Duloxetine Teva

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Duloxetine Teva 30 mg skrandyje neirios kietosios kapsulės

2 KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje skrandyje neirioje kietojoje kapsulėje yra 30 mg duloksetino (hidrochlorido pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje skrandyje neirioje kietojoje Duloxetine Teva 30 mg kapsulėje yra 41,05 mg sacharozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Skrandyje neiri kietoji kapsulė.

Duloxetine Teva 30 mg yra apie 16 mm x 6 mm, 3 dydžio kieta želatininė kapsulė, kurios korpusas baltas, su įspaustu užrašu „30“, dangtelis – nepermatomas mėlynas, užpildyta beveik baltomis arba geltonomis dengtomis granulėmis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Didžiosios depresijos sutrikimo gydymas.

Skausmo dėl periferinės diabetinės neuropatijos gydymas.

Generalizuoto nerimo sutrikimo gydymas.

Duloxetine Teva skirtas suaugusiesiems.

Daugiau informacijos žr. 5.1 skyriuje.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Didžiosios depresijos sutrikimas

Pradinė ir rekomenduojama palaikomoji dozė yra 60 mg vieną kartą per parą, neatsižvelgiant į valgį. Klinikinių tyrimų metu, buvo įvertintas didesnių nei 60 mg vieną kartą per parą iki maksimalios 120 mg per parą dozių saugumas. Tačiau klinikinių įrodymų, kad pacientams, kuriems pradinė rekomenduojama dozė buvo neveiksminga, gali būti naudinga didinti dozę, nėra.

Terapinis poveikis paprastai pastebimas po 2-4 gydymo savaičių.

Norint išvengti atkryčio, rekomenduojama tęsti gydymą keletą mėnesių po to kai pasiekiamas stabilus antidepresinis atsakas. Pacientams, kuriems duloksetinas buvo veiksmingas ir kuriems buvo kartotinių didžiosios depresijos epizodų, galėtų būti svarstomas tolesnis ilgalaikis gydymas 60-120 mg paros doze.

Generalizuoto nerimo sutrikimas

Rekomenduojama pradinė dozė generalizuoto nerimo sutrikimui gydyti yra 30 mg vieną kartą per parą valgio metu arba nevalgius. Jeigu atsakas nepakankamas, dozę galima didinti iki 60 mg. Ši dozė daugeliui pacientų yra įprastinė palaikomoji dozė.

Pacientams, kurių sutrikimas susijęs su didžiosios depresijos sutrikimu, pradinė ir palaikomoji dozė yra 60 mg vieną kartą per parą (prašome žiūrėti ir aukščiau pateiktas dozavimo rekomendacijas).

Įrodyta, kad veiksmingos paros dozės yra iki 120 mg ir jų saugumas buvo nustatytas klinikiniais tyrimais. Pacientams, kurių reakcija į 60 mg dozę yra nepakankama, dozę galima didinti iki 90 mg arba 120 mg. Dozę reikia didinti, atsižvelgiant į klinikinį atsaką ir vaistinio preparato toleravimą.

Atsaką įtvirtinus, siekiant išvengti recidyvo, gydymą rekomenduojama tęsti kelis mėnesius.

Periferinės diabetinės neuropatijos sukeltas skausmas

Pradinė ir rekomenduojama palaikomoji dozė yra 60 mg per parą, neatsižvelgiant į valgį. Klinikinių tyrimų metu buvo įvertintas didesnių nei 60 mg per parą - iki maksimalios 120 mg per parą dozių saugumas, skiriant jas tolygiai padalinant į dalis. Įvairių žmonių duloksetino koncentracija plazmoje būna labai skirtinga (žr. 5.2 skyrių). Todėl kai kuriems pacientams, kuriems 60 mg dozė nebuvo pakankamai veiksminga, gali būti naudinga didinti dozę.

Po 2 gydymo mėnesių reikia įvertinti organizmo atsaką į gydymą. Pacientams, kurių pradinis atsakas nepakankamas, papildomas atsakas po šio laikotarpio mažai tikėtinas.

Gydymo nauda turi būti reguliariai įvertinama iš naujo (mažiausiai kas 3 mėnesius) (žr. 5.1 skyrių).

Gydymo nutraukimas

Reikia vengti staigiai nutraukti vaisto vartojimą. Kad sumažėtų Duloxetine Teva nutraukimo reakcijų pasireiškimo rizika, dozę reikia palaipsniui sumažinti ne greičiau kaip per 1-2 savaites (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Jeigu sumažinus dozę arba nutraukus vaisto vartojimą atsiranda netoleruojamų simptomų, svarstytinas gydymo anksčiau vartota doze atnaujinimas. Vėliau gydytojas dozę vėl gali mažinti, tačiau tą reikia daryti mažesniais jos intervalais.

Specialių populiacijų pacientai

Senyviems pacientams

Senyviems pacientams koreguoti dozės vien dėl amžiaus nerekomenduojama. Tačiau gydant senyvus pacientus, kaip ir bet kuriais kitais vaistiniais preparatais, reikia paisyti atsargumo priemonių, ypač gydant Duloxetine Teva 120 mg paros doze didžiosios depresijos sutrikimą arba generalizuoto nerimo sutrikimą, nes apie tokį gydymą duomenų yra mažai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Duloxetine Teva negalima vartoti pacientams, sergantiems kepenų ligomis, sukeliančiomis kepenų pažeidimą (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinis inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30-80 ml/min.) dozės koreguoti nerekomenduojama. Pacientus, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), Duloxetine Teva gydyti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vaikų populiacija

Duloksetino negalima vartoti vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams didžiosios depresijos sutrikimui gydyti, kadangi yra abejonių dėl saugumo ir veiksmingumo (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Generalizuoto nerimo sutrikimo gydymo duloksetinu saugumas ir veiksmingumas 7-17 metų vaikų populiacijos pacientams neištirti. Šiuo metu turimi duomenys pateikiami 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose.

Duloksetino saugumas ir veiksmingumas gydant diabetinės periferinės neuropatijos sukeltą skausmą neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Duloxetine Teva negalima vartoti kartu su neselektyviaisiais, negrįžtamo veikimo monoamino oksidazės inhibitoriais (MAOI) (žr. 4.5 skyrių).

Kepenų liga, sukelianti kepenų pažeidimą (žr. 5.2 skyrių).

Duloxetine Teva negalima vartoti kartu fluvoksaminu, ciprofloksacinu arba enoksacinu (tai yra su stipriais CYP1A2 inhibitoriais), kadangi vartojant juos kartu padidėja duloksetino koncentracija kraujo plazmoje (žr. 4.5 skyrių). 

Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.) (žr. 4.4 skyrių). 

Pacientų, sergančių nesukontroliuota hipertenzija, pradėti gydyti Duloxetine Teva negalima, kadangi gali kilti hipertenzinės krizės rizika (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Manija ir traukuliai

Duloxetine Teva reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems praeityje buvo diagnozuota manija arba bipolinis sutrikimas ir (arba) pasireiškė traukuliai.

Midriazė (vyzdžio išsiplėtimas)

Buvo nustatyta, kad midriazė gali būti susijusi su duloksetino vartojimu, todėl reikia būti atsargiems skiriant Duloxetine Teva pacientams, kuriems yra padidėjęs akispūdis arba yra ūminės uždaro kampo glaukomos pavojus.

Kraujospūdis ir širdies susitraukimų dažnis

Kai kuriems pacientams duloksetino vartojimas buvo susijęs su kraujospūdžio padidėjimu ir kliniškai reikšminga hipertenzija. Toks pokytis galimas dėl noradrenerginio vaisto poveikio. Gydant duloksetinu pasitaikė hipertenzinės krizės atvejų, ypač pacientams, kuriems prieš pradedant gydyti buvo hipertenzija. Vadinasi, pacientams, sergantiems hipertenzija ir (arba) kita širdies liga, rekomenduojama stebėti kraujospūdį, ypač pirmą gydymo mėnesį. Pacientus, kurių būklė dėl širdies susitraukimų dažnio ar kraujo spaudimo padidėjimo gali tapti pavojinga, duloksetinu reikia gydyti atsargiai. Atsarga būtina duloksetino vartojant kartu su vaistiniais preparatais, galinčiais trikdyti jo metabolizmą (žr. 4.5 skyrių). Pacientams, kuriems gydymo duloksetinu metu pasireiškia ilgalaikis kraujospūdžio padidėjimas, svarstytinas dozės mažinimas arba laipsniškas gydymo šiuo preparatu nutraukimas (žr. 4.8 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas ir kuriems taikoma hemodializė (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), padidėja duloksetino koncentracija plazmoje. Žr. 4.3 skyrių apie sunkų inkstų funkcijos sutrikimą. Informacija apie pacientus, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas pateikta 4.2 skyriuje.

Serotonino sindromas

Vartojant duloksetiną, kaip ir kitokius serotoninerginius vaistinius preparatus, gali pasireikšti gyvybei pavojinga būklė serotonino sindromas, ypač vartojant kartu su kitais serotoninerginiais vaistiniais preparatais (įskaitant SSRI, SNRI, triciklius antidepresantus arba triptanus), serotonino metabolizmą trikdančiais vaistiniais preparatais, pavyzdžiui, MAOI, arba kartu su antipsichoziniais vaistiniais preparatais ar kitokiais dopamino antagonistais, kurie gali veikti serotoninerginių neurotransmiterių sistemą (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius). 

Serotonino sindromas gali pasireikšti psichinės būklės pokyčiais (pvz.: susijaudinimu, haliucinacijomis, koma), autonominės nervų sistemos nestabilumu (pvz.: tachikardija, kintamu kraujospūdžiu, hipertermija), nervų ir raumenų sutrikimais (pvz.: hiperrefleksija, koordinacijos nebuvimu) ir (arba) virškinimo sutrikimų simptomais (pvz.: pykinimu, vėmimu, viduriavimu).

Jeigu, atsižvelgiant į paciento ligos ypatumus, yra būtina duloksetino vartoti kartu su kitais serotoninerginiais vaistiniais preparatais, kurie gali veikti serotoninerginių ir (arba) dopaminerginių neurotransmiterių sistemą, paciento būklę rekomenduojama atidžiai stebėti, ypač gydymo pradžioje ir didinant vaistinio preparato dozę.

Paprastosios jonažolės

Duloxetine Teva vartojant kartu su augaliniais preparatais, kuriuose yra paprastųjų jonažolių (Hypericum perforatum), gali dažniau pasireikšti nepageidaujamos reakcijos.

Savižudybė

Didžiosios depresijos sutrikimas ir generalizuoto nerimo sutrikimas. Depresija susijusi su minčių apie savižudybę, savęs žalojimo ir savižudybės (su savižudybe susijusių reiškinių) rizikos padidėjimu. Ši rizika yra tol, kol pasireiškia žymus pagerėjimas. Kadangi pagerėjimo gali nebūti keletą pirmų gydymo savaičių ar ilgiau, pacientus reikia atidžiai stebėti, kol šis pagerėjimas pasireikš. Remiantis bendrąja klinikine patirtimi, ankstyvuoju sveikimo laikotarpiu savižudybės rizika gali padidėti.

Su savižudybe susijusių reiškinių rizika gali padidėti ir kitų psichikos sutrikimų, kuriems gydyti skiriama Duloxetine Teva, metu. Be to, šie sutrikimai gali būti susiję su didžiosios depresijos sutrikimu. Vadinasi, gydant kitokį psichikos sutrikimą, reikia laikytis tokių pačių atsargumo priemonių, kaip gydant didžiosios depresijos sutrikimą.

Žinoma, kad pacientams, kuriems anksčiau buvo su savižudybe susijusių reiškinių arba kurie prieš pradedant gydymą daug galvoja apie savižudybę, su savižudybe susijusių minčių ar savižudiško elgesio rizika yra didesnė, taigi juos gydymo metu reikia atidžiai stebėti. Klinikinių placebu kontroliuojamųjų psichikos sutrikimų gydymo antidepresantais tyrimų metaanalizė rodo, kad jaunesniems nei 25 metų ligoniams, vartojantiems antidepresantų, palyginti su placebu, savižudiško elgesio rizika yra didesnė.

Gydantis duloksetinu arba netrukus po gydymo nutraukimo nustatyta savižudiškų minčių ir savižudiško elgesio atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Gydymo metu reikia atidžiai prižiūrėti pacientus ir ypač tuos, kuriems yra didelė rizika, ypač ankstyvuoju gydymo laikotarpiu ar po dozės pakeitimo. Pacientus (taip pat pacientus prižiūrinčius asmenis) reikia įspėti, kad būtina stebėti, ar būklė neblogėja, ar neatsiranda savižudiškų minčių arba elgesio, ar nepasireiškia neįprastas elgesys, o šiems simptomams pasireiškus, nedelsiant kreiptis medicininės pagalbos.

Skausmas dėl periferinės diabetinės neuropatijos. Kaip ir vartojant kitus panašaus farmakologinio poveikio vaistus (antidepresantus), buvo pavienių pranešimų apie atsiradusias savižudiškas mintis ir elgesį duloksetino vartojimo metu arba netrukus po gydymo nutraukimo. Apie su depresija susijusį savižudišką elgesį žr. anksčiau. Gydytojai turi paraginti pacientus visada pranešti apie bet kokias kankinančias mintis ar jausmus.

Kraujavimas

Gauta pranešimų, kad vartojantiems SSRI arba SNRI, įskaitant duloksetiną, pasireiškė kraujavimas – dėminės kraujosruvos, rožinis išbėrimas ir virškinimo trakto kraujavimas. Rekomenduojama atsargiai skirti vaistinio preparato pacientams, kurie vartoja antikoaguliantų ir (arba) vaistų, veikiančių trombocitų funkciją (pvz., NVNU arba acetilsalicilo rūgšties), ir tiems pacientams, kuriems yra nustatytas polinkis kraujuoti.

Hiponatremija

Buvo pranešta apie hiponatremiją vartojant duloksetino, įskaitant mažesnės kaip 110 mmol/l natrio koncentracijos serume atvejus. Hiponatremija gali atsirasti dėl sutrikusios antidiurezinio hormono sekrecijos sindromo (SAHSS). Dažniausiai hiponatremija pasireiškė senyviems pacientams, ypač kai jiems neseniai buvo pasireiškęs skysčių pusiausvyros organizme sutrikimas arba buvo būklių, skatinančių skysčių pusiausvyros pokyčius. Reikia laikytis atsargumo priemonių gydant pacientus, kuriems yra padidėjusi hiponatremijos rizika, pavyzdžiui, senyvus, sergančius kepenų ciroze, patyrusius dehidrataciją arba gydomus diuretikais.

Gydymo nutraukimas

Gydymą nutraukus, ypač staiga, dažnai atsiranda nutraukimo simptomų (žr. 4.8 skyrių). Klinikinių tyrimų metu staigiai nutraukus duloksetino vartojimą nepageidaujamų reiškinių atsirado 45% pacientų, staigiai nutraukus placebo vartojimą − 23 % pacientų. SSRI arba SNRI sukeliamų nutraukimo simptomų rizika gali priklausyti nuo kelių veiksnių, įskaitant gydymo trukmę, vartotą dozę ir jos mažinimo greitį. Dažniausiai pasireiškusios reakcijos išvardytos 4.8 skyriuje. Pasireiškę simptomai paprastai būna lengvi arba vidutinio sunkumo, tačiau kai kuriems pacientams jie gali būti sunkūs. Dažniausiai tokių simptomų atsiranda pirmas kelias dienas po gydymo nutraukimo, tačiau labai retais atvejais jų atsirasdavo ir pacientams, kurie netyčia praleisdavo dozę. Paprastai tokie simptomai būna trumpalaikiai ir dažniausiai per 2 savaites išnyksta, tačiau kai kuriems pacientams jie gali išsilaikyti ilgai (2-3 mėn. arba ilgiau). Dėl to duloksetino vartojimą patariama nutraukti ne greičiau kaip per 2 savaites palaipsniui mažinant dozę ir atsižvelgiant į paciento būklę (žr. 4.2 skyrių).

Senyvi pacientai

Duomenų apie senyvų žmonių didžiosios depresijos sutrikimų ir generalizuoto nerimo sutrikimo gydymą 120 mg Duloxetine Teva doze yra mažai. Todėl gydant senyvus pacientus didžiausia doze, reikia paisyti atsargumo priemonių (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Akatizija, psichomotorinis neramumas

Duloksetino vartojimas siejamas su akatizijos, pasireiškiančios subjektyviai suvokiamu nemaloniu arba varginančiu neramumu ir poreikiu judėti, kuris dažnai būna susijęs su negalėjimu ramiai sėdėti arba stovėti. Dažniausiai jos pasireiškimas tikėtinas kelias pirmas gydymo savaites. Jeigu šių simptomų atsiranda, dozės didinimas gali būti kenksmingas paciento sveikatai.

Vaistiniai preparatai, kuriuose yra duloksetino

Skirtingais prekiniais pavadinimais duloksetinas vartojamas esant kelioms indikacijoms (periferinės diabetinės neuropatijos sukelto skausmo gydymui, didžiosios depresijos sutrikimo gydymui, generalizuoto nerimo sutrikimo gydymui ir šlapimo nelaikymo dėl įtampos gydymui). Negalima vartoti daugiau kaip vieno šių preparatų vienu metu.

Hepatitas bei kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas

Buvo gauta pranešimų apie duloksetino vartojimo metu atsiradusį kepenų pažeidimą, įskaitant ryškų kepenų fermentų aktyvumo padidėjimą (> 10 kartų daugiau normos), hepatitą ir geltą (žr. 4.8 skyrių). Dauguma šių reiškinių atsirado pirmaisiais gydymo mėnesiais. Dominavo hepatoceliulinis kepenų pažeidimas. Reikia laikytis atsargumo priemonių skiriant duloksetiną kartu su kitais siejamais su kepenų pažeidimu vaistiniais preparatais.

Sacharozė

Duloxetine Teva sudėtyje yra sacharozės. Pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas − fruktozės netoleravimas, gliukozės ir galaktozės absorbcijos sutrikimas arba sacharazės ir izomaltazės trūkumas, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

Vartojimas vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams

Vaikams ir paaugliams iki 18 metų Duloxetine Teva vartoti draudžiama. Klinikinių tyrimų metu pastebėta, kad vartojusiems antidepresantų vaikams ir paaugliams dažniau atsirasdavo elgesys siejamas su savižudišku elgesiu (bandymai nusižudyti, savižudiškos mintys) bei priešiškumas (daugiausiai agresija, opozicinis neklusnumas, pyktis), nei vartojusiems placebo. Jei remiantis klinikiniu poreikiu, vis tiek nusprendžiama gydyti šiuo vaistu, pacientą reikia atidžiai nuolat stebėti dėl polinkio į savižudybę apraiškų (žr. 5.1 skyrių). Be to, ilgalaikių saugumo duomenų apie preparato poveikį vaikų ir paauglių augimui, brendimui, pažinimo ir elgsenos vystymuisi nepakanka (žr. 4.8 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Monoamino oksidazės inhibitoriai (MAOI). Dėl serotonino sindromo rizikos duloksetino negalima vartoti kartu su neselektyviaisiais negrįžtamojo veikimo monoaminooksidazės inhibitoriais (MAOI) ir mažiausiai 14 dienų po jų vartojimo nutraukimo. Remiantis duloksetino pusinės eliminacijos laiku, turi praeiti mažiausiai 5 dienos nuo gydymo Duloxetine Teva nutraukimo iki gydymo MAOI pradžios (žr. 4.3 skyrių).

Duloxetine Teva vartoti kartu su selektyviaisiais grįžtamojo veikimo MAOI, pavyzdžiui, moklobemidu, nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antibiotikas linezolidas yra neselektyvusis grįžtamojo veikimo MAOI ir jo Duloxetine Teva gydomiems pacientams vartoti negalima (žr. 4.4 skyrių).

CYP1A2 inhibitoriai. Dėl to, kad duloksetino metabolizmą veikia CYP1A2, tikėtina, kad vartojant duloksetiną kartu su stipriais CYP1A2 inhibitoriais, padidės duloksetino koncentracijos. Stiprus CYP1A2 inhibitorius fluvoksaminas (vartojant 100 mg vieną kartą per parą) sumažino menamą duloksetino plazmos klirensą maždaug 77 % ir 6 kartus padidino AUC_0-t. Todėl Duloxetine Teva negalima vartoti kartu su stipriais CYP1A2 inhibitoriais, pavyzdžiui, fluvoksaminu (žr. 4.3 skyrių).

CNS veikiantys vaistiniai preparatai. Duloksetino vartojimo kartu su kitais CNS veikiančiais vaistiniais preparatais rizika nebuvo sistemiškai įvertinta, išskyrus atvejus, aprašytus šiame skyriuje. Todėl Duloxetine Teva vartoti kartu su kitais centrinę nervų sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais ar medžiagomis, įskaitant alkoholį ir slopinimą sukeliančius vaistinius preparatus (pvz.: benzodiazepinus, morfino mimetikus, antipsichozinius vaistinius preparatus, fenobarbitalį, sedaciją sukeliančius antihistamininius vaistinius preparatus), rekomenduojama atsargiai.

Serotoninerginiai vaistiniai preparatai. Pranešama apie retus serotonino sindromo atvejus pacientams, kurie vartojo SSRI ar SNRI kartu su serotoninerginiais vaistiniais preparatais. Patartina atsargiai vartoti Duloxetine Teva kartu su serotoninerginiais vaistiniais preparatais (pvz.: SSRI, SNRI, tokiais tricikliais antidepresantais kaip klomipraminas ar amitriptilinas, MAOI [tokiais kaip moklobemidas ar linezolidas], jonažolės [Hypericum perforatum] preparatais arba triptanais, tramadoliu, petidinu ir triptofanu) (žr. 4.4 skyrių).

Duloksetino įtaka kitiems vaistiniams preparatams 

CYP1A2 poveikyje metabolizuojami vaistai. CYP1A2 substrato teofilino farmakokinetikos kartu skiriamas duloksetinas (60 mg du kartus per parą) smarkiai nepaveikė.

CYP2D6 poveikyje metabolizuojami preparatai. Duloksetinas yra vidutinio stiprumo CYP2D6 inhibitorius. Kartu su 60 mg duloksetino doze vartojama 2 kartus per parą išgėrus vieną CYP2D6 substrato dezimipramino dozę, pastarojo preparato AUC padidėjo 3 kartus. Duloksetinas (40 mg du kartus per parą), vartojamas kartu su tolterodinu (2 mg du kartus per parą), pastarojo pusiausvyrinės koncentracijos AUC padidina 71 %, tačiau neveikia jo aktyvaus 5-hidroksilinto metabolito farmakokinetikos, todėl dozės koreguoti nerekomenduojama. Patartina atsargiai skirti Duloxetine Teva kartu su medikamentais, kuriuos daugiausia metabolizuoja CYP2D6 (risperidonu ar tricikliais antidepresantais, pvz.: nortriptilinu, amitriptilinu ar imipraminu), ypač tais, kurių siauras terapinis indeksas (pvz.: flekainidu, propafenonu ar metoprololiu).

Geriamieji kontraceptikai ir kiti steroidiniai vaistiniai preparatai. Tyrimų in vitro rezultatai rodo, kad duloksetinas katalizinio CYP3A aktyvumo neskatina. Specifinių vaistų sąveikos tyrimų in vivo nebuvo atlikta.

Antikoaguliantai ir antitrombocitiniai vaistiniai preparatai. Kartu su geriamaisiais antikoaguliantais arba antitrombocitiniais vaistiniais preparatais duloksetinu reikia gydyti atsargiai, nes gali padidėti kraujavimo rizika, paaiškinama farmakodinamine sąveika. Be to, pacientus gydant duloksetinu kartu su varfarinu, buvo TNS padidėjimo atvejų. Tačiau duloksetino skiriant kartu su varfarinu sveikiems savanoriams klinikinio farmakologinio poveikio tyrimo metu, kai kraujyje nusistovi pusiausvyrinė koncentracija, kliniškai svarbių TNS pokyčių nuo normos, ar R- ar S- varfarino farmakokinetikos pokyčių nenustatyta.

Kitų vaistinių preparatų įtaka duloksetinui

Antacidiniai vaistai ir H2 blokatoriai. Duloxetine Teva skyrimas kartu su antacidiniais vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra aliuminio ir magnio, bei su famotidinu žymaus poveikio išgerto 40 mg duloksetino absorbcijos greičiui ir apimčiai neturėjo.

CYP1A2 induktoriai. Populiacijos farmakokinetikos tyrimų analizė parodė, kad rūkalių duloksetino koncentracija kraujo plazmoje yra beveik 50 % mažesnė nei nerūkančių asmenų.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Vaisingumas

Duloksetinas neveikė vyrų vaisingumo, o poveikis moterims pastebėtas tik vartojant dozes, kurios sukelia toksinį poveikį.

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie duloksetino vartojimą nėštumo metų nėra. Tyrimais su gyvūnais nustatytas toksinis poveikis reprodukcijai esant mažesnei sisteminei duloksetino ekspozicijai (AUC) nei maksimali klinikinė (žr. 5.3 skyrių).

Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Epidemiologiniai duomenys parodė, kad SSRI vartojimas nėštumo metu, ypač vėlyvuoju periodu, naujagimiams gali didinti persistuojančios plautinės hipertenzijos (angl. Persistent Pulmonary Hypertension in the Newborn – PPHN) riziką. Nors PPHN pasireiškimo ryšio su gydymu SNRI tyrimų neatlikta, duloksetino vartojimo metu galimos rizikos atmesti negalima dėl jo veikimo mechanizmo (serotonino reabsorbcijos slopinimo). 

Prieš gimdymą moteriai vartojus duloksetino, kaip ir kitokių serotoninerginių vaistinių preparatų, jos naujagimiui gali pasireikšti nutraukimo simptomų. Simptomai, susiję su duloksetino

vartojimo nutraukimu, gali būti hipotonija, tremoras, nervingumas, žindymo pasunkėjimas, kvėpavimo sutrikimas ir traukuliai. Daugumas tokių atvejų pasitaikė arba gimimo metu, arba per pirmąsias kelias dienas po gimimo.

Nėštumo metu Duloxetine Teva vartoti galima jei nauda pateisina galimą riziką vaisiui. Moterims reikia patarti, kad jos pasakytų savo gydytojui, jei pastojo ar ketina pastoti gydymo duloksetinu metu.

Žindymas

Remiantis 6 moterų, kurios pieno išsiskyrimo laikotarpiu kūdikio nežindė, tyrimų duomenimis, su motinos pienu duloksetino išsiskiria labai mažai. Apskaičiuota, kad į kūdikio organizmą per parą patenkanti dozė mg/kg kūno svorio, yra 0,14 % motinos pavartotos dozės (žr. 5.2 skyrių). Kadangi duloksetino saugumas kūdikiams nežinomas, žindymo laikotarpiu Duloxetine Teva vartoti nerekomenduojama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Duloxetine Teva vartojimas gali būti susijęs su slopinimu ir svaiguliu. Pacientus reikia įspėti, kad atsiradus sedacijai arba svaiguliui, reikia vengti galimai pavojingo darbo, pvz., vairavimo ar mechanizmų valdymo.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Duloxetine Teva vartojusiems pacientams dažniausiai pasireiškė šios nepageidaujamos reakcijos: pykinimas, galvos skausmas, burnos džiūvimas, patologinis mieguistumas ir svaigulys. Tačiau dauguma šių dažnų nepageidaujamų reakcijų buvo lengvos arba vidutinio sunkumo. Paprastai jos pasireikšdavo gydymo pradžioje ir dauguma turėjo polinkį išnykti net tęsiant gydymą.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

1-ojoje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta spontaninių pranešimų metu bei kurios buvo pastebėtos pacientų, sergančių depresija, generalizuotu nerimo sutrikimu, esant skausmui dėl diabetinės neuropatijos, placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu (iš viso tyrimuose dalyvavo 9454 pacientai, 5703 iš jų buvo skirta duloksetino, o 3751 – placebas).

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos 

Dažnio apibūdinimas: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

¹ Traukulių ir spengimo ausyse atvejų buvo ir nutraukus gydymą.

² Buvo ortostatinės hipotenzijos ir sinkopės atvejų, ypač gydymo pradžioje.

³ Žr. 4.4 skyrių.

⁴ Buvo agresijos ir pykčio atvejų, ypač ankstyvuoju gydymo laikotarpiu arba gydymą nutraukus.

⁵ Gydymo duloksetinu metu arba greitai po gydymo nutraukimo buvo minčių apie savižudybę ir savižudiško elgesio atvejų (žr. 4.4 skyrių).

⁶ Dažnis nustatytas pagal stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką nepageidaujamų reakcijų duomenis. Šių nepageidaujamų reakcijų nebuvo pastebėta placebu kontroliuojamųjų tyrimų metu.

⁷ Statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo placebo.

⁸ Senyviems (≥ 65 metų) pacientams griuvimo dažnis buvo didesnis.

Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Duloksetino vartojimo nutraukimas (ypač staigus) dažnai lemia nutraukimo simptomų atsiradimą. Dažniausiai pasireiškiančios reakcijos yra svaigulys , jutimų sutrikimas (įskaitant paresteziją, į elektros šoko poveikį panašų pojūtį, ypač galvoje), miego sutrikimas (įskaitant nemigą ir intensyvius sapnus), nuovargis, patologinis mieguistumas, ažitacija arba nerimas, pykinimas ir (arba) vėmimas, tremoras, galvos, raumenų skausmas, dirglumas, viduriavimas, per stiprus prakaitavimas ir galvos sukimasis.

Su SSRI ar SNRI vartojimu susiję minėti reiškiniai paprastai būna lengvi arba vidutinio sunkumo ir laikini, tačiau kai kuriems pacientams jie gali būti sunkūs ir (arba) ilgalaikiai. Dėl to duloksetino vartojimą patariama nutraukti palaipsniui mažinant dozę (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Trijų klinikinių tyrimų ūminės 12 savaičių fazės metu duloksetinu gydomiems pacientams, besiskundžiantiems diabetinės neuropatijos skausmu, nedaug, tačiau statistiškai reikšmingai, nevalgius padidėjo gliukozės kiekis kraujyje. HbA1c kiekis nekito nei duloksetinu gydomų, nei placebo vartojusių tiriamųjų organizme. Šio tyrimo tęstinės gydymo fazės, trukusios ne ilgiau kaip 52 savaites, metu HbA1c kiekis padidėjo ir duloksetinu, ir įprastiniu būdu gydomiems tiriamiesiems, tačiau duloksetino vartojusiems pacientams vidutinis padidėjimas buvo 0,3 % didesnis. Be to, duloksetinu gydomų tiriamųjų kraujyje šiek tiek padidėjo gliukozės kiekis nevalgius ir bendro cholesterolio kiekis, tuo tarpu įprastinio gydymo grupėje šių laboratorinių tyrimų rodmenys šiek tiek sumažėjo.

Duloksetinu gydomų pacientų QT intervalas, apskaičiuotas atsižvelgiant į širdies ritmą, nesiskyrė nuo placebą vartojusių pacientų šio intervalo. Nebuvo jokių klinikai reikšmingų QT, PR, QRS bei QTcB intervalų skirtumų tarp duloksetinu ir placebu gydytų pacientų.

Vaikų populiacija

Klinikinių tyrimų metu duloksetinu buvo gydyti iš viso 509 vaikai nuo 7 iki 17 metų, kuriems buvo diagnozuotas didžiosios depresijos sutrikimas, ir 241 vaikas, kuriam buvo diagnozuotas generalizuoto nerimo sutrikimas. Apskritai, vaikams ir paaugliams pasireiškusių duloksetino sukeltų nepageidaujamų reakcijų pobūdis buvo panašus į nustatytąjį suaugusiesiems.

Iš viso 467 vaikų populiacijos pacientams, kuriems klinikinių tyrimų metu iš pradžių atsitiktinės atrankos būdu buvo paskirtas vartoti duloksetinas, buvo nustatytas 0,1 kg vidutinis kūno masės sumažėjimas 10-ąją savaitę, palyginus su vidutiniu 0,9 kg padidėjimu 353 placebą vartojusiems pacientams. Vėliau, atsižvelgiant į panašių pagal amžių ir lytį asmenų populiacijos duomenis, per nuo keturių iki šešių mėnesių trukmės tęstinio tyrimo laikotarpį vidutiniškai buvo stebėtos pacientų kūno masės atsistatymo iki numatytosios jų pradinės kūno masės procentilės tendencijos.

Iki 9 mėnesių trukusių tyrimų duomenimis, vaikams bendrai buvo stebėtas vidutinis 1 % ūgio procentilės sumažėjimas (2% sumažėjimas vaikams [7-11 metų] ir 0,3% padidėjimas paaugliams [12-17 metų]) (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Perdozavimo atvejų buvo pacientams, išgėrusiems 5400 mg duloksetino vieno arba kartu su kitais vaistiniais preparatais dozę. Keli pacientai mirė, daugiausiai perdozavę kelis vaistus, tačiau mirties atvejų buvo ir pacientams, išgėrusiems vien duloksetino, maždaug 1000 mg dozę. Perdozavimo (tiek vien duloksetino, tiek jo kartu su kitais vaistiniais preparatais) požymiai ir simptomai yra patologinis mieguistumas, koma, serotoninerginis sindromas, traukuliai, vėmimas ir tachikardija.

Specifinis duloksetino priešnuodis nežinomas, tačiau pasireiškus serotonino sindromui, galimas specifinis gydymas (pvz., ciproheptadinu ir (arba) temperatūros reguliavimu). Būtina užtikrinti kvėpavimo takų praeinamumą. Rekomenduojama pastoviai tikrinti širdies veiklą ir gyvybines funkcijas kartu taikant atitinkamą simptominį ir palaikomąjį gydymą. Skrandžio plovimas gali būti naudingas, jeigu jis atliekamas netrukus po vaisto išgėrimo arba tuo atveju, jeigu pacientui pasireiškia simptomai. Gali padėti aktyvinta anglis, nes ji sumažina absorbciją. Duloksetino pasiskirstymo tūris yra didelis, todėl mažai tikėtina, kad būtų naudinga forsuota diurezė, hemoperfuzija ir pakeičiamoji perfuzija.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – psichoanaleptikai; kiti antidepresantai, ATC kodas – N06AX21.

Veikimo mechanizmas

Duloksetinas yra jungtinis serotonino (5-HT) ir noradrenalino (NA) reabsorbcijos inhibitorius. Jis silpnai slopina dopamino reabsorbciją ir neturi stipraus afiniteto histaminerginiams, dopaminerginiams, cholinerginiams ir adrenerginiams receptoriams. Duloksetinas priklausomai nuo dozės padidina ekstraląstelinio serotonino ir noradrenalino kiekį įvairiose gyvūnų smegenų srityse.

Farmakodinaminis poveikis

Keliuose ikiklinikiniuose neuropatinio ir uždegimo sukelto skausmo modeliuose duloksetinas normalizavo skausmo jutimo slenkstį, o nuolatinio skausmo modelyje susilpnino reakciją į skausmą. Manoma, kad duloksetinas slopina skausmą sustiprindamas nusileidžiančiųjų skausmo slopinimo grandžių veikimą centrinėje nervų sistemoje.

Klinikinis efektyvumas ir saugumas

Didžiosios depresijos sutrikimas. Duloksetinas buvo tirtas klinikinės programos metu, kurioje dalyvavo 3 158 pacientai (1 285 pacientų metų ekspozicija), atitinkantį didžiosios depresijos kriterijus pagal DSM-IV. Rekomenduojamos duloksetino 60 mg vieną kartą per parą dozės veiksmingumas buvo patvirtintas trijų iš trijų atsitiktinių imčių, dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų, fiksuotos dozės ūmių klinikinių tyrimų metu su suaugusiais ambulatoriškai gydomais didžiąja depresija sergančiais pacientais. Bendrai duloksetino 60–120 mg per parą dozės veiksmingumas buvo patvirtintas penkių iš septynių atsitiktinių imčių, dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų, fiksuotos dozės ūmių klinikinių tyrimų metu su suaugusiais ambulatoriškai gydomais didžiąja depresija sergančiais pacientais.

Galutiniai 17 dalių Hamiltono depresijos vertinimo skalės (HAM-D) rezultatai (įskaitant tiek emocinius, tiek somatinius depresijos simptomus) parodė, kad duloksetinas yra statistiškai pranašesnis už placebą. Terapinio atsako ir remisijų dažnis duloksetino grupėje taip pat buvo statistiškai žymiai aukštesnis nei placebo. Tik nedidelė dalyvavusių pagrindiniame klinikiniame tyrime pacientų dalis sirgo sunkia depresija (bazinis HAM-D > 25).

Atkryčio prevencijos klinikinių tyrimų metu pacientai, kuriems 12 savaičių ūmus gydymas duloksetinu 60 mg vieną kartą per parą buvo veiksmingas, toliau buvo gydomi 6 mėnesius atsitiktinių imčių būdu skiriant arba duloksetino 60 mg vieną kartą per parą arba placebo. Duloksetinas 60 mg vieną kartą per parą buvo statistiškai žymiai pranašesnis už placebą (p = 0,004) pirminių depresijos atkryčio vertinimų metu, vertinant laiką iki atkryčio. Atkryčio dažnis per 6 dvigubai aklo stebėjimo mėnesius buvo 17 % ir 29% atitinkamai duloksetino ir placebo grupėje.

52 savaičių placebu kontroliuojamo dvigubai aklo gydymo klinikinio tyrimo metu duloksetinu gydytiems pacientams, kuriems didžiosios depresijos sutrikimas pasikartojo, laikotarpis be simptomų buvo reikšmingai ilgesnis, negu atsitiktinių imčių būdu atrinktiems pacientams, kurie buvo gydyti placebu (p < 0,001). Visiems pacientams atviru būdu atliekamas gydymas duloksetinu (28-34 savaičių) 60-120 mg duloksetino paros doze anksčiau buvo veiksmingas. Šio 52 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo dvigubai aklo gydymo fazės metu depresijos simptomai atsinaujino 14,4% pacientų, gydomų duloksetinu, ir 33,1 % pacientų, gydomų placebu (p < 0,001).

60 mg vieną kartą per parą vartojamo duleksetino veiksmingumas depresija sergantiems senyviems pacientams (≥ 65 metų) buvo specifiškai ištirtas klinikinio tyrimo metu. Tyrimas parodė statistiškai reikšmingą skirtumą mažinant HAM-D17 vertinimo skalės balus tarp duloksetinu ir placebu gydytų pacientų. 60 mg vieną kartą per parą duloksetinas buvo toleruojamas senyvų pacientų panašiai kaip jaunesnių suaugusiųjų. Tačiau senyvų pacientų gydymo maksimaliomis (120 mg per parą) duloksetino dozėmis patirtis ribota, todėl gydant šios populiacijos grupės pacientus reikia laikytis atsargumo.

Generalizuoto nerimo sutrikimas. Penkių iš penkių atliktų tyrimų, įskaitant keturis atsitiktinių imčių dvigubai aklus placebu kontroliuojamus ūminės fazės tyrimus, ir recidyvo profilaktikos tyrimą su suaugusiais pacientais, sergančiais generalizuoto nerimo sutrikimu, metu gydymas duloksetinu buvo statistikai reikšmingai pranašesnis už gydymą placebu.

Gydymas duloksetinu buvo statistiškai reikšmingai pranašesnis už gydymą placebu, atsižvelgiant į bendruosius Hamiltono depresijos vertinimo skalės (angl. HAM-A) balus ir Sheeham neįgalumo vertinimo skalės (angl., SDS) bendruosius funkcijos sutrikimo balus. Atsako ir remisijos dažnis duloksetinu gydytiems pacientams irgi buvo didesnis, negu vartojusiems placebo. Atsižvelgiant į HAM-A skalės balų pagerėjimą, duloksetino veiksmingumas lygintinas su venlafaksino veiksmingumu.

Pacientai, kurie atviru būdu atlikto recidyvo profilaktikos tyrimo metu reagavo į 6 mėn. ūminės fazės gydymą duloksetinu, atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į grupes tolesnius 6 mėn. vartoti duloksetiną arba placebą. Recidyvo profilaktikai, atsižvelgiant į laiką iki recidyvo, gydymas kartą per parą geriama duloksetino nuo 60 mg iki120 mg doze buvo statistikai reikšmingai pranašesnis už gydymą placebu (p < 0,001). 6 mėn. sekimo dvigubai aklu būdu laikotarpiu recidyvo dažnis duloksetiną vartojusiems pacientams buvo 14 %, vartojusiems placebą − 42 %.

Duloksetino 30-120 mg dozių (lanksčių dozių), vartojamų vieną kartą per parą senyviems pacientams (> 65 metų), veiksmingumas gydant generalizuoto nerimo sutrikimą buvo įvertintas atlikus tyrimą, kuris parodė statistiškai reikšmingą HAM-A skalės bendrojo balo pagerėjimą duloksetinu gydytiems pacientams, palyginus su placebą vartojusiais pacientais. Duloksetino 30-120 mg dozių, vartojamų vieną kartą per parą gydant senyvus pacientus, sergančius generalizuoto nerimo sutrikimu, veiksmingumas ir saugumas buvo panašus į jaunesnių saugusių pacientų tyrimų duomenis. Vis dėlto duomenų apie senyvus pacientus, kurie vartojo didžiausią dozę (120 mg per parą), yra mažai ir todėl šia doze gydyti senyvus pacientus rekomenduojama atsargiai.

Diabetinės periferinės neuropatijos sukeltas skausmas. Duloksetino veiksmingumas gydant diabetinės neuropatijos sukeltą skausmą buvo patvirtintas dvejų atsitiktinių imčių, 12 savaičių trukmės, dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų, fiksuotos dozės klinikinių tyrimų metu su suaugusiais (nuo 22 iki 88 metų) pacientais, kuriems skausmas dėl diabetinės neuropatijos truko mažiausiai 6 mėnesius. Pacientai, atitikę didžiosios depresijos diagnozės kriterijus, į šiuos tyrimus neįtraukti. Pagrindinis poveikio vertinimo kriterijus buvo savaitinis 24 valandų vidutinio skausmo dydis, apskaičiuojamas iš dienoraščio, kuriame pacientai kasdien pažymėdavo skausmo stiprumą pagal 11 balų Likert skalę.

Abiejų klinikinių tyrimų metu 60 mg duloksetino vieną kartą per parą ir 60 mg duloksetino du kartus per parą dozė ženkliai sumažino skausmą lyginant su placebu. Kai kuriems pacientams poveikis atsirado pirmąją gydymo savaitę. Vidutinio pagerėjimo skirtumas tarp dviejų aktyvaus gydymo grupių buvo nežymus. Skausmo sumažėjimas mažiausiai 30 % buvo užfiksuotas maždaug 65 % duloksetinu gydytų pacientų, lyginant su 40 % vartojusių placebo. Skausmo sumažėjimas mažiausiai 50 % buvo užfiksuotas atitinkamai 50 % ir 26 % pacientų. Klinikinio atsako dydis (50 % ar didesnis skausmo sumažėjimas) buvo analizuojamas atsižvelgiant į tai, ar pacientui gydymo metu pasireiškė patologinis mieguistumas. Nepatyrusių mieguistumo grupėje klinikinis atsakas buvo 47 % duloksetinu gydytiems pacientams ir 27 % vartojusiems placebo. Patyrusių mieguistumą grupėje klinikinis atsakas buvo 60 % duloksetinu gydytiems pacientams ir 30% vartojusiems placebo. Pacientams, kuriems per 60 gydymo dienų skausmo sumažėjimas nepasiekė 30 %, mažai tikėtina, kad tolimesnis gydymas sumažins skausmą iki šio lygio.

Atviru būdu atliekamo ilgalaikio tyrimo metu pacientams, reagavusiems į ūminį 8 savaičių trukmės gydymą kartą per parą 60 mg duloksetino doze, skausmo mažinimas, atsižvelgiant į trumpos skausmo vertinimo lentelės (angl., BPI) vidutinio 24 valandų skausmo stiprumo įverčio pokytį, buvo palaikomas ir tolesnio 6 mėn. trukmės gydymo metu.

Vaikų populiacija

Duloksetino tyrimų su jaunesniais kaip 7 metų pacientais neatlikta. Atlikti du atsitiktinių imčių dvigubai koduoti lygiagrečių grupių klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo 800 vaikai, pacientai nuo 7 iki 17 metų, kuriems buvo diagnozuotas didžiosios depresijos sindromas (žr. 4.2 skyrių). Šie du tyrimai apėmė 10 savaičių trukmės placebu ir veikliuoju vaistiniu preparatu (fluoksetinu) kontroliuojamąją ūminės būklės gydymo fazę, po kurios buvo šešių mėnesių trukmės veikliuoju preparatu kontroliuojamojo tęstinio gydymo fazė. Atsižvelgiant į bendrųjų balų pagal peržiūrėtą vaikų depresijos įvertinimo skalę (angl., the Children‘s Depression Rating Scale-Revised [CDRS-R]) pokytį nuo pradinių reikšmių, nei duloksetino (30-120 mg), nei kontrolinėje, kurioje buvo vartotas veiklusis palyginamasis vaistinis preparatas (20-40 mg fluoksetino), grupėje pokyčiai vertinamosios baigties metu statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo placebo. Vaistinio preparato vartojimą dėl nepageidaujamų reiškinių, daugiausia dėl pykinimo, dažniau nutraukė pacientai, vartoję duloksetino, nei gydyti fluoksetinu. 10 savaičių trukmės ūminės būklės gydymo laikotarpiu buvo gauta pranešimų apie su savižudybe siejamo elgesio atvejus (duloksetino grupėje – 0 iš 333 [0 %], fluoksetino grupėje – 2 iš 225 [0,9 %] ir placebo grupėje 1 iš 220 [0,5 %]). Per visą 36 savaičių trukmės tyrimo laikotarpį 6 iš 333 pacientų, kuriems iš pradžių atsitiktiniu būdu buvo paskirtas gydymas duloksetinu, ir 3 iš 225 pacientų, kuriems iš pradžių atsitiktiniu būdu buvo paskirtas gydymas fluoksetinu, pasireiškė su savižudybe siejamas elgesys (dažnį koregavus pagal ekspoziciją, buvo nustatyta 0,039 atvejo paciento metams duloksetino grupėje ir 0,026 atvejo paciento metams fluoksetino grupėje). Be to, vienam pacientui, kuriam vietoje placebo buvo paskirtas duloksetinas, pasireiškė su savižudybe siejamas elgesys vartojant duloksetiną.

Atliktas atsitiktinių imčių dvigubai koduotas placebu kontroliuojamas tyrimas, kuriame dalyvavo 272 7-17 metų pacientai, sergantys generalizuotu nerimo sutrikimu. Šiame tyrime buvo 10 savaičių placebu kontroliuojama ūminės būklės gydymo fazė, po to -18 savaičių trukmės tęstinio gydymo fazė. Šiame tyrime buvo naudojamas lanksčių dozių planas, leidžiantis dozę nuo 30 mg vieną kartą per parą lėtai padidinti iki didesnių dozių (didžiausia dozė 120 mg vieną kartą per parą). Gydant duloksetinu, buvo pasiektas statistiškai reikšmingai didesnis generalizuoto nerimo sutrikimo simptomų palengvėjimas, atsižvelgiant į generalizuoto nerimo sutrikimo sunkumo balą pagal vaikų populiacijos pacientų nerimo vertinimo skalę (angl., the Paediatric Anxiety Rating Scale [PARS]) po 10 gydymo savaičių (vidutinis 2,7 balų skirtumas [95% PI 1,3-4,0], lyginant duloksetino ir placebą vartojusiųjų grupes). Šio poveikio išlikimas nebuvo įvertintas. Statistiškai reikšmingų tiriamųjų vaistinių preparatų vartojimo nutraukimo dėl nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo skirtumų duloksetino ir placebo vartojusiųjų grupėse per 10 savaičių ūminės būklės gydymo fazę nebuvo. Dviem pacientams, kurie vietoje placebo pradėjo vartoti duloksetino po ūminės būklės gydymo fazės, vartojant duloksetino tęstinio gydymo fazės metu pasireiškė savižudiškas elgesys,. Bendrojo naudos ir rizikos santykio įvertinimo šioje amžiaus grupėje išvada nepateikta (taip pat žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Europos vaistų agentūra atleido nuo įsipareigojimo pateikti didžiosios depresijos sutrikimo, diabetinės neuropatijos sukelto skausmo arba generalizuoto nerimo sutrikimo gydymo referenciniu vaistiniu preparatu, kurio sudėtyje yra duloksetino, tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis. Žr. apie vartojimo vaikams informaciją 4.2 skyriuje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Duloksetinas vartojamas kaip vienas enantiomeras. Duloksetinas ekstensyviai metabolizuojamas veikiant oksiduojantiems fermentams (CYP1A2 ir polimorfiniam CYP2D6), po to konjuguojamas. Duloksetino farmakokinetikai būdingas labai didelis kintamumas tarp tiriamųjų (bendrai 50-60 %), iš dalies dėl lyties, amžiaus, rūkymo ir CYP2D6 aktyvumo būklės.

Absorbcija

Išgertas duloksetinas yra gerai absorbuojamas, preparato išgėrus C_max susidaro po 6 valandų. Absoliutus geriamojo duloksetino biologinis pasisavinimas svyruoja nuo 32 % iki 80 % (vidurkis 50 %). Dėl maisto vartojimo pailgėja (nuo 6 iki 10 valandų) laikas, per kurį susidaro didžiausia koncentracija ir nedaug sumažėja absorbcijos apimtis (maždaug 11 %). Šie pokyčiai neturi jokios klinikinės reikšmės.

Pasiskirstymas

Maždaug 96 % duloksetino susijungia su žmogaus plazmos baltymais. Duloksetinas jungiasi tiek su albuminu, tiek su rūgščiuoju α-1 glikoproteinu. Inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimas įtakos jungimuisi su baltymais neturi.

Biotransformacija

Duloksetinas ekstensyviai metabolizuojamas; metabolitai pašalinami daugiausia su šlapimu. Abu citochromai P450-2D6 ir 1A2 katalizuoja dviejų pagrindinių metabolitų – 4-hidroksiduloksetino gliukuronido konjugato ir 5-hidroksi-6-metoksiduloksetino sulfato konjugato – susidarymą. Remiantis in vitro tyrimais, cirkuliuojantys duloksetino metabolitai farmakologiškai neveiklūs. Duloksetino farmakokinetika pacientams, kurių CYP2D6 aktyvumas sumažėjęs, nebuvo specialiai tirta. Ribotas duomenų kiekis leidžia manyti, kad šių pacientų kraujo plazmoje susidaro didesnė duloksetino koncentracija.

Eliminacija

Išgerto duloksetino pusinės eliminacijos laikas svyruoja nuo 8 iki 17 valandų (vidurkis 12 valandų). Suleidus į veną, duloksetino plazmos klirensas svyruoja nuo 22 l/val. iki 46 l/val. (vidurkis 36 l/val.). Išgėrus vaisto, duloksetino plazmos klirensas yra 33-261 l/val. (vidurkis 101 l/val.).

Ypatingos populiacijos

Lytis.

Nustatyta, kad vyrų ir moterų organizme farmakokinetika skiriasi (moterų kraujo plazmoje klirensas yra maždaug 50 % mažesnis). Remiantis daliniu klirenso sutapimu, dėl su lytimi susijusių farmakokinetikos skirtumų nėra pagrindo rekomenduoti mažinti dozę moterims.

Amžius

Buvo nustatyta skirtumų tarp jaunesnių ir vyresnio amžiaus (≥ 65 metų) moterų duloksetino farmakokinetikos (vyresniųjų moterų AUC yra maždaug 25 % didesnis, pusinės eliminacijos laikas – maždaug 25 % ilgesnis), tačiau šie pokyčiai nėra tokie dideli, kad reikėtų koreguoti dozę. Bendra rekomendacija: gydant senyvus pacientus reikia laikytis atsargumo (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Sutrikusi inkstų funkcija

Nustatyta, kad pacientų, kurie serga galutinės stadijos inkstų liga (GSIL) ir yra dializuojami, duloksetino C_max ir AUC yra 2 kartus didesni lyginant su sveikų asmenų atitinkamais duomenimis. Duomenų apie duloksetino farmakokinetikos ypatumus pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinis inkstų sutrikimas, nepakanka.

Sutrikusi kepenų funkcija

Dėl vidutinio sunkumo kepenų ligos (B klasė pagal Child-Pugh klasifikaciją) pakito duloksetino farmakokinetika. Pacientų, sergančių vidutinio sunkumo kepenų liga, tariamasis duloksetino plazmos klirensas buvo 79 % mažesnis, tariamasis galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo 2,3 karto ilgesnis, AUC – 3,7 karto didesnis negu sveikų asmenų. Duloksetino ir jo metabolitų farmakokinetika lengvu arba vidutiniu kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams nebuvo tirta.

Žindančios motinos

Tirta 6 žindyvių duloksetino farmakokinetika praėjus po gimdymo ne mažiau kaip 12 savaičių. Nustatyta, kad į moters pieną duloksetino patenka. Moters piene jo koncentracija esant pusiausvyrinei apykaitai būna ketvirtadalis tos koncentracijos, kokia yra jos kraujo plazmoje. Moters, vartojančios 40 mg dozę 2 kartus per parą, piene duloksetino kiekis būna maždaug 7 mikrogramai/parą. Žindymas duloksetino farmakokinetikai įtakos nedaro.

Vaikų populiacija

Duloksetino farmakokinetikos savybės 7 iki 17 metų pacientų vaikų, kuriems buvo diagnozuotas didžiosios depresijos sutrikimas, organizmuose po 20-120 mg dozės vieną kartą per parą pavartojimo per burną buvo nustatytos naudojant populiacijos modeliavimo analizę, pagrįstą 3 tyrimų duomenimis. Pagal modelį numatytos duloksetino pusiausvyros apykaitos koncentracijos vaikų populiacijos pacientų plazmoje daugiausia buvo suaugusiems pacientams nustatytų koncentracijų ribose.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Atlikus įprastinius tyrimus genotoksinio poveikio nenustatyta, žiurkėms preparatas nebuvo kancerogeniškas. Žiurkių kancerogeniškumo tyrimo metu buvo aptikta daugiabranduolių kepenų ląstelių, kitų histopatologinių pokyčių nenustatyta. Šio reiškinio atsiradimo mechanizmas ir klinikinė reikšmė nežinoma. Pelėms patelėms, kurioms 2 metus buvo duodamos didelės duloksetino dozės (144 mg/kg per parą), padidėjo kepenų ląstelių adenomų ir karcinomų atvejų skaičius, tačiau manoma, kad tai yra antrinė pasekmė dėl kepenų mikrosominių fermentų sužadinimo. Ar šie pelių tyrimų duomenys reikšmingi žmonėms, nežinoma. Žiurkių patelės, kurioms prieš poravimąsi, poravimosi ir ankstyvo nėštumo metu buvo duodama duloksetino (45 mg/kg/per parą), mažiau suvartodavo maisto, jų svoris buvo mažesnis, pasireiškė rujos ciklo sutrikimai, sumažėjo gimstančių gyvų jauniklių skaičius ir palikuonių išgyvenamumo rodikliai, sulėtėjo palikuonių augimas, esant sisteminės ekspozicijos dydžiui, atitinkančiam maksimalią klinikinę ekspoziciją (AUC). Embriotoksiškumo tyrimo su triušiais metu, esant mažesnei nei maksimali klinikinė sisteminei ekspozicijai (AUC), buvo nustatytas didesnis širdies ir kraujagyslių bei skeleto raidos sutrikimų dažnis. Kito tyrimo metu, tiriant didesnių kitos duloksetino druskos dozių skyrimą, nebuvo nustatyta jokių apsigimimų. Prenatalinio ir postnatalinio toksiškumo klinikinio tyrimo su žiurkėmis metu duloksetinas palikuoniams sukėlė nepageidaujamų elgesio reiškinių, esant mažesnėms sisteminėms ekspozicijoms nei maksimali klinikinė ekspozicija (AUC).

Tyrimai su žiurkių jaunikliais parodė trumpalaikį poveikį nervų sistemai ir elgsenai, o taip pat reikšmingą kūno masės sumažėjimą ir mažesnį maisto suvartojimą, kepenų fermentų sužadinimą bei kepenų ląstelių vakuolizaciją duodant 45 mg/kg kūno svorio per parą dozes. Bendrasis duloksetino toksinio poveikio žiurkių jaunikliams pobūdis buvo panašus į nustatytąjį suaugusioms žiurkėms. Buvo nustatyta, kad nepageidaujamo poveikio nesukeliančios koncentracijos susidaro duodant 20 mg/kg kūno svorio dozę per parą.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Cukriniai branduoliai (sacharozė, kukurūzų krakmolas)

Povidonas (K-30)

Natrio laurilsulfatas

Talkas

Hipromeliozė

Sacharozė

Trietilo citratas

Hipromeliozės acetatas sukcinatas

Titano dioksidas (E171)

Kapsulės apvalkalas

Titano dioksidas (E171)

Indigokarminas (E132)

Želatina

30 mg kapsulėse papildomai:

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Spaustuvinio rašalo sudėtis:

30 mg kapsulės:

Šelakas (E904)

Propilenglikolis (E1520)

Kalio hidroksidas (E525)

Juodasis geležies oksidas (E172)

Koncentruotas amoniako tirpalas (E527)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

18 mėnesių.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

30 mg kapsulės

Duloxetine Teva kapsulės yra pakuojamos į PVC/ACLAR/PVC- aliuminio arba PVC/ACLAR/PVdC/PVC-aliuminio lizdines plokšteles, kuriose yra 7, 10, 14, 28, 30, 56, 98, 100 ir 120 kapsulių arba į DTPE buteliukus su vaikų sunkiai atidaromu PP uždoriu, su silikagelio sausiklio talpa arba be jos viduje, kuriuose yra 100 kapsulių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.