Zondaron

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Zondaron 2 mg/ml injekcinis ar infuzinis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename ml yra 2 mg ondansetrono (hidrochlorido dihidrato pavidalu). Kiekvienoje 4 ml ampulėje yra 8 mg ondansetrono (hidrochlorido dihidrato pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje 4 ml ampulėje yra 0,626 mmol natrio (14,4 mg).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Injekcinis ar infuzinis tirpalas.

Skaidrus, bespalvis tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusiems pacientams

• Citostatikų ar radioterapijos sukelto pykinimo ir vėmimo slopinimas bei jų profilaktika.
• Pooperacinio pykinimo ir vėmimo (POPV) slopinimas bei jų profilaktika.

Vaikų populiacija

• Chemoterapijos sukelto pykinimo ir vėmimo slopinimas vaikams, vyresniems nei 6 mėnesių amžiaus.
• Pooperacinio pykinimo ir vėmimo slopinimas bei profilaktika vaikams, vyresniems nei 1 mėnesio amžiaus.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Chemoterapijos arba radioterapijos sukeltas pykinimas ir vėmimas (CSPV ir RSPV)

Suaugusiems pacientams

Vėžio gydymo metodų sukeliamas vėmimas priklauso nuo to, kokiomis dozėmis ir deriniais taikomos chemoterapijos ir radioterapijos schemos. Dozavimo režimas turi būti nustatomas atsižvelgiant į galimą vėmimo stiprumą. Ondansetrono vartojimo būdas ir dozė turi būti parenkami lanksčiai, 8-32 mg per parą ribose, remiantis toliau pateikiamais nurodymais.

Vėmimą sukelianti chemoterapija ir radioterapija

Rekomenduojama ondansetrono dozė į veną arba į raumenis yra 8 mg, lėtai suleidžiama (ne greičiau kaip per 30 s) prieš pat gydymą, po to skiriama geriamoji 8 mg ondansetrono dozė kas 12 val.

Norint apsaugoti nuo uždelsto ar užsitęsusio vėmimo po pirmųjų 24 valandų, reikia vartoti geriamųjų ondansetrono preparatų ne ilgiau kaip 5 paras.

Stiprų vėmimą sukelianti chemoterapija, pvz., gydymas didele cisplatinos doze

Pacientams, kuriems taikoma labai stiprų emetogeninį poveikį sukelianti chemoterapija, pvz., didelėmis cisplatinos dozėmis, prieš pat chemoterapiją vienkartinę 8 mg ondansetrono dozę galima suleisti į veną (ne greičiau kaip per 30 s) arba į raumenis. Per pirmąsias 24 chemoterapijos valandas ondansetronas sukelia vienodai veiksmingą poveikį, jei yra vartojamas taikant toliau nurodytas dozavimo schemas:

• Vienkartinė 8 mg dozė lėtai suleidžiama į veną (ne greičiau kaip per 30 s) arba į raumenis prieš pat chemoterapijos pradžią.
• 8 mg ondansetrono dozė lėtai suleidžiama į veną (ne greičiau kaip per 30 s) arba į raumenis prieš pat chemoterapijos pradžią, po to dvi 8 mg dozės kas 4 val suleidžiamos į veną (ne greičiau kaip per 30 s) arba į raumenis arba vaistinio preparato skiriama pastovia infuzija 1 mg/valandą greičiu iki 24 valandų.
• Maksimali pradinė 16 mg dozė atskiedžiama 50–100 ml natrio chlorido tirpalo arba kito suderinamo infuzinio tirpalo ir infuzuojama ne greičiau kaip per 15 minučių prieš pat chemoterapijos pradžią. Po pradinės ondansetrono dozės galima papildomai skirti dvi 8 mg dozes kas 4 valandas į veną (ne greičiau kaip per 30 s) arba į raumenis.

Didesnės kaip 16 mg vienkartinės dozės skirti negalima dėl nuo dozės priklausomo QT intervalo pailgėjimo rizikos (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Dozavimo režimą reikia parinkti atsižvelgiant į vėmimą sukeliančio poveikio stiprumą.

Jeigu prieš chemoterapiją į veną sušvirkščiama 20 mg deksametasono natrio fosfato, ondansetrono vėmimą slopinantis poveikis sustiprėja.

Norint apsaugoti nuo uždelsto ar užsitęsusio vėmimo po pirmųjų 24 valandų, baigus gydymo kursą reikia tęsti gydymą geriamuoju arba per tiesiąją žarną vartojamu ondansetronu ne ilgiau kaip 5 paras.

Vaikų populiacija

Chemoterapijos sukeliamas pykinimas arba vėmimas (CSPV) vaikams, vyresniems nei 6 mėnesių amžiaus, ir paaugliams

CSPV gydymo dozę galima apskaičiuoti pagal kūno paviršiaus plotą (KPP) arba kūno svorį (žr. toliau). Paros dozė, apskaičiuota pagal kūno svorį, yra didesnė nei pagal KPP apskaičiuota dozė (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Ondansetron injekcinį ar infuzinį tirpalą reikia atskiesti su suderinamu infuziniu tirpalu (žr. 6.6 skyrių) ir suleisti į veną ne greičiau kaip per 15 min. 

Nėra kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenų apie ondansetrono vartojimą uždelsto ar užsitęsusio CSPV profilaktikai. Nėra kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenų apie ondansetrono vartojimą radioterapijos sukelto pykinimo ir vėmimo slopinimui vaikams.

Dozavimas pagal KPP

Ondansetroną reikia vartoti prieš pat chemoterapiją, į veną suleidžiant vienkartinę 5 mg/m² dozę. Vienkartinė dozė į veną negali būti didesnė kaip 8 mg.

Geriamąjį ondansetrono preparatą galima pradėti vartoti praėjus 12 valandų gydymą galima tęsti iki 5 parų (1 lentelė).

Bendra paros dozė (skiriama dalimis per kelis kartus) negali būti didesnė kaip suaugusiems skiriama 32 mg dozė.

1 lentelė. Dozavimas CSPV pagal KPP vaikams, vyresniems nei 6 mėnesių amžiaus, ir paaugliams

a Į veną leidžiama dozė negali viršyti 8 mg.

b Bendra paros dozė negali viršyti suaugusiems skiriamos 32 mg dozės.

Dozavimas pagal kūno svorį

Paros dozė, apskaičiuota pagal kūno svorį, yra didesnė nei pagal KPP apskaičiuota dozė (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). 

Ondansetroną reikia vartoti prieš pat chemoterapiją, į veną suleidžiant vienkartinę 0.15 mg/kg dozę. Vienkartinė dozė į veną negali būti didesnė kaip 8 mg.

Vėliau, dar dvi dozes galima suleisti į veną kas 4 valandas. 

Geriamąjį vaistinį preparatą galima pradėti vartoti praėjus 12 val, gydymą galima tęsti iki 5 parų (2 lentelė).

Bendra paros dozė (skiriama dalimis per kelis kartus) negali būti didesnė kaip suaugusiems skiriama 32 mg dozė.

2 lentelė. Dozavimas CSPV pagal kūno svorį vaikams, vyresniems nei 6 mėnesių amžiaus, ir paaugliams

a Į veną leidžiama dozė negali viršyti 8 mg.

b Bendra paros dozė negali viršyti suaugusiems skiriamos 32 mg dozės.

Senyviems pacientams

Pacientams nuo 65 iki 74 metų amžiaus, gali būti skiriamos suaugusiųjų dozės. Visos intraveninės dozės turi būti atskiedžiamos 50-100 ml natrio chlorido arba kitu suderinamu infuziniu tirpalu (žr. 6.6 skyrių) ir lėtai, ne greičiau kaip per 15 min., suleidžiamos į veną.

75 metų ir vyresniems pacientams, pradinė ondansetrono dozė į veną negali viršyti 8 mg. Visos intraveninės dozės turi būti atskiedžiamos 50-100 ml suderinamo infuziniu tirpalo (žr. 6.6 skyrių) ir lėtai, ne greičiau kaip per 15 min., suleidžiamos į veną. Po pradinės 8 mg ondansetrono dozės galima skirti dvi papildomas 8 mg dozes į veną, suleidžiamas ne greičiau kaip per 15 min. ir ne dažniau kaip kas 4 valandas (žr., 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Paros dozės, vartojimo intervalo ir vartojimo būdo keisti nereikia.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Esant vidutinio sunkumo arba sunkiam kepenų funkcijos sutrikimui, ondansetrono klirensas yra reikšmingai mažesnis, o pusinės eliminacijos laikas serume reikšmingai ilgesnis. Tokiems pacientams skiriama paros dozė negali būti didesnė nei 8 mg.

Pooperacinis pykinimas ir vėmimas (POPV)

Suaugusiems pacientams

POPV profilaktikai ondansetroną galima leisti į veną arba į raumenis. Ondansetrono gali būti skiriama vienkartine 4 mg doze, suleidžiant ją į raumenis arba lėtai suleidžiant į veną, anestezijos sukėlimo metu.

Pasireiškusio POPV slopinimui rekomenduojama skirti vienkartinę 4 mg dozę į raumenis arba lėtai į veną.

Vaikų populiacija

Pooperacinis pykinimas ir vėmimas vaikams nuo 1 mėnesio amžiaus ir paaugliams:

Vaikams, kuriems operacija atliekama taikant bendrąją anesteziją, POPV profilaktikai vienkartinę 0,1 mg/kg kūno svorio (daugiausiai 4 mg) ondansetrono dozę galima suleisti lėtai į veną (ne greičiau nei per 30 sekundžių) prieš anesteziją, anestezijos sukėlimo metu arba po jos sukėlimo.

Vaikams, kuriems operacija atlikta taikant bendrąją anesteziją, POPV slopinimui vienkartinę 0,1 mg/kg kūno svorio (daugiausia 4 mg) ondansetrono dozę galima suleisti lėtai į veną (ne greičiau nei per 30 sekundžių).

Duomenų apie ondansetrono vartojimą POPV slopinimui vaikams, jaunesniems nei 2 metų amžiaus, nėra.

Senyviems pacientams

Ondansetrono vartojimo senyvų pacientų pooperacinio pykinimo ir vėmimo profilaktikai bei slopinimui patirtis yra ribota, tačiau chemoterapiniais preparatais gydomi vyresni nei 65 metų žmonės ondansetroną toleruoja gerai.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Paros dozės, vartojimo intervalo ir vartojimo būdo keisti nereikia.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Esant vidutinio sunkumo arba sunkiam kepenų funkcijos sutrikimui, ondansetrono klirensas yra reikšmingai mažesnis, o pusinės eliminacijos laikas serume reikšmingai ilgesnis. Tokiems pacientams skiriama paros dozė negali būti didesnė nei 8 mg.

Pacientams, kurių organizme yra silpnas sparteino (debrisochino) metabolizmas

Pacientams, kurių organizme sparteinas ir debrizokvinas metabolizuojami silpnai, ondansetrono pusinės eliminacijos laikas nepakinta. Todėl tokiems pacientams vartojant kartotines dozes veikliosios medžiagos ekspozicija būna tokia pati, kaip ir kitiems žmonėms. Paros dozės ar vartojimo dažnumo keisti nereikia.

Vartojimo metodas

Zondaron 2 mg/ml injekcinis ar infuzinis tirpalas skirtas lėtai injekcijai į veną, arba injekcijai į raumenis, arba infuzijai į veną praskiedžiant.

Skiriant ondansetrono uždelsto pykinimo ir vėmimo, susijusio su chemoterapija ar radioterapija, profilaktikai suaugusiems, paaugliams ar vaikams, turi būti atsižvelgta į dabartinę praktiką ir atitinkamas gaires. 

Instrukcijos apie vaistinio preparato skiedimą prieš vartojimą pateiktos 6.6 skyriuje.

4.3 Kontraindikacijos 

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Remiantis pranešimu apie sunkią hipotenziją ir sąmonės praradimą skiriant ondansetroną su apomorfino hidrochloridu, vartoti ondansetroną su apomorfinu yra draudžiama.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Buvo pranešimų apie padidėjusio jautrumo reakcijas žmonėms, kurie alergiški kitiems selektyvaus poveikio 5 HT₃ receptorių antagonistams.

Kvėpavimo sutrikimus reikia gydyti simptomiškai, o gydytojai turi skirti jiems ypatingą dėmesį, nes tai gali būti padidėjusio jautrumo reakcijas pranašaujantys požymiai.

Ondansetronas, priklausomai nuo dozės, ilgina QT intervalą (žr. 5.1 skyrių). Be to, po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų apie Torsade de Pointes atvejus ondansetroną vartojusiems pacientams. Reikia vengti vartoti ondansetroną pacientams, kuriems yra įgimtas ilgo QT intervalo sindromas. Ondansetroną reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra arba gali pasireikšti QTc intervalo pailgėjimas, įskaitant pacientus, kuriems yra sutrikusi elektrolitų pusiausvyra, kongestinis širdies nepakankamumas, bradiaritmijos, arba pacientus, vartojančius kitus vaistinius preparatus, kurie ilgina QT intervalą arba sukelia elektrolitų pusiausvyros sutrikimus.

Hipokalemiją ir hipomagnezamiją reikia koreguoti prieš vartojant ondansetroną.

Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų apie pacientus su serotonino sindromu (įskaitant pasikeitusią protinę būseną, autonominį nestabilumą, nervų ir raumenų sutrikimus), kuris pasireiškė ondansetroną vartojant kartu su kitais serotonerginiais vaistais (įskaitant selektyvius serotonino receptorių inhibitorius (SSRI) bei serotonino ir noradrenalino receptorių inhibitorius (SNRI). Jeigu ondansetrono vartojimas kartu su kitais serotonerginias vaistais yra kliniškai būtinas, pacientai turi būti tinkamai stebimi. 

Kadangi žinoma, jog ondansetronas lėtina žarnų turinio slinkimą, pacientus, kuriems yra poūmės žarnų obstrukcijos simptomų, po vaisto pavartojimo būtina stebėti.

Pacientams, kuriems ondansetrono skiriama pykinimo ir vėmimo profilaktikai po adenoidų ir tonzilių operacijos, gali būti užmaskuotas slaptas kraujavimas. Todėl tokie pacientai po ondansetrono vartojimo turi būti atidžiai stebimi.

Vaikų populiacija

Vaikus, kuriems ondansetronas skiriamas kartu su hepatotoksiškais chemoterapiniais preparatais, reikia atidžiai stebėti dėl galimo kepenų funkcijos sutrikimo.

Chemoterapijos sukeliamas pykinimas ir vėmimas:

Kai dozė apskaičiuojama mg/kg ir skiriamos 3 dozės kas 4 valandas, bendra paros dozė bus didesnė negu vienkartinė 5 mg/ m² dozė, lydima geriamosios dozės. Šių skirtingų dozavimo režimų palyginamasis efektyvumas klinikinių tyrimų metu nebuvo tirtas. Atskirų tyrimų rezultatų palyginimas parodė panašų abiejų dozavimo režimų efektyvumą (žr. 5.1 skyrių).

Kiekvienoje 4 ml ampulėje yra 0,626 mmol Na (14,4 mg) natrio citrato, natrio chlorido ir natrio hidroksido pavidalu. Šio vaistinio preparato dozėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t.y. jis beveik neturi reikšmės.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Nėra duomenų, rodančių kad ondansetronas indukuoja arba slopina kitų kartu vartojamų vaistinių preparatų metabolizmą. Specialiais tyrimais nustatyta, jog ondansetrono sąveika su alkoholiu, temazepamu, furozemidu, alfentaniliu, tramadoliu, morfinu, lignokainu, tiopentaliu ar propofoliu nepasireiškia.

Ondansetroną metabolizuoja įvairūs kepenų citochromo P-450 fermentai: CYP3A4, CYP2D6 ir CYP1A2. Kadangi ondansetroną gali metabolizuoti keli fermentai, vieno fermento slopinimas ar sumažėjęs jo aktyvumas (pvz., genetinis CYP2D6 nepakankamumas) paprastai yra kompensuojamas kitų fermentų, todėl neturi reikšmingos įtakos bendram ondansetrono klirensui ir dozavimo keisti nereikia.

Ondansetrono reikia atsargiai skirti kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie ilgina QT intervalą (įskaitant kai kuriuos citotoksinius preparatus) ir (arba) sutrikdo elektrolitų pusiausvyrą (žr. 4.4 skyrių).

Ondansetrono vartojimas kartu su vaistiniais preparatais, kurie ilgina QT intervalą, gali sąlygoti papildomą QT intervalo prailgėjimą. Ondansetrono vartojimas kartu su kardiotoksiniais vaistais (pvz., antraciklinais doksorubicinu, daunorubicinu ar trastuzimabu), antibiotikais (pvz., eritromicinu ar ketokonazolu), antiaritminiais vaistais (pvz., amiodaronu) ir beta blokatoriais (pvz., atenololu ar timololu) gali padidinti aritmijos riziką (žr. 4.4 skyrių). 

Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų apie pacientus su serotonino sindromu (įskaitant pasikeitusią protinę būseną, autonominį nestabilumą, nervų ir raumenų sutrikimus), kuris pasireiškė ondansetroną vartojant kartu su kitais serotonerginiais vaistais (įskaitant SSRI ir SNRI) (žr. 4.4 skyrių).

• Apomorfinas

Remiantis pranešimais apie sunkią hipotenziją ir sąmonės netekimą, kai ondansetronas buvo vartojamas kartu su apomorfino hidrochloridu, ondansetrono vartoti kartu su apomorfinu negalima. 

• Fenitoinas, karbamazepinas ir rifampicinas

Pacientams, kurie buvo gydomi stipraus veikimo CYP3A4 induktoriais (t. y. fenitoinu, karbamazepinu ir rifampicinu), per burną vartoto ondansetrono klirensas padidėjo, o jo koncentracija kraujyje sumažėjo. 

• Tramadolis

Nedidelių tyrimų duomenimis, ondansetronas gali sumažinti tramadolio analgetinį poveikį.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nenustaty, ar saugu ondansetrono vartoti nėščioms moterims. Eksperimentinių tyrimų su gyvūnais rezultatai neparodė tiesioginio ar netiesioginio žalingo poveikio embriono ir vaisiaus vystymuisi, nėštumo eigai bei vystymuisi perinataliniu ir postnataliniu laikotarpiu. Kadangi su gyvūnais atliktų tyrimų rezultatai ne visada leidžia numatyti, koks poveikis pasireikš žmogui, nėštumo laikotarpiu ondansetrono vartoti nerekomenduojama.

Žindymo laikotarpis

Tyrimai parodė, kad ondansetrono patenka į žindančių gyvūnų pieną. Ondansetronu gydomoms moterims rekomenduojama kūdikio krūtimi nemaitinti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Ondansetronas gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujami reiškiniai išvardyti toliau pagal organų sistemų klases ir dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000). Labai dažnas, dažnas ir nedažnas reiškiniai daugiausia nustatyti remiantis klinikinių tyrimų duomenimis. Buvo atsižvelgta ir į nepageidaujamų reiškinių dažnį placebo grupėje. Retas ir labai retas reiškiniai nustatyti daugiausia remiantis pranešimais, gautais po vaistinio preparato patekimo į rinką.

Skiriant standartines rekomenduojamas ondansetrono dozes, atsižvelgiant į indikacijas ir farmacinę formą, apskaičiuoti tokie dažniai:

Imuninės sistemos sutrikimai

Retas: iš karto pasireiškiančios padidėjusio jautrumo reakcijos, kartais sunkios, įskaitant anafilaksiją.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažnas: galvos skausmas.

Nedažnas: traukuliai, judesių sutrikimų (įskaitant ekstrapiramidines reakcijas, pvz., okulogirinė krizė distoninės reakcijos ir diskinezija)¹.

Retas: svaigulys leidimo į veną metu, kurio daugeliu atvejų galima išvengti pailginant infuzijos laiką.

Akių sutrikimai

Retas: laikinas matymo sutrikimas (pvz., miglotas matymas), daugiausia leidžiant į veną.

Labai retas: laikinas aklumas, dažniausiai leidžiant į veną².

Širdies sutrikimai

Nedažnas: aritmijos, krūtinės skausmas su ar be ST segmento nusileidimo, bradikardija.

Retas: QTc intervalo pailgėjimas (įskaitant Torsades de Pointes)

Kraujagyslių sutrikimai

Dažnas: šilumos pojūtis ar paraudimas.

Nedažnas: hipotenzija.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažnas: žagsulys.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažnas: vidurių užkietėjimas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažnas: besimptomiai kepenų funkcijos tyrimų rezultatų pakitimai³.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažnas: vietinės reakcijos dūrio į veną vietoje.

¹ Stebėti be aiškaus nuolatinių klinikinių padarinių įrodymo.

² Daugumoje atvejų aklumas praeidavo per 20 minučių. Daugumai pacientų buvo skirti chemoterapiniai preparatai, tarp kurių buvo cisplatina. Kai kurie aklumo atvejai buvo kortikalinės kilmės.

³ Šie reiškiniai dažnai buvo stebimi pacientams, gaunantiems chemoterapiją su cisplatina.

Vaikų populiacija

Vaikams ir paaugliams pasireiškę nepageidaujami reiškiniai buvo panašūs į pasireiškusius suaugusiems pacientams.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Ondansetrono perdozavimo atvejų yra mažai. Daugeliu perdozavimo atvejų pasireiškę simptomai buvo panašūs, kaip ir vartojant rekomenduojamą dozę (žr. 4.8 skyrių). Buvo pranešta apie regėjimo sutrikimus, stiprų vidurių užkietėjimą, hipotenziją ir vazovaginius epizodus su laikina antro laipsnio atrioventrikuline blokada.

Priklausomai nuo dozės, ondansetronas ilgina QT intervalą. Perdozavimo atveju rekomenduojama stebėti EKG.

Gydymas

Specifinio priešnuodžio ondansetronui nėra, todėl įtarus perdozavimą, reikia taikyti tinkamą simptominį ir palaikomąjį gydymą.

Ipekakuanos preparatų vartoti ondansetrono perdozavimo atveju nerekomenduojama, kadangi jų poveikis neturėtų pasireikšti dėl antiemetinio ondansetrono veikimo.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – pykinimą ir vėmimą slopinantys vaistai, serotonino antagonistai. ATC kodas – A04AA01.

Ondansetronas yra stipraus ir labai selektyvaus poveikio 5 HT3 receptorių antagonistas. Kokiu būdu jis slopina pykinimą ir vėmimą, tiksliai nenustatyta. Chemoterapijos ir radioterapijos metu plonojoje žarnoje gali išsiskirti 5 HT, kuris stimuliuodamas 5 HT3 receptorius, aktyvina nervo klajoklio aferentinius impulsus, todėl gali sukelti vėmimą. Ondansetronas blokuoja tokio reflekso kilimą.

Dėl nervo klajoklio aferentinių impulsų aktyvinimo daugiau 5 HT gali išsiskirti ir ketvirtojo smegenų skilvelio dugne esančioje struktūroje, vadinamoje Area postrema, todėl vėmimas galimas ir dėl 5 HT poveikio galvos smegenims. Taigi chemoterapijos arba radioterapijos sukeltą pykinimą ir vėmimą ondansetronas tikriausiai slopina blokuodamas ir galvos smegenyse, ir periferinėje nervų sistemoje esančių neuronų 5 HT3 receptorius. Pooperacinio pykinimo ir vėmimo slopinimo mechanizmas nežinomas, tačiau gali būti panašus kaip ir citotoksinių vaistų sukelto pykinimo ir vėmimo atveju. 

Ondansetronas nekeičia prolaktino koncentracijos kraujo plazmoje.

Ondansetrono įtaka opioidų sukeliamam vėmimui nenustatyta.

Ondansetrono poveikis QTc intervalui buvo įvertintas dvigubai aklo, atsitiktinių imčių, placebu ir aktyviai (moksifloksacinu) kontroliuojamojo, kryžminio tyrimo, kuriame dalyvavo 58 sveiki suaugę vyrai ir moterys, metu. Į veną infuzijos būdu per 15 minučių buvo leistos 8 mg ir 32 mg ondansetrono dozės. Leidžiant didžiausią tirtą 32 mg dozę, didžiausias vidutinis (90 % PI viršutinė riba) QTcF skirtumas, palyginti su placebu po korekcijos pagal pradinę reikšmę buvo 19,6 (21,5) ms. Leidžiant mažesnę tirtą 8 mg dozę, didžiausias vidutinis (90 % PI viršutinė riba) QTcF skirtumas, palyginti su placebu po korekcijos pagal pradinę reikšmę buvo 5,8 (7,8) ms. Šiame tyrime didesnių kaip 480 ms QTcF ir ilgesnių kaip 60 ms QTcF pailgėjimų išmatuota nebuvo. Išmatavus elektrokardiogramos PR ir QRS intervalus, reikšmingų pokyčių nepastebėta

Vaikų populiacija

Chemoterapijos sukeltas pykinimas ir vėmimas

Ondansetrono veiksmingumas, slopinant vėžio chemoterapijos sukeltą vėmimą ir pykinimą, buvo įvertintas dvigubai aklo atsitiktinių imčių klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 415 pacientai nuo 1 iki 18 metų amžiaus (S3AB3006), metu. Chemoterapijos dieną pacientai vartojo arba 5 mg/m2 ondansetrono į veną ir po 8–12 valandų 4 mg per burną vartojamo ondansetrono arba 0,45 mg/kg ondansetrono į veną ir po 8–12 valandų per burną vartojamo placebo. Po chemoterapijos abi grupės 3 paras vartojo po 4 mg ondansetrono sirupo du kartus per parą. Pasireiškusių nepageidaujamų poveikių dažnass ir pobūdis abiejose gydymo grupėse nesiskyrė.

Dvigubai aklo, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo (S3AB4003), atlikto su 438 pacientais nuo 1 iki 17 metų amžiaus, metu visiška vėmimo kontrolė blogiausią chemoterapijos dieną nustatyta:

• 73 % pacientų, kai 5 mg/m² ondansetrono buvo vartojama į veną kartu su 2–4 mg per burną vartojamo deksametazono;
• 71 % pacientų, kai chemoterapijos dienomis 8 mg ondansetrono sirupo buvo vartojama kartu su 2–4 mg per burną vartojamo deksametazono.

Po chemoterapijos abi grupės 2 paras vartojo po 4 mg ondansetrono sirupo du kartus per parą. Pasireiškusių nepageidaujamų poveikių dažnass ir pobūdis abiejose grupėse nesiskyrė.

Ondansetrono veiksmingumas buvo tiriamas atviro, nelyginamojo, vienos grupės klinikinio tyrimo (S3A40320), kuriame dalyvavo 75 vaikai nuo 6 iki 48 mėnesių amžiaus, metu. Visi vaikai vartojo tris ondansetrono dozes po 0,15 mg/kg į veną 30 minučių prieš chemoterapiją ir vėliau ketvirtą ir aštuntą valandą po pirmos dozės. Vėmimas buvo visiškai kontroliuojamas 56 % pacientų.

Kito atviro nelyginamojo vienos grupės klinikinio tyrimo (S3A239) metu buvo vertinamas į veną vartojamos 0,15 mg/kg ondansetrono dozės ir vėliau per burną vartojamų dviejų 4 mg (vaikams iki 12 metų) ar dviejų 8 mg (vyresniems nei 12 metų vaikams) ondansetrono dozių veiksmingumas (iš viso tyrime dalyvavo 28 vaikai). Vėmimas buvo visiškai kontroliuojamas 42 % pacientų.

Pooperacinio pykinimo ir vėmimo profilaktika 

Ondansetrono vienkartinės dozės veiksmingumas pooperacinio pykinimo ir vėmimo profilaktikai buvo įvertintas dvigubai aklo atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 670 vaikai nuo 1 iki 24 mėnesių amžiaus (amžius nuo apvaisinimo ≥ 44 savaitės, svoris ≥ 3 kg), metu. Dalyvavusiems tiriamiesiems buvo paskirta planinė operacija su bendra nejautra, ir jų būklė pagal ASA buvo ≤ III. Vienkartinė ondansetrono 0,1 mg/kg dozė buvo leidžiama per pirmas penkias minutes nuo anestezijos pradžios. Tiriamųjų, kuriems pasireiškė bent vienas vėmimo epizodas per 24 valandų vertinimo laikotarpį, santykis placebą vartojusiųjų grupėje buvo didesnis negu tarp vartojusiųjų ondansetroną (atitinkamai 28 % ir 11 %, p <0,0001).

Buvo atlikti keturi dvigubai akli placebu kontroliuojami klinikiniai tyrimai dalyvaujant 1469 vyriškos ir moteriškos lyties pacientams (nuo 2 iki 12 metų amžiaus), kuriems buvo taikoma bendroji nejautra. Pacientai buvo atsitiktinai atrinkti vartoti arba vienkartinę ondansetrono dozę į veną (0,1 mg/kg – vaikams, sveriantiems mažiau nei 40 kg, ir 4 mg – vaikams, sveriantiems daugiau nei 40 kg; pacientų skaičius – 735), arba placebą (pacientų skaičius – 734). Tiriamasis vaistinis preparatas buvo suleidžiamas per mažiausiai 30 sekundžių prieš pat anesteziją arba iškart ją pradėjus Ondansetronas buvo reikšmingai veiksmingesnis nei placebas pykinimo ir vėmimo profilaktikai. Šių tyrimų rezultatai apibendrinti 3 lentelėje.

3 lentelė. Pooperacinio pykinimo ir vėmimo profilaktika vaikams – atsakas į gydymą po 24 valandų

CR – nebuvo vėmimo epizodų, nevartoti pagalbos (angl. rescue) vaistiniai preparatai ir nenutrauktas vaistinio preparato vartojimas.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Absorbcija

Injekuoto į raumenis ir į veną ondansetrono sisteminė ekspozicija organizme yra ekvivalentiška.

Po 4 mg odansetrono infuzijos į veną, didžiausia jo koncentracija, apie 65 ng/ml, kraujo plazmoje susidaro per 5 minutes. Po odansetrono injekcijos į raumenis, didžiausia koncentracija, apie 25 ng/ml, kraujo plazmoje susidaro per 10 min.

Pasiskirstymas

Išgerto, į raumenis ar veną suleisto ondansetrono dispozicija suaugusių žmonių organizme yra panaši, pasiskirstymo tūris tuo metu, kai nusistovi pusiausvyrinė koncentracija, yra 140 l.

Nelabai daug ondansetrono (70—76 %) jungiasi prie baltymų.

Biotransformacija

Ondansetronas yra pašalinamas iš sisteminės kraujotakos vykstant metabolizmui kepenyse, įvairiais metaboliniais keliais. Nesant fermento CYP2D6 (debrizokvino polimorfizmas), ondansetrono farmakokinetika nekinta. Vartojant kartotines dozes ondansetrono farmakokinetinės savybės nepakinta.

Eliminacija

Mažiau negu 5 % absorbuotos dozės iš organizmo išsiskiria su šlapimu nepakitusia forma.

Išgerto, į raumenis ar veną suleisto ondansetrono dispozicija suaugusių žmonių organizme yra panaši,

galutinis pusinės eliminacijos periodas yra maždaug 3 val.

Ypatingos populiacijos 

Vaikai ir paaugliai (nuo 1 mėnesio iki 17 metų amžiaus)

Operuojamų 1–4 mėnesių amžiaus vaikų (n = 19) klirensas, apskaičiuotas pagal kūno svorį, buvo maždaug 30 % lėtesnis negu 5–24 mėnesių amžiaus pacientų (n = 22), bet panašus kaip 3–12 metų amžiaus pacientų klirensas. Pusinės eliminacijos periodas 1–4 mėnesių amžiaus pacientų grupėje buvo vidutiniškai 6,7 val., o 5–24 mėnesių ir 3–12 metų amžiaus pacientų pusinės eliminacijos laikas buvo 2,9 val. Farmakokinetinių parametrų skirtumą 1–4 mėnesių amžiaus pacientų grupėje galima iš dalies paaiškinti didesniu procentiniu naujagimių ir kūdikių kūno skysčių tūriu bei didesniu vandenyje tirpių vaistų, tokių kaip ondansetronas, pasiskirstymo tūriu.

Operuojamų 3–12 metų amžiaus vaikų, kuriems taikyta bendroji nejautra, absoliučios ondansetrono klirenso ir pasiskirstymo tūrio reikšmės buvo mažesnės negu suaugusiųjų. Abiejų parametrų reikšmės proporcingai didėjo priklausomai nuo svorio, ir nuo 12 metų amžiaus pacientų rodikliai buvo panašūs kaip jaunų suaugusiųjų. Klirensą ir pasiskirstymo tūrį nustatant pagal kūno svorį, šių parametrų reikšmės buvo panašios skirtingų amžiaus grupių populiacijose. Vaikams dozavimas pagal kūno svorį kompensuoja su amžiumi susijusius skirtumus ir yra veiksmingas normalizuojant sisteminį poveikį vaikams. 

Populiacijos farmakokinetikos analizė buvo atlikta vertinant duomenimis apie 428 asmenis (vėžiu sergančius, operuojamus pacientus, sveikus savanorius) nuo 1 mėnesio iki 44 metų amžiaus, kuriems ondansetrono buvo suleista į veną. Remiantis šia analize, vartojamo per burną ar leidžiamo į veną ondansetrono sisteminė ekspozicija (AUC) vaikams ir paaugliams buvo panaši į suaugusiųjų, išskyrus 1-4 mėnesių kūdikius. Pasiskirstymo tūris priklausė nuo amžiaus: suaugusiųjų buvo mažesnis nei kūdikių ir vaikų. Klirensas priklausė nuo svorio, bet ne nuo amžiaus, išskyrus 1-4 mėnesių kūdikius. Dėl nedidelio šios amžiaus grupės tiriamųjų skaičiaus sunku įvertinti, ar papildomas klirenso sumažėjimas 1-4 mėnesių kūdikiams yra susijęs su amžiumi ar su įgimtu kintamumu. Kadangi pacientams, jaunesniems nei 6 mėn. amžiaus, pooperacinio pykinimo ir vėmimo slopinimui ir profilaktikai bus skiriama vienkartinė dozė, tikėtina, kad sumažėjęs klirensas nėra kliniškai reikšmingas.

Senyvi pacientai

Specialūs tyrimai, kuriuose dalyvavo senyvi pacientai ir inkstų nepakankamumu sergantys pacientai, atlikti tik su į veną leidžiamu ir per burną vartojamu preparatu. Tačiau tikėtina, kad pusinės eliminacijos periodas ondansetrono pavartojus per tiesiąją žarną yra panašus kaip ir sveikiems savanoriams, kadangi per tiesiąją žarną pavartoto ondansetrono pašalinimo greitis nepriklauso nuo sisteminio klirenso.

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams su sutrikusia inkstų funkcija (kreatinino klirensas 15 – 60 ml/min.), į veną suleisto ondansetrono sisteminis klirensas ir pasiskirstymo tūris būna mažesni, dėl to šiek tiek, tačiau kliniškai nereikšmingai, pailgėja pusinės eliminacijos periodas (5,4 val.). Pacientų su sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu, kuriems būtina reguliari hemodializė, tyrimo (atlikto tarp dializių) rezultatai parodė, jog į veną suleisto ondansetrono farmakokinetika jų organizme iš esmės nepakito.

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams su sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu dėl sumažėjusio ikisisteminio metabolizmo išgerto, veną arba raumenis suleisto ondansetrono sisteminis klirensas yra reikšmingai mažesnis, pusinės eliminacijos periodas ilgesnis (15 - 32 val.), o išgerto preparato biologinis prieinamumas tampa beveik 100 %. Pro tiesiąją žarną vartojamo ondansetrono farmakokinetika pacientams su sutrikusia kepenų funkcija tirta nebuvo.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Didelės geriamosios ir į veną leidžiamos ondansetrono dozės turėjo neigiamą poveikį žiurkių ir pelių centrinei nervų sistemai, pastebėta elgsenos pokyčių. Nebuvo duomenų apie toksiškumą organams-taikiniams.

Geriamas ir į veną leidžiamas ondansetronas žiurkėms ir šunims sukėlė elgsenos pokyčius ir tremorą tik skiriant dideles dozes. Žiurkėms nustatytas ALAT padidėjimas be jokių hepatotoksiškumo požymių.

Išplėstinių genotoksiškumo tyrimų rezultatai neparodė mutageninio ar klastogeninio poveikio. Su žiurkėmis ir triušiais atlikti reprodukcinio toksiškumo tyrimai nenustatė nepageidaujamo poveikio vaisingumui, embrionui ir postnataliniam vystymuisi. Ondansetronas prasiskverbia pro žiurkių ir triušių placentą ir išskiriamas į pieną.

Tyrimai, kurie truko visą žiurkių ir pelių gyvenimą, neparodė kancerogeninio poveikio.

Kiti tyrimai

Tyrimo su klonuotais žmogaus širdies jonų kanalais metu rezultatai parodė, kad ondansetronas blokuoja hERG kalio kanalus, todėl gali daryti įtaką širdies repoliarizacijai. Nuo dozės priklausantis QT pailgėjimas buvo pastebėtas išsamiame QT tyrime, atliktame su sveikais savanoriais (žr. 5.1 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Natrio citratas

Citrinų rūgštis monohidratas

Natrio chloridas

Natrio hidroksidas (pH sureguliavimui)

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas 

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas 

Neatidaryta ampulė

2 metai

Po ampulės atidarymo

Ampulę nulaužus, preparatą suvartoti nedelsiant. Injekcinis tirpalas yra vienkartinis, todėl likusį nesuvartotą tirpalą reikia išpilti.

Po praskiedimo intraveninei infuzijai

Nustatyta, kad cheminiu ir fiziniu požiūriu tirpalas, paruoštas naudojant 6.6 skyriuje išvardytus tirpalus ir laikomas 2 °C – 8 °C temperatūroje, išlieka stabilus 24 val.

Tirpalai paruošti intraveninei infuzijai turi būti apsaugoti nuo šviesos.

Mikrobiologiniu požiūriu paruoštą preparatą reikia suvartoti nedelsiant. Jei jis iš karto nevartojamas, už preparato laikymo trukmę ir sąlygas atsako vartotojas. Paprastai tirpalą galima laikyti 2 °C – 8 °C temperatūroje ne ilgiau kaip 24 val., nebent skiedžiama kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama.

Ampules laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos. 

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

Zondaron 2 mg/ml injekcinis ar infuzinis tirpalas yra tiekiamas I tipo rudo stiklo ampulėse su laužimo vietą žyminčiu spalvotu tašku. 5 ml talpos ampulėje yra 4 ml tirpalo.

10 ampulių po 4 ml yra supakuotos PVC folijos lizdinėje plokštelėje; vienoje kartoninėje dėžutėje yra 1 arba 5 lizdinės plokštelės ir pakuotės lapelis.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Zondaron ampulėse esančiame tirpale konservantų nėra, todėl jis skirtas tik vienkartiniam vartojimui. Preparatą reikia suleisti arba praskiesti tuoj pat po ampulės atidarymo, o likusį nesuvartotą tirpalą išmesti.

Prieš vartojimą tirpalą reikia įvertinti vizualiai (taip pat po atskiedimo). Gali būti naudojami tik skaidrūs, be dalelių tirpalai.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Suderinamumas su infuziniais tirpalais

Laikantis geros vaistinių praktikos, Zondaron reikia atskiesti infuziniu tirpalu prieš pat atliekant infuziją arba iki jos pradžios laikyti 2-8°C temperatūroje ne ilgiau kaip 24 val.

Zondaron injekcinį ar infuzinį tirpalą galima maišyti tik su toliau išvardytais infuziniais tirpalais:

Natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) infuziniu tirpalu,

Kalio chlorido 3 mg/ml (0,3 %) ir natrio chlorido 9 mg/ml (0,9 %) infuziniu tirpalu,

Gliukozės 50 mg/ml (5 %) infuziniu tirpalu,

Manitolio 100 mg/ml (10 %) infuziniu tirpalu,

Ringerio infuziniu tirpalu.