Dutasteride Galenicum

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Dutasteride Galenicum 0,5 mg minkštosios kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kapsulėje yra 0,5 mg dutasterido.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: lecitinas (kuriame gali būti sojų aliejaus).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Minkštoji kapsulė

Kapsulės yra nepermatomos, geltonos, pailgos, minkštosios želatininės kapsulės, užpildytos aliejingu gelsvu skysčiu, nepažymėtos atspausdintais užrašais.

Minkštųjų kapsulių matmenys: 19±0,8 mm × 6,9±0,4 mm.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Gerybinės prostatos hiperplazijos (GPH) sukeltų vidutinio sunkumo ir sunkių simptomų lengvinimas. 

Ūminio šlapimo susilaikymo (ŪŠS) ir chirurginės operacijos rizikos mažinimas pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkių GPH simptomų. Informacija apie gydymo poveikį ir pacientus, dalyvavusius klinikiniuose tyrimuose, pateikta 5.1 skyriuje.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Dozavimas

Dutasteride Galenicum gali būti vartojamas vienas arba kartu su alfa adrenoblokatoriumi tamsulozinu (0,4 mg) (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrių).

Suaugusiesiems (įskaitant senyvus pacientus )

Rekomenduojama Dutasteride Galenicum paros dozė yra viena kapsulė (0,5 mg). Nors ligos simptomai gali palengvėti ankstyvojoje gydymo fazėje, vaistinio preparato gali tekti vartoti net 6 mėnesius, kol pasireikš reakcija į gydymą. Senyviems pacientams dozės keisti nereikia.

Specialios populiacijos

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Inkstų pažeidimo įtaka dutasterido farmakokinetikai netirta. Manoma, kad ligoniams, kuriems yra inkstų pažeidimas, dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Kepenų pažeidimo įtaka dutasterido farmakokinetikai netirta, todėl ligonius, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų pažeidimas, šiuo vaistiniu preparatu reikia gydyti atsargiai (žr. 4.4 skyrių ir 5.2 skyrių). Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų pažeidimas, dutasterido vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Vartojimo metodas

Ją reikia nuryti nekramtytą, neatidarytą ir nesuardytą, kadangi kapsulės turinys gali dirginti burnaryklės gleivinę. Vaistinį preparatą galima gerti valgio metu arba nevalgius.

4.3 Kontraindikacijos  

Dutasteride Galenicum draudžiama vartoti:

- moterims, vaikams ir paaugliams (žr. 4.6 skyrių);

- pacientams, kurių jautrumas dutasteridui, kitiems 5 alfa reduktazės inhibitoriams, sojai, žemės riešutams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai yra padidėjęs;

- pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos pažeidimas.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kombinuotas gydymas gali būti skiriamas tik atidžiai įvertinus galimos naudos ir nepageidaujamų reiškinių (įskaitant ir širdies nepakankamumą) rizikos santykį bei aptarus alternatyvaus gydymo, taip pat ir monoterapijos galimybes (žr. 4.2 skyrių).

Širdies nepakankamumas

Dviejų 4 metus trukusių klinikinių tyrimų duomenimis, širdies nepakankamumas (bendras pasireiškusių reiškinių, dažniausiai širdies nepakankamumo ir stazinio širdies nepakankamumo, apibūdinimas) dažniau pasireiškė tiriamiesiems, kurie dutasterido vartojo kartu su alfa adrenoreceptorių blokatoriumi, visų pirma tamsulozinu, nei tiriamiesiems, kurie vaistinių preparatų derinio nevartojo. Šių dviejų klinikinių tyrimų duomenimis, širdies nepakankamumo dažnis buvo mažas (≤ 1 %) ir abiejuose tyrimuose skirtingas (žr. 5.1 skyrių).

Poveikis prostatos specifiniam antigenui (PSA) ir prostatos vėžio nustatymui

Prostatos tyrimas pirštu pro tiesiąją žarną bei kiti tyrimai dėl prostatos vėžio pacientams turi būti atlikti prieš pradedant gydymą Dutasteride Galenicum ir vėliau periodiškai kartojami.

Prostatos specifinio antigeno (PSA) koncentracija serume yra svarbus rodmuo nustatant prostatos vėžį. Po 6  gydymo Dutasteride Galenicum mėnesių vidutinė PSA koncentracija serume sumažėja 50 %.

Dutasteride Galenicum vartojantiems pacientams po 6 gydymo Dutasteride Galenicum mėnesių reikia iš naujo išmatuoti pradinį PSA.

Vėliau rekomenduojama reguliariai matuoti PSA koncentracijas. Bet koks įrodytas padidėjimas vartojant Dutasteride Galenicum, palyginti su mažiausia PSA koncentracija, gali rodyti prostatos vėžį (ypač didelio laipsnio vėžį) arba gydytojo nurodymų gydantis Dutasteride Galenicum nesilaikymą ir turi būti atidžiai įvertintas net tuo atveju, jeigu koncentracijos yra normos ribose vyrams, nevartojantiems 5 alfa reduktazės inhibitorių (žr. 5.1 skyrių). Interpretuojant PSA koncentraciją pacientui, vartojančiam Dutasteride Galenicum, reikia palyginti su ankstesnėmis PSA koncentracijomis gydymo Dutasteride Galenicum metu.

Gydymas Dutasteride Galenicum netrukdo naudoti PSA kaip priemonės prostatos vėžiui diagnozuoti po to, kai išmatuojama nauja pradinė PSA koncentracija (žr. 5.1 skyrių).

Bendra PSA koncentracija serume tampa tokia, kokia buvo prieš gydymą, praėjus 6 mėnesiams po gydymo nutraukimo. Laisvo ir bendro PSA santykis išlieka pastovus netgi veikiant dutasteridui. Jei gydytojas naudoja laisvo PSA procento rodmenis kaip priemonę, siekiant aptikti vyrų, gydomų Dutasteride Galenicum, prostatos vėžį, atrodo, kad PSA dydžio perskaičiuoti nereikia.

Prostatos vėžys ir didelio laipsnio navikai

Vieno klinikinio tyrimo (REDUCE tyrimas) duomenimis, vyrams, kuriems buvo padidėjusi prostatos vėžio rizika, 8–10 laipsnio pagal Gleason prostatos vėžys gydytiems dutasteridu buvo dažnesnis, palyginti su placebo grupe. Priežastinis ryšys tarp dutasterido ir didelio laipsnio prostatos vėžio nėra aiškiai nustatytas. Dutasteride Galenicum vartojantiems vyrams reikia reguliariai įvertinti prostatos vėžio riziką, įskaitant PSA tyrimą (žr. 5.1 skyrių).

Nesandarios kapsulės

Dutasteridas absorbuojamas per odą, todėl moterys, vaikai ir paaugliai turi vengti kontakto su nesandariomis kapsulėmis (žr. 4.6 skyrių). Jeigu buvo kontaktas su nesandariomis kapsulėmis, kontakto vietą reikia nedelsiant nuplauti su muilu ir vandeniu.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Dutasterido tyrimų su pacientais, kurie serga kepenų liga, neatlikta. Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dutasteridą vartoti reikia atsargiai (žr. 4.2, 4.3 ir 5.2 skyrius).

Krūties navikai

Gauta pranešimų apie krūties vėžį vyrams, kurie vartojo dutasteridą klinikinių tyrimų metu (žr. 5.1 skyrių) ir po vaistinio preparato patekimo į rinką. Gydytojas turi paaiškinti savo pacientams, kad jie nedelsdami praneštų apie bet kokius krūtų audinio pokyčius, pavyzdžiui, gumbelius arba išskyras iš spenelių. Šiuo metu nėra aišku, ar krūties vėžio atsiradimas vyrams yra priežastiniu ryšiu susijęs su ilgalaikiu dutasterido vartojimu.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Informacija apie PSA koncentracijos sumažėjimą kraujo serume gydymo dutasteridu laikotarpiu ir rekomendacijų dėl prostatos vėžio nustatymo pateikta 4.4 skyriuje.

Kitų vaistų poveikis dutasterido farmakokinetikai

Vartojimas su CYP3A4 ir (arba) glikoproteino P inhibitoriais

Dutasteridas daugiausiai eliminuojamas metabolizuojant. In vitro tyrimai rodo, kad jo metabolizmą katalizuoja CYP3A4 ir CYP3A5. Jokių specifinių dutasterido ir stipraus poveikio CYP3A4 inhibitorių sąveikos tyrimų nebuvo atlikta, tačiau farmakokinetikos tyrimo metu nustatyta, kad mažo skaičiaus ligonių, kartu vartojusių verapamilio arba diltiazemo (vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorių ir glikoproteino P inhibitorių), kraujo serume dutasterido koncentracija buvo 1,6–1,8 karto didesnė, nei kitų pacientų.

Dutasterido vartojant ilgai su vaistiniais preparatais, kurie yra stipraus poveikio CYP3A4 fermento inhibitoriai (pvz., geriamaisiais ritonaviru, indinaviru, nefazodonu, itrakonazolu, ketokonazolu), gali padidėti dutasterido koncentracija kraujo serume. Tolesnis 5-alfa reduktazės slopinimas, kai dutasterido ekspozicija padidėja, mažai tikėtinas, tačiau intervalo tarp dutasterido dozių vartojimo ilginimo galimybę galima apsvarstyti tuo atveju, jei atsiranda šalutinis poveikis. Be to, pasireiškus fermentų slopinimui, ilgas pusinės eliminacijos laikas gali dar labiau pailgėti, gali praeiti daugiau nei 6 mėnesiai, kol bus pasiekta nauja pusiausvyros koncentracija.

12 g kolestiramino dozė, pavartota praėjus vienai valandai po 5 mg vienkartinės dutasterido dozės vartojimo, dutasterido farmakokinetikos neveikia.

Dutasterido poveikis kitų vaistų farmakokinetikai

Dutasteridas neveikia varfarino ar digoksino farmakokinetikos. Tai rodo, kad dutasteridas neslopina ir neindukuoja CYP2C9 ar pernešėjo glikoproteino P. In vitro sąveikos tyrimai rodo, kad dutasteridas neslopina CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ar CYP3A4 fermentų.

2 savaites trukusio 24 sveikų vyrų tyrimo metu dutasteridas (0,5 mg per parą) tamsulozino ar terazozino farmakokinetikos nepaveikė. Farmakodinaminės sąveikos požymių šio tyrimo metu nebuvo.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Dutasteride Galenicum moterims vartoti negalima.

Vaisingumas

Pranešta, kad dutasteridas sukelia sveikų vyrų spermos pokyčius: mažina spermos ir spermijų kiekį bei judrumą (žr. 5.1 skyrių). Paneigti, kad gali sumažėti vyrų vaisingumas, negalima.

Nėštumas

Dutasteridas, kaip ir kiti 5 alfa reduktazės inhibitoriai, slopina testosterono konversiją į dihidrotestosteroną. Vartojamas nėštumo metu, jis gali slopinti vyriškos lyties vaisiaus išorinių lyties organų vystymąsi (žr. 4.4 skyrių). Šiek tiek dutasterido buvo nustatyta vyrų, gydytų dutasteridu 5 mg dienos doze, spermoje. Nežinoma, ar gali būti nepageidaujamai paveiktas vyriškos lyties vaisius, į nėščios moters organizmą patekus paciento, vartojančio dutasteridą, spermai (didžiausia rizika yra per pirmąsias 16 nėštumo savaičių). 

Kaip ir vartojant visus 5 alfa reduktazės inhibitorius, jeigu paciento partnerė yra arba gali būti nėščia, pacientui rekomenduojama apsaugoti partnerę nuo spermos patekimo, naudojant prezervatyvą.

Informaciją apie ikiklinikinių tyrimų duomenis žr. 5.3 skyriuje.

Žindymas

Nežinoma, ar dutasterido išsiskiria į motinos pieną.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Remiantis dutasterido farmakodinaminėmis savybėmis, galima daryti išvadą, kad poveikio gebėjimui vairuoti ar valdyti mechanizmus pasireikšti neturėtų.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

MONOTERAPIJA, GYDANT DUTASTERIDU

Maždaug 19 % iš 2 167 dutasterido vartojusių pacientų dvejų metų trukmės III fazės tyrimų metu atsirado nepageidaujamų reakcijų (vaisto poveikis lygintas su placebo poveikiu) pirmaisiais gydymo metais. Dauguma reiškinių būdavo lengvi ar vidutinio sunkumo ir pasireikšdavo lytinei sistemai. Toliau 2 metus tęsiant atvirus tyrimus, nepastebėta jokių naujų nepageidaujamų reakcijų.

Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos kontrolinių klinikinių tyrimų metu ir vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką, įrašytos į žemiau esančią lentelę. Klinikinių tyrimų metu pastebėti nepageidaujami reiškiniai, buvo įvertinti kaip susiję su vaisto vartojimu (dažnis 1 % ir daugiau). Jų dažnis dutasteridu gydomiems pacientams buvo didesnis, negu vartojusiems placebo, pirmaisiais gydymo metais. Nepageidaujami reiškiniai, pastebėti vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką, yra surinkti iš spontaninių poregistracinių pranešimų, todėl tikslus dažnis nežinomas. 

Labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

^* Šie lytiniai nepageidaujami reiškiniai yra susiję su gydymu dutasteridu (įskaitant monoterapiją ir derinius su tamsulozinu). Šie nepageidaujami reiškiniai gali išlikti ir po gydymo nutraukimo. Dutasterido reikšmė tokiam išsilaikymui nežinoma.

⁺ Įskaitant krūtų skausmingumą ir krūtų padidėjimą.

KOMBINUOTA TERAPIJA, GYDANT DUTASTERIDU KARTU SU ALFA ADRENOBLOKATORIUMI TAMSULOZINU

Ketverių metų CombAT tyrimo duomenys, lyginant 0,5 mg (n = 1 623) dutasterido ir 0,4 mg (n = 1 611) tamsulozino bei jų derinio (n = 1 610) vartojimą po vieną kartą per parą, parodė, kad bet kurio tyrėjo įvertinto nepageidaujamo reiškinio, susijusio su vaisto vartojimu, dažnis pirmaisiais, antraisiais, trečiaisiais ir ketvirtaisiais gydymo metais buvo atitinkamai 22 %, 6 %, 4 % ir 2 %, taikant kombinuotą dutasterido ir tamsulozino terapiją, 15 %, 6 %, 3 % ir 2 %, taikant dutasterido monoterapiją, bei 13 %, 5 %, 2 % ir 2 %, taikant tamsulozino monoterapiją. Pirmaisiais gydymo metais nepageidaujamų reiškinių dažnis kombinuotos terapijos grupėje buvo didesnis dėl dažnesnių lytinės sistemos, ypač ejakuliacijos sutrikimų, pastebėtų šioje grupėje.

Toliau išvardytų nepageidaujamų reiškinių, tyrėjo įvertintų kaip susijusių su vaisto vartojimu, dažnis buvo 1 % ir didesnis pirmaisiais gydymo metais, vertinant CombAT tyrimo duomenis. Šių reiškinių dažnis per ketverius gydymo metus pateiktas toliau esančioje lentelėje. 

^a Kombinuota terapija = 0,5 mg dutasterido vieną kartą per parą kartu su 0,4 mg tamsulozino vieną kartą per parą.

^b Širdies nepakankamumu bendrai apibūdinamas stazinis širdies nepakankamumas, širdies nepakankamumas, kairiojo skilvelio nepakankamumas, ūminis širdies nepakankamumas, kardiogeninis šokas, ūminis kairiojo skilvelio nepakankamumas, dešiniojo skilvelio nepakankamumas, ūminis dešiniojo skilvelio nepakankamumas, skilvelių nepakankamumas, širdies ir plaučių nepakankamumas, stazinė kardiomiopatija.

^c Šie lytiniai nepageidaujami reiškiniai yra susiję su gydymu dutasteridu (įskaitant monoterapiją ir derinius su tamsulozinu). Šie nepageidaujami reiškiniai gali išlikti ir po gydymo nutraukimo. Dutasterido reikšmė tokiam išsilaikymui nežinoma.

^d Įskaitant krūtų skausmingumą ir padidėjimą.

KITI DUOMENYS

REDUCE tyrimas parodė didesnį 8‑10 laipsnio pagal Gleason prostatos vėžio dažnį dutasteridu gydytiems vyrams, palyginti su vartojusiais placebą (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Ar šio tyrimo rezultatams turėjo įtakos prostatos tūrį mažinantis dutasterido poveikis ar su tyrimu susiję veiksniai, nebuvo nustatyta.

Klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato patekimo į rinką buvo pranešta apie krūties vėžį vyrams (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http:// www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Tyrimų metu savanoriams, 7 dienas vartojusiems ne didesnę kaip 40 mg dutasterido paros dozę (ji yra 80 kartų didesnė už rekomenduojamą terapinę dozę), reikšmingai vaistinio preparato saugumas nekito. Klinikinių tyrimų metu vyrams, 6 mėn. vartojusiems 5 mg paros dozę, kitokio nepageidaujamo poveikio negu pasireiškusio vartojantiems 0,5 mg paros dozę, neatsirado. Specifinio dutasterido priešnuodžio nėra, todėl įtarus, jog perdozuota, būtina skirti tinkamą simptominį ir palaikomąjį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - urologiniai vaistiniai preparatai; testosterono 5 alfa reduktazės inhibitoriai, ATC kodas - G04CB02.

Dutasteridas mažina cirkuliuojančio dihidrotestosterono (DHT) kiekį, slopindamas tiek 1 tipo, tiek 2 tipo 5 alfa reduktazės izofermentus, testosteroną verčiančius 5 alfa dihidrosteronu (DHT).

MONOTERAPIJA, GYDANT DUTASTERIDE GALENICUM

Poveikis DHT ir testosteronui

Dutasteridą vartojant kasdien, DHT mažėjimas priklauso nuo dozės ir tampa pastebimas per 1–2 savaites (atitinkamai 85 % ir 90 %).

GPH sergančių pacientų, vartojančių 0,5 mg dutasterido paros dozę, po 1 metų gydymo vidutinė DHT koncentracija kraujo serume sumažėjo 94 % po 2 metų - 93 %, o vidutinė testosterono koncentracija kraujo serume padidėjo 19 % tiek po 1 metų, tiek po 2 metų.

Poveikis prostatos tūriui

Pastebimai prostatos tūris sumažėjo praėjus vienam mėnesiui nuo gydymo pradžios ir mažėjo 24 mėnesius (p < 0,001). Po 12 gydymo mėnesių dutasteridą vartojusių vyrų bendras prostatos tūris vidutiniškai sumažėjo 23,6 %: nuo 54,9 ml (toks jis buvo prieš gydymą) iki 42,1 ml, vartojusių placebo - vidutiniškai 0,5 % (nuo 54,0 ml iki 53,7 ml). Be to, dutasteridu gydomiems vyrams reikšmingai (p < 0,001), t. y. 17,8 % (nuo 26,8 ml iki 21,4 ml), sumažėjo prostatos pereinamosios zonos tūris. Šis mažėjimas prasidėjo per pirmąjį gydymo mėnesį ir tęsėsi 24 mėnesius. Placebo vartojusiems vyrams prostatos pereinamosios zonos tūris vidutiniškai padidėjo 7,9 % (per 12 mėnesių tūris padidėjo nuo 26,8 ml iki 27,5 ml). Prostatos tūrio sumažėjimas, stebėtas per pirmuosius 2 dvigubai aklu metodu atliekamo tyrimo metus, ir toliau išliko atliekant papildomą 2 metų trukmės atvirą tęstinį tyrimą. Prostatos mažėjimas lengvina GPH simptomus ir mažina ŪŠS gydymo operacija riziką.

Klinikiniai tyrimai

Trijų daugelyje centrų ir daugelyje šalių 2 metus vykusių dvigubai aklų pirminio 0,5 mg dutasterido paros dozės veiksmingumo tyrimai (vaisto poveikis buvo lygintas su placebo poveikiu) atlikti su 4 325 vyrais, kuriems buvo vidutinio sunkumo arba sunkių GPH simptomų ir kurių prostatos tūris buvo 30 ml arba didesnis, ir PSA koncentracija buvo 1,5–10 ng/ml. Toliau iki 4 metų buvo tęsiami atviri tyrimai, kurių metu visi tyrime likę pacientai buvo gydomi ta pačia 0,5 mg dutasterido doze. 4-aisiais metais tyrime vis dar dalyvavo 37 % pacientų, iš pradžių gavusių placebo, ir 40 % pacientų, nuo pradžių gydytų dutasteridu. Dauguma iš 2 340 pacientų (71 %) pabaigė papildomą 2 metų trukmės atvirą tęstinį tyrimą.

Svarbiausi klinikinio veiksmingumo parametrai buvo Amerikos urologų asociacijos simptomų indeksas (angl. American Urological Association Symptom Index (AUA-SI)), maksimali šlapimo srovė (Q_max), ŪŠS dažnis ir GPH chirurginis gydymas.

AUA-SI yra septynių dalių klausimynas apie GPH sukeltus simptomus, maksimalus taškų skaičius – 35. Gydymo pradžioje vidutinis taškų skaičius buvo maždaug 17. Po šešių mėnesių, vienerių ir dvejų gydymo metų placebo vartojusiems žmonėms vidutinis pagerėjimas buvo atitinkamai 2,5, 2,5 ir 2,3 taško, dutasterido vartojusiems žmonėms – atitinkamai 3,2, 3,8 ir 4,5 taško. Skirtumas tarp grupių buvo statistiškai reikšmingas. AUC-SI rodiklio pagerėjimas, stebėtas pirmuosius dvejus dvigubai aklo gydymo metus, ir toliau išliko atliekant papildomą 2 metų trukmės atvirą tęstinį tyrimą.

Maksimali šlapimo srovė (Q_max)

Vidutinė pradinė srovė Q_max buvo maždaug 10 ml/sek. (normali yra > 15 ml/sek.). Po vienerių ir dvejų gydymo metų placebo vartojusiems vyrams srovė padidėjo atitinkamai 0,8 ml/sek. ir 0,9 ml/sek., vartojusiems dutasterido – atitinkamai 1,7 ml/sek. ir 2 ml/sek. Skirtumas tarp grupių buvo statistiškai reikšmingas 1–24 mėnesių laikotarpiu. Stipriausias šlapimo srovės padidėjimas, stebėtas pirmuosius dvejus dvigubai aklo gydymo metus, ir toliau išliko atliekant papildomą 2 metų trukmės atvirą tęstinį tyrimą.

Ūminis šlapimo susilaikymas ir chirurginė operacija

Po dvejų gydymo metų iš placebo vartojusių vyrų ŪŠS pasireiškė 4,2 %, iš vartojusių dutasterido - 1,8 % (rizika sumažėjo 57 %). Šis skirtumas yra statistiškai reikšmingas ir rodo, jog tam, kad būtų išvengta 1 ŪŠS atvejo, reikia gydyti 42 pacientus dvejus metus (95 % PI 30–73).

Po dvejų gydymo metų iš placebo vartojusių vyrų chirurginiu būdu GPH reikėjo gydyti 4,1 %, iš vartojusių dutasterido - 2,2 % (rizika sumažėjo 48 %). Šis skirtumas yra statistiškai reikšmingas ir rodo, jog tam, kad būtų išvengta 1 chirurginės operacijos, reikia gydyti 51 pacientą dvejus metus (95 % PI 33–109).

Plaukų pasiskirstymas

Dutasterido poveikis plaukų pasiskirstymui III fazės klinikinių tyrimų metu tiriamas nebuvo, tačiau žinoma, kad 5 alfa reduktazės inhibitoriai gali mažinti plaukų slinkimą ir skatinti jų augimą žmonėms, kurių plaukų slinkimo pobūdis yra būdingas vyrams (vyrų androgeninė alopecija).

Skydliaukės funkcija

Poveikis sveikų vyrų skydliaukės funkcijai nustatinėtas vienerius metus trukusiais tyrimais. Po vienerių metų dutasteridu gydomų vyrų kraujyje laisvo tiroksino kiekis buvo stabilus, tačiau TTH kiekis buvo šiek tiek didesnis (0,4 MCIU/ml) nei placebo vartojusių vyrų. Nors TTH kiekis kito, vidutinių TTH reikšmių ribos (1,4–1,9 MCIU/ml) normos neperžengė (0,5–5/6 MCIU/ml), laisvo tiroksino kiekis buvo stabilus ir neviršijo normos ribų bei buvo panašus tiek placebo, tiek dutasterido vartojusių žmonių organizme. TTH pokyčiai laikomi klinikai nereikšmingais. Nė vieno klinikinio tyrimo metu nebuvo gauta įrodymų, kad dutasteridas neigiamai veikia skydliaukės funkciją.

Krūties navikai

2 metus trukusių klinikinių tyrimų metu 3 374 pacientai dutasterido vartojo vidutiniškai vienerius metus. Juos registruojant atviro tyrimo pratęsimui dar 2 metų laikotarpiui, nustatyti 2 krūties vėžio atvejai pacientams, gydytiems dutasteridu, ir 1 atvejis – pacientui, vartojusiems placebo. Ketverius metus trukusių CombAT ir REDUCE klinikinių tyrimų, kurių metu dutasterido ekspozicija sudarė 17 489 paciento metų, o dutasterido ir tamsulozino derinio ekspozicija – 5 027 paciento metus, duomenimis, apie krūties vėžio atvejus nebuvo pranešta nei vienoje gydymo grupėje.

Šiuo metu nėra aišku, ar krūties vėžio atsiradimas vyrams yra priežastiniu ryšiu susijęs su ilgalaikiu dutasterido vartojimu.

Poveikis vyrų vaisingumui

0,5 mg dutasterido paros dozės įtaką vyrų sėklai buvo nustatinėjama tyrimu, kuriame dalyvavo sveiki 18-52 metų savanoriai (27 jų vartojo dutasterido, 23 - placebo). Tiriamieji buvo sekami 52 gydymo savaites ir 24 savaites po gydymo. 52-ąją gydymo savaitę vidutinis dutasteridu gydytų vyrų sėklos kiekio, spermijų kiekio ir judrumo sumažėjimas, palyginti su buvusiu prieš gydymą, buvo atitinkamai 23 %, 26 % ir 18 %, patikslinus, atsižvelgiant į pokyčius, atsiradusius placebo vartojusiems tiriamiesiems. Sėklos koncentracija ir morfologija nepakito. Praėjus 24 savaitėms po gydymo, dutasterido vartojusių vyrų sėkloje vidutinis spermijų kiekis vis dar buvo 23 % mažesnis už tą, kuris buvo prieš gydymą. Nors bet kuriuo sektu laikotarpiu vidutinės visų parametrų reikšmės normos ribų neperžengė ir klinikai reikšmingo pokyčio (30 %) kriterijų neatitiko, tačiau dviem tiriamiesiems iš dutasterido vartojusių grupės spermijų kiekis 52 gydymo savaitę buvo daugiau negu 90 % mažesnis už buvusį prieš gydymą ir praėjus 24 savaitėms po gydymo sunormalėjo tik iš dalies. Kad vyrų vaisingumas nesumažės, teigti negalima.

KOMBINUOTA TERAPIJA, GYDANT DUTASTERIDU SU ALFA ADRENOBLOKATORIUMI TAMSULOZINU

Daugiacentrio, daugiatautinio, dvigubai aklo, atsitiktinių parinkčių, paralelinių grupių tyrimo metu (CombAT tyrimas) buvo įvertintas gydymas dutasteridu po 0,5 mg per parą (n = 1 623), tamsulozinu po 0,4 mg per parą (n = 1611) arba derinant po 0,5 mg dutasterido ir po 0,4 mg (n = 1 610) tamsulozino. Buvo tiriama vyrų, kuriems buvo vidutinio sunkumo ar sunkių GPH simptomų ir kurių prostatos tūris buvo 30 ml arba didesnis, o PSA koncentracija buvo 1,5–10 ng/ml, grupė. Beveik 53 % tiriamųjų praeityje buvo gydomi 5-alfa reduktazės inhibitoriumi arba alfa adrenoblokatoriumi. Svarbiausioji vertinamoji baigtis pirmaisiais dviem gydymo metais buvo balo pagal Tarptautinę prostatos simptomų vertinimo skalę (angl. International Prostate Symptom Score - IPSS) pokytis. IPSS – tai 8 dalių klausimynas, paremtas AUA-SI instrumentiniais tyrimais, su papildomu klausimu apie gyvenimo kokybę. Antrinę vertinamąją baigtį antraisiais metais sudarė maksimali šlapimo srovė (Q_max) ir prostatos tūris.

Taikant kombinuotąją terapiją, IPSS pokytis pasiekė reikšmingumą nuo trečio mėnesio, palyginti su dutasterido vartojimu, o nuo 9-to mėnesio, palyginti su tamsulozino vartojimu. Taikant kombinuotąją terapiją, Q_max pokytis pasiekė reikšmingumą nuo 6-to mėnesio, palyginti su dutasterido ar tamsulozino vartojimu. 

Svarbiausioji vertinamoji baigtis ketvirtaisiais gydymo metais buvo laikotarpis, per kurį pasireiškė pirmieji ŪŠS reiškiniai arba buvo atlikta su GPH susijusi chirurginė operacija. Taikant kombinuotąją terapiją, po ketverių gydymo metų ŪŠS arba su GPH susijusios chirurginės operacijos rizika statistiškai reikšmingai sumažėjo (rizikos sumažėjimas 65,8 %, p < 0,001 [95 % PI nuo 54,7 % iki 74,1 %]), palyginti su tamsulozino monoterapija. ŪŠS arba su GPH susijusios chirurginės operacijos dažnis ketvirtaisiais metais buvo 4,2 %, taikant kombinuotąją terapiją, ir 11,9 %, vartojant tamsuloziną (p < 0,001). Taikant kombinuotąją terapiją, palyginti su dutasterido monoterapija, ŪŠS arba su GPH susijusios chirurginės operacijos rizika sumažėjo 19,6 % (p = 0,18 [95 % PI nuo -10,9 % iki 41,7 %]). ŪŠS arba su GPH susijusios chirurginės operacijos dažnis ketvirtaisiais metais buvo 4,2 %, taikant kombinuotąją terapiją, ir 5,2 %, vartojant dutasteridą.

Antrinę vertinamąją baigtį ketvirtaisiais gydymo metais sudarė laikotarpis, po kurio klinikinė būklė pradėjo progresuoti (apibūdinama bendru įverčiu: IPSS pablogėjimas ³ 4 balų, su GPH susiję ŪŠS reiškiniai, šlapimo nelaikymas, šlapimo takų infekcija (ŠTI) ir inkstų funkcijos nepakankamumas), balo pagal Tarptautinę prostatos simptomų vertinimo skalę (angl. IPSS) pokytis, maksimali šlapimo srovė (Q_max) ir prostatos tūris. Rezultatai po ketverių gydymo metų pateikti toliau. 

Pradiniai rodmenys yra vidutiniai rodmenys ir pokytis, palyginti su pradiniu, yra koreguotas vidutinis pokytis.

* Klinikinės būklės progresavimas apibūdinamas bendru įverčiu: IPSS pablogėjimas ³ 4 balų, su GPH susiję ŪŠS reiškiniai, šlapimo nelaikymas, ŠTI ir inkstų funkcijos nepakankamumas.

# Išmatuotas pasirinktose vietose (13 % atsitiktinių pacientų).

1. Pasiektas reikšmingas pokytis 48-tą mėnesį taikant kombinuotąją terapiją (p < 0,001), palyginti su tamsulozinu.
2. Pasiektas reikšmingas pokytis 48-tą mėnesį taikant kombinuotąją terapiją (p < 0,001), palyginti su dutasteridu.

Širdies nepakankamumas

Ketverius metus trukusio GPH tyrimo, kurio metu dutasteridą kartu su tamsulozinu vartojo 4 844 vyrai (CombAT tyrimas), metu širdies nepakankamumas (vartojamas bendras apibūdinimas) vaistinių preparatų derinio vartojimo grupėje (14/1610, 0,9 %) pasireiškė dažniau nei bet kurioje monoterapijos grupėje: dutasterido (4/1623, 0,2 %) ir tamsulozino (10/1611, 0,6 %).

Kito ketverius metus trukusio tyrimo, kuriame dalyvavo 8 231 50–75 metų vyras, kuriems anksčiau atliktos biopsijos prostatos vėžiui diagnozuoti duomenys buvo neigiami ir pradinė PSA koncentracija buvo nuo 2,5 ng/ml iki 10,0 ng/ml 50–60 metų vyrams arba nuo 3 ng/ml iki 10,0 ng/ml vyresniems kaip 60 metų vyrams (REDUCE tyrimas), duomenimis, širdies nepakankamumas (vartojamas bendras apibūdinimas) tiriamiesiems, vartojantiems dutasterido 0,5 mg vieną kartą per parą (30/4105, 0,7 %), buvo dažnesnis, palyginti su tiriamaisiais, vartojusiais placebo (16/4126, 0,4 %). Vėlesnė (angl., post-hoc) šio tyrimo duomenų analizė parodė, kad širdies nepakankamumas (vartojamas bendras apibūdinimas) buvo dažnesnis tiriamiesiems, vartojantiems dutasteridą kartu su alfa adrenoreceptorių blokatoriumi (12/1152, 1,0 %), palyginti su tiriamaisiais, vartojusiais dutasterido be alfa adrenoreceptorių blokatoriaus (18/2953, 0,6 %), placebo kartu su alfa adrenoreceptorių blokatoriumi (1/1399, < 0,1 %) arba placebo be alfa adrenoreceptorių blokatoriaus (15/2727, 0,6 %) (žr. 4.4 skyrių).

Prostatos vėžys ir didelio laipsnio navikai

Ketverius metus trukusio dutasterido palyginimo su placebo tyrimo, kuriame dalyvavo 8 231 50–75 metų vyras, kuriems anksčiau atliktos biopsijos prostatos vėžiui diagnozuoti duomenys buvo neigiami ir pradinė PSA koncentracija buvo nuo 2,5 ng/ml iki 10,0 ng/ml 50–60 metų vyrams arba nuo 3 ng/ml iki 10,0 ng/ml vyresniems kaip 60 metų vyrams (REDUCE tyrimas), duomenimis, Gleason balų analizei buvo pateikti 6 706 tiriamųjų prostatos biopsijos adata (privaloma atlikti pagal protokolą) duomenys. Tyrimo metu prostatos vėžys buvo diagnozuotas 1 517 tiriamųjų. Dauguma pagal biopsijos duomenis diagnozuotų prostatos vėžio atvejų abejose gydymo grupėse buvo mažo laipsnio (5–6 laipsnio pagal Gleason, 70 %).

8–10 laipsnio pagal Gleason prostatos vėžys dutasterido grupėje (n = 29, 0,9 %) buvo dažnesnis, palyginti su placebo grupe (n = 19, 0,6 %) (p = 0,15). Pirmųjų ir antrųjų metų duomenimis, tiriamųjų, kuriems buvo diagnozuotas 8‑10 laipsnio pagal Gleason prostatos vėžys, skaičius dutasterido (n = 17, 0,5 %) ir placebo grupėse (n = 18, 0,5 %) buvo panašus. Trečiųjų ir ketvirtųjų metų duomenimis, 8‑10 laipsnio pagal Gleason prostatos vėžio atvejų dutasterido grupėje buvo diagnozuota daugiau (n = 12, 0,5 %), palyginti su placebo grupe (n = 1, < 0,1 %) (p = 0,0035). Nėra duomenų apie dutasterido poveikį po ketvirtųjų metų vyrams, kuriems yra prostatos vėžio rizika. Tiriamųjų, kuriems diagnozuotas 8‑10 laipsnio pagal Gleason prostatos vėžys, procentinė dalis tiriamaisiais laikotarpiais (pirmaisiais ir antraisiais arba trečiaisiais ir ketvirtaisiais metais) dutasterido grupėje nekito (0,5 % kiekvienu laikotarpiu), o placebo grupėje tiriamųjų, kuriems buvo diagnozuotas 8–10 laipsnio pagal Gleason prostatos vėžys, procentinė dalis trečiaisiais ir ketvirtaisiais metais buvo mažesnė nei pirmaisiais ir antraisiais metais (atitinkamai < 0,1 %, palyginti su 0,5 %) (žr. 4.4 skyrių). 7–10 laipsnio pagal Gleason prostatos vėžio dažnio skirtumo nebuvo (p = 0,81).

Ketverius metus trukusio GPH (CombAT) tyrimo, kurio metu pagal protokolą nebuvo privaloma atlikti biopsijas ir prostatos vėžio diagnozė visais atvejais buvo pagrįsta, atlikus priežastinę biopsiją, duomenimis, 8‑10 laipsnio pagal Gleason prostatos vėžio dažnis dutasterido grupėje buvo 0,5 % (n = 8), tamsulozino grupėje – 0,7 % (n = 11) ir kombinuoto gydymo grupėje – 0,3 % (n = 5).

Priežastinis ryšys tarp dutasterido ir didelio laipsnio prostatos vėžio nebuvo nustatytas.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgėrus vieną 0,5 mg dutasterido dozę, maksimali dutasterido koncentracija kraujo serume atsiranda po 1–3 valandų. Absoliutus biologinis prieinamumas yra apie 60 %, maistas jam įtakos nedaro.

Pasiskirstymas

Dutasterido pasiskirstymo tūris yra didelis (300–500 l), daugiau kaip 99,5 % vaistinio preparato susijungia su kraujo plazmos baltymais. Kasdien vartojant dutasterido, po mėnesio koncentracija kraujo serume būna 65 % pusiausvyrinės koncentracijos, po 3 mėn. - 90 %.

Dutasterido vartojant po 0,5 mg vieną kartą per parą, pusiausvyrinė jo koncentracija kraujo serume (C_ss) nusistovi po 6 mėn. ir būna maždaug 40 ng/ml. Dutasterido iš serumo į spermą patenka maždaug 11,5 %.

Eliminacija

In vivo dutasteridas yra gausiai metabolizuojamas. In vitro vaistinį preparatą metabolizuoja citochromo P450 3A4 ir 3A5 izofermentai į tris monohidroksilintus metabolitus ir vieną dihidroksilintą metabolitą.

Po to, kai geriant dutasterido 0,5 mg paros dozę koncentracija tampa pusiausvyrinė, 1 % – 15,4 % (vidutiniškai 5,4 %) išgertos dozės nepakitusio dutasterido pavidalu pasišalina su išmatomis. Likęs kiekis pasišalina su išmatomis 4 pagrindinių metabolitų, kurie sudaro 39 %, 21 %, 7 % ir 7 % vaisto dozės, pavidalu ir 6 metabolitų, kurių kiekis yra mažesnis (kiekvieno mažiau nei 5 %), pavidalu. Tik mažiau nei 0,1 % dozės su šlapimu išsiskiria nepakitusio dutasterido pavidalu. 

Dutasterido eliminacija priklauso nuo dozės, ji vyksta dviem lygiagrečiai veikiančiais būdais: vienas jų yra įsotinamasis tuo metu, kai koncentracija yra klinikai reikšminga, kitas – neįsotinamasis.

Kai koncentracija serume mažesnė nei 3 ng/ml, dutasteridas greitai pašalinamas tiek nuo koncentracijos priklausomu, tiek nepriklausomu eliminacijos būdu. Įrodyta, kad 5 mg ar mažesnė vienkartinė dozė greitai pašalinama, jos pusinės eliminacijos laikas yra 3–9 dienos.

Kai koncentracija terapinė, vartojant kartotines 0,5 mg dutasterido paros dozes, vyrauja lėtesnis, linijinis eliminacijos būdas, todėl pusinės eliminacijos laikas trunka 3–5 savaites.

Senyvi žmonės

Dutasterido farmakokinetikos tyrimai buvo atlikti su 36 sveikais 24–87 metų vyrais, išgėrusiais vieną 5 mg dozę. Reikšmingos įtakos pusinės eliminacijos laikui amžius neturėjo, tačiau jaunesnių nei 50 metų vyrų organizme jis buvo trumpesnis. 50–69 metų vyrų ir vyresnių nei 70 metų vyrų organizme pusinės eliminacijos laikas statistiškai reikšmingai nesiskyrė.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Dutasterido farmakokinetika, esant inkstų pažeidimui, netirta, tačiau jei vaisto koncentracija yra pusiausvyros, mažiau nei 0,1 % 0,5 mg dutasterido dozės išsiskiria su šlapimu. Taigi pacientų, kurių inkstai pažeisti, klinikai reikšmingo dutasterido koncentracijos padidėjimo kraujo plazmoje neturėtų būti (žr. 4.2 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Dutasterido farmakokinetika, esant kepenų pažeidimui, netirta (žr. 4.3 skyrių). Kadangi dutasteridas eliminuojamas daugiausiai metabolizmo būdu, tikėtina, kad pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, kraujo plazmoje jo koncentracija bus didesnė, o pusinės eliminacijos laikas ilgesnis (žr. 4.2 skyrių ir 4.4 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Atlikti toksinio, genotoksinio ir kancerogeninio poveikio tyrimai ypatingo pavojaus žmonėms nerodė.

Toksinio poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų metu dutasterido vartojusiems žiurkių patinams buvo tokių dėl farmakologinio poveikio atsiradusių pokyčių: sumažėjo vaisingumas, prostatos ir sėklinių pūslelių svoris, pridėtinių lytinių liaukų sekrecija. Šių duomenų svarba klinikai nežinoma.

Kaip ir vartojant kitų 5-alfa reduktazės inhibitorių, vartojant dutasterido nėštumo laikotarpiu, nustatyta vyriškosios lyties žiurkių ir triušių vaisiaus feminizacija. Preparato buvo žiurkių patelių kraujyje po to, kai jos susiporavo su dutasteridu gydytais patinais. Vaikingumo laikotarpiu dutasterido vartojusių primatų vyriškosios lyties vaisiui feminizacijos nebuvo net tuo atveju, kai preparato į kraują patekdavo daug daugiau, nei galėtų patekti su žmogaus sperma. Kad su sėkla į moters organizmą patekęs dutasteridas sukels nepageidaujamą poveikį vyriškosios lyties vaisiui, mažai tikėtina.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Kapsulės turinys

Butilhidroksitoluenas (E321)

Glicerolio monokaprilokapratas (I tipo)

Kapsulės apvalkalas

Želatina

Glicerolis

Titano dioksidas (E171)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Kiti ingredientai

Vidutinės grandinės trigliceridai

Lecitinas (sudėtyje gali būti sojų aliejaus) (E322)

Išgrynintas vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

30 mėnesių.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Balta matinė PVC/PVDC/aliuminio lizdinė plokštelė, kurioje yra 10, 30, 50, 60 arba 90 kapsulių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Dutasteridas absorbuojamas per odą, todėl nesandarios kapsulės liesti negalima. Prie jos prisilietus, lietimosi vietą būtina tuojau pat nuplauti muilu ir vandeniu (žr. 4.4 skyrių).

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.