GEPSAM

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

GEPSAM 500 mg/5 ml milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename flakone yra 500 mg ademetionino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui. 

Milteliai yra baltos ar balkšvos spalvos.

Tirpiklis yra skaidrus bespalvis tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusiųjų intrahepatinės cholestazės gydymas, esant kepenų cirozei arba kitoms kepenų ligoms.

Nėščiųjų intrahepatinės cholestazės gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Dozavimas

Suaugusiems žmonėms

Dozavimas yra individualus, atsižvelgiant į ligos sunkumą ir paciento kūno masę.

Ademetionimo paros dozė yra 5-12 mg/kg kūno masės. Ją galima suvartoti per vieną arba du kartus. Maksimali paros dozė yra 800 mg. Gydymo trukmė - dvi savaitės.

Senyviems pacientams

Klinikiniuose ademetionino tyrimuose dalyvavo nepakankamas senyvų pacientų (65 metų amžiaus ir vyresnių) skaičius, kad būtų galima nustatyti, ar senyvų pacientų atsakas į gydymą skiriasi nuo jaunesnių pacientų. Publikuoti duomenys parodė, kad nėra skirtumų tarp senyvų ir jaunesnių pacientų atsako į gydymą ademetioninu. Laikantis bendro atsargumo, senyvų pacientų gydymą reikia pradėti skiriant mažesnę nei vidutinė dozę, atsižvelgiant į tai, kad tokių pacientų kepenų, inkstų arba širdies veikla dažniau būna sutrikusi, dažnesnės gretutinės ligos, dažniau vartojami kiti vaistai.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Nebuvo atlikti pacientų, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, tyrimai. Ademetioniną tokiems pacientams rekomenduojama vartoti atsargiai.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Sveikų savanorių ir lėtinėmis kepenų ligomis sergančių pacientų ademetionino farmakokinetikos parametrai buvo panašūs.

Vaikų populiacija

Ademetionino saugumas ir veiksmingumas vaikams neištirtas.

Vartojimo metodas

Vaistinio preparato leidžiama į raumenis arba į veną. Ademetionino tirpalo į veną turi būti suleidžiama lėtai (~ per 5 min.).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Genetiniai sutrikimai, turintys įtakos metionino ciklui, arba, dėl kurių pasireiškia homocisteinurija ir (arba) hiperhomocisteinemija (pvz., cistationino sintazės defektas, sutrikęs vitamino B12 metabolizmas).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Vitamino B₁₂ ir folio rūgšties stoka gali sumažinti ademetionino kiekį. Pacientams, kuriems kyla tokia rizika (sergant kepenų ligomis anemija nėštumo laikotarpiu, galimas vitaminų trūkumas dėl kitų ligų arba dėl mitybos įpročių, pavyzdžiui, jei pacientas yra veganas), reikia reguliariai stebėti ademetionino koncentraciją plazmoje. Pasireiškus ademetionino trūkumui, prieš gydant ademetioninu arba kartu su juo rekomenduojama skirti vitamino B₁₂ ir (arba) folio rūgšties.

Šis vaistas netinka pacientams, turintiems bipolinį sutrikimą ar kurių giminaičiams buvo diagnozuotas bipolinis sutrikimas. Buvo nustatyta atvejų, kai taikant gydymą ademetioninu depresija virto hipomanija arba manija.

Vaistinio preparato reikia vartoti ypač atsargiai depresija sergantiems pacientams. Dėl savižudybės ir kitų sunkių reiškinių rizikos, gydymo ademetioninu laikotarpiu juos reikia atidžiai stebėti.

Buvo pranešimų apie ademetioninu gydytiems pacientams pasireiškusį nerimą arba laikiną nerimo sustiprėjimą. Daugeliu atvejų gydymo nutraukti nereikėjo. Pavieniais atvejais nerimas išnyko sumažinus dozę arba nutraukus gydymą.

Gydymo ademetioninu metu gali būti tariamai teigiami homocisteino imunologinio tyrimo rodmenys. Kol taikomas gydymas ademetioninu, rekomenduojama homocisteino koncentraciją plazmoje matuoti ne imunologiniais metodais.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimų neatlikta. 

Teoriškai, ademetioninas gali sustiprinti vaistinių preparatų, kurie didina serotonino koncentraciją, poveikį.

Buvo nustatytas vienas serotoninerginio sindromo atvejis, kai pacientas buvo gydomas ademetioninu ir klomipraminu.

Dėl galimos sąveikos rekomenduojama atidžiai stebėti pacientus, kurie kartu su ademetioninu vartoja selektyvius serotonino reabsorbcijos inhibitorius (SSRI), triciklius antidepresantus, monoaminoksidazės inhibitorius, tramadolį, pentazociną, triptofano turinčius vaistinius preparatus ar maisto papildus, jonažolės preparatus (žr. 4.4 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nedidelis kiekis duomenų (apie 300 - 1000 nėštumų baigtis) nerodo ademetionino poveikio apsigimimams ar toksinio poveikio vaisiui (ar) naujagimiui.

Su gyvūnais atlikti tyrimai neparodė toksinio poveikio reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Nėščiosioms per paskutinius tris nėštumo mėnesius vartojant gydomąsias ademetionino dozes nepageidaujamų reiškinių nenustatyta. Nerekomenduojama ademetionino vartoti per pirmus tris nėštumo mėnesius, nebent tai būtina.

Žindymas

Nežinoma, ar ademetioninas ar jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną.

Pavojaus žindomiems naujagimiams ar kūdikiams negalima atmesti.

Gydymo GEPSAM metu žindymą reikia nutraukti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Vartojant ademetioniną kai kuriems pacientams pasireiškė galvos svaigimas. Gydymo laikotarpiu nerekomenduojama vairuoti arba valdyti mechanizmų iki kol pacientas(-ė) bus pagrįstai įsitikinęs(-usi), kad gydymas ademetioninu neturi įtakos jo(-s) gebėjimams vykdyti tokią veiklą.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą, pastebėtos klinikinių tyrimų metu

Klinikiniuose tyrimuose pastebėtos nepageidaujamos reakcijos paprastai buvo lengvos ir praeinančios. Sunkių nepageidaujamų reakcijų nepasireiškė net vartojant ademetionino ilgai ir didelėmis dozėmis.

Lentelėje išvardinti nepageidaujami poveikiai, pastebėti 22 klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo 1667 pacientų. Iš jų 121 (7,2 %) pacientai patyrė 188 nepageidaujamas reakcijas. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo pykinimas, pilvo skausmai ir viduriavimas. Ne visada buvo galima įvertinti vaisto ir nepageidaujamo reiškinio priežastinį ryšį.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Retai, ir tik ypač jautriems žmonėms, GEPSAM gali sukelti miego ir būdravimo režimo sutrikimus. Tokiu atveju rekomenduojama prieš miegą išgerti migdomųjų.

Duomenys, gauti vaistinį preparatą pateikus į rinką

Imuninės sistemos sutrikimai: anafilaksinė reakcija.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai: gerklų edema.

Psichikos sutrikimai: nerimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai: odos reakcija injekcijos vietoje (labai retai – odos nekrozė), odos išbėrimas, angioneurozinė edema.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Iki šiol negauta pranešimų apie ademetionino perdozavimo atvejus. Perdozavimo atveju pacientus reikia stebėti, taikyti palaikomąjį gydymą. 

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – amino rūgštys ir jų dariniai, ATC kodas – A16AA02.

Ademetioninas (S-adenosil L-metioninas) yra junginys, gyvuose organizmuose natūraliai susidarantis iš amino rūgšties metionino ir adenozintrifosfato (ATF). Jis dalyvauja daugelyje svarbių biocheminių reakcijų, įskaitant trasmetilinimo, transulfuracijos ir poliaminų sintezės reakcijas. Vykstant transmetilinimo reakcijoms, ademetioninas dalyvauja kaip universalus metilo grupės donoras įvairiems akceptoriams, įskaitant nukleino rūgštis, baltymus, fosfolipidus ir aminus. Kitas svarbus ademetionino vaidmuo yra propilamino grupės perdavimas poliaminų sintezės metu. Šiame procese, dalyvaujant dekarboksilazei iš ademetionino molekulės atimamas anglies dioksidas, o propilamino grupė perduodama iš pradžių putrescinui, o po to – spermidinui. Transulfuracijos procesas prasideda, kai nuo ademetionino molekulės atskyla metilo grupė. S-adenosilhomocisteinas, kuris susidaro metilo grupę perdavus akceptoriui, hidrolizuojamas iki homocisteino, cisteino ir, galiausiai, iki sulfatų ir redukuoto glutationo - svarbaus ląstelių antioksidanto.

Oksidacinis stresas yra svarbiausia patogeninė kepenų ligų priežastis. Redukuotas glutationas neutralizuoja laisvuosius radikalus. Glutationo sintezės greitis priklauso nuo amino rūgšties cisteino. Ademetioninas atlieka svarbų vaidmenį cisteino gamyboje. Kita svarbi ademetionino funkcija yra dalyvavimas transmetilinimo reakcijose ir sieros turinčių junginių prekursoriaus vaidmuo transsulfuracijos reakcijose. Abu šie procesai yra ypač svarbūs kepenų veiklai, sergant kepenų ligomis jie sutrinka. Transmetilinimo ir transulfuracijos reakcijos turi didelę reikšmę membranų struktūrai ir funkcijoms. 

Ademetionino hepatoprotekcinis poveikis atskleistas įvairiuose ikiklinikiniuose modeliuose. In vitro, ademetioninas apsaugojo hepatocitus nuo toksinio vaistų ,mažinančių galaktozamino bei glutationo,kiekį, poveikio. In vivo, ademetioninas apsaugojo eksperimentinius gyvūnus nuo hepatotoksinių agentų (acetaminofeno, anglies tetrachlorido, anglies tetrachlorido ir etanolio derinio, tioacetamido) sukeliamo kepenų pažeidimo bei mirties. Eksperimentiniams gyvūnams po trumpalaikio ar ilgalaikio etanolio vartojimo paskyrus ademetionino, kepenyse padidėjo metilo donorų ir Na⁺, K⁺ -ATFazės aktyvumas hepatocitų membranose, sumažėjo kepenų fermentų aktyvumas, išliko normalus glutationo kiekis, buvo inhibuotas acetaldehido susidarymas ir riebalų kaupimasis kepenyse. Lėtiniu alkoholizmu sergantiems pacientams su kepenų ciroze pavartojus leidžiamojo ademetionino (2 g/d 15 dienų), reikšmingai padidėjo glutationo koncentracija eritrocituose, o cisteino koncentracija sumažėjo pacientams su ciroze ar be jos.

Anticholestatinis ademetionino poveikis pagrįstas keliais mechanizmais. Pagrindinis veikimo mechanizmas yra normalaus hepatocitų membranos takumo ir Na⁺, K⁺ -ATFazės aktyvumo atkūrimas kompensuojant hepatotoksinių agentų sukeltą fosfolipidų metilinimo sumažėjimą. Be to, ademetioninas skatina transulfuracijos proceso reakcijas, taip didindamas šios metabolinės sistemos detoksikacinį pajėgumą. Eksperimentiniuose cholestazės modeliuose , ademetioninas atkūrė tulžies nutekėjimą ir atstatė patologinius kepenų pakitimus, sukeltus įvairių agentų (etinilestradiolo, ciklosporino A, leukotrieno D4 ir kt.), tulžies latakų ligacijos bei parenterinio maitinimo. Klinikiniuose tyrimuose pavartojus geriamojo ar parenterinio ademetionino palengvėjo niežulys, normalizavosi biocheminiai cholestazės rodmenys (serumo bilirubinas, šarminė fosfatazė, gama-gliutamiltransferazė). Eksperimentiniuose bei klinikiniuose tyrimuose nustatyta, kad ademetioninas antagonizuoja etinilestradiolo cholestatinį aktyvumą bei apsaugo nuo estrogeno sukeliamų tulžies lipidų sudėties pakitimų. Pacientams su pašalinta tulžies pūsle ademetioninas apsaugojo nuo etinilestradiolo sukeliamų tulžies lipidų pakitimų, nekeisdamas etinilestradiolo kinetikos. Geriamuosius kontraceptikus vartojančias moteris ademetioninas apsaugojo nuo litogeninės tulžies sekrecijos. Moterims, kurioms nėštumo metu buvo intrahepatinė cholestazė, ademetioninas sumažino hepatotoksinį etinilestradiolo poveikį bei normalizavo tulžies cholesterolio saturaciją tiriamosioms, kurioms stebėta litogeninės tulžies sekrecija.

Klinikiniai tyrimai įrodė ademetionino veiksmingumą gydant cholestazę, susijusią su kepenų ligomis, nėštumu bei estrogenų turinčių geriamųjų kontraceptikų vartojimu. Dvi savaites vartotas parenterinis ar geriamasis ademetioninas buvo pranašesnis už placebą malšinant cholestazės simptomus bei normalizuojant kepenų veiklos rodiklius. Randomizuoto placebu kontroliuojamo dvigubai aklo klinikinio tyrimo duomenimis, ilgalaikis gydymas ademetioninu padidino alkoholine kepenų ciroze sergančių pacientų išgyvenamumą bei prailgino laikotarpį iki kepenų transplantacijos. Kituose tyrimuose nustatyta, kad gydymas ademetioninu atstatė glutationo kiekį pacientams, sergantiems alkoholinės kilmės kepenų ligomis.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Absorbcija

Suleidus į raumenis, ademetionino biologinis prieinamumas yra 96 proc. Vaistinis preparatas visiškai absorbuojamas per 1-2 valandas.

Pasiskirstymas

Suleidus į veną 100 mg ir 500 mg ademetionino dozes, pasiskirstymo tūris yra, atitinkamai, 0,41 ir 0,44 ml/kg.

Ademetioninas prasiskverbia per kraujo-smegenų barjerą. Suleidus ademetionino į veną, didžiausias ademetionino koncentracijos padidėjimas (67 proc.) smegenų skystyje stebėtas po 2 val. po suleidimo į veną. Po 24 val. ademetionino koncentracija vis dar buvo padidėjusi 19 proc.

Ademetioninas tik nežymiai jungiasi su plazmos baltymais (<5 proc.).

Biotransformacija

Ademetioninas metabolizuojamas kepenyse vykstant 3 pagrindinėms reakcijoms: transmetilinimo, transulfuracijos ir aminopropilinimo.

Eliminacija

Suleidus ademetionino į veną sveikiems savanoriams, vaistinis preparatas pašalinamas iš plazmos per 4 valandas.

Sušvirkštus 100 mg ir 500 mg ademetionino dozes, pusinės eliminacijos laikas yra, atitinkamai, 81 ir 101 min., klirensas – 3,7 ir 3,1 ml/min./kg. Per inkstus pašalinama, atitinkamai, 34 ir 40 proc. sušvirkštos dozės.

Ypatingos populiacijos

Ademetionino farmakokinetika lėtinėmis kepenų ligomis sergantiems ligoniams nesiskiria nuo sveikų savanorių.

Nedideliame klinikiniame tyrime išgėrus 400 mg ademetionino dozę maksimali koncentracija plazmoje moterims buvo pasiekta anksčiau ir buvo beveik 2 kartus didesnė nei vyrams. Manoma, kad tokius skirtumus galėjo lemti greitesnis moterų skrandžio ištuštinimas, todėl šių duomenų reikšmė vaistinio preparato vartojant parenteriniu būdu yra nežinoma.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancegoriškumo, toksinio poveikio reprodukcijai ir vystymuisi ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tirpiklis

Injekcinis vanduo

L-lizinas

Natrio hidroksidas

6.2 Nesuderinamumas

Ademetionino negalima maišyti su šarminiais tirpalais bei tirpalais, kurių sudėtyje yra kalcio jonų. Šio vaistinio preparato negalima tirpinti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.   6.3    Tinkamumo laikas

2 metai.

Cheminis ir fizinis paruošto vartoti tirpalo stabilumas išlieka 6 valandas 2–8 °C temperatūroje. Mikrobiologiniu požiūriu, paruoštas tirpalas turi būti vartojamas nedelsiant. Paruošto tirpalo nesuvartojus nedelsiant, už jo laikymo trukmę ir sąlygas atsakingas pats vartotojas.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Flakonus laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos. 

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

GEPSAM tiekiamas kartono dėžutėje, kurioje yra:

• 500 mg miltelių injekciniam tirpalui (jie yra bespalviame III klasės stikliniame flakone, užkimštame praduriamu chlorobutilo kamšteliu, uždengtu nuplėšiamuoju plastiko/aliuminio uždoriu);
• 5 ml tirpiklio (jis yra skaidraus stiklo ampulėje).

Kartono dėžutėje yra 5 flakonai ir 5 ampulės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Ruošiant injekcinį tirpalą, viename flakone esantys milteliai tirpinami ampulėje esančiame tirpiklyje, prieš pat vartojimą.

Tirpiklį suleidus, flakoną reikia stipriai pakratyti, kad milteliai visiškai ištirptų. 

Jei miltelių spalva yra ne balta (dėl to, kad buvo pažeistas flakonas, arba dėl to, kad buvo laikomi per aukštoje temperatūroje), vaisto vartoti negalima.

Prieš injekciją reikia apžiūrėti, ar tirpale nėra kietų dalelių ir ar nepakitusi spalva. Tirpalas turi būti bespalvis ir be matomų dalelių. 

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.