių MTL cholesterolio kiekis kraujyje buvo ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl), o trigliceridų kiekis kraujyje ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Visiems pacientams buvo nustatytas bent vienas iš išvardytų rizikos veiksnių: hipertenzija, rūkymas, retinopatija, mikroalbuminurija ar makroalbuminurija.

Pacientai vartojo arba 10 mg atorvastatino paros dozę (n=1 428), arba placebo (n=1 410), stebėjimo laikotarpio mediana buvo 3,9 metų.

Absoliutus ir santykinis riziką mažinantis atorvastatino poveikis buvo toks:

¹ Remiantis reiškinių, kurie pasireiškė per vidutiniškai 3,9 metų stebėjimo laikotarpį, dažnio skirtumu.

ŪMI = ūminis miokardo infarktas. AKJO – aortokoronarinės jungties operacija. IŠL = išeminė širdies liga. MI = miokardo infarktas. PTKA = perkutaninė transliuminalinė koronarinė angioplastika.

Skirtumų dėl pacientų lyties, amžiaus ar pradinės MTL cholesterolio koncentracijos kraujyje nepastebėta. Stebėtos palankios mirtingumo tendencijos (82 mirties atvejai placebo grupėje, palyginti su 61 mirties atveju atorvastatino grupėje, p = 0,0592).

Pasikartojantys insultai

Insulto profilaktikos, intensyviai mažinant cholesterolio koncentraciją kraujyje, tyrimo (angl., The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels [SPARCL]), kuriame dalyvavo 4 731 pacientas, kurie per anksčiau buvusius 6 mėnesius patyrė insultą arba praeinantįjį smegenų išemijos priepuolį (PSIP) ir nesirgo išemine širdies liga (IŠL), metu buvo įvertinta 80 mg atorvastatino paros dozės ar placebo įtaka insultui. 60 % pacientų buvo 21‑92 metų (vidutinis amžius 63 metai) vyrai, kurių vidutinis MTL kiekis kraujyje prieš pradedant tyrimą buvo 133 mg/dl (3,4 mmol). Vidutinis MTL cholesterolio kiekis kraujyje gydymo atorvastatinu metu buvo 73 mg/dl (1,9 mmol) ir 129 mg/dl (3,3 mmol/l), vartojant placebą. Vidutinė stebėjimo trukmė – 4,9 metų.

80 mg atorvastatino sumažino pirminės vertinamosios baigties mirtino ar nemirtino insulto riziką 15 % (SR 0,85, 95 % PI, 0,72‑1,00, p = 0,05 arba 0,84, 95 % PI, 0,71‑0,99, p = 0,03, koregavus pagal pradinius veiksnius), palyginti su placebu. Mirtingumas dėl bet kurios priežasties vartojant atorvastatiną buvo 9,1 % (216/2365), palyginti su 8,9 % (211/2366), vartojant placebą.

Vėlyvoji (angl. post-hoc) analizė parodė, kad vartojant 80 mg atorvastatino, išeminis insultas pasireiškė rečiau (218/2365, 9,2 %, palyginti su 274/2366, 11,6 %, p = 0,01), o hemoraginis insultas dažniau (55/2365, 2,3 %, palyginti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02), palyginti su placebu.

Hemoraginio insulto rizika pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą buvo patyrę hemoraginį insultą, padidėjo (7/45, vartojant atorvastatiną, palyginti su 2/48, vartojant placebą; SR 4,06, 95 % PI, 0,84‑19,57), išeminio insulto rizika abiejose grupėse buvo panaši (3/45, vartojant atorvastatiną, palyginti su 2/48, vartojant placebą; SR 1,64; 95 % PI, 0,27‑9,82).

Hemoraginio insulto rizika pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą buvo patyrę lakūninį infarktą, padidėjo (20/708, vartojant atorvastatiną, palyginti su 4/701, vartojant placebą; SR 4,99; 95 % PI, 1,71-14,61), bet šiems pacientams sumažėjo išeminio insulto rizika (79/708, vartojant atorvastatiną, palyginti su 102/701, vartojant placebą; SR 0,76; 95 % PI, 0,57‑1,02). Yra tikimybė, kad ši rizika pacientams, kurie anksčiau patyrė lakūninį infarktą, gali padidėti vartojant 80 mg atorvastatino paros dozę.

Mirtingumas dėl bet kurios priežasties pacientų, kurie anksčiau patyrė hemoraginį insultą, pogrupyje vartojant atorvastatiną buvo 15,6 % (7/45), palyginti su 10,4 % (5/48), vartojant placebą. Mirtingumas dėl bet kurios priežasties pacientų, kurie anksčiau patyrė lakūninį infarktą, pogrupyje vartojant atorvastatiną buvo 10,9 % (77/708), palyginti su 9,1 % (64/701), vartojant placebą.

Vaikų populiacija

Heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija 6‑17 metų vaikams ir paaugliams

Atliktas atviras 8 savaičių trukmės atorvastatino farmakokinetikos, farmakodinamikos bei saugumo ir toleravimo įvertinimo tyrimas su vaikais ir paaugliais, kuriems genetiniais tyrimais buvo patvirtinta heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija ir nustatyta pradinis MTL cholesterolio kiekis ≥ 4 mmol/l. Į tyrimą iš viso buvo įtraukti 39 vaikai ir paaugliai (6‑17 metų). A kohortoje buvo 15 vaikų (6‑12 metų), kuriems nustatytas 1 laipsnio subrendimas pagal Tanner. B kohortoje buvo 24 vaikai (10‑17 metų), kuriems nustatytas 2 laipsnio subrendimas pagal Tanner.

Pradinė atorvastatino paros dozė A kohortoje buvo 5 mg (vartota kramtomoji tabletė), o B kohortoje – viena 10 mg tabletė. Jeigu 4 savaitę nebuvo pasiektas tikslinis MTL cholesterolio kiekis (<3,35 mmol/l) tiriamojo kraujyje ir atorvastatinas buvo gerai toleruojamas, jo dozę buvo galima dvigubinti.

Visų tiriamųjų vidutiniai MTL cholesterolio, bendrojo cholesterolio, LMTL cholesterolio ir apolipoproteino B kiekio rodmenys 2 savaitę sumažėjo. Tiriamųjų, kuriems dozė buvo padvigubinta, rodmenys sumažėjo papildomai ne anksčiau kaip po 2 savaičių (pirmojo vertinimo po dozės didinimo metu). Vidutinis procentinis lipidų kiekio rodmenų sumažėjimas abiejose kohortose buvo panašus ir nepriklausė nuo to, ar tiriamieji ir toliau vartojo pradinę, ar padvigubintą dozę. 8 savaitę vidutinis procentinis MTL cholesterolio ir bendrojo cholesterolio kiekio rodmenų, palyginti su pradiniais, pokytis esant įvairiai ekspozicijai buvo atitinkamai maždaug 40 % ir 30 %.

Heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija 10–17 metų vaikams ir paaugliams

Dvigubai aklo placebu kontroliuojamojo tyrimo, atlikto po atviros fazės, metu 187 10‑17 metų berniukai ir mergaitės po menarchės (vidutinis amžius 14,1 metų), sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija (ŠH) arba sunkia hipercholesterolemija, atsitiktiniu būdu buvo paskirstyti į grupes ir 26 savaites vartojo atorvastatiną (n = 140) arba placebą (n = 47), o kitas 26 savaites visi vartojo atorvastatiną. Atorvastatino (vieną kartą per parą) dozė pirmas 4 savaites buvo 10 mg ir padidinta iki 20 mg, jeigu MTL-cholesterolio kiekis buvo >3,36 mmol/l. Per 26 savaičių dvigubai aklu būdu atliktą tyrimo fazę atorvastatinas reikšmingai sumažino bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio, trigliceridų ir apolipoproteino B kiekius plazmoje. Vidutinis pasiektas MTL cholesterolio kiekis kraujyje atorvastatino grupėje buvo 3,38 mmol (ribos: 1,81–6,26 mmol/l), palyginti su 5,91 mmol (ribos: 3,93‑9,96 mmol/l) placebo grupėje per 26 savaičių dvigubai aklu būdu atliktą tyrimo fazę.

Papildomas vaikų ir paauglių tyrimas, kurio metu buvo palygintas atorvastatino ir kolestipolio poveikis 10‑18 metų pacientams, kuriems diagnozuota hipercholesterolemija, parodė, kad atorvastatinas (n = 25), palyginti su kolestipoliu (n = 31), reikšmingai sumažino MTL cholesterolio kiekį 26 savaitę (p < 0,05).

Paskutinės vilties vartojimo pacientų, kuriems buvo diagnozuota sunki hipercholesterolemija (įskaitant homozigotinę hipercholesterolemiją), tyrime dalyvavo 46 vaikai, gydyti atorvastatinu, kurio dozė buvo laipsniškai didinama atsižvelgiant į reakciją (kai kurie tiriamieji vartojo 80 mg atorvastatino paros dozę). Tyrimas truko 3 metus, MTL cholesterolio kiekis sumažėjo 36 %.

Koks gydymo atorvastatinu vaikystėje ilgalaikis veiksmingumas, mažinant suaugusiųjų sergamumą ir mirtingumą, nenustatyta.

Europos vaistų agentūra nereikalauja įsipareigoti pateikti rezultatų tyrimų, atliktų su atorvastatinu naujagimiams, kūdikiams ir vaikams nuo 0 iki mažiau kaip 6 metų amžiaus, gydant heterozigotinę hipercholesterolemiją, ir naujagimiams, kūdikiams, vaikams ir paaugliams nuo 0 iki mažiau kaip 18 metų amžiaus, gydant homozigotinę šeiminę hipercholesterolemiją, kombinuotąją (mišrią) hipercholesterolemiją, pirminę hipercholesterolemiją bei atorvastatino vartojant kardiovaskulinių reiškinių profilaktikai (žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas atorvastatinas absorbuojamas greitai, didžiausias kiekis (C_max) kraujo plazmoje atsiranda per 1–2 valandas. Absorbcijos dydis didėja proporcingai dozei. Išgertų plėvele dengtų atorvastatino tablečių biologinis prieinamumas yra 95–99 % biologinio atorvastatino tirpalo prieinamumo. Absoliutus biologinis atorvastatino prieinamumas yra maždaug 12 %, aktyvios HMG-KoA reduktazės slopinamosios frakcijos sisteminis prieinamumas– maždaug 30 %. Mažą sisteminį biologinį prieinamumą lemia preparato klirensas virškinimo trakto gleivinėje ir (arba) kepenyse, prieš jam patenkant į sisteminę kraujotaką.

Pasiskirstymas

Vidutinis atorvastatino pasiskirstymo tūris yra maždaug 381 l, prie kraujo plazmos baltymų jo jungiasi ≥ 98 %.

Biotransformacija

Atorvastatiną į ortohidroksilintus ir parahidroksilintus darinius bei įvairius beta oksidacijos produktus metabolizuoja citochromo P 450 3A4 fermentai. Toliau šios medžiagos yra metabolizuojamos gliukuronizuojant. In vitro ortohidroksilinti ir parahidroksilinti metabolitai HMG-KoA reduktazės aktyvumą slopina panašiai kaip atorvastatinas. Maždaug 70 % HMG-KoA reduktazės slopinamojo aktyvumo priklauso nuo aktyviųjų metabolitų.

Eliminacija

Kepenyse ir (arba) ne kepenyse metabolizuotas atorvastatinas eliminuojamas daugiausiai su tulžimi, tačiau į kepenų ir žarnyno kraujotakos ratą daug jo nepatenka. Vidutinis atorvastatino pusinės eliminacijos laikas kraujo plazmoje yra maždaug 14 val. Pusinis HMG-KoA reduktazę slopinančio aktyvumo laikas yra 20–30 val., kadangi jis priklauso ir nuo aktyviųjų metabolitų.

Ypatingos populiacijos

Senyvi žmonės

Sveikų senyvų žmonių kraujyje atorvastatino ir aktyviųjų jo metabolitų kiekis būna didesnė nei jaunų žmonių, tačiau poveikis lipidams panašus kaip jaunesnių suaugusių žmonių organizme.

Vaikų populiacija

Atviro 8 savaičių tyrimo metu vaikai ir paaugliai (6‑17 metų), kuriems buvo nustatyta I stadija pagal Tanner skalę (n = 15) arba II ir didesnė stadija pagal Tanner skalę (n = 24) ir diagnozuota heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija bei kurių pradinis MTL cholesterolio kiekis buvo ≥ 4 mmol/l, kartą per parą vartojo atitinkamai 5 mg ar 10 mg dozę (kramtomųjų tablečių) arba 10 mg ar 20 mg dozę (plėvele dengtų tablečių). Vienintelis rodmuo, kurio kintamumas atorvastatino populiacijos FK modelyje buvo reikšmingas, buvo kūno svoris. Atlikus alometrinį perskaičiavimą pagal kūno svorį, nustatyta, kad tariamasis išgerto atorvastatino klirensas vaikų ir paauglių organizme yra panašus į rodmenį suaugusių žmonių organizme. Esant įvairiai atorvastatino ir o-hidroksiatorvastatino ekspozicijai, nustatytas pastovus MTL cholesterolio ir bendrojo cholesterolio kiekio sumažėjimas.

Lytis

Moterų kraujo plazmoje atorvastatino ir aktyviųjų jo metabolitų kiekis būna kitokia negu vyrų maždaug C_max apie 20 % didesnė, AUC apie 10 % mažesnis. Toks skirtumas klinikai nėra reikšmingas, todėl poveikis lipidų kiekiui moterų ir vyrų kraujyje reikšmingai nesiskiria.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Inkstų ligos įtakos nedaro nei atorvastatino ir aktyviųjų jo metabolitų kiekiui, nei poveikiui lipidų kiekiui kraujo plazmoje.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Lėtine alkoholine kepenų liga (Child-Pugh B) sergančių ligonių kraujo plazmoje atorvastatino ir aktyviųjų jo metabolitų kiekis būna reikšmingai didesnė (C_max maždaug apie 16 kartų, AUC apie 11 kartų) negu nesergančių.

SLOC1B1 polimorfizmas

HMG-KoA reduktazės inhibitorių, įskaitant ir atorvastatiną, apykaita kepenyse susijusi su OATP1B1 nešikliu. Pacientams, kuriems yra SLCO1B1 polimorfizmas, yra atorvastatino ekspozicijos padidėjimo rizika, kuri gali padidinti rabdomiolizės riziką (žr. 4.4 skyrių). Geno, koduojančio OATP1B1, polimorfizmas (SLCO1B1 c.521CC), susijęs su atorvastatino ekspozicijos (AUC) padidėjimu 2,4 karto, palyginti su asmenų, neturinčių šio genotipo (c.521TT). Gali būti, kad genetiškai sutrinka atorvastatino apykaita šių pacientų kepenyse. Galimos tokio pokyčio pasekmės veiksmingumui nėra žinomos.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Atorvastatinas nesukėlė mutageninio ir klastogeninio poveikio keturiuose in vitro tyrimuose ir viename in vivo tyrime. Atorvastatinas nesukėlė kancerogeninio poveikio žiurkėms, bet didelės dozės sukėlė kepenų ląstelių adenomas pelių patinams (kai AUC_(0-24) buvo 6–11 kartų didesnė už didžiausią rekomenduojamą dozę vartojančio žmogaus organizme) ir kepenų ląstelių vėžį pelių patelėms.

Tyrimų su gyvūnais rezultatai rodo, jog HMG-KoA reduktazės inhibitoriai gali daryti poveikį embriono ar vaisiaus vystymuisi. Atorvastatinas neveikė žiurkių, triušių ir šunų vaisingumo ir nesukėlė teratogeninio poveikio, tačiau vartojant žiurkių ir triušių patelėms toksines dozes, pasireiškė toksinis poveikis vaisiui. Sulėtėjo žiurkių jauniklių vystymasis, buvo sumažėjęs ir jų išgyvenimas po gimimo, besiveisiančioms patelėms skiriant dideles atorvastatino dozes. Yra įrodymų, kad preparatas prasiskverbia per žiurkių placentą. Atorvastatino kiekis žiurkių plazmoje buvo panaši į koncentraciją piene. Ar žindymo laikotarpiu atorvastatino ar jo metabolitų patenka į moters pieną, nežinoma.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės šerdis

Kalcio karbonatas

Mikrokristalinė celiuliozė (E 460)

Laktozė monohidratas

Mažai pakeista hidroksipropilceliuliozė

Povidonas K12

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Magnio stearatas (E 572)

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė (E 464)

Makrogolis 6000

Titano dioksidas (E 171)

Talkas

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Laktozė monohidratas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

OPA/Al/PVC//Al lizdinė plokštelė

Pakuočių dydžiai:

20 mg: 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 arba 200 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Specialių reikalavimų nėra.