AIDEX

Paracetamolis+Pseudoefedrino hidrochloridas+Dekstrometorfano hidrobromidas+Askorbo rūgštis, 500mg+30mg+15mg+60mg, plėvele dengtos tabletės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: CeMex Farma, UAB, Lietuva
Receptinis: Nereceptinis

Sudedamosios medžiagos: Paracetamolis+Pseudoefedrino hidrochloridas+Dekstrometorfano hidrobromidas+Askorbo rūgštis

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

AIDEX plėvele dengtos tabletės

Paracetamolis, pseudoefedrino hidrochloridas, dekstrometorfano hidrobromidas, askorbo rūgštis

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

UAB „CeMex Farma“

Savanorių pr. 79

LT-44208 Kaunas

Lietuva

1.2. Gamintojas

UAB „Corpus Medica“ Sukilėlių pr. 61

LT-49333 Kaunas Lietuva

1.3. Pakuočių rūšys ir dydžiai

Lizdinė plokštelė N10

1.4. Registracija kitose EEE valstybėse

Neregistruotas

1.5. Paraiškos tipas

1.6. Harmonizacija

• Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva

87/22/EEB?

Ne.

• Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

Ne.

• Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistiniams preparatams taikytas ES arbitražas?

Ne.

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba

Decentralizuotą procedūrą?

Ne.

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka (core SPC (toliau - SPC))?

Ne.

1.6.6. Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo

(nuo 2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Identiškos sudėties vaistinio preparato Lietuvoje nėra. Tačiau yra panašios sudėties vaistinių preparatų. 2011 m. rinkodaros teisė Lietuvoje suteikta vaistiniam preparatui Gripex dengtos

tabletės, kurios sudėtyje yra 325mg paracetamolio, 30 mg pseudoefedrino ir 10mg dekstrometorfano hidrobromido.

AIDEX plėvele dengtos tabletės2

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nėra būtina

• ĮŽANGA

Vaistinis preparatas AIDEX plėvele dengtos tabletės registruojamos nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10a str. (pripažintas medicininis vartojimas).

Vaistinių preparatų veikliosios medžiagos yra paracetamolis, pseudoefedrino hidrochloridas, dekstrometorfano hidrobromidas ir askorbo rūgštis, kurių derinys yra siūlomas peršalimo ar gripo simptomų lengvinimui.

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2S)

PARACETAMOLIS

Veiklioji medžiaga yra aprašyta Europos farmakopėjoje 0049 monografijoje.

Pareiškėjas yra pateikęs veikliosios medžiagos gamintojo paracetamolio kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Sertifikatas galiojantis.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

Europos farmakopėjos terminas: paracetamolis

Cheminis pavadinimas: N-(4-hidroksifenil)acetamidas CAS numeris: 103-90-2

S.1.2. Struktūra

Molekulinė formulė: C8H9NO2 Molekulinė masė: 151,2 Struktūrinė formulė:

S.1.3. Bendrosios savybės

Balti ar beveik balti kristaliniai milteliai, ribotai tirpūs vandenyje, gerai tirpūs alkoholyje, labai gerai tirpūs metileno chloride.

• Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

Paracetamolio gamintojas (CEP turėtojas):

Duomenys pateikti.

Komentaras: kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos paracetamolio gamintojo atitikimo GGP pateiktas.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas.

Pateiktas kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. S.2.3. Medžiagų kontrolė

Pateiktas kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Pateiktas kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina.

S.2.6. Gamybos proceso raida

Pateiktas kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina.

• Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateiktas kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. S.3.2. Priemaišos

Duomenys apie sintezės metu susidarančias organines priemaišas ir tirpiklius pateikti

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

AIDEX plėvele dengtos tabletės3

Veikliosios medžiagos paracetamolio specifikacija pateikta .

Veikliosios medžiagos specifikacija paruošta Ph.Eur. paracetamolio monografijos ir CEP sertifikato pagrindu. Jos kokybė atitinka šiuolaikinių standartų reikalavimus.

S.4.2. Analizės procedūros

Nefarmakopėjinių analitinių procedūrų naudojamų analitinių procedūrų aprašymai pateikti. Kitiems metodams pateiktos nuorodos į Europos farmakopėjos straipsnius

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Kadangi analitinės procedūros nesiskiria nuo tų, kurios reglamentuojamos Ph. Eur. monografijoje, todėl jų validuoti nereikia.

S.4.4. Serijos analizės

Pateikti vienos paracetamolio serijos analizės sertifikatai. Paracetamolio analizės duomenys atitinka specifikaciją.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Veikliosios medžiagos paracetamolio specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos ir CEP‘o reikalavimus. Esminių prieštaravimų dėl veikliosios medžiagos kokybės nėra.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Duomenys pateikti 3.2.P.6 sk. Naudojamų standartų kokybė tinkama.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Pateiktas kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Pateiktas kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina.

PSEUDOEFEDRINO HIDROCHLORIDAS

Veiklioji medžiaga yra aprašyta Europos farmakopėjoje 1367 monografijoje.

Pareiškėjas yra pateikęs veikliosios medžiagos gamintojo pseudoefedrino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Sertifikatas galiojantis.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

INN: pseudoefedrinas

Cheminis pavadinimas: (1S,2S)-2-(Methylamino)-1-phenylpropan-1-ol hydrochloride CAS numeris: 345-78-8

S.1.2. Struktūra Struktūrinė formulė:

Molekulinė formulė: C10H16ClNO Molekulinė masė: 201,7

S.1.3. Bendrosios savybės

Balti arba beveik balti kristaliniai milteliai arba bespalviai kristalai.

Gerai tirpūs vandenyje ir etanolyje, ribotai tirpūs metileno chloride. Lydymosi temperatūra – apie 184ºC.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai) Duomenys pateikti.

Kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos ibuprofeno gamintojo atitikimo

GGP pateiktas.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Pateiktas pseudoefedrino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina.

S.2.3 Medžiagų kontrolė

Pateiktas kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. S.2.4 Kritinių gamybos etapų ir tarpinių junginių analizė

Pateiktas kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. S.2.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

AIDEX plėvele dengtos tabletės4

Pateiktas kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. S.2.6. Gamybos proceso plėtojimas

Pateiktas kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateiktas kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. S.3.2. Priemaišos

Duomenys apie sintezės metu susidarančias organines priemaišas ir tirpiklius pateikti.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Pateikta veikliosios medžiagos pseudoefedrino hidrochlorido specifikacija. Jos kokybė atitinka šiuolaikinių standartų reikalavimus.

S.4.2. Analizės procedūros

Pateiktas patvirtinimas, kad veikliosios medžiagos pseudoefedrino hidrochlorido specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojami Europos farmakopėjos monografijoje nurodyti metodai. Papildomi analizės metodai aprašyti CEP‘o priede Annex 1.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Kadangi analitinės procedūros nesiskiria nuo tų, kurios reglamentuojamos Ph. Eur. monografijoje, todėl jų validuoti nereikia.

S.4.4. Serijos analizės

Pateikti vienos pseudoefedrino hidrochlorido serijos, analizės sertifikatas. Serijos analizės duomenys atitinka patvirtintos specifikacijos reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Veikliosios medžiagos pseudoefedrino hidrochlorido specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos ir CEP‘o reikalavimus. Esminių prieštaravimų dėl veikliosios medžiagos kokybės nėra.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Duomenys pateikti 3.2.P.6 sk. Naudojamų standartų kokybė tinkama.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Pateiktas kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Pateiktas kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina.

DEKSTROMETORFANO HIDROBROMIDAS

Veiklioji medžiaga yra aprašyta Europos farmakopėjoje 0020 monografijoje.

Pareiškėjas yra pateikęs veikliosios medžiagos gamintojo kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Sertifikatas galiojantis.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

INN: dekstrometorfanas

Cheminis pavadinimas: ent-3-Methoxy-17-methylmorphinan hydrobromide monohydrate CAS numeris: 6700-34-1

S.1.2. Struktūra Struktūrinė formulė:

Molekulinė formulė:C18H26BrNO, H2O

Molekulinė masė: 370,3

S.1.3. Bendrosios savybės

Beveik balti kristaliniai milteliai.

Ribotai tirpūs vandenyje, gerai tirpūs etanolyje.

Lydymosi temperatūra – apie 125ºC.

AIDEX plėvele dengtos tabletės5

• Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai) Duomenys pateikti.

Kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos ibuprofeno gamintojo atitikimo

GGP pateiktas.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Yra išduotas dekstrometorfano hidrobromido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina.

S.2.3 Medžiagų kontrolė

Pateiktas kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. S.2.4 Kritinių gamybos etapų ir tarpinių junginių analizė

Pateiktas kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. S.2.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina.

S.2.6. Gamybos proceso plėtojimas

Pateiktas kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina.

• Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateiktas kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. S.3.2. Priemaišos

Duomenys apie sintezės metu susidarančias organines priemaišas ir tirpiklius pateikti.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Pateikta gatavo produkto gamintojo veikliosios medžiagos dekstrometorfano hidrobromido specifikacija. Jos kokybė atitinka šiuolaikinių standartų reikalavimus.

S.4.2. Analizės procedūros

Pateiktas patvirtinimas, kad veikliosios medžiagos dekstrometorfano hidrobromido specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojami Europos farmakopėjos monografijoje nurodyti metodai. Papildomi analizės metodai aprašyti CEP‘o priede Annex 1.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Kadangi analitinės procedūros nesiskiria nuo tų, kurios reglamentuojamos Ph. Eur. Monografijoje ir CEP sertifikate, todėl jų validuoti nereikia.

S.4.4. Serijos analizės

Pateikti vienos dekstrometorfano hidrobromido serijos analizės sertifikatas. Dekstrometorfano hidrobromido analizės duomenys atitinka specifikaciją.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Veikliosios medžiagos dekstrometorfano hidrobromido specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos ir CEP‘o reikalavimus. Esminių prieštaravimų dėl veikliosios medžiagos kokybės nėra.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Duomenys pateikti 3.2.P.6 sk.

• Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Pateiktas kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Pateiktas kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina.

ASKORBO RŪGŠTIS

Veiklioji medžiaga yra aprašyta Europos farmakopėjoje 0253 monografijoje.

Pareiškėjas yra pateikęs veikliosios medžiagos gamintojo askorbo rūgšties kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. Sertifikatas galiojantis.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

INN: askorbo rūgštis

Cheminis pavadinimas: (5R)-5-[(1S)-1,2-Dihydroxyethyl]-3,4-dihydroxyfuran-2(5H)-one CAS numeris: 50-81-7

S.1.2. Struktūra

AIDEX plėvele dengtos tabletės6

C6H8O6

Struktūrinė formulė:

Molekulinė formulė:

Molekulinė masė: 176,1 S.1.3. Bendrosios savybės

Balti arba beveik balti kristaliniai milteliai arba bespalviai kristalai, keičiantys spalvą oro ir drėgmės poveikyje.

Gerai tirpūs vandenyje ir ribotai tirpūs etanolyje. Lydymosi temperatūra – apie 190ºC.

• Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai) Duomenys pateikti.

Kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos askorbo rūgšties gamintojo atitikimo

GGP pateiktas.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Pateiktas askorbo rūgšties kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina.

S.2.3 Medžiagų kontrolė

Pateiktas kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. S.2.4 Kritinių gamybos etapų ir tarpinių junginių analizė

Pateiktas kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. S.2.5 Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina.

S.2.6. Gamybos proceso plėtojimas

Pateiktas kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina.

• Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateiktas kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas, todėl duomenų pateikti nėra būtina. S.3.2. Priemaišos

Duomenys apie sintezės metu susidarančias organines priemaišas ir tirpiklius pateikti.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Pateikta veikliosios medžiagos askorbo rūgšties specifikacija.

Veikliosios medžiagos specifikacija paruošta Ph.Eur. askorbo rūgšties monografijos ir CEP sertifikato pagrindu. Papildomai nustatomi kai kurie sunkieji metalai, tirpiklių likučiai, dalelių dydis. Specifikacijos kokybė atitinka šiuolaikinių standartų reikalavimus.

S.4.2. Analizės procedūros

Veikliosios medžiagos askorbo rūgšties specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojami Europos farmakopėjos monografijoje nurodyti metodai. Kitiems metodams pateiktos nuorodos į farmakopėjos straipsnius.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Kadangi analitinės procedūros nesiskiria nuo tų, kurios reglamentuojamos Ph. Eur. monografijose, todėl jų validuoti nereikia.

S.4.4. Serijos analizės

Pateiktas vienos askorbo rūgšties serijos, analizės sertifikatas. Pateikti askorbo rūgšties analizės duomenys atitinka specifikaciją.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Veikliosios medžiagos askorbo rūgšties specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos ir CEP‘o reikalavimus.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Duomenys pateikti 3.2.P.6 sk. Naudojamų standartų kokybė tinkama.

AIDEX plėvele dengtos tabletės7

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Duomenys pateikti. Veikliosios medžiagos pakuotė tinkama.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Duomenys pateikti.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1) AIDEX sudėtis

- Veikliosios medžiagos yra paracetamolis, pseudoefedrino hidrochloridas, dekstrometorfano hidrobromidas ir askorbo rūgštis. Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 500 mg paracetamolio, 30 mg pseudoefedrino hidrochlorido, 15 mg dekstrometorfano hidrobromido ir 60 mg askorbo rūgšties.

 Pagalbinės medžiagos tabletės šerdyje yra pregelifikuotas krakmolas, mikrokristalinė celiuliozė, povidonas, kroskarmeliozės natrio druska, koloidinis bevandenis silicio oksidas, talkas, magnio stearatas, hipromeliozė. Tabletės plėvelėje yra Opadry II White (sudėtyje yra iš dalies hidrolizuotas polivinilo alkoholis, makrogolis 3350, titano dioksidas (E171), talkas), Opadry II Blue (sudėtyje yra iš dalies hidrolizuotas polivinilo alkoholis, makrogolis 3350, titano dioksidas (E171), talkas, indigokarminas (E132).

Vaistinio preparato išvaizda:

Paracetamolio/Pseudoefhedrino hidrochlorido/Dekstrometorfano hidrobromido/Askorbo rūgšties plėvele dengtos tabletės yra pailgos, mėlynos, nuožulniais kraštais su vagele vienoje pusėje. Vaistinio preparato talpyklė: PVC/PVdC-aliuminio lizdinė plokštelė, kurioje yra 10 plėvele dengtų tablečių.

2.4.2. Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Šiame skyriuje pateiktos fizikocheminės, farmakodinaminės ir farmakokinetinės veikliųjų medžiagų savybės. Visų veikliųjų medžiagų kokybę reglamentuoja Europos farmakopėja. Vaistinių medžiagų tarpusavio suderinamumas įrodytas jų binarių mišinių FTIR spektrų tyrimais. Suderinamumas su pagalbinėmis medžiagomis netirtas, nes naudojamos įprastinės, gerai žinomos pagalbinės medžiagos.

P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos

Pateiktas visų pagalbinių medžiagų funkcijų aprašymas.

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir naudojamos įprastais kiekiais tablečių gamybai. Visų pagalbinių medžiagų (išskyrus dažiklį indigokarminą), kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida

Vaisto paruošimo raidos duomenys pateikti. Gatavo produkto sudėties ir gamybos metodo pasirinkimas pagrįstas.

Vaisto formos paruošimo eigoje buvo atliekami laboratoriniai bandymai ir nustatomos tablečių fizikocheminės savybės. Parinkti optimalūs pagalbinių medžiagų kiekiai.

P.2.2.2. Perviršiai Perviršis nenaudojamas.

P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės Fizikocheminės savybės pateiktos lentelėje. P.2.3. Gamybos metodo raida

Gatavo produkto gamybos raidos duomenys pateikti.

Pateiktas įvairiuose gamybos proceso raidos etapuose (laboratorinio, pilotinio ir gamybinio dydžio) naudotos įrangos palyginimas. Pilotinių ir gamybinių serijų gamyboje naudojama įranga yra tokio paties dizaino ir veikimo principo.

P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vidinės talpyklės PVC/PVdC-aliuminio lizdinės plokštelės sudėtis parinkta, kad apsaugotų preparatą nuo drėgmės ir šviesos poveikio. Stabilumo tyrimų metu įrodytas talpyklės tinkamumas.

P.2.5. Mikrobiologinės savybės

AIDEX plėvele dengtos tabletės8

Vaistinis preparatas nėra sterilus. Gatavo produkto mikrobiologinis grynumas kontroliuojamas pagal Europos farmakopėjos reikalavimus, taikomus preparatams vartojamiems per burną.

P.2.6. Suderinamumas

Duomenys nebūtini, paruošimas ar vartojimo priemonės nenaudojami.

• Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Gatavo produkto gamintojas atsakingas už serijų išleidimą:

UAB „Corpus Medica“

Sukilėlių pr. 61 LT-49333, Kaunas Lietuva

Visų gamyboje dalyvaujančių gamintojų GMP sertifikatai pateikti. P.3.2. Serijos formulė:

Informacija apie galutinio produkto standartinės gamybos serijos dydžius ir formules pateikti. P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Galutinio produkto gamybos proceso schema pateikta. Galutinio produkto gamybos proceso aprašymas pateiktas, gamybos proceso kontrolės metodai pateikti.

P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Galutinio produkto gamybos proceso etapų kontrolės duomenys pateikti. P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateikti gamybos proceso validacijos duomenys. Validacijos kokybė atitinka ICH gairių reikalavimus. Gatavo produkto gamybos procesas yra tinkamas ir atsikartojantis.

• Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1. Specifikacijos

Visų pagalbinių medžiagų (išskyrus tablečių dangalo medžiagas) kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Paviršiaus padengimo medžiagų Opadry II White ir Opadry II Blue visos sudėtinės medžiagos, išskyrus dažiklį indigokarminą, yra Ph.Eur. kokybės. Dangalų kokybė kontroliuojama pagal gamintojo specifikacijas. Jų kokybė yra priimtina.

P.4.2. Analizės procedūros

Visų pagalbinių medžiagų, kurių kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, analizės procedūrų aprašymo pateikti nėra būtina. Paviršiaus padengimo medžiagų Opadry analitinės procedūros aprašytos.

P.4.3.Analizės procedūrų validacija

Duomenų pateikti nėra būtina, nes visi analizės metodai farmakopėjiniai. P.4.4. Specifikacijų patvirtinimas

Duomenų pateikti nėra būtina. Visų pagalbinių medžiagų, išskyrus Opadry II White ir Opadry II Blue, kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Paviršiaus padengimo medžiagų kokybė kontroliuojama pagal tinkamos kokybės gamintojo specifikaciją.

Pateikti visų pagalbinių medžiagų analizės sertifikatai.

P.4.5. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų nėra. Pagalbinių medžiagų tiekėjų patvirtinimai dėl BSE/TSE saugumo pateikti. P.4.6. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokių medžiagų nėra.

2.4.5. Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (-os)

Galutinio produkto išleidimo ir tinkamumo laiko specifikacijos pateiktos. Jos kokybė atitinka šiuolaikinių standartų reikalavimus

P.5.2.Analizės procedūros

Pateiktas detalus gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamų metodų aprašymas. Gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojami metodai yra parinkti tinkamai.

P.5.3.Analizės procedūrų validacija

Pateikti veikliųjų medžiagų tapatybės, kiekio, priemaišų, tirpumo ir mikrobiologinio grynumo metodų analitinių procedūrų validacijos protokolai.

Analitinių procedūrų validacijos kokybė atitinka ICH reikalavimus. P.5.4.Serijos analizė

Pateikti vaistinio preparato gamybinių serijų analizės sertifikatai.

AIDEX plėvele dengtos tabletės9

Serijų analizės rezultatai atitinka siūlomos specifikacijos parametrų ribas. P.5.5.Priemaišų apibūdinimas

Duomenys pateikti.

P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas

Specifikacijos patvirtinimas pateiktas, kiekvienas parametras atskirai aptartas. Gatavo produkto specifikacija parengta pagal ICH gaires, Europos farmakopėjos reikalavimus, patvirtinta serijų išleidimo ir stabilumo tyrimų duomenimis.

• Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Duomenys pateikti. Standartų kokybė yra tinkama.

• Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vaistinio preparato vidinė talpyklė yra PVC/PVdC/aliuminio/ lizdinė plokštelė. Išorinė talpyklė: kartono dėžutė.

Kiekvienos talpyklių sudėtinės medžiagos tinkamos specifikacijos ir sertifikatai pateikti. Patvirtinimai, kad jų kokybė atitinka galiojančių ES reglamentų ir Europos farmakopėjos reikalavimus, pateikti.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados.

Stabilumo tyrimai atlikti su trimis serijomis. Pakuotė: standartinė PVC/PVDC/Al lizdinė plokštelė, įdėta į kartono dėžutę.

Stabilumo tyrimų sąlygos atitinka ICH reikalavimus (25°C/60% RH ir 40°C/75% RH). Stabilumo tyrimų metu buvo kontroliuojami gatavo produkto tinkamumo laiko specifikacijos parametrai. Jokių nuokrypių nuo gatavo produkto specifikacijoje reglamentuojamų parametrų nebuvo nustatyta. Gamintojo siūlomam 24 mėnesių vaistinio preparatų tinkamumo laiko pagrindimui pateiktų duomenų pakanka. Gamintojo siūlomos laikymo sąlygos „Laikyti ne aukštesnėje kaip 25ºC temperatūroje“.

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

• Patalpos ir įranga

Duomenų pateikti nėra būtina.

• Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Pateikti veikliųjų medžiagų kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai.

2.5.3. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokios medžiagos nėra naudojamos

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

2.6.1. Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

Gatavo produkto gamybos proceso validacijos schema pateikta 3.2.P.3.5 skyriuje.

• Išvados dėl medicininių priemonių

Duomenų pateikti nėra būtina.

• Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Gatavo produkto sudėtyje tokių medžiagų nėra.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Pastabų nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

2.8.1. Esminiai prieštaravimai Veiklioji medžiaga

Nėra.

Gatavas produktas

Nėra.

2.8.2. Kiti klausimai

Veiklioji medžiaga

Nėra.

Gatavas produktas

Nėra.

2.9. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Vaistinių preparatų registravimo paraiškos pateiktos pagal direktyvos 2001/83/EB 10a str. (pripažintas medicininis vartojimas).

AIDEX plėvele dengtos tabletės10

Vaistinių preparatų veikliosios medžiagos paracetamolis, pseudoefedrino hidrochloridas, dekstrometorfano hidrobromidas, askorbo rūgštis aprašyti Europos farmakopėjoje. Registracijos byloje pateikti veikliųjų medžiagų gamintojų kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai.

Paracetamolio, pseudoefedrino hidrochlorido, dekstrometorfano hidrobromido, askorbo rūgšties kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Veikliųjų medžiagų specifikacijose reglamentuojamų parametrų nustatymui naudojamos analizės procedūros yra tokios pačios, kaip ir reglamentuoja Europos farmakopėja straipsniuose šių medžiagų kokybei.

Galutinio produkto sudėties parinkimo duomenys pateikti. Vidinės talpyklės, kurią sudaro PVC/PVdC-aliuminio lizdinės plokštelės tinkamumas įrodytas stabilumo tyrimų metu. Visų pagalbinių medžiagų, išskyrus dažiklį indigokarminą, kokybė kontroliuojama pagal

galiojančios Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimus. Galutinio produkto specifikacijos kokybė yra tinkama, joje reglamentuojami visi būtini parametrai, kuriuos nurodo Europos farmakopėja ir ICH gairės. Galutinio produkto stabilumo tyrimai atlikti pagal ICH gairių reikalavimus. Stabilumo tyrimų duomenimis siūlomas vaistinių preparatų tinkamumo laikas yra 2 metai. Vaistinis preparatas turi būti laikomas ne aukštesnėje kaip 24 ºC temperatūroje.

Kokybės dalies duomenimis, vaistinį preparatą AIDEX plėvele dengtos tabletės registruoti galima.

AIDEX plėvele dengtos tabletės11

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

AIDEX plėvele dengtos tabletės teikiamas registracijai pagal Farmacijos įstatymo 11 str. 14 d. – pripažinto medicininio vartojimo paraišką (pripažintas medicininis vartojimas). Veikliosios vaistinio preparato medžiagos paracetamolis, pseudoefedrinas, dekstrometorfanas ir askorbo rūgštis klinikinėje praktikoje yra vartojamos daugiau kaip 10 metų, veikliųjų medžiagų savybės pakankamai aprašytos mokslinėje spaudoje, todėl registracijai teikiamą vaistinį preparatą galima laikyti gerai ištirtu.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Paracetamolis, slopindamas prostaglandinų sintezę, veikia kaip analgetikas ir antipiretikas.

Pseudoefedrinas, neselektyvus α adrenerginių receptirių agonistas, mažina nosies gleivinės užburkimą.

Dekstrometorfanas, centrinio poveikio, nenarkotinis kosulį slopinantis vaistas. Tyrimais su šunimis nustatyta, kad vartojant dekstometorfano derinyje du paracetamoliu kosulio slopinamasis poveikis yra ilgesnis (Ramachander ir kt., 1978).

Askorbo rūgštis yra svarbi ląstelinio imuniteto procesams – stimuliuoja chemotaksį, padidina GMF kiekį ir glikolizę neutrofiluose ir manoma, kad tokiu būdu palankiai veikia organizmo reakciją į infekciją.

Duomenų, ikiklinikiniais duomenimis (in vitro ir in vivo) pagrindžiančių farmakodinaminį veikliųjų vaistinio preparato medžiagų poveikį, pakanka.

3.3. FARMAKOKINETIKA Absorbcija

Paracetamolis

Sugirdžius paracetamolio, jis beveik visas ir greitai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Sisteminis biologinis prieinamumas nevisiškas dėl metabolizmo pirmo praėjimo per kepenis metu. Maksimali koncentracija plazmoje susidaro per 0,5-1 val.

Pseudoefedrinas

Psedoefedrinas gerai absorbuojasi iš virškinimo trakto. Nėra įrodymų, kad jis būtų metabolizuojamas pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu.

Dekstrometorfanas

Dekstrometorfanas gerai absorbuojasi iš virškinimo trakto.

Askorbo rūgštis

Sugirdžius askorbo rūgšties gyvūnams (taip pat ir žmonėms), ji gerai absorbuojama iš virškinimo trakto, tačiau absorbcija lėtėja, didėjant dozei. Žmonėms ir jūrų kiaulytėms, negebančioms sintetinti askorbo rūgšties rūšims, pernaša iš žarnų spindžio yra aktyvi, tuo tarpu žiurkėms ir žiurkėnams, gebantiems savo organizme sintetinti askorbo rūgštį, askorbo rūgšties pernaša yra pasyvi. Žmonėms didžiausia koncentracija plazmoje susidaro per 2-4 valandas.

Pasiskirstymas

Paracetamolis

Paracetamolis gerai pasiskirsto daugelyje organizmo audinių ir tik apie dešimtadalis jo jungiasi su plazmos baltymais.

Pseudoefedrinas

Pseudoefedrinas praeina placentos barjerą ir prasiskverbia į smegenis.

Dekstrometorfanas

AIDEX plėvele dengtos tabletės12

Dekstrometorfanas praeina hematoencefelinį barjerą.

Askorbo rūgštis

Gerai pasiskirsto organizmo audiniuose. Mažiausia koncentracija aptinkama plazmoje, o didžiausia hipofizėje, antinksčiuose, akių lešiukuose ir leukocituose. Žmonių plazmoje 25% askorbo rūgšties jungiasi su plazmos baltymais.

Metabolizmas

Paracetamolis

Daugiausia metabolizuojamas kepenyse. Paracetamolis ekstensyviai konjuguojasi su gliukurono r. (60%), sulfato r. (35%) ir cisteinu (3%).

Pseudoefedrinas

Pseudoefedrinas iš dalies metabolizuojamas kepenyse (demetilinino būdų) į neaktyvų metabolią.

Dekstrometorfanas

Dekstrometorfanas metabolizuojamas kepenyse. Metabolitui dektrorfanui būdingas kosulį slopinantis poveikis.

Askorbo rūgštis

Žmonių ir gyvūnų organizme askorbo rūgštis grįžtamai oksiduojama į dehidroaskorbatą. Pastarasis negrįžtamai hidrolizuojamas į 2,3-diketogulono rūgštį, kuri vėliau skaidoma į įvairiausius galutinius produktus. Geriausiai žinomas yra oksalo rūgštis, gerai identifikuojama šlapime.

Išskyrimas

Paracetamolis

Konjuguotas paracetamolis beveik išimtinai pašalinamas su šlapimu per 24 val.

Pseudoefedrinas

Pseudoefedrinas didžia dalimi šalinamas per inkstus (55-59 proc. nepakitusio vaistinio preparato pavidalu).

Dekstrometorfanas

Nepakitusio vaistinio preparato pavidalu ir demetilinto metabolito pavidalu šalinamas pro inkstus tubulionės sekrecijos būdu.

Askorbo rūgštis

Nepakitusi askorbo rūgštis ir jos skilimo produktai šalinami su šlapimu.

Parcetamolio, pseudoefedrino, dekstrometorfano ir askorbo rūgšties farmakokinetika grindžiama remiantis patikimais literatūros šaltiniais. Nors modernių tyrimų su gyvūnais neatlikta, tačiau dėl ilgo šių medžiagų naudojimo medicinoje yra pakankamai klinikinių duomenų apie paracetamolio, kofeino ir fenilefrino kinetiką žmogaus organizme.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Toksikologinės paracetamolio, pseudoefedrino, dekstrometorfano ir askorbo rūgštis askorbo rūgšties savybės gerai aprašytos mokslinėje literatūroje.

Paracetamolis

Toksinį poveikį sukelia tik didelės paracetamolio dozės. Pelėms per burną pavartoto paracetamolio LD50 yra 295-1660 mg/kg, žiurkėms 4500-7000 mg/kg. Tyrimai su pelėmis ir šunimis parodė toksinį paracetamolio poveikį kepenims.

Pseudoefedrinas daro poveikį širdies ir kraujagyslių veiklai – didina kraujospūdį. Tyrimai su

šunimis ir jūrų kiaulytėmis parodė, kad pseudoefedrinui būdinga tachifilaksija.

AIDEX plėvele dengtos tabletės13

Tyrimai su jūrų kiaulytėmis pademonstravo, kad dekstrometorfanas daro poveikį centrinės nervų sistemos veiklai. Tirtiems gyvūnams, gavusiems 10 mg/kg kūno masės dozę, pasireiškė kūno trūkčiojimas ir katalepsija.

Askorbo rūgštis

Žiurkėms per burną pavartoto vaistinio preparato LD50 –žiurkėms 1190 mg/kg.

Kartotinių dozių toksiškumas

Paracetamolis

Nuo labai didelių paracetamolio dozių (daug kartų didesnių už terapines) gali pasireikšti hematologiniai pokyčiai, hepatotoksinis poveikis.

Žiurkėms mirčių nesukėlė nei 800 mg/kg per parą 20 dienų iš eilės, nei 400 mg/kg per parą 100 dienų iš eilės per burną vartojamos paracetamolio dozės.

Pseudoefedrinas

Duomenų apie kartotinių dozių toksiškumą gyvūnams nerasta.

Dekstrometorfanas

13-kos savaičių trukmės tyrimais su šunimis, kuriems buvo duodamos 0,25 mg/kg, 1 mg/kg, ar 4 mg/kg kūno svorio dekstrometorfano dozės, reikšmingo toskinio poveikio nenustatyta.

Askorbo rūgštis

Pelėms, žiurkėms ir jūrų kiaulytėms 500-2500 mg/kg dozės, leidžiamos po oda ar į veną arba duodamos per burną iki 2 metų, toksinio poveikio nesukėlė.

Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi

Paracetamolis

Tyrimai su gyvūnais neatskleidė jokio žalingo poveikio vaisingumui ir jokio teratogeninio poveikio, kai jiems buvo duodamos daug didesnes paracetamolio dozės, palyginti su terapinėmis dozėmis, skiriamomis žmonėms. Kontroliuojamųjų epidemiologinių tyrimų su žmonėmis duomenys neparodė, kad paracetamolio vartojimas būtų kaip nors susijęs su sklaidos trūkumais.

Pseudoefedrinas

Yra duomenų, rodančių kad pseudoefedrinas didina gastroschizės riziką.

Dekstrometorfanas

Tyrimai su gyvūnais (žiurkėmis, triušiais) rodo, kad dozės iki 50 mg/kg kūno masės nesukėlė toskinio poveikio reprodukcijai.

Askorbo rūgštis

Tyrimais su gyvūnais toksinis poveikis reprodukcijai nenustatytas.

Genotoksiškumas, kancerogeniškumas

Paracetamolis

Literatūroje yra buvę pranešimų apie paracetamolis genotoksinį poveikį, nustaytą ikiklinikiniais in vitro ir in vivo tyrimais. Europos patentuotų vaistinių preparatų komitetas (ang. The Committee on Proprietary Medicinal Products, CPMP) išnagrinėjo visus duomenis apie galimą paracetamolio genotoksinį bei kancerogeninį poveikį (Bergman et al, 1996) ir nusprendė, kad normaliai gydant paracetamoliu genotoksinio ar karcinogeninio poveikio pavojaus nėra ir nereikia imtis kokių nors tolesnių veiksmų.

Pseudoefedrinas

Literatūroje duomenų apie genotoksinį pseudoefedrino poveikį gyvūnams nėra. Tačiau in vitro mutageniškumo tyrimai (Ames testas) mutageninio šios medžiagos poveikio neparodė.

Dekstrometorfanas

Mutageniškumo tyrimai in vitro (Ames testas) mutageninio šios medžiagos poveikio neparodė.

AIDEX plėvele dengtos tabletės14

Askorbo rūgštis

Tyrimais su gyvūnais genotoksinis poveikis nenustatytas.

Paracetamolio, fenilefrino ir askorbo rūgšties toksikologinis poveikis grindžiamas remiantis patikimais literatūros šaltiniais. Ikiklinikinių duomenų, pagrindžiančių veikliųjų vaistinio preparato medžiagų saugumą, pakanka.

3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS 5.3 skyriuje informacijos apie įprastinius ikiklinikinio saugumo tyrimų duomenis pateikta pakankamai.

3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Bibliografinių duomenų, pagrindžiančių ikiklinikinį vaistinio preparato saugumą, pakanka. Remiantis pateiktais bibliografiniais ikiklinikinių tyrimų duomenimis, galima daryti išvadą, kad vaistinio preparato naudos ir rizikos santykis ikiklinikiniu požiūriu palankus.

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KLINIKINIO SAUGUMO IR

VEIKSMINGUMO) VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

AIDEX plėvele dengtos tabletės teikiamas registracijai pagal Farmacijos įstatymo 11 str. 14 d. – pripažinto medicininio vartojimo paraišką (pripažintas medicininis vartojimas). Veikliosios vaistinio preparato medžiagos paracetamolis, pseudoefedrinas, dekstrometorfanas ir askorbo rūgštis klinikinėje praktikoje yra vartojamos daugiau kaip 10 metų, veikliųjų medžiagų savybės pakankamai aprašytos mokslinėje spaudoje), todėl registracijai teikiamą vaistinį preparatą galima laikyti gerai ištirtu.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Vaistinio preparato farmakokinetika grindžiama publikuotos literatūros duomenimis.

Paracetamolis greitai ir beveik visiškai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Didžiausia koncentracija kraujyje pasiekiama maždaug po 1 valandos. Jis silpnai jungiasi su plazmos baltymais (25-50 % vartojant terapinėmis dozėmis). Veikliosios medžiagos pusinės eliminacijos laikas yra nuo 2 iki 4 valandų. Analgetinis poveikis tęsiasi 4-6 valandas, antipiretinis – 6-8 valandas. Biotransformacija kepenyse yra pagrindinis veikliosios medžiagos eliminacijos būdas. Tik nedidelė dalis (2-4 %) šalinama nepakitusio paracetamolio pavidalu pro inkstus. Pagrindinis paracetamolio metabolitas (apie 90 %) suaugusiųjų organizme yra paracetamolio ir gliukurono rūgšties junginys, vaikų – junginys su sulfato rūgštimi. Susidaro nedidelis kepenims toksiško tarpinio metabolito, N-acetil-para-benzokvinonimino, kiekis (apie 5 %), kuris kepenyse konjuguojamas su gliutationu ir pašalinamas su šlapimu konjugatų su cisteinu bei merkapturine rūgštimi pavidalu.

Pseudoefedrinas greitai ir didelis jo kiekis (daugiau kaip 95 %) absorbuojamas iš virškinimo trakto. Gleivinės paburkimą šalinantis poveikis pasireiškia po 15 - 30 minučių, stipriausias – po 30 - 60 minučių (priklauso nuo farmacinės formos). Pseudoefedrino pasiskirstymo tūris yra

2,4 - 2,6 l/kg kūno svorio. Dalis pseudoefedrino metabolizuojama kepenyse vykstant N-demetilinimui. Per 24 valandas 70 - 90 % pseudoefedrino išsiskiria su šlapimu nepakitusiu pavidalu, likusioji dalis – metabolitų pavidalu. 1-6 % preparato išsiskiria aktyvaus metabolito norpseudoefedrino, stimuliuojančio nervų sistemą, pavidalu. Pseudoefedrino pusinės eliminacijos laikas priklauso nuo šlapimo pH. Kai pH 5,5-6, eliminacijos laikas yra nuo 9 iki 16 valandų, esant šarminiam pH eliminacijos laikas gali būti iki 50 valandų, tuo tarpu esant labai rūgščiam pH jis sutrumpėja iki 1,5 valandų.

Dekstrometorfanas greitai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Dekstometorfano pavartojus per burną, poveikis pasireiškia po 15 - 30 minučių. Didžiausia dekstrometorfano koncentracija serume atsiranda po 2,5 valandos. Išgėrus vienkartinę dozę, poveikis trunka 5 - 6 valandas. Dekstrometorfanas metabolizuojamas kepenyse vykstant oksidaciniam O- ir N-demetilinimui, o vėliau konjugacijai su gliukurono ir sieros rūgštimis. Daugiausia dekstrometorfano vykstant O-demetilinimui virsta aktyviu metabolitu dekstrorfanu, kuris slopina kosulį. Dekstrometorfano metabolizmas labai priklauso nuo genetinio polimorfizmo: priklausomai nuo fenotipo preparato metabolizmo būdai skirtingų pacientų organizme būna nevienodi. Maždaug 10 % baltaodžių Europos gyventojų organizme dekstrometorfanas metabolizuojamas lėtai, todėl jų kraujyje veikliosios medžiagos koncentracija gali būti daug didesnė (padidėja toksinio poveikio pavojus). Per 24 valandas daugiau kaip 85 % per burną pavartoto dekstrometorfano išsiskiria su šlapimu laisvų ir konjuguotų metabolitų pavidalu, labai maža dalis – nepakitusiu pavidalu. Dekstrometorfano pusinės eliminacijos laikas yra 1,4 - 3,9 valandos, dekstrorfano – 3,4 - 5,6 valandos.

Askorbo rūgštis gerai absorbuojama iš virškinimo trakto (70–80 %). Patekusi į kraujo plazmą ekstensyviai pasiskirsto visuose audiniuose. Apie 25% nespecifiškai jungiasi su plazmos baltymais. Praeina per placentos barjerą ir išskiria į motinos pieną.

AIDEX plėvele dengtos tabletės16

Organizme askorbo rūgštis yra oksiduojama į dehidroaskorbatą, kuris gliutationo dėka vėl iš dalies konvertuojamas į pradinę formą. Askorbo rūgštis išsiskiria pro inkstus tiek nepakitusiu, tiek metabolitų pavidalu.

Ypatingosios populiacijos

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, nustatytas paracetamolio metabolitų kaupimasis, maždaug 1,5 karto didesnė maksimali pseudoefedrino koncentracija (Cmax) bei maždaug 3-12 kartų ilgesnis pusinės eliminacijos laikas.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Sunkiomis kepenų ligomis sergantiems pacientams reikšmingai (maždaug 75 proc.) pailgėja paracetamolio pusinės eliminacijos laikas.

Žindyvės

Žinoma, kad pseudoefedrinas išsiskiria į žindyvės pieną; veikliosios medžiagos koncentracija žindyvės piene du-tris kartus viršija koncentraciją plazmoje.

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Paracetamolis yra fenacetino darinys, turintis analgetinį ir antipiretinį poveikį. Slopindamas arachidono rūgšties ciklooksigenazę, jis neleidžia formuotis prostaglandinams centrinėje nervų sistemoje (CNS). Dėl to susilpnėja jautrumas mediatorių (pvz., kininų ir serotonino) poveikiui, kuris pasireiškia skausmo slenksčio padidėjimu. Sumažėjusi prostaglandinų koncentracija pogumburyje sukelia antipiretinį poveikį. Paracetamolio analgetinis poveikis panašus į NVNU. Tačiau palyginti su pastaraisiais, paracetamolis neslopina periferinės prostaglandinų sintezės. Todėl jis neturi antiuždegiminių savybių ir nesukelia NVNU būdingo šalutinio poveikio. Paracetamolis, priešingai nei salicilatai, neturi įtakos rūgščių bei šarmų balansui, taip pat neveikia kraujo plokštelių agregacijos.

Pseudoefedrinas yra simpatikomimetinis aminas, kuris tiesiogiai ir netiesiogiai veikia adrenerginius receptorius. Jis agonistiškai veikia širdyje ir bronchų lygiuosiuose raumenyse esančius beta adrenoreceptorius bei alfa adrenoreceptorius, be to, ši veiklioji medžiaga veikia ir netiesiogiai (skatina nervinį signalą perduodančios medžiagos norepinefrino atsipalaidavimą iš adrenerginių neuronų).

Pseudoefedrino paburkimo šalinamąjį poveikį lemia tiesioginis agonistinis jo poveikis kvėpavimo takų gleivinės kraujagyslių lygiųjų raumenų alfa adrenoreceptoriams. Susiaurėjus išsiplėtusioms arteriolėms, sumažėja nosiaryklės kraujotaka ir edema, todėl mažėja nosies gleivinės paburkimas ir sekrecija.

Pseudoefedrinas beta adrenoreceptorius stimuliuoja žymiai silpniau už efedriną. Pseudoefedrinas šiek tiek stimuliuoja CNS. Gydomosios pseudoefedrino dozės beveik nedidina kraujospūdžio. Dekstrometorfanas yra kodeino analogo levorfanolio D izomeras. Jo poveikis centrinis - dekstrometorfanas veikia kosulio centrą (didina kosulio slenkstį), todėl įprasto peršalimo atveju silpnina ryklės suerzinimo sukeliamą neproduktyvų kosulį. Dekstrometorfano kosulio slopinamasis poveikis panašus į kodeino, tačiau dekstrometorfanas reikšmingai nemalšina skausmo, neslopina kvėpavimo centro ir nesukelia priklausomybės.

Askorbo rūgštis dalyvauja kolageno ir tarpląstelinės medžiagos biosintezėje ir yra antioksidantas. Vykstant kolageno sintezei, ji dalyvauja prolino radikalų hidroksilinime ir lizino hidroksilinime

(susidarant hidroksiprolino ir hidroksilizino produktams), dėl to prokolagenas virsta kolagenu.

Askorbo rūgštis lengvai virsta dehidroaskorbo rūgštimi ir dalyvauja oksidacijos-redukcijos reakcijose.

Ji būtina antinksčių steroidų hidroksilinimui; būdama steroidų 7α-hidroksilazės kofaktoriumi, katalizuoja cholesterolio virtimą 7α-hidroksicholesteroliu vykstant tulžies rūgščių biosintezei. Askorbo rūgštis sudaro oksidacijos-redukcijos sistemas kartu su citochromu C, glutationu, flavinu ir piridino nukleotidais.

Ji dalyvauja tirozino, fenilalanino, folio rūgšties, geležies, histamino, noradrenalino, karnitino, proteinų ir lipidų metaboliniuose procesuose. Askorbo rūgštis skatina prostaciklino sintezę. Ji slopina tromboksano sintezę, slopina lipidų peroksidaciją ir neutralizuoja superoksido laisvuosius

AIDEX plėvele dengtos tabletės17

radikalus. Be to manoma, kad ji yra imuninės sistemos moduliatorius, nes dalyvauja imunoglobulinų gamyboje.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Klinikinėje santraukoje cituojamų klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad visos vaistinio preparato medžiagos, vartojamos rekomenduojamomis dozėmis, yra gerai toleruojamas, o sukeliami nepageidaujami poveikiai dažniausiai yra lengvi ir praeina savaime. Literatūroje aprašomi tokie nepageidaujami veikliųjų vaistinio preparato medžiagų poveikiai.

Paracetamolis

Padidėjęs jautrumas. Padidėjusios jautrumo reakcijos paracetamoliui yra retos ir duomenų apie tai literatūroje yra labai mažai. Yra duomenų apie odos reakcijas (niežulį, dilgėlinę, makulopapulinį išbėrimą ir kitas alergines reakcijas ( ryklės edemą, angioneurozinę edemą), bronchų spazmą (analgetikų sukelta astma).

Hematologinės reakcijos. Labai retai pasitaiko kraujo diskrazijos, įskaitant trombocitopeniją, agranulocitozę ir leukopeniją (vartojant paracetamolio didelėmis dozėmis ilgai). Hepatotoksiškumas. Perdozavimo atveju (pvz. ilgesnį laiką vartojant didesnes nei 7,5-10 g paracetamolio per parą dozes).

Kiti poveikiai. Apsinuodijus paracetamoliu galima azotemija ir inkstų kanalėlių nekrozė.

Pseudoefedrinas

Psedoefedrinas nedažnai sukelia nepageidaujamus poveikius. Kai kuriems pacientams pseudoefedrinas gali sukelti nemigą. Taip pat gali pasireikšti nervingumas, sujaudinimas, nerimas, galvos svaigimas.

Dekstrometorfanas

Dekstrometorfanas retai sukelia nepageidaujamus poveikius. Klinikiniais tyrimais (Cornish JW t kt. 2002) nustatyta nepageidaujamo poveikio sąsaja su dekstrometorfano doze. Dažniausias poveikis buvo virškinimo traktui (vidurių užkietėjimas, viduriavimas, skrandžio negalavimas).

Askorbo rūgštis

Vartojant tokią dozę, kokia yra vaistinio preparato sudėtyje, nepageidaujamas poveikis paprastai nepasireiškia.

Saugumas ypatingoms populiacijoms

Paciento amžius paracetamolio biologiniam prieinamumui įtakos neturi, todėl kokių nors apribojimų vartoti paracetamolį dėl amžiaus nėra. Įprastinė vaikams vartojama dozė siekia 15 mg/kg kūno svorio, todėl AIDEX plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje dozėje yra 500 mg paracetamolio, yra neskirtas vartoti jaunesniems nei 12 metų vaikams. Sergantiesiems aktyviu hepatitu arba sunkiu kepenų nepakankamumu dėl kitos priežasties, paracetamolio vartojimas draudžiamas. Tokių pacientų organizme paracetamolio pusinės eliminacijos laikas gali pailgėti. Sunkiu inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams paracetamolio vartojimas draudžiamas. Paracetamolis laikomas saugiu vaistiniu preparatu, tinkamu vartoti nėštumo metu, tačiau šio vaistinio preparato vartojimo nėštumo ir žindymo laikotarpiu saugumas nepriimtinas dėl sudėtyje esančio dekstrometorfano. Yra duomenų, rodančių, kad nėštumo metu vartojant dekstrometorfano padidėjo apsigimimų dažnis (Einarson A ir kt., 2001).

Pseudoefedrinas prasiskverbia per placentą. Nors teratogeninis pseudoefedrino poveikis nėra nustatytas, jo atmesti negalima. Tai reiškia, kad nėštumo metu, ypač pirmais nėštumo mėnesiais, šio vaisto vartoti negalima. Pseudoefedrinas išsiskiria į žindyvės pieną. AIDEX sudėtyje esančios askorbo rūgšties kiekis nedidelis ir nesiekia nėštumo metu rekomenduojamo askorbo rūgties paros kiekio, tačiau šio vaistinio preparato vartojimo nėštumo ir žindymo laikotarpiu saugumas nepriimtinas dėl sudėtyje esančio pseudoefedrino.

Saugumas, susijęs su vaistų sąveika ir kitokia sąveika

Vaistinio preparato negalima vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra paracetamolio, dekstrometorfano, pseudoefedrino ar kitų simpatikomimetikų. Negalima vartoti

AIDEX plėvele dengtos tabletės18

kartu su monoaminooksidazės inhibitoriais (MAOI) ir 2 savaites po jų vartojimo nutraukimo.

Paracetamolio vartojant kartu su MAO inhibitoriais, gali pasireikšti sujaudinimas ir karščiavimas. PCS tiksliai įvardintos visos galimos sąveikos.

• FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Farmakologinio budrumo ir rizikos valdymo sistemos kompanijoje įdiegtos ir veikia tinkamai.

• KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Kadangi vaistinis preparatas teikiamas registracijai pagal 2001/83/EC direktyvos 10 a straipsnį (pripažintas medicininis vartojimas), nuosavų vaistinio preparato veiksmingumo tyrimų pareiškėjas nepateikia. Vaistinio preparato veiksmingumas grindžiamas publikuotais literatūros duomenimis.

Klinikinėje santraukoje pateikta veiksmingumo tyrimų apžvalga, bibliografiniais duomenimis grindžianti paracetamolio, fenilefrino ir askorbo rūgšties derinio veiksmingumą peršalimo ir gripo bei į jį panašių ligų simptominiam gydymui.

Rinkodaros teisei gauti teikiamos indikacijos.

Peršalimo ar gripo simptomų (galvos, raumenų, sąnarių, gerklės skausmo, nosies gleivinės sekrecijos ir užburkimo, dirginančio kosulio ir karščiavimo) lengvinimas.

Veiksmingumo tyrimų duomenų, pagrindžiančių pareiškėjo teikiamas indikacijas, pakanka. Teikiamą indikacijų formuluotę reikia tik nežymiai pakoreguoti redakciniu požiūriu (korekcijos nurodytos elektroninėje RPP dokumento versijoje peržiūros formatu).

Atskirų veikliųjų medžiagų ir jų derinių veiksmingumo tyrimų duomenų apžvalga pateikiama lentelėje žemiau.

......

AIDEX plėvele dengtos tabletės19

Vaistinių preparatų derinių, skirtų peršalimo ar gripo simptomų gydymui sudėtyje dažnai būna skausmą malšinantys ir karščiavimą mažinantys vaistiniai preparatai (paracetamolis, acetilsalicilo rūgštis), kosulį slopinanti veiklioji medžiaga (dažniausiai dektrometorfanas) ir dekongestantai (pseudoefedrinas), antihistamininiai vaistai ir askorbo rūgštis. Tokių veikliųjų medžiagų deriniai dažnai vartojami klinikinėje praktikoje. Klinikinėje apžvalgoje aprašyti palyginamųjų skirtingos sudėties peršalimo gydymui skirtų vaistinių preparatų veiksmingumo tyrimų duomenys, rodo, priimtiną jų veiksmingumą, malšinant peršalimo ar gripo simptomus.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS 4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Atsižvelgiant į pateiktą dokumentaciją galima daryti išvadą, kad bibliografinių duomenų, pagrindžiančių AIDEX plėvele dengtų tablečių veiksmingumą ir saugumą visoms teikiamos indikacijos pakanka.

4.7.2. Išvada

Remiantis klinikiniais bylos duomenimis, galima daryti išvadą, kad AIDEX plėvele dengtų tablečių naudos ir rizikos santykis visų teikiamų indikacijų požiūriu yra palankus.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS

DYDŽIO

Pastabų nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Siūloma vaistinį preparatą AIDEX plėvele dengtos tabletės registruoti.

Siūloma tvirtinti tokias indikacijas.

Peršalimo ar gripo simptomų (galvos, raumenų, sąnarių, ryklės skausmo, nosies gleivinės sekrecijos ir užburkimo, neproduktyvaus kosulio ir karščiavimo) lengvinimas.

Vaistinio preparato klasifikacija

AIDEX plėvele dengtos tabletės21

Netinkamai vartojamas gali kelti didelį piktnaudžiavimo pavojų, sukelti priklauso- ne mybę arba gali būti vartojamas neteisėtais tikslais (arba sudėtyje yra vaistinių me-džiagų, kurias dėl naujumo arba savybių atsargumo dėlei galima priskirti šiai kate-gorijai)

Išvada

Nereceptinis vaistinis preparatas.

AIDEX plėvele dengtos tabletės22