TARAFEN [Paracetamol/Pseudoephedrine hydrochloride/Dextromethorphan hydrobromide Corpus Medica]

Paracetamolis+Pseudoefedrino hidrochloridas+Dekstrometorfano hidrobromidas, 500mg+30mg+15mg, plėvele dengtos tabletės

Vartojimas: vartoti per burną
Registratorius: IBE Pharma, UAB, Lietuva
Receptinis: Nereceptinis

Sudedamosios medžiagos: Paracetamolis+Pseudoefedrino hidrochloridas+Dekstrometorfano hidrobromidas

Forma patvirtinta

Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos

prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2010 m. vasario 3 d. įsakymu Nr. 1A-83

VAISTINIO PREPARATO FARMACINIŲ, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ

REZULTATŲ VERTINIMO PROTOKOLAS

Paracetamol/Pseudoephedrine hidrochloride/Dextromethorphan hydrobromide Corpus Medica plėvele dengtos tabletės

Paracetamolis/pseudoefedrino hidrochloridas/dekstrametorfano hidrobromidas

1. BENDROJI INFORMACIJA

1.1. Pareiškėjas

UAB Corpus Medica

Sukilėlių pr. 61, LT-49333 Kaunas

Lietuva

1.2. Gamintojas

UAB Corpus Medica

Sukilėlių pr. 61, LT-49333 Kaunas

Lietuva

• Pakuočių rūšys ir dydžiai

Lizdinė plokštelė N10; N20.

• Registracija kitose EEE valstybėse

Paraiškos duomenimis nėra registruotas.

• Paraiškos tipas

1.6. Harmonizacija

• Ar šis vaistinis preparatas registruotas EEE valstybėse remiantis Direktyva 87/22/EEB?

Ne.

• Ar šiam vaistiniam preparatui taikytas Europos Sąjungos (toliau – ES) arbitražas?

Ne.

• Ar tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaisti-niams preparatams taikytas ES arbitražas?

• Ar EEE valstybėse registruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų taikant Savitarpio pripažinimo arba Decentralizuotą procedūrą?

• Ar preparato veikliajai medžiagai parengta šerdinė preparato charakteristikų santrauka (core

SPC (toliau - SPC))?

Ne.

• Ar po Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo (Žin., 2006, Nr. 78-3056) įsigaliojimo (nuo

2006 m. liepos 18 d.) Lietuvoje registruota arba perregistruota tos (-ų) pačios (-ių) veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų) tos pačios farmacinės formos vaistinių preparatų?

Taip.

2013- 03-12 rinkodaros teisė atnaujinta šiems vaistiniams preparatams:

• Daleron COLD3 plėvele dengtos tabletės (KRKA, d.d., Novo mesto, Slovėnija), kurio sudėtyje yra

325 mg paracetamolio, 30 mg pseudoefedrino hidrochlorido ir 15 mg dekstrometorfano hidrobromido;

• Gripex plėvele dengtos tabletės (US Pharmacia Sp. z o.o. Lenkija), kurio sudėtyje yra 325 mg paracetamolio, 30 mg pseudoefedrino hidrochlorido ir 10 mg dekstrometorfano hidrobromido.

1.7. Referencinis vaistinis preparatas

Nepildoma

Paracetamol/Pseudoephedrine hidrochloride/Dextromethorphan hydrobromide Corpus Medica plėvele 2 dengtos tabletės

2. FARMACINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KOKYBĖS)

VERTINIMAS

• REIKALAVIMAS ATLIKTI INSPEKCIJĄ PRIEŠ REGISTRACIJĄ

Nėra būtina

• ĮŽANGA

Vaistinis preparatas Paracetamolis/pseudoefedrino hidrochloridas/dekstrametorfano hidrobromidas plėvele dengtos tabletės registruojamas nacionalinės procedūros būdu pagal Direktyvos 2001/83/EB 10 a str. („pripažinto vartojimo“).

Vaistinio preparato veikliosios medžiagos yra paracetamolis, pseudoefedrino hidrochloridas ir dekstrametorfano hidrobromidas, kurių sudėtinis vaistas plėvele dengtų tablečių forma yra siūlomas registruoti peršalimo ar gripo simptomų (galvos, raumenų, sąnarių, gerklės skausmo, nosies gleivinės sekrecijos ir užburkimo, dirginančio kosulio ir karščiavimo) lengvinimui.

PARACETAMOLIS

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2S)

Paracetamolis aprašytas Europos farmakopėjoje (01/2008:0049).

Registracijos byloje pateiktas veikliosios medžiagos gamintojo paracetamolio kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatas. Įgaliojimas naudotis CEP-u pateiktas. EDQM duomenimis šiuo metu šis sertifikatas galioja.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

INN Paracetamolis

Cheminis pavadinimas N-(4-hidroksifenil)acetamidas N-acetil-p-aminnofenolis

Kiti pavadinimai

Aminofenolis (JAV farmakpėja)

CAS Nr. 103-90-2

S.1.2. Struktūra Struktūrinė formulė:

HO

O

NCH3

H

Molekulinė formulė

C8H9NO2

Santykinė molekulinė masė (Mr) 151,2

Savybės

Balti ar bebeik balti kristaliniai milteliai, ne daug tirpūs vandenyje, tirpūs etanolyje labai nedaug tirpūs metileno chloride.

pKa: 9.5 (25°). Polimorfizmas: nėra duomenų.

Optinis aktyvumas (izomerizmas): nepasižymi.

Lyd. T.: 168-172°C.

UV: vandeninio rūgštinio tirpalo: esant 245 nm; vandeninio šarminio tirpalo : esant 245 nm

Paracetamol/Pseudoephedrine hidrochloride/Dextromethorphan hydrobromide Corpus Medica plėvele 3 dengtos tabletės

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.3.2.1. Gamintojas (-ai) Duomenys pateikti.

Kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos paracetamolio gamintojo atitikimo GGP pateiktas.

S.3.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas.

Pateiktas deklaruojamo gamintojo paracetamolio kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2.3. Medžiagų kontrolė

Pateiktas deklaruojamo gamintojo paracetamolio kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Pateiktas deklaruojamo gamintojo paracetamolio kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas deklaruojamo gamintojo paracetamolio kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2.6. Gamybos proceso raida

Pateiktas deklaruojamo gamintojo paracetamolio kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateiktas deklaruojamo gamintojo paracetamolio kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2. Priemaišos

Deklaruojamo gamintojo paracetamolio grynumas atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

• Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos gamintojo ir gatavo produkto gamintojo paracetamolio specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

S.4.2. Analizės procedūros

Paracetamolio specifikacijos parametrų kontrolei naudojamų analitinių procedūrų aprašymas pateiktas. S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Duomenys pateikti.

S.4.4. Serijos analizės

Sertifikatai pateikti.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Paracetamolio kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus..

• Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Informacija apie pareiškėjo naudojamo standartų kokybę pateikta. Standartų kokybė yra tinkama. Sertifikatai ir būtini IR spektrai pateikti.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Paracetamolio gamintojo veikliosios medžiagos talpyklės aprašymas įtrauktas į paracetamolio kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados

Paracetamolio gamintojo veikliosios medžiagos paracetamolio reglamentuojamas perpatikrinimo laikas įtrauktas į paracetamolio kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą.

PSEUDOEFEDRINO HIDROCHLORIDAS

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2S)

Pseudoefedrino hidrochloridas aprašytas Europos farmakopėjoje (01/2008:1367).

Paracetamol/Pseudoephedrine hidrochloride/Dextromethorphan hydrobromide Corpus Medica plėvele 4 dengtos tabletės

Veikliosios medžiagos gamintojas turi pseudoefedrino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. EDQM duomenimis šiuo metu šis sertifikatas galioja.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

INN: Pseudoefedrino hidrochloridas

Cheminis pavadinimas: (1S,2S)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-olio hidrochloridas

CAS numeris: 345-78-8

S.1.2. Struktūra Struktūrinė formulė:

Molekulinė formulė:C10H16CINO

Molekulinė masė: 201,7 S.1.3. Bendrosios savybės

Balti arba beveik balti kristaliniai milteliai arba bespalviai kristalai, labai gerai tirpūs vandenyje ir etanolyje, nedaug tirpūs metileno chloride.

Polimorfizmas: nepasižymi.

Izomerizmas: kadangi turi asimetrinį anglies atomą todėl yra optiškai aktyvus. Lydymosi temperatūra: apie 184ºC.

UV: Vandeninio parūgštinto tirpalo smailė esant 257nm.

• Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

Duomenys pateikti. Kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos gamintojo atitikimo GGP pateiktas.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas.

Pateiktas pseudoefedrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.3. Medžiagų kontrolė

Pateiktas pseudoefedrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Pateiktas pseudoefedrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas pseudoefedrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.6. Gamybos proceso raida

Pateiktas pseudoefedrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

• Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateiktas pseudoefedrino hidrochlorido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2. Priemaišos

Pseudoefedrino hidrochlorido specifikacijos specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Paracetamol/Pseudoephedrine hidrochloride/Dextromethorphan hydrobromide Corpus Medica plėvele 5 dengtos tabletės

Veikliosios medžiagos gamintojų veikliosios medžiagos pseudoefedrino hidrochlorido specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Deklaruojamas gamintojas turi galiojantį pseudoefedrino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą.

Gatavo produkto gamintojo Replek Farm Ltd pseudoefedrino hidrochlorido specifikacija atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

S.4.2. Analizės procedūros

Veikliosios medžiagos gamintojo pseudoefedrino hidrochlorido specifikacijos parametrų kontrolei naudojamos Europos farmakopėjoje pseudoefedrino hidrochlorido straipsnyje reglamentuojamos analizės procedūros.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Pateikti kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM. S.4.4. Serijos analizės

Pateikti veikliosios medžiagos gamintojo ir gatavo produkto gamintojo pseudoefedrino hidrochlorido analizės sertifikatai. Tirtos serijos kokybė atitiko specifikacijos reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Pseudoefedrino hidrochlorido specifikacijos specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Informacija apie pareiškėjo naudojamų standartų kokybę pateikta. Standartų kokybė yra tinkama. Sertifikatai pateikti.

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Pseudoefedrino hidrochlorido gamintojo veikliosios medžiagos talpyklės aprašymasįtrauktas į pseudoefedrino hidtochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1.

Pseudoefedrino hidrochlorido gamintojo veikliosios medžiagos pseudoefedrino hidrochlorido reglamentuojamas perpatikrinimo laikas įtrauktas į pseudoefedrino hidrochlorido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą.

DEKSTRAMETORFANO HIDROBROMIDAS

2.3. VEIKIOJI MEDŽIAGA (BENDROJO TECHNINIO DOKUMENTO (TOLIAU – CTD) 3.2S)

Dekstrametorfano hidrobromidas aprašytas Europos farmakopėjoje (01/2008:0020).

Veikliosios medžiagos gamintojas pateikė dekstrametorfano hidrobromido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą. EDQM duomenimis šiuo metu šis sertifikatas galioja.

2.3.1. Bendroji informacija (CTD 3.2.S.1)

S.1.1. Nomenklatūra

INN: Dekstrametorfano hidrobromidas

Cheminis pavadinimas: ent-3-metoksi-17-metilmorfinano hidrobromidas monohidratas

CAS numeris: 6700-34-1

S.1.2. Struktūra Struktūrinė formulė:

Molekulinė formulė:C18H26BrNO,H2O

Molekulinė masė: 370,3 S.1.3. Bendrosios savybės

Paracetamol/Pseudoephedrine hidrochloride/Dextromethorphan hydrobromide Corpus Medica plėvele 6 dengtos tabletės

Beveik balti kristaliniai milteliai, ne daug tirpūs vandenyje, gerai tirpūs etanolyje (96°). pKa: 8.3

Polimorfizmas: nepasižymi.

Izomerizmas: kadangi turi asimetrinį anglies atomą todėl yra optiškai aktyvus. Lydymosi temperatūra: apie 125ºC.

UV: Vandeninio parūgštinto tirpalo smailė esant 278 nm.

2.3.2. Gamyba (CTD 3.2.S.2)

S.2.1. Gamintojas (-ai)

Duomenys pateikti. Kvalifikuoto asmens patvirtinimas dėl veikliosios medžiagos gamintojo atitikimo GGP pateiktas.

S.2.2. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas.

Pateiktas dekstrametorfano hidrobromido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.3. Medžiagų kontrolė

Pateiktas dekstrametorfano hidrobromido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.4. Kritinių priemonių ir tarpinių produktų kontrolė

Pateiktas dekstrametorfano hidrobromido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Pateiktas dekstrametorfano hidrobromido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.2.6. Gamybos proceso raida

Pateiktas dekstrametorfano hidrobromido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

2.3.3. Apibūdinimas (CTD 3.2.S.3)

S.3.1. Struktūros ir kitų charakteristikų išaiškinimas

Pateiktas dekstrametorfano hidrobromido kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM.

S.3.2. Priemaišos

Dekstrametorfano hidrobromido specifikacijos specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

2.3.4. Vaistinės medžiagos kontrolė (3.2.S.4)

S.4.1. Specifikacija

Veikliosios medžiagos gamintojo ir gatavo produkto gamintojo veikliosios medžiagos dekstrametorfano hidrobromido specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

S.4.2. Analizės procedūros

Veikliosios medžiagos gamintojo dekstrametorfano hidrobromido specifikacijos parametrų kontrolei naudojamos Europos farmakopėjoje dekstrametorfano hidrobromido straipsnyje bei kokybės atitikties sertifikate reglamentuojamos analizės procedūros.

S.4.3. Analizės procedūrų validacija

Pateikti kokybės atitikties sertifikatas todėl duomenų pateikti nėra būtina. Šią informaciją įvertino EDQM. S.4.4. Serijos analizės

Pateikti veikliosios medžiagos gamintojo ir gatavo produkto gamintojo dekstrametorfano hidrobromido gamybos serijų analizės sertifikatai.

Tirtų serijų kokybė atitiko specifikacijos reikalavimus.

S.4.5. Specifikacijos patvirtinimas

Dekstrametorfano hidrobromido specifikacijos specifikacijos kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus.

2.3.5. Referenciniai standartai ar medžiagos (3.2.S.5)

Informacija apie pareiškėjo naudojamų standartų kokybę pateikta. Standartų kokybė yra tinkama.

Paracetamol/Pseudoephedrine hidrochloride/Dextromethorphan hydrobromide Corpus Medica plėvele 7 dengtos tabletės

2.3.6. Talpyklės/uždorio sistema (3.2.S.6)

Dekstrametorfano hidrobromido gamintojo veikliosios medžiagos talpyklės aprašymasįtrauktas į dekstrametorfano hidrobromido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą.

2.3.7. Stabilumas (3.2.S.7)

S.7.1.

Dekstrametorfano hidrobromido gamintojo veikliosios medžiagos dekstrametorfano hidrobromido reglamentuojamas perpatikrinimo laikas įtrauktas į dekstrametorfano hidrobromido kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatą.

2.4. VAISTINIS PREPARATAS (CTD 3.2.P.1)

2.4.1. Vaistinio preparato apibūdinimas ir sudėtis (CTD 3.2.P.1)

Vaistinių preparato išvaizdos apibūdinimas:

Mėlyna, pailga, abipus išgaubta plėvele dengta tabletė.

Vaistinio preparato vienos tabletės kokybinė ir kiekybinė sudėtis pateikta.

Vaistinio preparato talpyklė: PVC/PVDC ir aliuminio folijos lizdinė plokštelė N10; N20.

• Farmacinės gamybos raida (CTD 3.2.P.2)

P.2.1. Vaistinio preparato sudedamosios medžiagos P.2.1.1. Vaistinė medžiaga

Registruojamo vaisto sudėtyje esančios medžiagos yra gerai žinomos, Visų gamintojų gaminamų veikliųjų medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus (visi gamintojai turi galiojančius CEP-us. Pateikta informacija apie kiekvienos veikliosios medžiagos fizikochemines savybes. Literatūros ir stabilumo tyrimų duominis veikliųjų ir pagalbinių medžiagų suderinamumo problemų nėra.

P.2.1.2. Pagalbinės medžiagos

Visos pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir įvairių farmacinių formų kūrimui ir gamybai. Pateikta informacija apie kiekvienos pagalbinės medžiagos funkcijas bei atitikimą kokybės standartams.

P.2.2. Vaistinis preparatas

P.2.2.1. Vaisto formos paruošimo raida

Registruojamas vaistinis preparatas buvo kurtas Lietuvos rinkoje esančių vaistinių preparatų panašios sudėties pagrindu. Pateikti registruojamo vaisto ir Lietuvos rinkoje esančių vaistinių preparatų pagalbinių madžiagų sudėties papyginimai bei tirpumo in vitro sąlygomis palyginamieji duomenys.

P.2.2.2. Perviršiai

Veikliųjų medžiagų perviršis nėra deklaruojamas.. P.2.2.3. Fizinės, cheminės ir biologinės savybės Detalaus aprašymo nepateikta.

P.2.3. Gamybos metodo raida

Gatavo produkto gamybos raidos duomenys nepateikti. Pasirinktas gatavo produkto gamybos būdas yra plačiai naudojams šios farmacinės formos gamybos būdas.

P.2.4. Talpyklės/uždorio sistema

Vidinės talpyklės pasirinkimo duomenys nepateikti.Vidinės talpyklės (PVC/PVDC ir aliumnio lizdinė plokštelė) tinkamumas įrodytas gatavo produkto stabilumo tyrimų metu.

P.2.5. Mikrobiologinės savybės

Gatavo produkto mikrobiologinis grynumas kontroliuojamas pagal Europos farmakopėjos reikalavimus. P.2.6. Suderinamumas

Nurodyta, kad produkto išvystymo metu ir vaistinio preparato stabilumo tyrimų metu vidinės talpyklės ir vaistinio preparato nesuderinamumo nebuvo nustatyta.

• Gamyba (CTD 3.2.P.3)

P.3.1.Gamintojas (i)

Gatavo produkto gamintojas, serijų išleidėjas:

UAB Corpus Medica

Sukilėlių pr. 61, LT-49333 Kaunas Lietuva

(serijų išleidėjas)

Gamintojo licencija ir GGP sertifikatai pateikti.

P.3.2. Serijos formulė:

Duomenys apie gatavo produkto standartinės gamybos serijos dydį pateikti. Serijų formulė pateikta. P.3.3. Gamybos proceso ir proceso kontrolės aprašymas

Paracetamol/Pseudoephedrine hidrochloride/Dextromethorphan hydrobromide Corpus Medica plėvele 8 dengtos tabletės

Gatavo produkto gamybos procesas aprašytas. Gamybos proceso schema pateikta.

Gatavo produkto gamybos proceso aprašymas pateiktas, gamybos proceso kontrolės metodai pateikti. Gatavo produkto gamybos proceso etapai etapai aprašyti.

Pateiktas patvirtinimas, kad gatavo produkto tinkamumo laiko pradžia skaičiuojama pagal “Note for Guidance on Start of Shelf-life on the Finished Dosage Form (CPMP/QWP/072/96)” gairių reikalavimus. Pateikta informacija apie galutinio produkto gamybos etapų trukmę (holding time).

P.3.4. Kritinių etapų ir tarpinių medžiagų kontrolė

Gatavo produkto gamybos procesas yra nesudėtingas, todėl kritinių gamybos etapų bei tarpinių produktų nėra.

P.3.5. Validacijos ir/ar įvertinimo procesas

Registruojamo produkto serijų gamybos proceso validacijos duomenys pateikti. Šių tyrimų duomenimis produkto gamybos procesas yra atsikartojantis.

• Pagalbinių medžiagų kontrolė (CTD 3.2.P4)

P.4.1. Specifikacijos

Pagalbinių medžiagų specifikacijos, analizės sertifikatai pateikti. P.4.2. Analizės procedūros

Kadangi beveik visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, todėl analizės procedūrų aprašymo pateikti nėra būtina. Nefarmakopėjinių pagalbinių medžiagų naudojamų analizės procedūrų aprašymas pateiktas.

P.4.3.Analizės procedūrų validacija

Kadangi beveik visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus, todėl pateikti nėra būtina. Ne farmakopėjinių medžiagų kontrolei naudojamos analizės procedūros yra standartinės farmakopėjinės procedūros.

P.4.5. Specifikacijų patvirtinimas

Duomenų pateikti nėra būtina. Visų pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Nefarmakopėjinių medžiagų spacifikacijos sudarytos pagal atatinkamų Europos farmakopėjos monografijų ir kitų galiojančių standartų reikalavimus.

P.4.6. Žmogaus arba gyvūninės kilmės pagalbinės medžiagos Pateiktas patvirtinimas, kad tokių medžiagų nėra.

P.4.7. Neįprastos pagalbinės medžiagos Pateiktas patvirtinimas, kad tokių medžiagų nėra.

• Vaistinio preparato kontrolė (CTD 3.2.P.5)

P.5.1.Specifikacija (-os)

Gatavo produkto specifikaciją pateikta. Jos kokybė atitinka galiojančių standartų reikalavimus. P.5.3.Analizės procedūrų validacija

Analitinių procedūrų, naudojamų gatavo produkto specifikacijos parametrų nustatymui, validacijos protokolai pateikti.

P.5.4.Serijos analizė

Pateikti gamybos serijų analizės sertifikatai..

Serijų analizės rezultatai atitinka siūlomos specifikacijos parametrų ribas. P.5.5.Priemaišų apibūdinimas

Duomenys pateikti.

P.5.6.Specifikacijos (jų) patvirtinimas Specifikacijos patvirtinimas pateiktas.

2.4.6. Referenciniai standartai ar medžiagos (CTD 3.2.P.6)

Pateikta informacija apie šių registruotojo naudojamų standartų kokybę. Naudojamų standartų kokybė yra tinkama.

2.4.7. Talpyklės/uždorio sistema (CTD 3.2.P.7)

Vaistinio preparato vidinė talpyklė yra ta pati: PVC/PVDC ir aliuminio folijos lizdinė plokštelė N10; N20.

Vidinės talpyklės kokybę įrodantys dokumentai (specifikacijos, analizės sertifikatai bei patvirtinimai dėl jų kokybės atitikimo šiuolaikinių standartų reikalavimams) pateikti.

2.4.8. Stabilumas (CTD 3.2.P.8)

P.8.1. Stabilumo tyrimų apibendrinimas ir išvados.

Paracetamol/Pseudoephedrine hidrochloride/Dextromethorphan hydrobromide Corpus Medica plėvele 9 dengtos tabletės

Duomenys pateikti.

Stabilumo tyrimų sąlygos atitinka ICH reikalavimus.

Stabilumo tyrimų metu gatavo produkto talpyklė nesiskiria nuo registruojamos: PVC/PVDC ir aliuminio folijos lizdinė plokštelė. Stabilumo tyrimų metu kontroliuojami tinkamumo laiko pabaigos specifikacijos reikalavimai.

Papildomai pateiktas patvirtinimas, kad kiekvienas metais bus atidedama viena gamybinė serija ilgalaikiams stabilumo tyrimams pagal patvirtintą programą.

Gatavo produkto stabilumo tyrimų metu nebuvo nustatyta žymių gatavo produkto specifikacijos parametrų reglamentuojamų ribų pasikeitimų.

Pareiškėjas reglamentuojamas 24 mėnesių vaistinio preparato tinkamumo laiką yra įrodytas. Vaistas turi būti laikomas ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje

2.5. PRIEDAI (CTD 3.2.A)

2.5.1. Patalpos ir įranga

Duomenų pateikti nėra būtina.

2.5.2. Papildomas medžiagų saugumo įvertinimas

Duomenų pateikti nėra būtina.

2.5.3. Neįprastos pagalbinės medžiagos

Tokios medžiagos nėra naudojamos.

2.6. REGIONINĖ INFORMACIJA (CTD 3.2.R)

2.6.1. Vaistinio preparato gamybos proceso validacijos schema

Pateikta nuoroda į 3.2.P.3.5

3.2.R.3

Pateikti veikliųjų medžiagų gamintojų kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatai.

2.6.2. Išvados dėl medicininių priemonių

Duomenų pateikti nėra būtina.

2.6.3. Išvada dėl užkrečiamos spongioforminės encefalopatijos (TSE)

Gatavo produkto sudėtyje tokių medžiagų nėra. Atitinkami patvirtinimai pateikti.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

Esminių prieštaravimų dėl jų kokybės nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KOKYBĖS

2.8.1. Esminiai prieštaravimai

Veiklioji medžiaga

Nėra

Gatavas produktas

Nėra.

2.8.2. Kiti klausimai

Veiklioji medžiaga

Nėra

Gatavas produktas

Nėra.

2.9. AIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Vaistinio preparato veikliosios medžiagos yra paracetamolis, pseudoefedrino hidrochloridas ir dekstrametorfano hidrobromidas. Visų veikliųjų medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos reikalavimus. Visi deklaruojami veikliųjų medžiagų gamintojai turi veikliųjų medžiagų kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatus. Veikliųjų medžiagos gamintojų veikliųjų medžiagų specifikacijos

Paracetamol/Pseudoephedrine hidrochloride/Dextromethorphan hydrobromide Corpus Medica plėvele 10 dengtos tabletės

parametrų kontrolei naudojamos Europos farmakopėjoje paracetamolio, pseudoefedrino hidrochlorido ir dekstrametorfano hidrobromido monografijose bei kokybės atitikties Europos farmakopėjai sertifikatuose reglamentuojamos analizės procedūros.

Registruojamo vaisto sudėtyje esančios pagalbinės medžiagos yra gerai žinomos ir įvairių farmacinių formų kūrimui ir gamybai. Pasirinktas gatavo produkto gamybos būdas yra standartinis šios farmacinės formos gamybos būdas. Detalus gatavo produkto gamybos proceso aprašymas pateiktas, gamybos proceso kontrolės metodai pateikti. Registruojamo produkto gamybos proceso validacijos duomenys pateikti. Vaistinio preparato pagalbinių medžiagų kokybė atitinka Europos farmakopėjos arba gamintojo paruoštų specifikacijų reikalavimus. Pagalbinių medžiagų specifikacijos, analizės sertifikatai pateikti. Esminių prieštaravimų dėl galutinio produkto specifikacijų (išleidimo ir tinkamumo laiko) pabaigos kokybės nėra. Pareiškėjas vaistinio preparato registracijos metu atnaujino kai kuriuos galutinio produkto specifikacijos parametrus. Galutinio produkto specifikacijos parametrų kontrolei naudojamos analitinės procedūros yra šiuolaikinės, parinktos tinkamai, atlikta jų validacija. Vidinės talpyklės tinkamumas įrodytas gatavo produkto stabilumo tyrimų metu.

Pareiškėjas iš esmės atsakė į eksperto pateiktus klausimus dėl galutinio produkto kokybės todėl esminių prieštaravimų dėl rinkodaros teisė suteikimo šiam vaistiniam preparatui nėra.

Vaistinį preparatą Paracetamol/Pseudoephedrine hidrochloride/Dextromethorphan hydrobromide Corpus

Medica plėvele dengtos tabletės registruoti galima

Paracetamol/Pseudoephedrine hidrochloride/Dextromethorphan hydrobromide Corpus Medica plėvele 11 dengtos tabletės

3. IKIKLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (IKIKLINIKINIO SAUGUMO)

VERTINIMAS

3.1. ĮŽANGA

Paracetamol/Pseudoephedrine hydrochloride/Dextromethorphan hydrobromide Corpus Medica plėvele dengtos tabletės teikiamas registracijai pagal Farmacijos įstatymo 11 str. 14 d. (pripažintas medicininis vartojimas). Veikliosios vaistinio preparato medžiagos paracetamolis, pseudoefedrinas, dekstrometorfanas klinikinėje praktikoje yra vartojamos daugiau kaip 10 metų, veikliųjų medžiagų savybės pakankamai aprašytos mokslinėje spaudoje, todėl registracijai teikiamą vaistinį preparatą galima laikyti gerai ištirtu.

3.2. FARMAKODINAMIKA

Paracetamolis, slopindamas prostaglandinų sintezę, sukelia skausmą malšinantį ir karščiavimą mažinantį poveikį.

Pseudoefedrinas, neselektyvus α adrenerginių receptorių agonistas, mažina nosies gleivinės užburkimą.

Dekstrometorfanas, centrinio poveikio, nenarkotinis kosulį slopinantis vaistas.

Duomenų, ikiklinikiniais duomenimis (in vitro ir in vivo) pagrindžiančių farmakodinaminį veikliųjų vaistinio preparato medžiagų poveikį, pakanka. Informacija papildyta ir klinikiniais duomenimis.

3.3. FARMAKOKINETIKA Absorbcija

Paracetamolis

Sugirdžius paracetamolio, jis beveik visas ir greitai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Sisteminis biologinis prieinamumas nevisiškas dėl metabolizmo pirmo praėjimo per kepenis metu. Maksimali koncentracija plazmoje susidaro per 0,5-1 val.

Pseudoefedrinas

Psedoefedrinas gerai absorbuojasi iš virškinimo trakto. Nėra įrodymų, kad jis būtų metabolizuojamas pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu.

Dekstrometorfanas

Dekstrometorfanas gerai absorbuojasi iš virškinimo trakto.

Pasiskirstymas

Paracetamolis

Paracetamolis gerai pasiskirsto daugelyje organizmo audinių ir tik apie dešimtadalis jo jungiasi su plazmos baltymais.

Pseudoefedrinas

Pseudoefedrinas praeina placentos barjerą ir prasiskverbia į smegenis.

Dekstrometorfanas

Dekstrometorfanas praeina hematoencefelinį barjerą.

Metabolizmas

Paracetamolis

Daugiausia metabolizuojamas kepenyse. Paracetamolis ekstensyviai konjuguojasi su gliukurono r. (60%), sulfato r. (35%) ir cisteinu (3%).

Pseudoefedrinas

Pseudoefedrinas iš dalies metabolizuojamas kepenyse (demetilinino būdų) į neaktyvų metabolią.

Dekstrometorfanas

Paracetamol/Pseudoephedrine hidrochloride/Dextromethorphan hydrobromide Corpus Medica plėvele 12 dengtos tabletės

Dekstrometorfanas metabolizuojamas kepenyse. Metabolitui dektrorfanui būdingas kosulį slopinantis poveikis.

Išskyrimas

Paracetamolis

Konjuguotas paracetamolis šalinamas su šlapimu.

Pseudoefedrinas

Pseudoefedrinas didžia dalimi (70-90 proc.) šalinamas per inkstus nepakitusio vaistinio preparato pavidalu

(70-90 proc.).

Dekstrometorfanas

Didžia dalimi dekstrometorfanas šalinamas su tulžimi ir išmatomis (su gliukurono ir sulfato rūgštimi sujungtų metabolitų pavidalu) ir su šlapimu per inkstus. Žiurkių šlapime aptinkama nedidelis nepakitusio dekstrometorfano kiekis.

Paracetamolio, pseudoefedrino ir dekstrometorfano farmakokinetika grindžiama remiantis literatūros šaltiniais. Nors modernių tyrimų su gyvūnais neatlikta, tačiau dėl ilgo šių medžiagų naudojimo medicinoje yra pakankamai informacijos, paremtos ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų duomenimis veikliųjų vaistinio preparato medžiagų kinetiką žmogaus organizme.

3.4. TOKSIKOLOGINIAI TYRIMAI

Toksikologinės paracetamolio, pseudoefedrino, ir dekstrometorfano savybės gerai aprašytos mokslinėje literatūroje.

Paracetamolis

Toksinį poveikį sukelia tik didelės paracetamolio dozės. Pelėms per burną pavartoto paracetamolio LD50 yra 295-1212 mg/kg, žiurkėms daugiau kaip 4000 mg/kg kūno masės; šunimis per burną pavartoto paracetamolio LD50 buvo 2404 mg/kg kūno masės. Mirtina į veną suleisto paracetamolio dozė šunims siekė 826 mg /kg kūno masės. Toksinis parecetamolio poveikis pasireiškė cianoze, snukio ir letenų edema, virškinimo sutrikimais ir koma. Tipiniai laboratorinių tyrimų rodmenys buvo methemoglobinemija, leukocitozė, hemokoncentracija, centrolobulinė nekrozė (hepatocitų nekrozės židiniai apie kepenų skiltelės centrinę veną).

Pseudoefedrinas daro poveikį širdies ir kraujagyslių veiklai – didina kraujospūdį. Tyrimai su šunimis ir jūrų kiaulytėmis parodė, kad pseudoefedrinui būdinga tachifilaksija.

Tyrimai su jūrų kiaulytėmis pademonstravo, kad dekstrometorfanas daro poveikį centrinės nervų sistemos veiklai. Tirtiems gyvūnams, gavusiems 10 mg/kg kūno masės dozę, pasireiškė kūno trūkčiojimai ir katalepsija.

Kartotinių dozių toksiškumas

Paracetamolis

Nuo labai didelių paracetamolio dozių (daug kartų didesnių už terapines) gali pasireikšti hematologiniai pokyčiai, hepatotoksinis poveikis.

Žiurkėms mirčių nesukėlė nei 800 mg/kg per parą paracetamolio dozės vartotos per os 20 dienų iš eilės, nei 400 mg/kg per parą dozės vartotos 100 dienų iš eilės.

Pseudoefedrinas

Duomenų apie kartotinių dozių toksiškumą gyvūnams nerasta.

Dekstrometorfanas

13-kos savaičių trukmės tyrimais su šunimis, kuriems buvo duodamos 0,25 mg/kg, 1 mg/kg, ar 4 mg/kg kūno svorio dekstrometorfano dozės, reikšmingo toksinio poveikio nenustatyta.

Toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi

Paracetamol/Pseudoephedrine hidrochloride/Dextromethorphan hydrobromide Corpus Medica plėvele 13 dengtos tabletės

Paracetamolis

Tyrimai su gyvūnais neatskleidė jokio žalingo poveikio vaisingumui ir jokio teratogeninio poveikio, kai jiems buvo duodamos daug didesnes paracetamolio dozės, palyginti su terapinėmis dozėmis, skiriamomis žmonėms.

Pseudoefedrinas

Yra duomenų, rodančių kad pseudoefedrinas didina gastroschizės riziką.

Dekstrometorfanas

Tyrimai su gyvūnais (žiurkėmis, triušiais) rodo, kad dozės iki 50 mg/kg kūno masės nesukėlė toskinio poveikio reprodukcijai.

Genotoksiškumas, kancerogeniškumas

Paracetamolis

Europos patentuotų vaistinių preparatų komitetas (ang. The Committee on Proprietary Medicinal Products,

CPMP) išnagrinėjo visus duomenis apie galimą paracetamolio genotoksinį bei kancerogeninį poveikį (Bergman et al, 1996) ir nusprendė, kad normaliai gydant paracetamoliu genotoksinio ar karcinogeninio poveikio pavojaus nėra ir nereikia imtis kokių nors tolesnių veiksmų.

Pseudoefedrinas

Literatūroje duomenų apie genotoksinį pseudoefedrino poveikį gyvūnams nėra.

Dekstrometorfanas

Literatūroje nepakanka duomenų apie mutageninį dekstrometorfano poveikį gyvūnams.

Paracetamolio, fenilefrino ir dekstrometorfano toksikologinis poveikis grindžiamas remiantis patikimais literatūros šaltiniais. Ikiklinikinių duomenų, pagrindžiančių veikliųjų vaistinio preparato medžiagų saugumą, pakanka.

3.5. KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR LAPELIO

PCS 5.3 skyriuje informacijos apie įprastinius ikiklinikinio saugumo tyrimų duomenis pateikta pakankamai.

3.6. KLAUSIMAI DĖL IKIKLINIKINĖS DALIES

• Esminiai prieštaravimai

Nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

3.7. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Bibliografinių duomenų, pagrindžiančių ikiklinikinį vaistinio preparato saugumą, pakanka. Remiantis pateiktais bibliografiniais ikiklinikinių tyrimų duomenimis, galima daryti išvadą, kad vaistinio preparato naudos ir rizikos santykis ikiklinikiniu požiūriu palankus.

Paracetamol/Pseudoephedrine hidrochloride/Dextromethorphan hydrobromide Corpus Medica plėvele 14 dengtos tabletės

4. KLINIKINIŲ TYRIMŲ REZULTATŲ (KLINIKINIO SAUGUMO IR VEIKSMINGUMO)

VERTINIMAS

4.1. ĮŽANGA

Paracetamol/Pseudoephedrine hydrochloride/Dextromethorphan hydrobromide Corpus Medica plėvele dengtos tabletės teikiamas registracijai pagal Farmacijos įstatymo 11 str. 14 d. (pripažintas medicininis vartojimas). Veikliosios vaistinio preparato medžiagos paracetamolis, pseudoefedrinas, dekstrometorfanas ir askorbo rūgštis klinikinėje praktikoje yra vartojamos daugiau kaip 10 metų, veikliųjų medžiagų savybės pakankamai aprašytos mokslinėje spaudoje), todėl registracijai teikiamą vaistinį preparatą galima laikyti gerai ištirtu.

4.2. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Vaistinio preparato farmakokinetika grindžiama publikuotos literatūros duomenimis.

Paracetamolis greitai ir beveik visiškai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Didžiausia koncentracija kraujyje pasiekiama maždaug po 1-2 valandų. Jis silpnai jungiasi su plazmos baltymais (25-50 % vartojant terapinėmis dozėmis). Veikliosios medžiagos pusinės eliminacijos laikas yra nuo 2 iki 4 valandų. Biotransformacija kepenyse yra pagrindinis veikliosios medžiagos eliminacijos būdas. Tik nedidelė dalis (mažiau kaip 5%) šalinama nepakitusio paracetamolio pavidalu per inkstus.

Pseudoefedrinas greitai ir visiškai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Pseudoefedrino menamas pasiskirtstymas yra nuo 2,64 -3,51 l/kg kūno masės. Maždaug 1 % pseudoefedrino metabolizuojama kepenyse vykstant N-demetilinimui. Pusinės eliminacijos laikas suaugusiųjų organizme – 4,3-7 val. Pseudoefedrinas išsiskiria per inkstus. Pseudoefedrino ekskrecija priklauso nuo šlapimo pH. Kai pH>7, pseudoefedrinas dideliu mastu reabsorbuojamas inkstų kanalėliuose, o klirensas priklauso nuo šlapimo tėkmės greičio.

Dekstrometorfanas greitai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Dekstometorfano pavartojus per burną, kosulį slopinantis jo poveikis pasireiškia po 15 - 30 minučių. Didžiausia dekstrometorfano koncentracija serume atsiranda po 2,5 valandos. Išgėrus vienkartinę dozę, poveikis trunka 5 - 6 valandas. Dekstrometorfanas metabolizuojamas kepenyse vykstant oksidaciniam O- ir N-demetilinimui, o vėliau konjugacijai su gliukurono ir sieros rūgštimis. Daugiausia dekstrometorfano vykstant O-demetilinimui virsta aktyviu metabolitu dekstrorfanu, kuris slopina kosulį. Dekstrometorfano metabolizmas labai priklauso nuo genetinio polimorfizmo: priklausomai nuo fenotipo preparato metabolizmo būdai skirtingų pacientų organizme būna nevienodi. Maždaug 10 % europidų rasės Europos gyventojų organizme dekstrometorfanas metabolizuojamas lėtai, todėl jų kraujyje veikliosios medžiagos koncentracija gali būti daug didesnė (padidėja toksinio poveikio pavojus). Per 24 valandas daugiau kaip 85 % per burną pavartoto dekstrometorfano išsiskiria su šlapimu laisvų ir konjuguotų metabolitų pavidalu, labai maža dalis – nepakitusiu pavidalu. Dekstrometorfano pusinės eliminacijos laikas yra 1,4 - 3,9 valandos, dekstrorfano – 3,4 - 5,6 valandos.

Ypatingosios populiacijos

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, nustatytas paracetamolio metabolitų kaupimasis, maždaug 1,5 karto didesnė maksimali pseudoefedrino koncentracija (Cmax) bei maždaug 3-12 kartų ilgesnis pusinės eliminacijos laikas.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Sunkiomis kepenų ligomis sergantiems pacientams reikšmingai (maždaug 75 proc.) pailgėja paracetamolio pusinės eliminacijos laikas.

Žindyvės

Žinoma, kad pseudoefedrinas išsiskiria į žindyvės pieną; veikliosios medžiagos koncentracija žindyvės piene du-tris kartus viršija koncentraciją plazmoje.

Paracetamol/Pseudoephedrine hidrochloride/Dextromethorphan hydrobromide Corpus Medica plėvele 15 dengtos tabletės

4.3. KLINIKINĖ FARMAKODINAMIKA

Paracetamolis yra fenacetino darinys, turintis analgetinį ir antipiretinį poveikį. Slopindamas arachidono rūgšties ciklooksigenazę, jis neleidžia formuotis prostaglandinams centrinėje nervų sistemoje (CNS). Dėl to susilpnėja jautrumas mediatorių (pvz., kininų ir serotonino) poveikiui, kuris pasireiškia skausmo slenksčio padidėjimu. Sumažėjusi prostaglandinų koncentracija pogumburyje sukelia antipiretinį poveikį. Paracetamolio analgetinis poveikis panašus į NVNU. Tačiau palyginti su pastaraisiais, paracetamolis neslopina periferinės prostaglandinų sintezės. Todėl jis neturi antiuždegiminių savybių ir nesukelia NVNU būdingo šalutinio poveikio. Paracetamolis, priešingai nei salicilatai, neturi įtakos rūgščių bei šarmų balansui, taip pat neveikia kraujo plokštelių agregacijos.

Pseudoefedrinas yra simpatikomimetinis aminas, kuris tiesiogiai ir netiesiogiai veikia adrenerginius receptorius. Jis agonistiškai veikia širdyje ir bronchų lygiuosiuose raumenyse esančius beta adrenoreceptorius bei alfa adrenoreceptorius, be to, ši veiklioji medžiaga veikia ir netiesiogiai (skatina nervinį signalą perduodančios medžiagos norepinefrino atsipalaidavimą iš adrenerginių neuronų). Pseudoefedrino paburkimo šalinamąjį poveikį lemia tiesioginis agonistinis jo poveikis kvėpavimo takų gleivinės kraujagyslių lygiųjų raumenų alfa adrenoreceptoriams. Susiaurėjus išsiplėtusioms arteriolėms, sumažėja nosiaryklės kraujotaka ir edema, todėl mažėja nosies gleivinės paburkimas ir sekrecija. Pseudoefedrinas beta adrenoreceptorius stimuliuoja žymiai silpniau už efedriną. Pseudoefedrinas šiek tiek stimuliuoja CNS. Gydomosios pseudoefedrino dozės beveik nedidina kraujospūdžio.

Dekstrometorfanas yra kodeino analogo levorfanolio D izomeras. Jo poveikis centrinis -dekstrometorfanas veikia kosulio centrą (didina kosulio slenkstį), todėl įprasto peršalimo atveju silpnina ryklės suerzinimo sukeliamą neproduktyvų kosulį. Dekstrometorfano kosulio slopinamasis poveikis panašus į kodeino, tačiau dekstrometorfanas reikšmingai nemalšina skausmo, neslopina kvėpavimo centro ir nesukelia priklausomybės.

4.4. KLINIKINIS SAUGUMAS

Klinikinėje santraukoje cituojamų klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad visos vaistinio preparato medžiagos, vartojamos rekomenduojamomis dozėmis, yra gerai toleruojamas, o sukeliami nepageidaujami poveikiai dažniausiai yra lengvi ir praeina savaime. Literatūroje aprašomi tokie nepageidaujami veikliųjų vaistinio preparato medžiagų poveikiai.

Paracetamolis

Padidėjęs jautrumas. Padidėjusios jautrumo reakcijos paracetamoliui yra retos ir duomenų apie tai literatūroje yra labai mažai. Yra duomenų apie odos reakcijas (niežulį, dilgėlinę, makulopapulinį išbėrimą ir kitas alergines reakcijas ( ryklės edemą, angioneurozinę edemą), bronchų spazmą (analgetikų sukelta astma).

Hematologinės reakcijos. Labai retai pasitaiko kraujo diskrazijos, įskaitant trombocitopeniją, agranulocitozę ir leukopeniją (vartojant paracetamolio didelėmis dozėmis ilgai). Hepatotoksiškumas. Paracetamolis gali sukelti kepenų funkcijos sutrikimą.

Pseudoefedrinas

Psedoefedrinas nedažnai sukelia nepageidaujamus poveikius. Sunkūs nepageidaujami poveikiai pasitaiko retai. Kai kuriems pacientams pseudoefedrinas gali sukelti centrinės nervų sistemos sudirginimą, pasireiškiantį miego sutrikimu ir labai retais atvejais haliucinacijomis. Pavieniais atvejais gali pasireikšti šlapimo susilaikymas, ypač asmenims, kurių prostata padidėjusi.

Dekstrometorfanas

Dekstrometorfanas retai sukelia nepageidaujamus poveikius. Dažniausiai pasireiškia šalutinis poveikis virškinimo traktui (vidurių užkietėjimas, viduriavimas, skrandžio negalavimas), nervų sistemai, širdies ir kraujagyslių sistemos veiklai.

Saugumas ypatingoms populiacijoms

Vaikų populiacija

Paracetamol/Pseudoephedrine hidrochloride/Dextromethorphan hydrobromide Corpus Medica plėvele 16 dengtos tabletės

Įprastinė vaikams vartojama dozė siekia 15 mg/kg kūno svorio, todėl vaistinių preparatų, kurių vienoje dozėje yra 500 mg paracetamolio, yra netinkai vartoti jaunesniems nei 12 metų vaikams.

Pacientai, kurių kepenų ar inkstų funkcija sutrikusi

Sergantiesiems aktyviu hepatitu arba sunkiu kepenų nepakankamumu dėl kitos priežasties, paracetamolio vartojimas draudžiamas. Tokių pacientų organizme paracetamolio pusinės eliminacijos laikas gali pailgėti. Sunkiu inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams paracetamolio vartojimas draudžiamas.

Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Paracetamolis laikomas saugiu vaistiniu preparatu, tinkamu vartoti nėštumo metu, tačiau šio vaistinio preparato vartojimo nėštumo ir žindymo laikotarpiu saugumas nepriimtinas dėl sudėtyje esančio dekstrometorfano. Yra duomenų, rodančių, kad nėštumo metu vartojant dekstrometorfano, naujagimiui gali pasireikšti kvėpavimo slopinimas.

Pseudoefedrinas prasiskverbia per placentą. Nors teratogeninis pseudoefedrino poveikis nėra nustatytas, jo atmesti negalima. Tai reiškia, kad nėštumo metu, ypač pirmais nėštumo mėnesiais, šio vaisto vartoti negalima. Pseudoefedrinas išsiskiria į žindyvės pieną.

Šio vaistinio preparato vartojimo nėštumo ir žindymo laikotarpiu saugumas nepriimtinas dėl sudėtyje esančių dekstrometorfano ir pseudoefedrino.

Saugumas, susijęs su vaistų sąveika ir kitokia sąveika

Vaistinio preparato negalima vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra paracetamolio, dekstrometorfano, pseudoefedrino ar kitų simpatikomimetikų. Negalima vartoti kartu su monoaminooksidazės inhibitoriais (MAOI) ir 2 savaites po jų vartojimo nutraukimo. Paracetamolio vartojant kartu su MAO inhibitoriais, gali pasireikšti sujaudinimas ir karščiavimas.

PCS tiksliai įvardintos visos galimos sąveikos.

• FARMAKOLOGINIO BUDRUMO IR RIZIKOS VALDYMO SISTEMOS

Farmakologinio budrumo ir rizikos valdymo sistemos kompanijoje įdiegtos ir veikia tinkamai.

• KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

Kadangi vaistinis preparatas teikiamas registracijai pagal 2001/83/EC direktyvos 10 a straipsnį (pripažintas medicininis vartojimas), nuosavų vaistinio preparato veiksmingumo tyrimų pareiškėjas nepateikia. Vaistinio preparato veiksmingumas grindžiamas publikuotais literatūros duomenimis.

Klinikinėje santraukoje pateikta veiksmingumo tyrimų apžvalga, bibliografiniais duomenimis grindžianti paracetamolio, fenilefrino ir askorbo rūgšties derinio veiksmingumą peršalimo ir gripo bei į jį panašių ligų simptominiam gydymui.

Rinkodaros teisei gauti teikiamos indikacijos.

Peršalimo ar gripo simptomų (galvos, raumenų, sąnarių, gerklės skausmo, nosies gleivinės sekrecijos ir užburkimo, dirginančio kosulio ir karščiavimo) lengvinimas.

Veiksmingumo tyrimų duomenų, pagrindžiančių pareiškėjo teikiamas indikacijas, pakanka.

Teikiamą indikacijų formuluotę reikia tik nežymiai pakoreguoti redakciniu požiūriu (korekcijos nurodytos elektroninėje RPP dokumento versijoje peržiūros formatu).

Vaistinių preparatų derinių, skirtų peršalimo ar gripo simptomų gydymui sudėtyje dažnai būna skausmą malšinantys ir karščiavimą mažinantys vaistiniai preparatai (paracetamolis, acetilsalicilo rūgstis), kosulį slopinanti veiklioji medžiaga (dažniausiai dektrometorfanas) ir dekongestantai (pseudoefedrinas. Tokių veikliųjų medžiagų deriniai dažnai vartojami klinikinėje praktikoje. Klinikinėje apžvalgoje aprašyti palyginamųjų skirtingos sudėties peršalimo gydymui skirtų vaistinių preparatų veiksmingumo tyrimų duomenys, rodo, priimtiną jų veiksmingumą, malšinant peršalimo ar gripo simptomus.

4.7. RIZIKOS IR NAUDOS SANTYKIS 4.7.1. Apibendrinantis vertinimas

Atsižvelgiant į pateiktą dokumentaciją galima daryti išvadą, kad bibliografinių duomenų, pagrindžiančių vaistinio preparato veiksmingumą ir saugumą teikiamoms indikacijos pakanka.

Paracetamol/Pseudoephedrine hidrochloride/Dextromethorphan hydrobromide Corpus Medica plėvele 17 dengtos tabletės

4.7.2. Išvada

Remiantis klinikiniais bylos duomenimis, galima daryti išvadą, kad Paracetamol/Pseudoephedrine hydrochloride/Dextromethorphan hydrobromide Corpus Medica plėvele dengtos tabletės naudos ir rizikos santykis teikiamų indikacijų požiūriu yra palankus.

• KOMENTARAI DĖL SPC, PAKUOTĖS ŽENKLINIMO, LAPELIO IR PAKUOTĖS DYDŽIO

Pastabų nėra.

• KLAUSIMAI DĖL KLINIKINĖS DALIES
• Esminiai prieštaravimai

Esminių prieštaravimų nėra.

• Kiti klausimai

Nėra.

4.10. APIBENDRINIMAS IR IŠVADA

Siūloma vaistinį preparatą Paracetamol/Pseudoephedrine hidrochloride/Dextromethorphan hydrobromide

Corpus Medica plėvele dengtos tabletės registruoti.

Registruojant siūloma tvirtinti tokias indikacijas.

Peršalimo ar gripo simptomų (galvos, raumenų, sąnarių, ryklės skausmo, nosies gleivinės sekrecijos ir užburkimo, neproduktyvaus kosulio ir karščiavimo) lengvinimas.

Vaistinio preparato klasifikacija

Paracetamol/Pseudoephedrine hidrochloride/Dextromethorphan hydrobromide Corpus Medica plėvele 18 dengtos tabletės