ZOVANAT

Meldonio dihidratas, 500mg, kietosios kapsulės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: Corpus Medica, UAB, Lietuva
Receptinis: Receptinis

Sudedamosios medžiagos: Meldonio dihidratas

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Zovanat 500 mg kietosios kapsulės

Meldonis dihidratas

1. BENDROJI INFORMACIJA

• Pareiškėjas

UAB Corpus Medica

61, Sukileliu str., LT-49333 Kaunas Lietuva

• Gamintojas

Olainfarm JSC

5 Rupnicu Street, Olaine, LV 2114

Latvija

• Pakuočių rūšys ir dydžiai

• • Lizdinė plokštelė N 60

• Registracija kitose EEE valstybėse

Neregistruotas.

1.5. Paraiškos tipas

1.6. Harmonizacija

• Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

Ne.

• Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

Ne.

1.6.3. Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaisti-niams preparatams taikytas ES arbitražas?

Ne.

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

Tokių duomenų nėra.

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka (core

SPC (toliau - SPC))?

Ne.

• Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo

2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Ne.

1.7. Referencinis vaistinis preparatas

Mildronate 500 mg kietosios kapsulės (Grindeks AS, Latvija)

Zovanat 500 mg kietosios kapsulės2

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nėra būtina.

• ĮŽANGA

Paraiškos duomenimis vaistinis preparatas registruojamos nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos

2001/83/EB 10 str. 1 d. (generinis). Originalus vaistinis preparatas yra Mildronate 500 mg kietosios kapsulės (Grindeks AS, Latvija), kuris Europoje pirmą kartą registruotas 1992 m. Latvijoje. Lietuvoje (Grindeks AS, Latvija) registruotas 2004 m vasario mėn. 10 d. (LT/1/97/2519/002).

Lietuvoje yra registruotas to paties pareiškėjo, tos pačios farmacinės formos preparatas Zovanat 250 mg kietosios kapsulės.

Vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra meldonis dihidratas, kuris siūlomas vartoti kaip papildomas vaistas lengvo lėtinio širdies nepakankamumo gydymui.

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2S)

Meldonis dihidratas nėra aprašytas nei Europos ar JAV farmakopėjose. Veikliosios medžiagos meldonio dihidrato gamintojas pateikė veikliosios medžiagos meldonio dihidrato gamybos bylą .

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra rINN: meldonis

Cheminis pavadinimas: 3-(trimetilamonioamino) propionatas dihidratas (IUPAC); 3-(2,2,2-trimetilhidrazino)propionatas dihidratas

CAS numeris: 86426-17-7; 6144-81-5 (bevandenio)

S.1.2. Struktūra

Struktūrinė formulė:

Molekulinė formulė:C6H18N2O2 ∙ 2H2O; C6H18N2O2 (bevandenio)

Molekulinė masė:182,22; 146.19 (bevandenio)

S.1.3. Bendrosios savybės

Meldonis dihidratas yra balti arba balkšvi kristaliniai milteliai, labai gerai tirpūs vandenyje, tirpūs etanolyje, netirpūs chloroforme, acetone ir eteryje.

Tirpumo lentelė:

Meldonio dihidrato lydymosi temperatūra yra 86 – 88 °C. pH: 7.5-9.0

Polimorfizmu nepasižymi.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas.

Meldonio dihidrato sintezės proceso schema pateikta. Detalus meldonio dihidrato gamybos proceso aprašymas pateiktas.

S.2.3. Medžiagų kontrolė

Detalūs meldonio dihidrato gamybos proceso metu naudojamų medžiagų kokybės duomenys pateikti. Naudojamų medžiagų kokybė yra tinkama.

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Detalūs meldonio dihidrato gamybos proceso kritinių priemonių bei tarpinių produktų kontrolės duomenys pateikti. IPC kontrolės parametrai nurodyti. Analizės procedūrų, naudojamų IPC kontrolės parametrų nustatymui, aprašymas pateiktas. Veikliosios medžiagos sintezės procesas yra kontroliuojamas tinkamai.

S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas veikliosios medžiagos meldonio dihidrato gamybinių serijų sintezės proceso validacijos protokolas. Validacijos protokolo duomenimis veikliosios medžiagos sintezės procesas yra atsikartojantis ir kontroliuojamas.

S.2.6. Gamybos proceso raida Duomenys pateikti.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Meldonio dihidrato struktūra patvirtinta šiuolaikiniais analizės metodais. Būtini struktūros įrodymo duomenys pateikti.

S.3.2. Priemaišos

Detalus priemaišų aptarimas pateiktas.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos meldonio dihidrato specifikacija pateikta.

Esminių prieštaravimų dėl veikliosios medžiagos specifikacijos kokybės nėra. Gamintojas kontroliuoja jos kokybę pagal savo paruoštą specifikaciją.

S.4.2. Analizės procedūros

Veikliosios medžiagos meldonio dihidrato specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamų metodų aprašymas pateiktas.

Dauguma testų yra aprašyti Europos farmakopėjoje, jų nustatymui naudojamos standartinės procedūros. Kitų parametrų kontrolei naudojamos gamintojo išvystytos analitinės procedūros.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Analizės procedūrų validacijos protokolai pateikti.

Validacijos kokybė atitinka ICH reikalavimus.

S.4.4. Serijos analizės

Pateikti meldonio dihidrato gamybos serijų sertifikatai. Visų serijų kokybė atitiko specifikacijos reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Detalus specifikacijos patvirtinimas pateiktas.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Duomenys apie naudojamus standartus pateikti. Naudojamų standarto kokybė yra tinkama, sertifikatas pateiktas.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Duomenys pateikti. Patvirtinimai, veikliosios medžiagos sudėtinių medžiagų kokybė atitinka galiojančių direktyvų ir Europos farmakopėjos reikalavimus pateikti. Veikliosios medžiagos talpyklės kokybė yra tinkama.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Pateikti gamybinių meldonio serijų stabilumo tyrimų duomenys. Pavyzdžiai gamybinėje pakuotėje buvo laikomi pagal ICH reikalavimus. Stabilumo tyrimų metu buvo tirti visi veikliosios medžiagos specifikacijos parametrai. Stabilumo tyrimų metu visi specifikacijos parametrai išliko reglamentuojamose ribose.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1)

Vaistinio preparato išvaizdos apibūdinimas:

Baltos spalvos kietos želatininės kapsulės, užpildytos baltos arba balkšvos spalvos milteliais. Kapsulės diametras - 8 mm, ilgis - 23,3 mm.

Vaistinio preparato pagalbinių medžiagų sudėtis:

Kapsulės užpildas

Bulvių krakmolas

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas Kalcio stearatas

Kapsulės korpusas

Želatina

Titano dioksidas (E171)

Vaistinio preparato talpyklė: permatoma PVC/Aclar/PVC/aliuminio lizdinė plokštelė, kurioje yra 15 kapsulių. Dėžutėje yra 60 kapsulių.

2.4.2. Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

Registruojamo vaistinių preparatų kūrimo raidos tikslas: sukurti vaistą, kurį būtų patogiau dozuoti. Kadangi preparato įprastinė dienos dozė yra 500 mg -1000 mg todėl reiktų vartoti mažiau kapsulių nei dabar registruoto preparato Zovanat 250 mg kietosios kapsulės.

P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Pateikta fizikocheminės veikliosios medžiagos meldonio dihidrato savybių aprašymas. Pateikti palyginamieji meldinio tirpumo esant skirtingoms pH reikšmėms.

P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir naudojamos kapsulių farmacinės formos kūrimui ir gamybai. Pagalbinės medžiagos yra tokie pačios kaip Lietuvoje registruoto preparato Zovanat 250 mg kietosios kapsulės. Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida

Vaisto paruošimo raidos duomenys pateikti. Galutinio produkto sudėties ir gamybos metodo pasirinkimas pagrįstas. Palyginamieji registruojamo ir Lietuvoje registruoto preparato Zovanat 250 mg kietosios kapsulės bei referencinio vaisto Mildronate 500 mg kietosios kapsulės tirpumo in vitro esant skirtingoms pH reikšmėms duomenys pateikti.

Zovanat 500 mg kietosios kapsulės5

Tirpumo in vitro duomenys įrodo, kad visų vaistinių preparatų tirpumo profilis yra iš esmės panašus. P.2.2.2. Perviršiai

Nenaudojami.

P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės

Vaistinio preparato tirpumas in vitro esant skirtingoms pH reikšmėms aptartas.

P.2.3. Gamybos metodo raida

Gatavo produkto gamybos raidos duomenys pateikti.

P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vaistinio preparato talpyklė (PVC/Aclar/PVC/aliuminio folijos aliuminio folijos lizdinė plokštelė) sudėtis parinkta, kad apsaugoti preparatą nuo drėgmės poveikio. Stabilumo tyrimų metu įrodytas talpyklės tinkamumas.

P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Gatavo produkto mikrobiologinis grynumas kontroliuojamas pagal Europos farmakopėjos reikalavimus. P.2.6. Suderinamumas

Duomenys nebūtini.

2.4.3. Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Gatavo produkto gamintojas, serijų išleidėjas:

Olainfarm JSC

5, Rupnicu street Olaine LV-2114 Latvija

Galiojantis GGP pažymėjimas pateiktas. P.3.2. Serijos formulė:

Duomenys apie standartinę vaistinio preparato gamybos serijos sudėtį bei serijos formulę pateikti.. P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Gatavo produkto gamybos procesas aprašytas išsamiai. Gamybos proceso schema pateikta.

Detalus gatavo produkto gamybos proceso aprašymas pateiktas, gamybos proceso kontrolės metodai pateikti.

P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Gatavo produkto gamybos proceso etapų kontrolės duomenys pateikti. Jų pakanka gamybos procesui kontroliuoti.

Gatavo produkto gamybos proceso kontrolės metodologija yra tinkama. P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas patvirtinimas, kad gamybos proceso bus validuotas po pirmų trijų gamybinių serijų išleidimo. Kadangi Lietuvoje registruoto vaisto Zovanat 250 mg kietosios kapsulės gamybos procesas yra identiškas bei validuotas bei nėra priskiriamas prie nestandartinių gamybos procesų, toks pareiškėjo patvirtinimas yra priimtinas.

2.4.4. Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1. Specifikacijos

Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Pagalbinių medžiagų sertifikatai pateikti.

P.4.2. Analizės procedūros

Kadangi visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, todėl analizės procedūrų aprašymo pateikti nėra būtina.

P.4.3.Analizės procedūrų validacija

Kadangi visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, todėl analizės procedūrų validacijos pateikti nėra būtina.

P.4.5. Specifikacijų patvirtinimas

Duomenų pateikti nėra būtina. Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

P.4.6. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos

Kapsulių sudėtinė medžiaga želatina yra gyvūninės kilmės. Pateikti kapsulių gamintojo želatinos kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai.

Zovanat 500 mg kietosios kapsulės6

P.4.7. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų nėra.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (-os)

Gatavo produkto specifikacija pateikta.

Esminių prieštaravimų dėl atnaujintos gatavo produkto išleidimo specifikacijos kokybės nėra (ji paruošta Lietuvoje registruoto preparato Zovanat 250 mg kietosios kapsulės specifikacijos pagrindu) P.5.2.Analizės procedūros

Pateiktas detalus gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamų metodų aprašymas.

P.5.3.Analizės procedūrų validacija

Pateikti analizės procedūrų validacijos protokolai. Validacijos kokybė atitinka ICH reikalavimus. P.5.4.Serijos analizė

Pateikti trijų serijų analizės sertifikatai. Visų serijų kokybė atitinka specifikacijų reikalavimus. P.5.5.Priemaišų apibūdinimas

Naujų priemaišų gatavame produkte nėra, jos yra tokios pat kaip veikliosios medžiagos. P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Specifikacijos patvirtinimas pateiktas, kiekvienas parametras atskirai aptartas. Gatavo produkto specifikacija parengta pagal ICH, Europos farmakopėjos reikalavimus, patvirtinta serijų išleidimo ir stabilumo tyrimų duomenimis.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Duomenys pateikti. Referencinio darbinio standarto kokybė yra tinkama. Specifikacija ir sertifikatas pateiktas. IR spektras pateiktas.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vaistinio preparato vidinė talpyklė yra PVC/Aclar/PVC/aliuminio folijos lizdinė plokštelė. Išorinė talpyklė: kartono dėžutė.

Kiekvienos talpyklių sudėtinės medžiagos tinkamos specifikacijos ir sertifikatai pateikti. Patvirtinimas, kad jų kokybė atitinka galiojančių farmakopėjų ir Europos farmakopėjos reikalavimus, pateiktas.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados.

Stabilumo tyrimai atlikti. Stabilumo tyrimų programa sudaryta 60 mėnesiams.

Stabilumo tyrimų sąlygos atitinka ICH reikalavimus. Stabilumo tyrimų metu buvo kontroliuojami gatavo produkto specifikacijos parametrai. Šių tyrimų metu kokių nors žymesnių kontroliuojamų parametrų nuokrypių nebuvo nustatyta.

Pateiktų duomenų pakanka 24 mėnesių vaistinių preparato tinkamumo laiko pagrindimui. Vaistinis preparatas turi būti laikomas ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės. Toks gatavo produkto laikymo sąlygų reglamentavimas yra priimtinas ir yra toks pat kaip Lietuvoje registruoto preparato Zovanat 250 mg kietosios kapsulės. Pareiškėjo patvirtinimas, kad trijų pirmųjų gamybinių serijų pavyzdžiai ir vienos gamybinės serijos kiekvienais metais pavyzdžiai bus atidėti stabilumo tyrimams pateiktas.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

2.5.1. Patalpos ir įranga

Duomenų pateikti nėra būtina.

2.5.2. Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Duomenų pateikti. Pagalbinių medžiagų ir želatinos saugumas įvertintas.

2.5.3. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Duomenų pateikti nėra būtina.

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

2.6.1. Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

Nėra duomenų.

Zovanat 500 mg kietosios kapsulės7

2.6.2. Išvados dėl medicininių priemonių

Nėra duomenų.

2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Pagalbinių medžiagų ir želatinos saugumas įvertintas.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminių pastabų.

• KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

2.8.1. Esminiai prieštaravimai

Veiklioji medžiaga

Nėra

Gatavas produktas

Nėra

2.8.2. Kiti klausimai

Veiklioji medžiaga

Nėra.

Gatavas produktas

Nėra.

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Paraiškos duomenimis vaistinis preparatas registruojamos nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos

2001/83/EB 10 str. 1 d. (generinis). Originalus vaistinis preparatas yra Mildronate 500 mg kietosios kapsulės (Grindeks AS, Latvija). Lietuvoje (Grindeks AS, Latvija) registruotas 1997 m. (97/4540/6).

Lietuvoje yra registruotas to paties pareiškėjo, tos pačios farmacinės formos preparatas Zovanat 250 mg kietosios kapsulės.

Vaistinio preparato veiklioji medžiaga yra meldonis dihidratas, kuris siūlomas vartoti kaip papildomas vaistas lengvo lėtinio širdies nepakankamumo gydymui.

Meldonis dihidratas nėra aprašytas nei Europos ar JAV farmakopėjose. Registracijai pateikta veikliosios medžiagos meldonio dihidrato gamybos byla.

Detalus meldonio dihidrato gamybos proceso aprašymas pateiktas. Meldonio dihidrato gamybos proceso metu naudojamų medžiagų kokybės duomenys pateikti. Naudojamų medžiagų kokybė yra tinkama. Meldonio dihidrato struktūra patvirtinta šiuolaikiniais analizės metodais. Veikliosios medžiagos meldonio dihidrato specifikacijos kokybė atitinka šiuolaikinius reikalavimus, specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojami metodai parinkti tinkamai..

Vaisto paruošimo raidos duomenys pateikti. Galutinio produkto sudėties ir gamybos metodo pasirinkimas pagrįstas. Palyginamieji registruojamo ir referencinio vaisto Mildronate 500 mg kietosios kapsulės bei

Lietuvoje registruoto preparato Zovanat 250 mg kietosios kapsulės tirpumo in vitro esant skirtingoms pH reikšmėms duomenys pateikti.

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir naudojamos kapsulių farmacinės formos kūrimui ir gamybai.

Gatavo produkto gamybos procesas aprašytas išsamiai. Gamybos proceso schema pateikta. Gatavo produkto gamybos proceso etapų kontrolės duomenys pateikti. Jų pakanka gamybos procesui kontroliuoti. Gatavo produkto išleidimo specifikacijos kokybė yra tinkama (ji paruošta Lietuvoje registruoto preparato Zovanat 250 mg kietosios kapsulės specifikacijos pagrindu).

Detalus gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamų analitinių procedūrų aprašymas bei validacijos protokolai pateikti.

Pateiktų stabilumo tyrimų duomenų pakanka 24 mėnesių vaistinių preparato tinkamumo laiko pagrindimui. Vaistinis preparatas turi būti laikomas ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

Vaistiniui preparatui Zovanat 500 mg kietosios kapsulės rinkodaros teisę suteikti galima.

Zovanat 500 mg kietosios kapsulės8

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

Vaistinis preparatas, teikiamas registruoti kaip rinkodaros sąlygų papildymas pagal LR farmacijos įstatymo 11 str. 5 d. (generinis vaistinis preparatas, iš esmės nesiskiriantis nuo inovacinio JSC Grindex, Latvija, preparato Mildronate 500 mg kietosios kapsulės, kurio veiklioji medžiaga yra meldonis dihidratas). Inovacinis preparatas yra Latvijos rinkoje nuo 1992 metų, Lietuvos rinkoje nuo 1997 metų.

Tai Lietuvoje registruoto vaistinio preparato ZOVANAT 250 mg kietosios kapsulės, kuriam rinkodaros teisė suteikta 2011-06-15, rinkodaros sąlygų papildymas. Nuo rinkoje esančio vaistinio preparato rinkodaros teisei gauti teikiamas vaistinis preparatas skiriasi vaistinio preparato stiprumu. Rinkodaros teisei gauti teikiamos didesnio stiprumo kietosios kapsulės.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Meldonio dihidratas yra struktūrinis karnitino pirmtako - gamabutirobetaino (GBB) analogas. Vaistinio preparato veikliosios medžiagos veiksmingumas susijęs su poveikiu karnitino sintezei.

Meldonis slopina butirobetainhidroksilazės aktyvumą, todėl ląstelėse susidaro mažiau karnitino; slopinamas ilgų grandinių riebalų rūgščių transportas per ląstelių membraną ir apsaugoma nuo neoksiduotų riebalų rūgščių aktyvių darinių - acilkarnitino ir acilkofermento A, kaupimosi ląstelėse.

Meldinis daro poveikį Ca2+ jonų pateikimui į sarkoplazminį tinklą ir moduliuoja intraląstelinio Ca2+ jonų koncentraciją.

Išemijos atveju, meldonis atstato ląstelėse pusiausvyrą tarp deguonies patekimo ir jo panaudojimo, šalina ATF transporto sutrikimus, tuo pat metu aktyvindamas alternatyvų energijos šaltinį – glikolizę, kuriai vykstant papildomai deguonies nereikia.

Šie veikimo mechanizmai siejami su antihipoksiniu, kardioprotekciniu, trombolitiniu ir priešskleroziniu poveikiu.

Meldonis dihidratas taip pat daro imunomoduliuojantį ir centrinę nervų sistemą stimuliuojantį poveikį.

3.3. FARMAKOKINETIKA

Meldonio farmakokinetika tirta su tirtas su žiurkėmis ir šunimis naudojant radionuklidais žymėtą meldonio druską.

Absorbcija. Meldonio absorbcijos ir išskyrimo dinamika ištirta, eksperimentiniams gyvūnams sugirdžius, sušvirkštus į raumenis ar į veną veikliosios medžiagos, žymėtos radioaktyviosios anglies (14C) izotopu. Tyrimais su žiurkėmis nustatyta, kad sugirdžius 100 mg / kg meldonio dozę, C max kraujyje (20,4 eq/ml) susidarė per 1 val.

Tyrimais su šunimis nustatyta, kad sugirdžius 100 mg/ kg meldonio dozę, meldonio C max kraujyje (547 q/ml) susidarė per t max, lygų 0,58 val.

Pasiskirstymas. Tyrimais su žiurkėmis nustatyta, kad praėjus 4 valandoms po vaistinio preparato sugirdymo, didžiausias radioaktyvumas buvo kepenyse, o toliau seka buvo tokia: inkstai, medulla spinalis, antsėklis, plaučiai ir širdis. Kraujo radioaktyvumas laipsniškai didėjo girdant kartotines dozes ir nusistovėjo 21 parą.

Jungimasis su kraujo plazmos baltymais. Tyrimai parodė, kad meldonis mažai jungiasi su kraujo plazmos baltymais (1 proc.).

Ekskrecija. 56 proc. radioaktyviąja medžiaga žymėto meldonio išsiskiria su šlapimu, 14 proc. – su išmatomis, 22 proc. iškvepiama. Radionuklidais žymėto meldonio ekskreciją lemia vartojama dozė. Didėjant vartojamai dozei, išvepiamo vaisto dalis mažėja, o su šlapimu išsiskirianti meldonio dalis didėja. Svarbiausi geriamojo meldonio metabolitai yra: gliukozė, sukcino rūgštis, 3-hidropropiono rūgštis. Tyrimai su žiurkėmis parodė, kad meldonio farmakokinetika ne linijinė.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Vienos dozės toksiškumas

Vienos dozės toksiškumo tyrimai, atlikti su Sprague Davis žiurkėmis ir biglių veislės šunimis. Tyrimų duomenys specifinio rūšinio toksiškumo neatskleidė. Ūminis toksiškumas taip pat nebuvo susijęs su tirtų gyvūnų lytimi. Ūminio toksiškumo rodmenys (LD 50) pateikiami lentelėje žemiau.

Dažniausi ūminio toksinio poveikio simptomai buvo kvėpavimo slopinimas, sumažėjęs gyvūno aktyvumas ir mieguistumas.

Kartotinių dozių toksiškumas

13 savaičių trukmės kartototinių dozių toksiškumo tyrimai atlikti su Sprague Davis žiurkėmis ir šunimis, kasdien gavusiais meldonio paros dozes, siekiančias 1600 mg/kg, parodė, kad toksinio poveikio nesukelianti vaistinio preparato paros dozė žiurkių patelėms buvo 25 mg/kg, patinams – 100 mg/kg; o abiejų lyčių šunims – 100 mg/kg.

Lėtinis toksiškumas

52 savaičių trukmės kartototinių dozių toksiškumo tyrimai, atlikti su biglių veislės šunimis, kasdien gavusiais meldonio paros dozes, siekiančias 400 mg/kg, parodė, kad toksinio poveikio nesukelianti vaistinio preparato paros dozė abiejų lyčių šunims buvo 25 mg/kg.

Mutageninis poveikis

Įprastiniais mutageniškumo tyrimais (Ames mėginys su Salmonella Typhimurium, citogenetinis tyrimas, pelių ląstelių mikrobranduolių mėginys) mutageninio poveikio nenustatyta.

Kancerogeniškumas

Pelių kancerogeninio poveikio tyrimai tokio poveikio neparodė.

Toksinis poveikis vaisingumui ir reprodukcijai

Vaisingumo tyrimai, atlikti su Sprague Davis žiurkėmis, gavusioms 1600 mg/kg kūno masės geriamojo meldonio paros dozę, parodė bendruosius didelės dozės toksinio poveikio simptomus. Specifinio poveikio dauginimosi funkcijai ar vaisiaus vystymuisi nenustatyta. Teratogeninio poveikio tyrimais su Sprague Davis žiurkėmis, gavusioms 5000 mg/kg kūno masės geriamojo meldonio paros dozę, toksinio poveikio vaisiui nenustatyta.

Tyrimais su vaikingomis žiurkėmis nustatyta, kad meldonio poveikis vaisiui priklauso nuo gimdos - placentos kraujotakos. Hipoksijos sąlygomis meldonis vaisiaus būklę veikia palankiai. Tuo tarpu normalios gimdos placentos kraujotakos atveju meldonio poveikis vaisiui nepalankus.

3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS 5.3 skyriuje pateikta išvada dėl ikiklinikinių tyrimų duomenų atspindi esminius ikiklinikinio vaistinio preparato saugumo aspektus.

Zovanat 500 mg kietosios kapsulės10

3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Esminių prieštaravimų nėra.

• Kiti klausimai

Kitų klausimų nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Nuosavų ikiklinikinių tyrimų duomenų pareiškėjas nepateikia. Vaistinio preparato ikiklinikinė dokumentacijos dalis grindžiama prieinamų literatūros šaltinių duomenimis. Svarbiausi ikiklinikiniai farmakodinamikos ir farmakokinetikos tyrimų duomenys aprašyti.

Kadangi vaistinio preparato registravimo paraiška pateikta pagal direktyvos 2001/83/EB: 10 str. 1 d. (generinė), įrodant, kad vaistinis preparatas iš esmės yra panašus į bendrijoje pagal joje galiojančias nuostatas 6-10 metų registruotą vaistinį preparatą, kurio vartojimo indikacijos, dozavimas bei vartojimo būdas yra toks pats, ikiklinikinių tyrimų duomenų pateikti nereikia.

Remiantis byloje pateiktais ikiklinikinių tyrimų duomenimis, galima daryt išvadą, kad ikiklinikinė farmakodinamika, farmakokinetika, veiksmingumas ir saugumas yra žinoma, o veiklioji vaistinio preparato medžiaga yra mažai toksiška, gerai toleruojama ir specifinio pavojaus nekelia.

Zovanat 500 mg kietosios kapsulės11

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ

(KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Vaistinis preparatas, teikiamas registruoti kaip rinkodaros sąlygų papildymas pagal LR farmacijos įstatymo 11 str. 5 d. (generinis vaistinis preparatas, iš esmės nesiskiriantis nuo inovacinio JSC Grindex, Latvija, preparato Mildronate 500 mg kietosios kapsulės, kurio veiklioji medžiaga yra meldonis dihidratas). Inovacinis preparatas yra Latvijos rinkoje nuo 1992 metų, Lietuvos rinkoje nuo 1997 metų.

Tai Lietuvoje registruoto vaistinio preparato ZOVANAT 250 mg kietosios kapsulės, kuriam rinkodaros teisė suteikta 2011-06-15, rinkodaros sąlygų papildymas. Nuo rinkoje esančio vaistinio preparato rinkodaros teisei gauti teikiamas vaistinis preparatas skiriasi vaistinio preparato stiprumu. Rinkodaros teisei gauti teikiamos didesnio stiprumo kietosios kapsulės.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Farmakokinetikos duomenys

Vaistinio preparato veikliosios medžiagos farmakokinetinės savybės žinomos. Išgertas vaistinis preparatas gerai absorbuojasi iš virškinamojo trakto. Biologinis prieinamumas yra apie 78%.

Po vienos vaistinio preparato dozės panaudojimo, veikliosios medžiagos maksimali kraujo plazmos koncentracija pasiekiama per 1-2 valandas ir yra nuo dozės priklausoma. Po kartotinių dozių pavartojimo, koncentracijos pusiausvyra kraujo plazmoje yra pasiekiama per 72-96 valandas po pirmosios dozės pavartojimo.

Didžia dalimi meldonis metabolizuojamas kepenyse. Metabolitai išsiskiria per inkstus.

Biologinis ekvivalentiškumas

Biologinio ekvivalentiškumo tyrimų duomenys nepateikti. Bylos duomenimis biologinio ekvivalentiškumo tyrimai buvo atlikti su mažesnio stiprumo vaistiniu preparatu Zovanat 250 mg kietosios kapsulės, kuriam rinkodaros teisė Lietuvoje suteikta 2011 metais. Remiantis biologinio ekvivalentiškumo gairėmis (Gudeline on the investigation of bioequivalence London, 20 January 2010, Doc Ref.:CPMP/EWP/QWP/1401/98Rev.1Corr**) pakanka atlikti biologinio ekvivalentiškumo tyrimą tik su vieno stiprumo vaistiniu preparatu, jei:

• teikiamo kito stiprumo vaistinio preparato kokybinė sudėtis tokia pati;

• teikiamo kito stiprumo vaistinio preparato sudėtis kokybiniu požiūriu yra proporcinga;

• tirpumo in vitro profilis yra analogiškas referencinio vaistinio preparato tirpumui;

• vaistinio preparato farmakokinetika yra linijinė.

Klinikinėje santraukoje pateikti rinkodaros teisei gauti teikiamo vaistinio preparato ir referencinio vaistinio preparato tirpumo in vitro duomenys (įvertinimą žr. šio vertinimo protokolo 2.4.2. skyriuje).

Vaistinis preparatas ZOVANAT 500 mg kietosios kapsulės atitinka gairėse nurodytus kriterijus, kuriais remiantis biologinio ekvivalentiškumo tyrimų atlikti nereikia.

Su mažesnio stiprumo vaistiniu preparatu ZOVANAT 250 mg kietosios kapsulės ir atitinkamo stiprumo referenciniu vaistiniu preparatu atliktus biologinio ekvivalentiškumo tyrimų duomenis galima pritaikyti ir teikiamam rinkodaros teisei gauti referenciniam vaistiniam preparatui.

4.3. Klinikinė farmakodinamika

Esminis meldonio veikimo mechanizmas siejamas su karnitino sintezės slopinimu. Slopinant karnitino sintezę, blokuojamas riebalų rūgščių beta oksiksidacijos procesas (kuriam eikvojama daug deguonies) todėl mažėja šio proceso metu susidarančių citotoksinių medžiagų (acilkarnitino) kiekis. Farmakologinis meldonio poveikis išemijos apimtiems audiniams pasireiškia dėl gama butyrobetainhidroksilazės slopinimo ir riebalų rūgščių kiekio sumažėjimo ląstelėje.

Ląstelių apsauga nuo citotoksinių produktų poveikio yra viena iš svarbiausių išemijos padarinių gydymo strategijų. Be to, ši veiklioji medžiaga stimuliuoja azoto oksido susidarymą kraujagyslių endotelio ląstelėse.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Referencinio vaistinio preparato saugumo duomenys ir šio vaistinio preparato tyrimo duomenys rodo, kad veiklioji vaistinio preparato medžiaga meldonis specifinio pavojaus žmogui nekelia. Tai gerai toleruojamas vaistinis preparatas. Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vaistinio preparato vartojant klinikinėje

Zovanat 500 mg kietosios kapsulės12

praktikoje yra lengvos ir praeinančios savaime. Pastebėta, kad vaistinio preparato išgėrus vakare arba vartojant didesnes jo dozes, gali pasireikšti nemiga.

Apibendrinant klinikinėje santraukoje pateiktą informaciją, galima daryti išvadą, jog vaistinio preparato saugumas yra žinomas. Preparato charakteristikos santraukoje aprašyti nepageidaujami poveikiai sutampa su referencinio vaistinio preparato atitinkamais duomenimis.

• FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Farmakologinio budrumo ir rizikos valdymo sistemos kompanijoje įdiegtos ir veikia tinkamai.

• KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Vaistinio preparato klinikinė dokumentacijos dalis grindžiama referencinio vaistinio preparato duomenimis, aprašytas prieinamuose literatūros šaltiniuose. Terapinių dozių diapazone vaistinio preparato poveikis yra linijinis ir priklauso nuo dozės.

Registracijai teikiamo vaistinio preparato indikacijos, dozavimo nurodymai ir kontraindikacijos nesiskiria nuo Lietuvoje anksčiau registruoto referencinio vaistinio preparato vaistinio preparato vartojimo indikacijų. Kadangi nuo anksčiau registruoto referencinio vaistinio preparatų registracijai teikiamas vaistinis preparatas iš esmės nesiskiria, papildomų klinikinių tyrimų (įskaitant veiksmingumo, dozės paieškos tyrimus) atlikti nereikia.

Remiantis pateikta dokumentacija, galima daryti išvadą, kad vaistinio preparato veiksmingumas yra žinomas.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS 4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Atsižvelgiant į byloje pateiktus duomenis galima daryti išvadą, kad Zovanat 500 mg kietosios kapsulės yra veiksmingas ir saugus vaistinis preparatas, kurį galima vartoti, kaip alternatyvą jau registruotam kito stiprumo referenciniam vaistiniam preparatui, kurio veiklioji medžiaga meldonis dihidratas.

4.7.2. Išvada

Remiantis bylos duomenimis, Zovanat 500 mg kietosios kapsulės naudos ir rizikos santykis yra palankus.

<...>

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Nuosavų klinikinių tyrimų duomenų pareiškėjas nepateikia. Vaistinio preparato klinikinė dokumentacijos dalis grindžiama biologinio ekvivalentiškumo tyrimų, atliktų su mažesnio stiprumo vaistiniu preparatu ZOVANAT 250 mg kietosios kapsulės ir atitinkamo stiprumo referenciniu vaistiniu preparatu Mildronate 250 mg kietosios kapsulės. Vaistinis preparatas atitinka kriterijus, kuriais remiantis pakanka atlikti biologinio ekvivalentiškumo tyrimus tik su vieno stiprumo vaistiniu preparatu, tam, kad būtų pagrįsta, kad vaistinis preparatas iš esmės yra panašus į bendrijoje pagal joje galiojančias nuostatas 6-10 metų registruotą vaistinį preparatą, kurio vartojimo indikacijos, dozavimas bei vartojimo būdas yra toks pats.

Remiantis byloje pateiktais duomenims vaistiniam preparatui ZOVANAT 500 mg kietosios kapsulės rinkodaros teisę suteikti galima.

Suteikiant rinkodaros teisę siūloma tvirtinti tokias indikacijas.

Papildomas lengvo lėtinio širdies nepakankamumo gydymas.

<...>

Apžvalga apie vaistinį preparatą

ZOVANAT 500 mg kietosios kapsulės teikiamas registruoti kaip rinkodaros sąlygų papildymas pagal LR farmacijos įstatymo 11 str. 5 d. (generinis vaistinis preparatas, iš esmės nesiskiriantis nuo inovacinio JSC

Zovanat 500 mg kietosios kapsulės13

Grindex, Latvija, preparato Mildronate 500 mg kietosios kapsulės, kurio veiklioji medžiaga yra meldonis dihidratas). Inovacinis preparatas yra Latvijos rinkoje nuo 1992 metų, Lietuvos rinkoje nuo 1997 metų. Tai Lietuvoje registruoto vaistinio preparato ZOVANAT 250 mg kietosios kapsulės, kuriam rinkodaros teisė suteikta 2011-06-15, rinkodaros sąlygų papildymas. Nuo rinkoje esančio vaistinio preparato

rinkodaros teisei gauti teikiamas vaistinis preparatas skiriasi vaistinio preparato stiprumu. Rinkodaros teisei gauti teikiamos didesnio stiprumo kietosios kapsulės.

Veikimo būdas ir sukeliamas poveikis. Esminis meldonio veikimo mechanizmas siejamas su karnitino sintezės slopinimu. Slopinant karnitino sintezę, blokuojamas riebalų rūgščių beta oksidacijos procesas (kuriam eikvojama daug deguonies) todėl mažėja šio proceso metu susidarančių ląsteles toksiškai veikiančių medžiagų (acilkarnitino) kiekis. Farmakologinis meldonio poveikis deguonies stoką patiriantiems audiniams pasireiškia dėl tam tikro fermento, vadinamo gama butyrobetainhidroksilaze, slopinimo ir riebalų rūgščių kiekio sumažėjimo ląstelėje.

Ląstelių apsauga nuo toksinių produktų poveikio yra viena iš svarbiausių deguonies stokos audiniuose padarinių gydymo strategijų. Be to, ši veiklioji medžiaga stimuliuoja azoto oksido susidarymą kraujagyslių endotelio ląstelėse ir dėl to palankiai veikia kraujotaką.

Indikacijos. Vaistas skirtas papildomam lengvo lėtinio širdies nepakankamumo gydymui.

Vartojimo metodas. Vaistas yra geriamas.

Išdavimo tvarka. Receptinis vaistas.

Zovanat 500 mg kietosios kapsulės14