Clarithromycin Aurobindo

Tarptautinis pavadinimas	Klaritromicinas
Vaisto stiprumas	500mg
Vaisto forma	plėvele dengtos tabletės
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	vartoti per burną
Registracijos numeris	LT/1/14/3564
Registratorius	Aurobindo Pharma Limited, Jungtinė Karalystė
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	2014.05.26
Vaistas perregistruotas

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Clarithromycin Aurobindo 500 mg plėvele dengtos tabletės

 

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 500 mg klaritromicino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

 

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Šviesiai geltonos spalvos, ovalios, abipusiai išgaubtos, plėvele dengtos tabletės su “D” raide, išgraviruota vienoje tabletės pusėje, ir skaičiumi “63” – kitoje pusėje. Tabletės dydis: 18,5 mm x 8,1 mm.

 

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Plėvele dengtos klaritromicino tabletės skirtos toliau nurodytų infekcinių ligų, sukeltų klaritromicinui jautrių bakterijų, gydymui (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

• Bakterinis faringitas.
• Lengva ar vidutinio sunkumo bendruomenėje įgyta pneumonija.
• Ūminis bakterinis sinusitas (tinkamai diagnozuotas).
• Paūmėjęs lėtinis bronchitas.
• Lengva ar vidutinio sunkumo odos ir minkštųjų audinių infekcinė liga.
• Helicobacter pylori išnaikinimas pacientams, kuriems yra su Helicobacter pylori susijusių opų, tinkamu klaritromicino, kitų antibakterinių preparatų ir vaistinio preparato nuo pepsinės opos deriniu (žr. 4.2 skyrių).

Reikia atsižvelgti į oficialias tinkamo antibakterinių vaistinių preparatų vartojimo rekomendacijas.

 

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Plėvele dengtų klaritromicino tablečių dozavimas priklauso nuo ligonio sveikatos būklės. Bet kuriuo atveju ją turi nustatyti gydytojas.

Clarithromycin Aurobindo 500 mg plėvele dengtos tabletės negali būti vartojamos, jei paskirta dozė yra mažesnė nei 500 mg. Jei reikalingos mažesnės dozės, rinkoje yra tinkamesnio stiprumo tablečių.

Suaugę žmonės ir paaugliai (12 metų ir vyresni)

• Standartinis dozavimas: Įprastinė dozė yra 250 mg du kartus per parą (ryte ir vakare).
• Gydymas didelėmis dozėmis (sunkios infekcijos): Jei liga sunki, dozę galima didinti, iki 500 mg 2 kartus per parą.

Jaunesni kaip 12 metų vaikai:

Plėvele dengtas klaritromicino tabletes nerekomenduojama duoti jaunesniems kaip 12 metų vaikams, kurių svoris yra mažesnis kaip 30 kg. Buvo atlikti klinikiniai tyrimai dėl klaritromicino pediatrinės suspensijos vartojimo vaikų nuo 6 mėnesių iki 12 metų. Todėl jaunesni kaip 12 metų vaikai turėtų vartoti klaritromicino pediatrinę suspensiją.

Vaikams, kurių kūno svoris viršija 30 kg, skiriama tokia pati dozė kaip ir suaugusiems.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Inkstų veiklos sutrikimu sergantiems pacientams, kurių kreatinino klirensas mažesnis negu 30 ml/min., klaritromicino dozė turi būti mažinama perpus, t.y. iki 250 mg vieną kartą per parą arba 250 mg 2 kartus per parą sergant labai sunkiomis infekcinėmis ligomis. Gydymo kursas tokiems pacientams neturi viršyti 14 dienų.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Klaritromicino reikia atsargiai skirti pacientams, sergantiems kepenų nepakankamumu (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

H. pylori išnaikinimas ligoniams kuriems yra pepsinės opos

H. pylori išnaikinimo atvejais antibiotikų pasirinkimas priklauso nuo kiekvieno paciento individualaus vaistų toleravimo. Antibiotikai turi būti skiriami remiantis nacionaliniais, regioniniais ir vietiniais atsparumo modeliais ir gydymo rekomendacijomis.

Paprastai klaritromicinas kartu su kitu antibiotiku arba protono pompos inhibitoriumi vartojamas vieną savaitę.

Gydymą galima kartoti jei paciento H. pylori testas vis dar yra teigiamas.

Gydymo trukmė:

Gydymas plėvele dengtomis klaritromicino tabletėmis priklauso nuo infekcijos tipo ir sunkumo. Bet kuriuo atveju gydymo trukmę turi nustatyti gydytojas.

• Paprastai gydoma nuo 7 iki 14 parų.
• Išnykus visiems ligos simptomams, vaistą reikėtų vartoti ne mažiau kaip dar 2 paras.
• Streptococcus pyogenes (A grupės beta hemolizinių streptokokų) sukeltą infekcinę ligą reikia gydyti ne trumpiau kaip 10 parų.
• Pylori sukeltai infekcijai išnaikinti reikalingas 7 parų kombinuotasis gydymas.

Vartojimo metodas:

Tabletę reikia praryti , užgeriant pakankamu skysčio kiekiu (pvz., stikline vandens).

Plėvele dengtų klaritromicino tablečių vartojimo laikas nuo valgymo nepriklauso. 

 

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai klaritromicinui, kitiems makrolidų grupės antibiotikams ar bet kuriai pagalbinei medžiagai, išvardintai 6.1 skyriuje.

Klaritromicino vartojimas kartu su viena iš šių aktyviųjų medžiagų: astemizolu, cisapridu, pimozidu, ar terfenadinu, kadangi dėl to gali pailgėti QT ir atsirasti širdies ritmo sutrikimai, įskaitant skilvelinę tachikardiją, skilvelių virpėjimą bei torsades de pointes (žr. 4.5 skyrių).

Klaritromicino vartojimas kartu su tikagreloru bei renolazinu.

Klaritromicino vartojimas kartu su ergotaminu ar dihidroergotaminu, kadangi tai gali sukelti apsinuodijimą paprastųjų skalsių alkaloidais.

Klaritromicino nerekomenduojama skirti pacientams su pailgėjusiu QT intervalu arba širdies ritmo sutrikimais, įskaitant torsades de pointes (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Klaritromicino negalima vartoti kartu su HMG-CoA reduktazės inhibitoriais (statinais), kuriuos žymiu mastu metabolizuoja CYP3A4 fermentai (simvastatinas ar lovastatinas), dėl padidėjusios miopatijos, taip pat rabdomiolizės rizikos (žr. 4.5 skyrių).

Klaritromicino nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems yra hipokalemija (QT trukmės pailgėjimo rizika).

Klaritromicino nerekomenduojama vartoti pacientams, sergantiems sunkiu kepenų nepakankamumu kartu su inkstų nepakankamumu.

Klaritromicino nerekomenduojama vartoti kartu su kolchicinu, kaip ir su kitais stipriais CYP3A4 inhibitoriais.

 

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Gydytojas negali skirti klaritromiciną nėščiosioms moterims, deramai neįvertinęs privalumų bei rizikos, ypač pirmą nėštumo trimestrą (žr. 4.6 skyrių).

Klaritromiciną reikia atsargiai skirti pacientams su sunkiu inkstų nepakankamumu. (žr. 4.2 skyrių).

Klaritromicinas daugiausia šalinamas per kepenis, todėl pacientams, kuriems yra kepenų veiklos sutrikimas minėtą antibiotiką reikia vartoti atsargiai. Pacientams su vidutinio sunkumo arba sunkiu inkstų nepakankamumu minėtą antibiotiką taip pat reikia vartoti atsargiai.

Buvo pranešta apie mirties nuo kepenų nepakankamumo atvejus (žr. 4.8 skyrių). Kai kurie pacientai gali sirgti kepenų liga arba vartoti kitus hepatotoksinius vaistinius preparatus. Pasireiškus kepenų ligos požymiams arba simptomams, tokiems kaip anoreksija, gelta, šlapimo patamsėjimas, niežėjimas arba pilvo jautrumas, pacientams rekomenduojama gydymą nutraukti ir kreiptis į savo gydytoją.

Vartojant beveik visus antibakterinius vaistus, įskaitant makrolidus, nustatyta pseudomembraninio kolito atvejų nuo lengvo iki gyvybei pavojingo lygio. Vartojant beveik visus antibakterinius vaistus, įskaitant klaritromiciną, pranešama apie Clostridium difficile sukelto viduriavimo (CDAD) atvejus nuo lengvos diarėjos iki mirties. Gydant antibakteriniais vaistais, keičiasi normali žarnyno flora, galinti sukelti per greitą C.difficile bakterijų augimą. Reikia atsižvelgti į tai, kad pacientai, kuriems po antibiotikų vartojimo prasidėjo viduriavimas, gali turėti CDAD. Reikia atidžiai peržiūrėti ligos istoriją, nes pranešama apie CDAD atvejus, prasidėjusius praėjus daugiau kaip dviem mėnesiams po antibakterinių vaistų vartojimo. Todėl reikia pagalvoti apie gydymo klaritromicinu nutraukimą nepriklausomai nuo indikacijų. Reikia atlikti mikrobinę analizę ir pradėt atitinkamą gydymą. Rekomenduojama vengti peristaltiką slopinančių preparatų vartojimo.

Po vaistinio preparato patekimo į rinką buvo gauta pranešimų apie kolchicino toksiškumą, vartojant jį kartu su klaritromicinu, ypač pasireiškusį pagyvenusiems žmonėms ir pacientams su inkstų nepakankamumu. Pranešama, kad tai sukėlė kai kurių tokių pacientų mirtį (žr. 4.5 skyrių). Draudžiama vartoti klaritromiciną kartu su kolchicinu (žr. 4.3 skyrių).

Reikia atidžiai skirti klaritromiciną kartu su tiazolobenzodiazepinais, tokiais kaip triazolamas ir midazolamas (žr. 4.5 skyrių).

Reikia atidžiai skirti klaritromiciną kartu su kitais ototoksinį poveikį turinčiais preparatais, ypač su aminoglikozidais. Gydymo metu ir po jo reikia stebėti pacientų vestibiuliarinę ir klausos funkcijas.

Dėl QT intervalo pailgėjimo rizikos klaritromicino reikia atsargiai vartoti pacientams, kurie serga vainikinių kraujagyslių ligomis, sunkiu širdies veiklos nepakankamumu, kuriems yra nekompensuota hipokalemija ir/ar hipomagnezemija, bradikardija (per minutę širdis susitraukia rečiau kaip 50 kartų) arba kurie kartu vartoja vaistinius preparatus, ilginančius QT intervalą (žr. 4.5 skyrių). Pacientams, kuriems yra įgimtas arba nustatytas įgytas QT intervalo pailgėjimas arba sergantiems skilvelių aritmija, klaritromicino vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Plaučių uždegimas: Dėl besiformuojančio Streptococcus pneumoniae atsparumo makrolidams svarbu prieš skiriant klaritromiciną nuo bendruomenėje įgyto plaučių uždegimo atlikti jautrumo analizę. Ligoninėje įgyto plaučių uždegimo atvejais klaritromiciną reikia vartoti kartu su atitinkamais papildomais antibiotikais.

Odos ir minkštųjų audinių infekcinės ligos nuo lengvų iki vidutinio sunkumo: Šias infekcijas dažniausiai sukelia Staphylococcus aureus ir Streptococcus pyogenes, kurie abu gali būti atsparūs makrolidų grupės antibiotikams. Todėl svarbu atlikti jautrumo analizę. Kai beta laktaminių antibiotikų skirti negalima (pvz., dėl alergijos), galima rinktis kitus antibiotikus, pvz., klindamiciną. Šiuo metu manoma, kad makrolidų grupės antibiotikai yra veiksmingi gydant tik kai kurias odos ir minkštųjų audinių infekcinės ligas, sukeltas Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris ir erysipelas, bei situacijose, kai negalima skirti gydymą penicilinu.

Tokių sunkių ūminių padidėjusio jautrumo reakcijų, kaip anafilaksija, Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas, toksinė epidermolizė, atvejais klaritromicino vartojimą reikia nedelsiant nutraukti ir skubiai imtis reikalingo gydymo.

Jei pacientas gydomas citochromo CYP3A4 fermentų induktoriais, klaritromiciną reikia vartoti atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

HMG-CoA reduktazės inhibitoriai (statinai): Klaritromiciną negalima vartoti kartu su simvastatinu ar lovastatinu (žr. 4.3 skyrių). Skiriant klaritromiciną kartu su kitais statinais reikia atsargiai. Pranešama apie rabdomiolizės atvejus pas pacientus, vartojusius klaritromiciną kartu su statinais. Pacientai turi būti stebimi dėl miopatijos požymių ir simptomų. Tais atvejais, kai skirti klaritromiciną kartu su statinais yra būtina, rekomenduojama skirti mažiausią užregistruotą statinų dozę. Reikėtų pagalvoti apie nuo CYP3A metabolizmo nepriklausančio statino (pvz., fluvastatino) skyrimą.

Geriamieji hipoglikeminiai preparatai/ Insulinas: Klaritromicino vartojimas kartu su geriamaisiais hipoglikeminiais preparatais (pvz., sulfonylurea) ir/arba insulinu gali sukelti sunkią hipoglikemiją. Rekomenduojamas atidus gliukozės lygio stebėjimas.

Geriamieji antikoaguliantai: Vartojant klaritromiciną kartu su varfarinu, atsiranda stipraus kraujo išsiliejimo bei reikšmingų Tarptautinio Normalizuoto Santykio (angl. INR) padidėjimo ir protrombino laiko pailgėjimo rizika (žr. 4.5 skyrių). Jei pacientas vartoja klaritromiciną kartu su geriamaisiais antikoaguliantais, jo INR ir protrombino laikas turi būti dažnai tikrinami.

Priešmikrobinio gydymo, pvz. klaritromicinu, skyrimas H. pylori sukeltų infekcijų gydymui, gali sukelti preparatui atsparių organizmų vystymąsi.

Ilgalaikis klaritromicino, kaip ir kitų antibiotikų, vartojimas gali sukelti padidėjusio kiekio vaisto poveikiui atsparių bakterijų ir grybelio atsiradimą. Superinfekcijos atveju reikia skirti atitinkamą gydymą.

Reikia atsižvelgti į mikroorganizmų kryžminio atsparumo tarp klaritromicino ir kitų makrolidų grupės antibiotikų, taip pat linkomicino ir klindamicino galimybę.

 

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vartoti žemiau nurodytus preparatus kartu griežtai draudžiama dėl galimo sunkaus šalutinio preparatų sąveikos poveikio:

Cisapridas, pimozidas, astemizolas ir terfenadinas

Pas pacientus, kartu vartojančius klaritromiciną ir cisapridą, nustatyta padidėjusi cisaprido koncentracija. Šie pokyčiai yra susiję su QT pailgėjimu ir širdies ritmo sutrikimų, įskaitant skilvelinę tachikardiją, skilvelių virpėjimą bei torsades de pointes, atsiradimu. Panašių simptomų pastebėta ligoniams, kurie gydymo metu kartu su pimozidu vartojo klaritromiciną (žr. 4.3 skyrių).

Nustatyta, jog makrolidų grupės antibiotikai lemia terfenadino metabolizmo pokyčius, sukeliančius terfenadino koncentracijos padidėjimą, kurie yra susiję su širdies ritmo sutrikimais, tokiais kaip QT pailgėjimas, skilvelinė tachikardija, skilvelių virpėjimas bei torsades de pointes (žr. 4.3 skyrių). Vieno tyrimo metu 14 sveikų savanorių kartu vartojo klaritromiciną ir terfenadiną. Buvo nustatyta, kad jiems 2-3 kartus padidėjo rūgštinio terfenadino metabolito koncentracija serume ir pailgėjo QT intervalas, tačiau tai nesukėlė jokių klinikinių pakitimų. Toks pats poveikis buvo nustatytas kartu vartojant astemizolą ir kitus makrolidus.

Ergotaminas / dihidroergotaminas

Po vaistinio preparato patekimo į rinką buvo gauta pranešimų apie ūmaus skalsių alkaloidų toksiškumą, kuris pasireiškė kraujagyslių spazmu, galūnių ir kitų audinių, įskaitant centrinę nervų sistemą, išemija, kartu vartojant klaritromiciną ir ergotaminą arba dihidroergotaminą. Šių vaistų kartu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

HMG-CoA reduktazės inhibitoriai

Vartoti klaritromiciną kartu su simvastatinu ar lovastatinu negalima (žr. 4.3 skyrių), kadangi šie statinai yra stipriai metabolizuojami CYP3A4, todėl gydymais šiais preparatais kartu su klaritromicinu didina jų koncentraciją plazmoje, kuri didina miopatijos riziką, įskaitant rabdomiolizę. Buvo gauti duomenys apie rabdomiolizės atvejus pacientams, vartojusiems klaritromiciną kartu su šiais statinais. Jei gydymas klaritromicinu yra būtinas, gydymą simvastatinu ar lovastatinu reikia gydymo klaritromicinu laikotarpiui nutraukti.

Skiriant klaritromiciną kartu su kitais statinais reikia atsargiai. Tais atvejais, kai skirti klaritromiciną kartu su statinais yra būtina, rekomenduojama skirti mažiausią užregistruotą statinų dozę. Reikėtų pagalvoti apie nuo CYP3A metabolizmo nepriklausančio statino (pvz., fluvastatino) skyrimą. Pacientai turi būti stebimi dėl miopatijos požymių ir simptomų.

Kitų vaistinių preparatų įtaka klaritromicino poveikiui

CYP3A sistemos aktyvintojai (pvz., rifampicinas, fenitoinas, karbamazepinas, fenobarbitalis, jonažolės preparatai) gali pagreitinti klaritromicino metabolizmą, tokiu būdu sumažindami jo koncentraciją plazmoje iki mažesnės, nei rekomenduojama terapinės koncentracijos, ir sumažinti klaritromicino efektyvumą. Kadangi klaritromicinas slopina CYP3A sistemą, papildomai gali prireikti sekti CYP3A sistemos aktyvintojų koncentraciją kraujo plazmoje, kuri gali būti padidėjusi (taip pat žr. vartojamo CYP3A4 sistemos slopintojo preparato charakteristikų santrauką). Kartu vartojant klaritromicino ir rifabutino, pastebėta padidėjusi rifabutino ir sumažėjusi klaritromicino koncentracija kraujo plazmoje, todėl padidėja uveito atsiradimo rizika.

Yra žinoma arba manoma, kad žemiau išvardinti vaistai veikia klaritromicino koncentraciją kraujyje; tokiu atveju reikia koreguoti klaritromicino dozę arba pasirinkti alternatyvų gydymą.

Efavirenzas, nevirapinas, rifampicinas, rifabutinas ir rifapentinas

Stiprūs citochromo P450 metabolizmo sistemos aktyvintojai, tokie kaip efavirenzas, nevirapinas, rifampicinas, rifabutinas ir rifapentinas gali pagreitinti klaritromicino metabolizmą, tokiu būdu sumažindami jo koncentraciją plazmoje, didindami 14-OH-klaritomicino kiekį, kuris taip pat yra mikrobiologiškai aktyvus metabolitas. Kadangi klaritromicino ir 14-OH-klaritromicino mikrobiologinis poveikis skirtingoms bakterijoms yra skirtingas, todėl vaisto poveikis, kurio tikimasi, gali būti silpnesnis, jei kartu skiriama klaritomicino ir fermentų aktyvintojų.

Etravirinas

Klaritromicino poveikis dėl etravirino vartojimo sumažėja, tačiau biologiškai aktyvaus metabolito 14-OH-klaritomicino koncentracija padidėja. Kadangi 14-OH-klaritromicino mikrobiologinis poveikis Mycobacterium avium komplekso (MAC) kultūroms yra silpnesnis, bendras vaisto poveikis šiam patogeniniam mikroorganizmui gali būti silpnesnis. Todėl MAC gydymui rekomenduojama rinktis klaritromicino pakaitalą.

Flukonazolas
21 sveikas savanoris vartojo 200 mg flukonazolo kartą per parą ir 500 mg klaritromicino du kartus per parą. Buvo nustatyta, kad 33% padidėjo vidutinė stabili minimali klaritromicino koncentracija (Cmin) ir 18% AUC (plotas po kreive). Pastovi aktyvaus metabolito 14-OH-klaritromicino koncentracija nebuvo žymiai pakitusi, kartu vartojant flukonazolą ir klaritromiciną. Klaritromicino dozės koreguoti nereikia.

Ritonaviras
Farmakokinetikos tyrimai parodė, kad vartojant 200 mg ritonaviro kas 8 valandas kartu su 500 mg klaritromicino kas 12 valandų, įvyksta žymus klaritromicino metabolizmo slopinimas. Kartu vartojant ritonavirą, klaritromicino Cmax padidėja 31%, Cmin padidėja 182%, o AUC (plotas po kreive) 77%. Buvo pastebėtas visiškas 14-OH-klaritromicino formavimosi slopinimas. Kadangi klaritromicino terapinis langas yra pakankamai platus, pacientams, kurių inkstų funkcija yra gera, dozės mažinti nereikia. Tačiau pacientams su sutrikusia inkstų funkcija, reikia mažinti klaritromicino dozę: pacientams, kurių kreatinino klirensas yra 30-60 ml/min, klaritromicino dozę reikia sumažinti 50%. Pacientams, kurių kreatinino klirensas yra <30 ml/min, klaritromicino dozę reikia sumažinti 75%. Kartu su ritonaviru negalima skirti didesnės nei 1 g/parą klaritromicino dozės.

Panašiai reikia apsvarstyti dozės pritaikymo galimybę pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi ir kurie ritonavirą vartoja kaip farmakokinetinių savybių stipriklį kartu su kitais ŽIV proteazių slopintojais, tokiais kaip atazanaviras ir sakvinaviras (žr. skyrelį toliau „Abipusė vaistų sąveika”).

Klaritromicino įtaka kitų vaistinių preparatų poveikiui

CYP3A sąveikos

Vartojamas klaritromicinas slopina CYP3A sistemą, todėl gali padidėti vaistų, kurie pirmiausia metabolizuojami CYP3A sistemoje, koncentracija, dėl ko gali padidėti ar prailgėti tiek terapinis, tiek pašalinis vaistų poveikis, jei jie vartojami kartu su klaritromicinu. Atsargiai reikia skirti klaritromiciną su vaistais kurie yra CYP3A fermento substratai, ypatingai jei CYP3A substratas turi siauras saugumo ribas (pvz., karbamazepinas) ir/arba substratą šis enzimas metabolizuoja ilgiau.

Reikia apsvarstyti dozės pritaikymo galimybes ir, jei įmanoma, tirti vaistų, kurie pirmiausia metabolizuojami CYP3A sistemoje, koncentraciją serume, kai jie skiriami kartu su klaritromicinu.

Žinoma arba manoma, kad šie vaistai arba vaistų klasės yra metabolizuojamos to paties CYP3A izofermento: alprazolamas, astemizolas, karbamazepinas, cilostazolis, cisapridas, ciklosporinas, dizopiramidas, skalsių alkaloidai, lovastatinas, metilprednizolonas, midazolamas, omeprazolas, geriamieji antikoaguliantai (pvz., varfarinas, žr. 4.4 skyrių), pimozidas, chinidinas, rifabutinas, sildenafilis, simvastatinas, sirolimuzas, takrolimuzas, terfenadinas, triazolamas ir vinblastinas. Vaistai, sąveikaujantys panašiais mechanizmais, per kitus izofermentus, esančius P450 sistemoje: fenitoinas, teofilinas ir valproatas.

Antiaritminiai vaistiniai preparatai

Po vaistinio preparato patekimo į rinką buvo gauta pranešimų apie torsades de pointes, atsirandančią kai kartu su klaritromicinu vartojamas chinidinas ar dizopiramidas. Kartu skiriant klaritromiciną ir šiuos vaistus turi būti atliekamos elektrokardiogramos tam, kad būtų galima laiku pastebėti pailgėjusį QT intervalą. Gydant klaritromicinu, reikia sekti chinidino ar dizopiramido koncentraciją serume.

Po vaistinio preparato patekimo į rinką buvo gauta pranešimų apie hipoglikemiją, atsirandančią kai kartu su klaritromicinu vartojamas dizopiramidas. Todėl, kartu skiriant klaritromiciną ir dizopiramidą, turi būti stebimas gliukozės kiekis kraujyje.

Geriamieji hipoglikeminiai preparatai / Insulinas

Vartojant tam tikrus hipoglikeminius preparatus kartu su klaritromicinu, pvz., nateglinidą ir repaglinidą, klaritromicinas gali slopinti CYP3A sistemą ir taip sukelti hipoglikemiją. Rekomenduojamas gliukozės kiekio kraujyje stebėjimas.

Omeprazolas

Sveikiems suaugusiems asmenims buvo skirtas klaritromicinas (500 mg kas 8 valandas) kartu su omeprazolu (40mg per parą). Pastovi omeprazolo plazmos koncentracija padidėjo (Cmax, AUC0-24 ir t1/2 padidėjo atitinkamai 30%, 89%, ir  34%), kartu vartojant klaritromiciną. Vidutinis paros skrandžio pH skiriant vien omeprazolą buvo 5.2, o kartu su klaritromicinu 5.7.

Sildenafilis, tadalafilis ir vardenafilis

Visi fosfodiesterazės inhibitoriai, ar bent dalis jų, yra metabolizuojama CYP3A sistemos, o CYP3A gali būti slopinama, jei kartu su šiais vaistais skiriamas klaritromicinas. Kartu vartojant klaritromiciną ir sildenafilį, tadalafilį ar vardenafilį padidėja fosfodiesterazių inhibitorių poveikis. Reikėtų koreguoti sildenafilio, tadalafilio ar vardenafilio dozę, jei planuojama kartu skirti klaritromicino.

Teofilinas, karbamazepinas

Klinikinių tyrimų rezultatai parodė, kad ir nedidelį, tačiau statistiniu požiūriu reikšmingą (p≤0,05) cirkuliuojančio teofilino ar karbamazepino kiekio padidėjimą, kai šie vaistai vartojami kartu su klaritromicinu. Todėl šių preparatų dozę reikėtų koreguoti.

Tolterodinas

Pirminis tolterodino metabolizmo ratas vyksta per 2D6 izoformą citochromo P450 sistemoje (CYP2D6). Žmonių pogrupyje, kurie neturi CYP2D6, yra nustatytas metabolizmo kelias per CYP3A. Šiame pogrupyje, CYP3A slopinimas sąlygoja žymiai padidėjusią tolterodino koncentraciją serume. Žmonėms, kurie neturi CYP2D6 sistemos, gali prireikti tolterodino dozės sumažinimo, jei kartu vartojami CYP3A inhibitoriai, tokie kaip klaritromicinas.

Triazolobenzodiazepinai (pvz., alprazolamas, midazolamas, triazolamas)

Vartojant midazolamą kartu su klaritromicino tabletėmis (500 mg du kartus per parą), midazolamo AUC padidėjo 2,7 karto kai jis skiriamas į veną, ir 7 kartus kai geriamas. Reikia vengti kartu vartoti klaritromiciną ir geriamąjį midazolamą. Jei vartojant klaritromiciną, kartu skiriamas midazolamas į veną, reikia atidžiai sekti pacientą, kad būtų galima pritaikyti dozę. Tos pačios saugumo rekomendacijos yra taikomos ir kitiems benzodiazepinams, kurie metabolizuojami CYP3A, įskaitant triazolamą ir alprazolamą.

Benzodiazepinams, kurių šalinimas nepriklauso nuo CYP3A (temazepamas, nitrazepamas, lorazepamas), kliniškai svarbi sąveika su klaritromicinu nėra būdinga.

Po vaistinio preparato patekimo į rinką buvo gauta pranešimų apie poveikį centrinei nervų sistemai (CNS) (pvz., mieguistumas ir sutrikimas), kai kartu vartojamas kalritromicinas ir triazolamas. Siūloma tokius pacientus stebėti dėl padidėjusio farmakologinio poveikio centrinei nervų sistemai.

Sąveika su kitais vaistais

Aminoglikozidai

Rekomenduojama atsargiai skirti klaritromiciną kartu su kitais ototoksiniais vaistais, ypač su aminoglikozidais. Žr. 4.4 skyrių.

Kolchicinas

Kolchicinas yra CYP3A  ir ištekėjimo transporterio, P-glicoproteino (Pgp) substratas. Klaritromicinas ir kiti makrolidai slopina CYP3A ir Pgp. Kai kartu skiriama klaritromicino ir kolchicino, dėl klaritromicino slopinamo poveikio CYP3A ir Pgp gali padidėti kolchicino poveikis. Reikia atidžiai stebėti pacientus dėl galimo kolchicino toksinio poveikio klinikinių simptomų (žr. 4.4 skyrių).

Digoksinas

Manoma, kad digoksinas yra ištekėjimo transporterio, P- glikoproteino (Pgp) substratas. Yra žinoma, kad klaritromicinas slopina Pgp. Kai kartu skiriama klaritromicino ir digoksino, klaritromicino slopinamas poveikis gali sąlygoti digoksino poveikio sustiprėjimą. Vaistui patekus į rinką, buvo taip pat pranešta apie digoksino koncentracijos serume padidėjimą, kai jis vartojamas kartu su klaritromicinu. Kai kuriems pacientams buvo pastebėti klinikiniai požymiai, atitinkantys digoksino toksinį poveikį, netgi gyvybei pavojingos aritmijos. Reikia atidžiai sekti digoksino koncentraciją serume, kai jis vartojamas kartu su klaritromicinu.

Zidovudinas

Kartu su zidovudinu skiriant klaritromicino tabletes ŽIV infekuotiems suaugusiems pacientams, sumažėja pastovioji zidovudino koncentracija. Klaritromicinas trukdo kartu vartojamo zidovudino absorbcijai, to galima būtų išvengti, jei vaistai būtų vartojami tam tikrais laiko intervalais (tarp abiejų vaistų vartojimo darant 4 valandų pertraukas). Šito poveikio nėra, kai ŽIV infekuotiems vaikams skiriama klaritromicino suspensija kartu su zidovudinu ar dideoksinozinu. Tokia sąveika yra mažai tikėtina, jeigu klaritromicinas skiriamas į veną.

Fenitoinas ir valproatas

Buvo gauti spontaniški pranešimai ir publikuojamos ataskaitos apie CYP3A inhibitorių sąveiką, įskaitant ir klaritromiciną, su vaistais, kurie nėra metabolizuojami CYP3A sistemoje, (pvz. fenitoinas ir valproatas). Reikia tirti pastarųjų vaistų kiekį serume, kai jie vartojami kartu su klaritromicinu. Buvo gauta pranešimų apie jų kiekio serume padidėjimą.

Abipusė vaistų sąveika

Atazanaviras

Tiek klaritromicinas, tiek atazanaviras yra CYP3A substratai ir inhibitoriai. Turima duomenų apie abipusę vaistų sąveiką. Skiriant klaritromiciną (500 mg du kartus per parą) kartu su atazanaviru (400 mg kartą per parą), 2 kartus padidėjo klaritromicino poveikis ir 70% sumažėjo 14-OH-klaritromicino poveikis, o atazanaviro AUC padidėjo 28%. Dėl plataus klaritromicino terapinio lango, pacientams, kurių inkstų veikla yra gera, dozės mažinti nereikia. Pacientams, kurių inkstų veikla sutrikusi vidutiniškai ( kreatinino klirensas 30-60 ml/min), klaritromicino dozė turi būti mažinama 50%. Pacientams, kurių kreatinino klirensas yra <30ml/min, klaritromicino dozė turi būti sumažinta 75%, naudojant atitinkamą klaritromicino formą.

Negalima skirti didesnės kaip 1000 mg klaritromicino dozės per parą, jei jis skiriamas kartu su proteazių inhibitoriais.

Kalcio kanalų blokatoriai

Rekomenduojama atidžiai skirti kartu vartoti klaritromiciną ir kalcio kanalų blokatorius, metabolizuojamus CYP3A sistemoje (pvz., veramapilį, amlodipiną, diltiazemą) dėl hipotenzijos rizikos. Klaritromicino ir kalcio kanalų blokatorių koncentracija plazmoje gali dėl jų sąveikos padidėti. Pacientams, kartu vartojantiems klaritromiciną ir veramapilį, buvo pastebėta hipotenzijos, bradiaritmijos bei pieno rūgšties acidozės atvejų.

Itrakonazolas

Tiek klaritromicinas, tiek itrakonazolas yra CYP3A substratai ir inhibitoriai, todėl vyksta abipusė vaistų sąveika. Klaritromicinas gali padidinti itrakonazolo koncentraciją plazmoje, o itrakonazolas gali padidinti klaritromicino koncentraciją plazmoje. Pacientai, kurie vartoja kartu klaritromiciną ir itrakonazolą, turi būti atidžiai sekami dėl padidėjusio ir prailginto farmakologinio vaistų veikimo požymių ar simptomų.

Sakvinaviras

Tiek klaritromicinas, tiek sakvinaviras yra CYP3A substratai ir inhibitoriai. Turima duomenų apie abipusę vaistų sąveiką.. Kartu skiriant klaritromiciną (500 mg du kartus per parą) ir sakvinavirą (1200 mg minkštas želatinos kapsules tris kartus per parą) 12-ai sveikų savanorių, buvo stebėtas sakvinaviro AUC ir Cmax padidėjimas atitinkamai 177% ir 187% daugiau, nei skiriant tik sakvinavirą. Klaritromicino AUC ir Cmax rodikliai padidėjo maždaug 40%, nei vartojant vien klaritromiciną. Jei šie vaistai skiriami kartu trumpą laiką, aukščiau nurodytomis dozėmis ir formomis, tai dozės koreguoti nereikia. Vaistų sąveikos tyrimuose nustatyta, kad skiriant minkštas sakvinaviro kapsules gali būti stebimas kitoks poveikis, nei skiriant kietas želatinos kapsules. Atliktuose vaistų sąveikos tyrimuose matoma, kad vieno sakvinaviro poveikis negali atspindėti poveikio, kai skiriama sakvinaviro ir ritonaviro terapija. Kai sakvinaviras skiriamas kartu su ritonaviru, reikia turėti omenyje ritonaviro poveikį klaritromicinui.

4.6 Vaisingumas, nėštumas ir žindymas

Nėštumo laikotarpis

Klaritromicino saugumas vartojant nėštumo laikotarpiu nenustatytas. Remiantis skirtingų tyrimų su pelėmis, žiurkėmis, triušiais ir beždžionėmis rezultatais, embriofetalinio poveikio, kurį sukelia medikamentas, galimybės atmesti negalima. Todėl klaritromicino vartoti nėštumo laikotarpiu nereikėtų, nebent nauda viršija galimą žalą.

Žindymo laikotarpis

Klaritromicino saugumas vartojant kūdikio žindymo laikotarpiu nenustatytas. Klaritromicinas prasiskverbia į žindyvės pieną.

Vaisingumas

Duomenų dėl klaritromicino įtakos žmonių vaisingumui nėra. Sprendžiant iš žiurkių, turi riboti duomenys neparodo įtakos vaisingumui.

 

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Duomenų apie klaritromicino įtaką gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus nėra. Prieš sėsdami už vairo arba pradedami valdyti mechanizmus, pacientai turėtų atsižvelgti į galimą svaigulį, galvos svaigimą (vertigo), sutrikimą, orientacijos praradimą.

 

4.8 Šalutinis poveikis

a) Saugumo duomenų santrauka

Labiausiai paplitęs ir dažniausiai pasireiškiantis suaugusiųjų ir vaikų grupėse šalutinis poveikis, susijęs su gydymu klaritromicinu: pilvo skausmai, viduriavimas, pykinimas, vėmimas bei skonio pakitimas. Šios nepageidaujamos reakcijos paprastai yra lengvo stiprumo ir atitinka žinomus makrolidų grupės antibiotikų saugumo duomenis (žr. 4.8 skyriaus b punktą).

Tarp šių virškinimo trakto nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių klinikinių tyrimų metu pacientų grupėje su turimomis mikobakterinėmis infekcijomis ir grupėje be jų,. reikšmingo nuokrypio nėra.

b) Nepageidaujamų reakcijų lentelė

Šioje lentelėje pateiktos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta klinikinių tyrimų metu bei po vaistinio preparato patekimo į rinką, pasireiškiančias vartojant klaritromicino greito atpalaidavimo tabletes, granules geriamajai suspensijai, miltelius injekciniam tirpalui, pailginto atpalaidavimo tabletes ir modifikuoto atpalaidavimo tabletes.

Reakcijos, kurios, kaip manoma, yra bent šiek tiek susijusios su klaritromicino vartojimu, yra pateikiamos pagal sistemos organų klases ir dažnumą tokią tvarka: labai dažnos (>1/10), dažnos (nuo >1/100 iki <1/10), nedažnos (nuo >1/1000 iki <1/100) ir nežinomo dažnumo (nepageidaujamos reakcijos, įvertintos po vaistinio preparato patekimo į rinką; negali būti nustatytos pagal turimus duomenis). Dažnumo skiltyje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio stiprumo tvarka, kai sunkumas gali būti įvertintas.

Organų sistemų klasė	Labai dažnas (≥1/10)	Dažnas nuo ≥ 1/100 iki <1/10	Nedažnas nuo ≥1/1,000 iki < 1/100	Dažnis nežinomas (negali būti nustatytas pagal turimus duomenis)
Infekcijos ir infestacijos			Celiulitas1, kandidozė, gastroenteritas2, infekcija3, makšties infekcija	Pseudomembraninis kolitas, rožė
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai			Leukopenija, neutropenija4, trombocitemija3, eozinofilija4	Agranulocitozė, trombocitopenija
Imuninės sistemos sutrikimai 5			Anafilaktoidinė reakcija1, padidėjęs jautrumas	Anafilaksinė reakcija, angioedema
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai			Anoreksija, apetito sumažėjimas
Psichikos sutrikimai		Nemiga	Nerimas, nervingumas3, rėkimas3	Psichozinis sutrikimas, sumišimas, depersonalizacija, depresija, dezorientacija, haliucinacijos, nemalonūs sapnai
Nervų sistemos sutrikimai		Disgeuzija, galvos skausmas, skonio pakitimai	Sąmonės praradimas1, diskinezija1, svaigulys, mieguistumas6, drebulys	Traukuliai, ageuzija, parosmija, anosmija, parestezija
Ausų ir labirintų sutrikimai			Galvos svaigimas (vertigo), klausos sutrikimas, spengimas	Kurtumas
Širdies sutrikimai			Širdies sustojimas1, prieširdžių virpėjimas1, QT prailgėjimas elektrokardiogramoje, ekstrasistolės7, palpitacija	Torsades de pointes7, skilvelinė tachikardija
Kraujagyslių sutrikimai		Kraujagyslių išsiplėtimas1		Hemoragija8
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai			Astma1, kraujavimas iš nosies (epistaxis)2, plaučių embolizmas1
Virškinimo trakto sutrikimai		Viduriavimas9, vėmimas, dispepsija, pykinimas, pilvo skausmai	Ezofagitas1, Gastroezofaginio refliukso liga 2, gastritas, proktalgija2, stomatitas, glositas, pilvo pūtimas 4, vidurių užkietėjimas, burnos džiūvimas, raugėjimas, dujų kaupimasis	Ūminis pankreatitas, liežuvio spalvos pakitimai, dantų spalvos pakitimai
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai		Kepenų funkcijos tyrimų nukrypimai	Cholestazė4, hepatitas4, alanino aminotransferazės aktyvumo padidėjimas, aspartatoaminotransferazės aktyvumo padidėjimas, gama glutamil-transferazės aktyvumo padidėjimas 4	Kepenų funkcijos nepakankamumas10, hepatoceliulinė gelta
Odos ir poodinio audinio sutrikimai		Bėrimas, hiperhidrozė	Pūslinis dermatitas1, niežėjimas, dilgėlinė, makulopapulinis bėrimas 3	Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas5, toksinė epidermio nekrolizė5, vaistų sukeltas odos bėrimas su eozinoflija ir sisteminiais simptomais (DRESS sindromas), aknė
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai			Raumenų spazmai3, raumenų sąstingis1, raumenų skausmas2	Rabdomiolizė 2,11, miopatija
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai			Kreatinino kiekio kraujyje padidėjimas 1, urėjos kiekio kraujyje padidėjimas1	Inkstų funkcijos nepakankamumas, intersticinis nefritas
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai	Flebitas injekcijos vietoje 1	Skausmas injekcijos vietoje1, injekcijos vietos uždegimas1	Negalavimas4, karščiavimas3, astenija, krūtinės skausmas4, drebulys4, nuovargis4
Tyrimai			Albuminų-globulinų santykio pokyčiai1, šarminės fosfatazės koncentracijos padidėjimas kraujyje4, laktatdehidrogenazė koncentracijos padidėjimas kraujyje 4	TNS (Tarptautinio normalizuoto santykio) padidėjimas8, protrombino laiko pailgėjimas8, šlapimo spalvos pokyčiai

¹ Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta vartojant tik miltelius injekciniam tirpalui

² Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta vartojant tik pailginto atpalaidavimo tabletes

³ Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta vartojant tik granules geriamajai suspensijai

⁴ Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta vartojant tik greito atpalaidavimo tabletes

^{5, 7, 9, 10.} Žr. a) punktą.

^{6, 8, 11}. Žr. c) punktą.

c) Pavienių nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Injekcijos vietos flebitas, skausmas injekcijos vietoje, skausmas kraujagyslės pradūrimo vietoje ir injekcijos vietos uždegimas yra būdingi naudojant intraveninę klaritromicino formą.

Retai pasitaikė pranešimų apie rabdomiolizę, kuri įvyko klaritromiciną vartojant kartu su statinais, fibratais, kolchicinu ar alopurinoliu (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Vaistiniam preparatui patekus į rinką, buvo gauta pranešimų apie kolchicino toksiškumą, kai jis vartojamas kartu su klaritromicinu, ypatingai senyviems pacientams, o kai kurie pasireiškė pacientams, kurių inkstų veikla buvo sutrikusi. Kai kurie iš šių pacientų mirė (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Po vaistinio preparato patekimo į rinką, buvo gauta pranešimų apie poveikį centrinei nervų sistemai (CNS) (pvz., mieguistumas ir sutrikusi orientacija), kai kartu vartojamas klaritromicinas ir triazolamas. Siūloma tokius pacientus atidžiai stebėti dėl padidėjusio farmakologinio poveikio CNS (žr. 4.5 skyrių).

Pasitaikė retų pranešimų, kad pailginto atpalaidavimo klaritromicino tabletės buvo aptinkamos išmatose. Dažniausiai tai atsitikdavo pacientams su anatominiais ar funkciniais virškinimo trakto sutrikimais (įskaitant ileostomiją ar kolostomiją), dėl kurių yra sutrumpėjęs tranzito žarnynu laikas. Kai kuriose pranešimuose buvo nurodyta, jog tablečių likučiai buvo aptinkami pacientui viduriuojat. Pacientams, kuriems tablečių likučių aptinkama išmatose arba kuriems nestebimas būklės pagerėjimas, rekomenduojama skirti kitų klaritromicino farmacinių formų (pvz., suspensijos) ar kitų antibiotikų.

Specialios pacientų grupės: nepageidaujamos reakcijos pacientams, kurių imuninė sistema pažeista (žr. e) punktą).

d) Vaikų populiacija

Vaikams nuo 6 mėnesių iki 12 metų amžiaus klinikiniai tyrimai atlikti naudojant geriamąją klaritromicino suspensiją. Todėl jaunesniems kaip 12 metų vaikams vartoti klaritromicino geriamąją suspensiją. Duomenų apie rekomenduojamą vartojamos IV formos klaritromicino dozavimą jaunesniems kaip 18 metų pacientams nepakanka.

Nepageidaujamų reakcijų dažnis, pobūdis ir sunkumas vaikams, manoma yra toks pat kaip ir suaugusiems.

e) Kitos specialiosios pacientų grupės

Pacientai su pažeista imuninė sistema  

Ilgai gydant didesnėmis klaritromicino dozėmis pacientų, kurie serga AIDS ar turi kitą imuninės sistemos pažeidimą, mikobakterines infekcijas buvo sunku atskirti nepageidaujamus poveikius, kurie kilo dėl klaritromicino ar dėl žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) ar kitų ligų.

Suaugusiems pacientams, kurie buvo gydomi sumine paros doze (1000 mg ir 2000 mg per parą) dažniausiai pasitaikę nepageidaujami reiškiniai buvo: pykinimas, vėmimas, skonio pakitimai, pilvo skausmai, viduriavimas, bėrimas, pilvo pūtimas, galvos skausmas, vidurių užkietėjimas, klausos sutrikimas, serumo gliutamatoksaloacetattransaminazės (GOT/AST) ir serumo gliutamatpiruvattransaminazės (GPT/ALT) aktyvumo padidėjimas. Rečiau pasitaikė dispnėja, nemiga ir burnos džiūvimas. Šių nepageidaujamų reakcijų dažnis tiek 1000 mg, tiek 2000mg klaritromicino vartojusių pacientų grupėse buvo panašus, tačiau 3-4 kartus didesnis 4000 mg klaritromicino paros dozę vartojusių pacientų tarpe.

Pacientams su pažeista imunine sistema, laboratoriniai tyrimai buvo vertinami tik tokie, kurie buvo itin dideli arba maži lyginant su norma. Taip vertinant, apie 2-3% pacientų, gydytų 1000 mg ar 2000 mg klaritromicino per parą, buvo nustatytas nenormaliai padidėjęs SGOT ir SGPT kiekis, nenormaliai mažas leukocitų bei trombocitų skaičius. Mažesniam procentui pacientų šiose dvejose dozavimo grupėse buvo nustatytas padidėjęs šlapalo kiekis. Visų laboratorinių tyrimų nuokrypiai, išskyrus baltųjų kraujo kūnelių skaičių, šiek tiek dažniau pasitaikė 4000 mg klaritromicino paros dozę vartojusiems pacientams.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

 

4.9 Perdozavimas

Apsinuodijimo simptomai

Pranešimų duomenimis, išgėrus didelę dozę klaritromicino gali atsirasti poveikio virškinimo traktui simptomų. Perdozavimo simptomai didele dalimi gali atitikti nepageidaujamus reiškinius. Pacientui, kuris anksčiau sirgo bipoliniu sutrikimu, išgėrus 8 gramus klaritromicino, atsirado psichikos pokyčių, paranojinis elgesys, hipokalemija ir hipoksemija.

Apsinuodijimo gydymas             
Atsiradus perdozavimo sukeltų nepageidaujamų reakcijų, reikia išplauti skrandį ir pradėti palaikomąjį gydymą. Hemodializė arba peritoninė dializė reikšmingai neveikia klaritromicino, kaip ir kitų makrolidų, koncentraciją serume. Perdozavimo atveju IV formos klaritromicino (miltelių injekciniam tirpalui) vartojimą reikia nedelsiant nutraukti ir pradėti taikyti visas kitas reikiamas priemones.  

 

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė. Makrolidai.

ATC kodas - J01FA09.

Veikimo mechanizmas

Klaritromicinas yra pusiau sintetinis eritromicino A darinys. Preparatas jungiasi prie jam jautrių bakterijų  ribosomų 50S subvieneto ir slopina baltymų sintezę, todėl pasireiškia antibakterinis poveikis. Vaistas labai stipriai veikia įvairius aerobinius ir anaerobinius gramteigiamus ir gramneigiamus mikroorganizmus. Klaritromicino mažiausia slopinamoji koncentracija (MSK) yra maždaug du kartus mažesnė negu eritromicino.

Klaritromicino 14-hidroksimetabolitas taip pat sukelia antimikrobinį poveikį. Šio metabolito MSK yra du arba daugiau kartų didesnė už klaritromicino, išskyrus poveikį H. influenzae, kurį klaritromicino14-hidroksimetabolitas veikia du kartus stipriau už klaritromiciną.

PK/PD (Faramkinetikos/Farmadinamikos) santykis

Klaritromicinas plačiai pasiskirsto kūno audiniuose ir skysčiuose. Dėl didelės skvarbos į audinius vaistinio preparato koncentracija ląstelės viduje būna didesnė negu koncentracija kraujo serume.

Svarbiausi farmakodinamikos parametrai, pagal kuriuos būtų galima numatyti makrolido aktyvumą, galutinai nenustatyti. Laikas, per kurį koncentracija būna didesnė už MSK (T/MSK), yra geriausias klaritromicino veiksmingumo nustatymo parametras. Vis dėlto plaučių audiniuose ir gleivinės epitelio skysčiuose klaritromicino koncentracijos būna didesnės už jo koncentraciją plazmoje, todėl, remiantis parametrais, pagrįstais koncentracija plazmoje, tiksliai numatyti poveikio kvėpavimo takų infekcijai gali nepavykti.

Atsparumo mechanizmas

Atsparumas makrolidų grupės antibiotikams gali pasireikšti antibiotiko veikimo vietos pokyčiu, jo struktūros ir/arba aktyvios pernašos (šalinimo) iš ląstelės modifikavimu. Atsparumas gali būti perduodamas per chromosomas ar plazmides, gali būti indukuotas arba būti visą laiką. Makrolidams atsparios bakterijos gamina fermentus, kurie metilina ribosomų RNR adeniną, todėl slopinamas antibiotiko prisijungimas prie ribosomos. Dėl prisijungimo prie ribosomų vietų metilinimo makrolidams atsparūs mikroorganizmai paprastai būna atsparūs ir linkozamidams bei streptograminui B. Klaritromicinas priskiriamas stipriai šiuos fermentus indukuojančioms medžiagoms. Be to, makrolidai sukelia bakteriostatinį poveikį, nes slopina ribosomų peptidiltransferazę. Klaritromicinui, eritromicinui ir azitromicinui būdingas visiškas kryžminis atsparumas. Meticilinui atsparūs stafilokokai ir penicilinui atsparus Streptococcus pneumoniae yra atsparūs makrolidams, pvz., klaritromicinui.

Ribinės reikšmės

2010-04-27 Europos antimikrobinio jautrumo tyrimų komitetas (angl. the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing [EUCAST]) nustatė toliau nurodytas klaritromicino jautrumo ribas, kurios atskiria jautrius mikroorganizmus nuo atsparių ([versija 1.1).

^A Su rūšimi nesusijusios jautrumo ribos nustatytos daugiausia remiantis farmakokinetikos/farmakodinamikos duomenimis ir nepriklauso nuo specifinių rūšių MSK paplitimo. Jos taikytinos tik toms rūšims, kurios nepaminėtos lentelėje arba nuorodose. Vis dėlto farmakodinamikos duomenys makrolidų, linkozamidų ir streptograminų su rūšimi nesusijusių jautrumo ribų apskaičiavimui nėra tvirti, taigi IE.

^B Išvardytų bakterijų jautrumą kitiems makrolidams (azitromicinui, klaritromicinui ir roksitromicinui) galima nustatyti pagal jautrumo eritromicinui duomenis.

^C Klaritromicinas vartojamas H. pylori išnaikinimui (natūralių izoliatų MSK ≤ 0,25 mg/l).

^D Makrolidų MSK H. influenzae menkai koreliuoja su klinikinėmis pasekmėmis. Todėl makrolidų ir susijusių antibiotikų jautrumo ribos, nustatytos natūraliems H. influenzae, būdingos vidutiniam jautrumui.

Klaritromicinas naudojamas H. pylori išnaikinimui; mažiausia slopinamoji koncentracija (MSK) ≤ 0.25 μg/ml, kuri buvo Klinikinių ir laboratorinių standartų instituto (angl. the Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)) nustatyta kaip jautrumo kriterijus.

Mikroorganizmų jautrumas:

Įgyto atsparumo paplitimas gali skirtis priklausomai nuo geografinės vietos ir laiko, todėl reikia susipažinti su vietine informacija apie atsparumą, ypač gydant sunkias užkrečiamąsias ligas. Jeigu vietinis vyraujantis mikroorganizmų atsparumas yra toks, kad preparato veiksmingumas nors bet kurių mikroorganizmų rūšių atžvilgiu yra abejotinas, patarimo reikia kreiptis į ekspertą.

Paprastai jautrios rūšys

Gramteigiami aerobiniai mikroorganizmai

F grupės Streptococcus

Corynebacterium diptheriae

Gramneigiami aerobiniai mikroorganizmai

Bordetella pertusis

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Legionella spp.

Anaerobiniai mikroorganizmai

Clostridium spp., išskyrus C. difficile

Kiti mikroorganizmai

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Clamydophila pneumoniae

Clamydophilapsitacci

Mycobacterium spp.

Rūšys kurių įgytas atsparumas gali kelti problemų#

Gramteigiami aerobiniai mikroorganizmai

A*, C, G grupių Streptococcus

B grupės Streptococcus

Streptococcus viridans

Enterococcus spp+

Staphylococcus aureus, meticilinui jautrios ir meticilinui atsparios padermės+

Streptococcus pneumoniae*+

Staphylococcus epidermidis+

Gramneigiami aerobiniai mikroorganizmai

Haemophilus influenzae$

Helicobacter pylori

Anaerobiniai mikroorganizmai

Bacteroides spp.

Peptococcus/Peptostreptococcus spp.

Mikroorganizmai, kuriems natūraliai būdingas atsparumas

Gramneigiami aerobiniai mikroorganizmai

Pseudomonas aeruginosa

Acinetobacter

Enterobacteriacea

Anaerobiniai mikroorganizmai

Fusobacterium spp.

Kiti mikroorganizmai

Mycobacterium tuberculosis

#≥ 10% atsparumas bent vienoje Europos Sąjungos šalyje

* rūšys, prieš kurias jautrumas buvo nustatytas klinikinių tyrimų metu (jei buvo jautrios )

+  rūšys, kurioms buvo nustatytas didelis atsparumas (t.y. didesnis nei 50%) vienoje ar keliose ES vietose/šalyse/regionuose

§ nustatytos ribinės reikšmės makrolidams ir susijusiems antibiotikams turi tarpinį poveikį „wild“ tipo H.influenzae.

Kita informacija

Streptococcus pneumoniae ir Streptococcus rūšių. jautrumą ir atsparumą klaritromicinui galima prognozuoti remiantis tyrimų su eritromicinu duomenimis.

Turimi daugumos klinikinių kontroliuojamųjų atsitiktinių imčių tyrimų duomenys rodo, kad 7 paras vartojant 500 mg klaritromicino dozę du kartus per parą kartu su kitu antibiotiku, pavyzdžiui, amoksicilinu ar metronidazolu, ir omeprazolu (vartojant patvirtintas dozes), pacientų, kuriems diagnozuotos virškinimo trakto opos, organizme išnaikinama > 80 % H. pylori. Kaip ir tikėtasi, pacientų, iš kurių organizmo prieš pradedant gydymą buvo išskirti metronidazolui atsparūs H. pylori izoliatai, H. pylori išnaikinimo dažnis buvo žymiai mažesnis. Todėl pasirenkant tinkamą vaistinių preparatų derinį H. pylori išnaikinamajam gydymui, būtina atsižvelgti į atsparumo paplitimą vietovėje ir vietines gydymo rekomendacijas. Be to, prieš skiriant pakartotinį gydymą, reikia atsižvelgti ir į tai, kad ilgalaikės infekcijos atveju gali pasireikšti antrinis atsparumas (pacientams, iš kurių organizmo anksčiau buvo išskirtos jautrios padermės) antimikrobiniams vaistiniams preparatams.

 

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija:

Per burną pavartotas klaritromicinas yra greitai ir gerai absorbuojamas iš virškinimo trakto (daugiausiai tuščiojoje žarnoje), bet didelė jo dalis metabolizuojama primojo prasiskverbimo per kepenis metu. 250 mg klaritromicino tabletės absoliutus biologinis prieinamumas yra maždaug 50%.  Suspensijos biologinis prieinamumas yra toks pat, kaip tablečių, arba šiek tiek didesnis. Maistas šiek tiek uždelsia absorbciją, bet biologiniam prieinamumui įtakos nedaro. Taigi, klaritromicino tabletes galima vartoti neatsižvelgiant į valgymo laiką. Dėl savo cheminės struktūros (6-O-metileritromicinas) klaritromicinas yra gana atsparus skrandžio rūgšties poveikiui. Suaugusiųjų, vartojančių 250 mg geriamojo preparato dozę du kartus per parą, kraujo plazmoje nustatyta didžiausia 1‑2 µg/ml klaritromicino koncentracija. Vartojant 500 mg klaritromicino dozę du kartus per parą, didžiausia koncentracija plazmoje buvo 2,8 µg/ml. Geriant du kartus per parą po 250 mg klaritromicino, mikrobiologiškai aktyvaus 14-hidroksimetabolito didžiausia koncentracija plazmoje buvo 0,6 µg/ml. Pusiausvyrinė koncentracija nusistovėjo per 2 dozavimo paras.

Pasiskirstymas:

Klaritromicinas gerai prasiskverbia į įvairius skyrius, tariamasis jo pasiskirstymo tūris yra 200‑400 l. Kai kuriuose audiniuose klaritromicino koncentracijos būna keletą kartų didesnės, nei veikliosios medžiagos koncentracija kraujyje. Didesnės koncentracijos nustatytos tonzilių ir plaučių audinyje. Be to, klaritromicinas prasiskverbia per skrandžio gleives.

Jei kraujyje yra gydomoji koncentracija, maždaug 70 % klaritromicino yra junginių su baltymais forma.

Biotransformacija ir šalinimas:

Klaritromiciną greitai ir ekstensyviai metabolizuoja kepenys. Metabolizmas kepenyse yra siejamas su citochromo P450 sistema. Aprašyti trys metabolitai: N‑demetilklaritromicinas, dekladinozilklaritromicinas ir 14‑hidroksiklaritromicinas.

Vartojant dideles vaistinio preparato dozes, metabolizmas kepenyse yra įsotinamas, todėl klaritromicinui būdinga nelinijinė farmakokinetika. Vartojant po du kartus per parą po 250 mg klaritromicino, pusinės eliminacijos periodas trunka 2 – 4 valandas. Jis pailgėja, t. y. trunka 5 val., jei geriama du kartus per parą po 500 mg klaritromicino. Vartojant po du kartus per parą po 250 mg klaritromicino, aktyvaus 14-hidroksimetabolito pusinės eliminacijos periodas trunka 5 – 6 valandas.

Maždaug 20‑40 % klaritromicino nepakitusios veikliosios medžiagos pavidalu šalinama su šlapimu. Ši proporcija didėja didinant dozę. Be to, 10‑15 % dozės papildomai pašalinama su šlapimu 14-hidroksimetabolito pavidalu. Likusi dalis šalinama su išmatomis.  Jeigu inkstų funkcijos nepakankamumo atveju dozė nesumažinama, klaritromicino koncentracijos plazmoje padidėja. Bendras plazmos klirensas yra maždaug 700 ml/min. (11,7 ml/s), kai inkstų klirensas yra maždaug 170 ml/min. (2,8 ml/s).

Ypatingos populiacijos

Sutrikusi inkstų funkcija. Dėl inkstų funkcijos susilpnėjimo kraujo plazmoje padidėja klaritromicino ir veikliojo metabolito koncentracija.

 

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

4 savaičių tyrimo su gyvūnais duomenimis, klaritromicino toksinis poveikis priklauso nuo dozės ir jos vartojimo trukmės. Visų rūšių gyvūnams pirmieji toksinio poveikio požymiai pastebėti kepenyse, kurių pažeidimai per 14 parų buvo pastebėti šunims ir beždžionėms. Sisteminės ekspozicijos lygis, susijęs su minėtu toksiniu poveikiu, yra nežinomas, bet toksinė dozė yra neabejotinai didesnė už žmogui rekomenduojamą gydomąją dozę. Kiti pažeisti audiniai buvo skrandis, užkrūčio liauka (čiobrialiaukė) ir kitas limfinis audinys, taip pat inkstai. Vartojant artimas gydomajai dozes, tik šunims pasireiškė junginės injekcija ir ašarojimas. Vartojant 400 mg/kg kūno svorio dozę per parą, kai kuriems šunims ir beždžionėms išsivystė ragenos drumstumas ir/ar edema.

Klaritromicino tyrimų in vitro ir in vivo metu mutageninio poveikio nepastebėta.

Toksinio poveikio dauginimuisi tyrimai rodo, kad vartojant 2 kartus didesnes už gydomąją dozę klaritromicino dozes triušiams (į veną) ir 10 kartų didesnes už gydomąją dozę beždžionėms (per burną), padažnėjo savaiminių persileidimų. Šios dozės buvo susijusios su toksiniu poveikiu patelėms. Tyrimų su žiurkėmis metu embriotoksinio ar teratogeninio poveikio nepastebėta. Vis dėlto žiurkėms, kurios kasdien vartojo 150 mg/kg kūno svorio dozę, pastebėta širdies ir kraujagyslių sistemos sklaidos defektų. Tyrimų su pelėmis metu vartojant dozes, 70 kartų didesnes už gydomąją dozę, įvairiu dažnumu (3‑30 %) pasireiškė gomurio nesuaugimas.

Klaritromicino aptikta žindančių patelių piene.

Trijų parų pelių ir žiurkių LD50 rodmenys buvo maždaug perpus mažesni, nei suaugusių gyvūnų. Toksinis poveikis gyvūnų jaunikliams buvo panašus į poveikį subrendusiems gyvūnams, nors kai kurių tyrimų duomenimis, nefrotoksinis poveikis atsivestiems žiurkių jaunikliams buvo didesnis. Gyvūnų jaunikliams nustatytas nedidelis eritrocitų, trombocitų ir leukocitų kiekio sumažėjimas.

Klaritromicino kancerogeninis poveikis netirtas.

 

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys:

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Povidonas (K-30)

Tabletės plėvelė:

Hipromeliozė

Propilenglikolis

Titano dioksidas (E 171)

Hidroksipropilceliuliozė

Vanilinas

Sorbo rūgštis

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

 

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

 

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

 

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

 

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Clarithromycin Aurobindo 500 mg tabletės yra tiekiamos PVC/PVdC/aliuminio lizdinėmis plokštelėmis po 7, 12, 14 arba 21 plėvele dengtą tabletę.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

 

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.