Mifepristone Linepharma

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Mifepristone Linepharma 200 mg tabletė

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 200 mg mifepristono.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1. skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Balta ar balkšva apskrita tabletė, 11 mm skersmens, vienoje tabletės pusėje išgraviruota MF.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

Nėštumui nutraukti Mifepristone Linepharma 200 mg tabletė ir prostaglandinai gali būti skiriami ir vartojami tik laikantis nacionalinių šalies įstatymų ir teisės aktų.

4.1 Terapinės indikacijos

Medikamentinis besivystančio gimdinio nėštumo nutraukimas iki 63-os amenorėjos dienos vėliau skiriant prostaglandino analogo.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Medikamentinis besivystančio gimdinio nėštumo nutraukimas iki 63-os amenorėjos dienos. Patvirtintas dozavimo režimas yra viena geriamoji 200 mg mifepristono dozė, kurią išgėrus, praėjus 36–48 val., per vaginam skiriama 1 mg prostaglandino analogo gemeprosto.

200 mg dozės viršyti negalima.

Vaikų populiacija

Nėra duomenų dėl vartojimo moterims iki 18 metų.

4.3 Kontraindikacijos

Šis preparatas niekada negali būti skiriamas tokiose situacijose:

• nustatytas padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai;
• lėtinis antinksčių nepakankamumas;
• gydymu nekontroliuojama astma;
• paveldėtoji eritropoezinė porfirija;
• ultragarsu ar biologiniu testu nepatvirtintas nėštumas;
• nėštumas po 63 amenorėjos dienos;
• įtariamas negimdinis nėštumas;
• kontraindikacija pasirinktam prostaglandino analogui.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

• Įspėjimai:

Kadangi specifinių tyrimų nebuvo atlikta, Mifepristone Linepharma nerekomenduojama pacientėms, kurioms nustatytas:

• inkstų nepakankamumas,
• kepenų nepakankamumas,
• mitybos sutrikimas.

Medikamentinis besivystančio gimdinio nėštumo nutraukimas

Taikant šį metodą, reikia aktyvaus pacientės dalyvavimo, todėl turite žinoti, kad:

• gydymą reikia derinti su prostaglandinu, vartojamu antro vizito metu;
• 14–21 dienų laikotarpiu po Mifepristone Linepharma suvartojimo reikia atvykti stebėjimo vizito (3-as vizitas), kurio metu tikrinama, ar vaisius pasišalino visiškai;
• taikant šį metodą, yra reikšminga nėštumo nutraukimo nesėkmės rizika, (žr. 1 skyrių), dėl kurios gali prireikti naudoti kitą nėštumo nutraukimo būdą.

Jeigu nėštumas atsirado esant įstatytai kontraceptinei spiralei, prieš skiriant Mifepristone Linepharma spiralę reikia išimti.

Vaisiaus pasišalinimas gali įvykti prieš tai, kai pavartosite prostaglandiną (maždaug 3 % atvejų). Tai nėra priežastis neatvykti į kontrolinį vizitą, skirtą patikrinti, ar vaisius pasišalino visiškai ir gimdos išsivalymą.

Reikia įvertinti į su šiuo būdu susijusius pavojus, kurie turi būti išaiškinti moteriai.

Nepavykęs vaisiaus pasišalinimas

Dėl nesėkmingo vaisiaus pasišalinimo pavojaus, kuris yra reikšmingas ir siekia 7,6 % atvejų, kontrolinis vizitas yra privalomas, siekiant patikrinti, ar pasišalinimas įvyko.

Retais atvejais, kai vaisius visiškai nepasišalina, gali prireikti chirurginės revizijos.

Šio būdo veiksmingumas tolygiai ir nuosekliai mažėja didėjant moters amžiui.

Kraujavimas

Pacientė turi būti informuota apie ilgalaikį vaginalinį kraujavimą (vidutiniškai nuo 10 iki 16 dienų po Mifepristone Linepharma suvartojimo), kuris gali būti gausus. Kraujavimas vyksta beveik visais atvejais ir tai jokiu būdu nėra visiško vaisiaus pasišalinimo įrodymas. (Žr. 4.8 skyrių).

Pacientė turi būti informuota nevažiuoti toli nuo centro, kuris skyrė vaistą, kol nebus užregistruotas visiškas vaisiaus pasišalinimas. Ji gaus išsamias instrukcijas apie tai, su kuo kilus problemoms turi susisiekti ir kur vykti, ypač itin gausaus vaginalinio kraujavimo atveju.

14–21 dienų laikotarpiu po mifepristono suvartojimo turi įvykti stebėjimo vizitas, skirtas tinkamomis priemonėmis (klinikine apžiūra, ultragarsu ir beta-hCG matavimu) patikrinti, ar vaisius visiškai pasišalino ir vaginalinis kraujavimas baigėsi. Nuolatinio (net ir nestipraus) kraujavimo atveju po kontrolinio vizito, po kelių dienų reikia patikrinti ar jis baigėsi.

Įtariant besitęsiantį nėštumą gali tekti atlikti papildomą tyrimą ultragarsu, siekiant įvertinti jo gyvybingumą.

Šiuo metu esantis vaginalinis kraujavimas gali reikšti ne iki galo įvykusį abortą arba nepastebėtą negimdinį nėštumą, tokiu atveju reikia numatyti atitinkamą gydymą.

Jeigu po kontrolinio vizito diagnozuojamas tebesitęsiantis nėštumas, moteriai bus siūloma jį nutraukti kitu būdu.

Kadangi taikant medikamentinį nėštumo nutraukimą gausus kraujavimas, dėl kurio reikia atlikti hemostatinį išgrandymą, pasitaiko 5 % atvejų, ypatingą dėmesį reikia skirti pacientėms, turinčioms hemostatinių sutrikimų dėl hipokoaguliacijos ar sergančių anemija. Sprendimas taikyti medikamentinį arba chirurginį būdą turi būti priimtas pasitarus su specializuotais konsultantais, atsižvelgiant į hemostatinio sutrikimo pobūdį ir anemijos lygį.

Infekcija

Buvo pranešta apie labai retus mirtino toksinio šoko, sukelto Clostridium sordellii endometrito, pasireiškusio be karščiavimo ar kitų akivaizdžių infekcijos simptomų, atvejus atlikus medikamentinį nėštumo nutraukimą pavartojus 200 mg mifepristono, po kurio buvo taikytas neleistinas vaginalinis geriamų misoprostolio tablečių vartojimas. Gydytojai turi žinoti šią potencialią mirtiną komplikaciją.

Visais atvejais

Vartojant Mifepristone Linepharma reikia nustatyti kraujo grupių rezus antigeną,, kad būtų užtikrinta rezus aloimunizacijos prevencija, o taip pat imtis kitų bendrųjų priemonių, taikomų nėštumo nutraukimo atvejais.

Klinikinių tyrimų metu tarp vaisiaus pasišalinimo ir menstruacijų atsinaujinimo pasitaikė nėštumo atvejų.

Siekiant išvengti galimo mifepristono poveikio naujam nėštumui, rekomenduojama vengti pastoti kito menstruacijų ciklo metu. Todėl po mifepristono vartojimo kiek galima anksčiau reikia pradėti naudoti patikimas kontraceptines priemones.

Įtaus ūmų antinksčių nepakankamumą, rekomenduojama vartoti deksametazoną. 1 mg deksametazono neutralizuoja 40 mg mifepristono dozę.

Dėl antigliukokortikoidinio mifepristono poveikio ilgalaikės kortikosteroidų terapijos veiksmingumas, įskaitant įkvepiamus kortikosteroidus astma sergantiems pacientams, gali sumažėti praėjus 3–4 dienoms po Mifepristone Linepharma vartojimo. Tokiu atveju terapiją reikia pakoreguoti.

Šio būdo veiksmingumas teoriškai gali sumažėti dėl antiprostaglandininių savybių turinčių nesteroidinių priešuždegiminių vaistinių preparatų (NVNU), įskaitant aspiriną (acetilsalicilo rūgštis), ypatybių. Ribotas įrodymų kiekis rodo, kad NSAID vartojimas tą pačią dieną, kai vartojamas prostaglandinas, nesilpnina mifepristono arba prostaglandino poveikio gimdos kaklelio brandinimui ar gimdos susitraukimui bei nemažina medikamentinio nėštumo nutraukimo klinikinio veiksmingumo.

Prireikus turi būti laikomasi su prostaglandino vartojimu susijusių atsargumo priemonių.

Buvo pranešta apie retus, bet sunkius širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimus suleidus prostaglandino analogo į raumenis. Dėl šios priežasties moteris su širdies ir kraujagyslių sistemos rizikos veiksniais arba kurioms nustatyta širdies ir kraujagyslių liga, gydyti reikia atsargiai.

Prostaglandino vartojimo metodas

Vartojimo metu ir tris valandas po jo pacientė turi būti stebima gydymo centre, kad nebūtų praleistas galimas ūmus prostaglandino vartojimo poveikis. Gydymo centre turi būti tinkama medicininė įranga.

Išleidžiant iš gydymo centro visoms moterims pagal poreikį turi būti duota tinkamų vaistinių preparatų ir suteikti išsamūs patarimai dėl galimų požymių ir simptomų, kuriuos ji gali patirti, bei nurodyta kaip tiesiogiai paskambinti arba atvykti į gydymo centrą.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimų neatlikta.

Kadangi CYP3A4 metabolizuoja šį vaistą, gali būti, kad ketokonazolas, itrakonazolas, eritromicinas ir greipfrutų sultys slopins jo metabolizmą (padidinant mifepristono kiekį serume). Be to, rifampicinas, deksametazonas, jonažolė ir kai kurie antiepilepsiniai vaistiniai (fenitoinas, fenobarbitalis, karbamazepinas) gali paveikti mifepristono metabolizmą (sumažindami mifepristono kiekį serume).

Remiantis slopinimo in vitro informacija, kartu vartojant mifepristoną gali padidėti vaistinių preparatų, kurie yra CYP3A4 substratu, kiekis serume. Dėl lėtos mifepristono eliminacijos tokia sąveika gali būti stebima ilgą laiką po jo vartojimo. Todėl reikia būti atsargiais vartojant mifepristoną kartu su vaistiniais preparatais, kurie yra CYP3A4 substratai, ir turinčiais siaurą terapinį diapazoną, įskaitant tam tikras medžiagas, vartojamas taikant bendrąją anesteziją.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Gyvūnams (žr. 5.3 skyrių) nėštumą nutraukiantis mifepristono poveikis trukdo tinkamai įvertinti bet kokį teratogeninį molekulės poveikį.

Taikant ikiabortines dozes buvo stebėti atskiri malformacijų atvejai triušiams, bet ne žiurkėms ar pelėms, kur tokių atvejų buvo per mažai, kad jie galėtų būti laikomi reikšmingais arba priskirtinais mifepristonui.

Tyrimuose su žmonėmis keli atvejai, apie kuriuos buvo pranešta, neleidžia įvertinti priežastingumo tikimybės siejant su vien mifepristoną arba kartu su prostaglandinu. Todėl duomenų nepakanka, kad būtų galima nustatyti, ar molekulė yra teratogeniška žmonėms (žr. 4.8 skyrių).

Todėl:

• pacientė turi būti informuota, kad dėl nesėkmingo medikamentinio nėštumo nutraukimo rizikos bei dėl nežinomos rizikos vaisiui, kontrolinis vizitas yra privalomas (žr. 4 skyrių).
• jeigu kontrolinio vizito metu bus diagnozuota, kad šiuo būdu nėštumo nutraukti nepavyko, (pacientė nėščia ir vaisius gyvybingas) ir jeigu pacientė vis dar sutinka, nėštumas turi būti nutrauktas taikant kitą būdą.

Jeigu pacientė nebenori nutraukti nėštumo, turima per mažai duomenų, kad būtų galima pagrįsti sisteminį paveikto nėštumo nutraukimą. Tokiu atveju turi būti užtikrintas kruopštus nėštumo stebėjimas ultragarsu.

Žindymas

Mifepristonas yra liopofilinis junginys ir teoriškai gali išsiskirti į motinos pieną. Tačiau turimų duomenų kiekis yra ribotas. Todėl reikia vengti vartoti Mifepristone Linepharma žindymo metu.

Vaisingumas

Trijų savaičių tyrimo metu vartojamos mažesnės nei klinikinė dozės slopino žiurkių lytinį aktyvumą. Šis simptomas praėjo per kitas 2–3 savaites ir paskesnio poveikio reprodukcijai nustatyta nebuvo.

Duomenų apie veikliosios medžiagos mifepristono poveikį žmonių vaisingumui nėra.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Užregistruotų nepageidaujamos mifepristono reakcijų, suklasifikuotų pagal dažnį ir organų sistemos klasę, santrauka pateikta šioje lentelėje:

* Įskaitant pranešimus apie pavienius atvejus

Kraujavimas yra beveik nuolatinė procedūros dalis, nepriklausomai nuo to, ar vartojamas prostaglandinas ir bet kokiu nėštumo laikotarpiu, nors jis paprastai yra tuo gausesnis, kuo vėlesnė yra nėštumo stadija. Jis gali pasireikšti pavartojus vien mifepristono. Gausus kraujavimas dažnai reiškia nepilną pasišalinimą, po kurio maždaug 5 procentais atvejų prireikia chirurginės procedūros. Nuo 0,5 iki 1 procento atvejų gali prireikti kraujo perpylimo.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Perdozavimo atvejų nenustatyta.

Nurijus didelį kiekį gali pasireikšti antinksčių nepakankamumo požymių. Atsiradus ūmios intoksikacijos požymiams gali prireikti specialisto gydymo, įskaitant deksametazono vartojimą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti lytiniai hormonai ir reprodukcinės sistemos moduliatorius / antiprogestogenas. ATC kodas – GO3XB01

Mifepristonas yra sintetinis steroidas pasižymintis antiprogestogeniniu poveikiu,, kuris pasireiškia dėl konkurensijos su progesteronu dėl progesterono receptorių.

Vartojant dozes nuo 3 iki 10 mg/kg per burną, jis sustabdo endogeninio arba egzogeninio progesterono poveikį įvairioms gyvūnų rūšims (žiurkėms, pelėms, triušiams ir beždžionėms). Šis poveikis pasireiškė graužikams nėštumo nutraukimo forma.

Jeigu pacientė vartoja didesnes arba lygias 1 mg/kg dozes, mifepristonas sustabdo progesterono poveikį endometriumui ir miometriumui. Nėštumo metu miometriumas tampa jautresnis sustraukimus sukeliančio prostaglandino poveikiui. Pirmojo trimestro metu išankstinis gydymas mifepristonu leidžia išplėsti ir atverti gimdos kaklelį. Nors pagal klinikinius duomenis nustatyta, kad mifepristonas palengvina kaklelio atsivėrimą, nėra duomenų, rodančių, kad dėl to sumažėja anksčiau ar vėliau pasireiškusių išplėtimo procedūros komplikacijų kiekis.

Jei nėštumo ankstyvo nutraukimo atveju mifepristonas vartojamas kartu su prostaglandino analogu, procedūros sėkmė padidėja ir nėštumas nutraukiamas greičiau.

Klinikinių tyrimų rezultatai šiek tiek skiriasi atsižvelgiant į vartojamą prostaglandiną ir vartojimo laiką.

Kai 1 mg vaginalinio gemeprosto vartojama po 200 mg mifepristono, veiksmingo nėštumo nutraukimo procentas nuo 57 iki 63 amenorėjos dienos yra 92,4 % (95 % patikimumo intervalas: 89,6–94,7 %)

Nepavykęs nėštumo nutraukimas susijęs su nepilnu abortu arba nenutrūkusiu nėštumu: praktiškai, nepriklausomai nuo nepavykusio nutraukimo pobūdžio, tokiu atveju turi būti taikoma chirurginė procedūra (vakuuminis išsiurbimas arba praplėtimas ir išgrandymas).

Mifepristonas prisijungia prie gliukokortikoidų receptorių. Gyvūnams 10–25 mg/kg dozės slopina deksametazono veikimą Žmogui antigliukortikoidinis poveikis pasireiškia, skiriant dozes, lygias arba didesnes už 4,5 mg/kg, kompensatoriškai didėjant AKTH ir kortikozolio koncentracijai. Gliukokortikoidų biologinis aktyvumas (GBA) gali būti slopinamas keletą dienų po vienos mifepristono 200 mg dozės paskyrimo, nutraukiant nėštumą. Klinikinis poveikis išlieka neaiškus, tačiau jautrioms moterims gali sustiprėti vėmimas ir pykinimas.

Mifepristonas pasižymi silpnu antiandrogeniniu poveikiu, kuris pasireiškia tik gyvūnams, ilgą laiką skiriant labai dideles dozes.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Išgėrus vieną 200 mg mifepristono dozę, ji greitai absorbuojama. Maksimali 2,7 mg/l koncentracija pasiekiama po 0,75 val. (49 subjektų duomenys). Mifepristono eliminacijos pusperiodis yra 38,3 val

Yra netiesinės dozės – atsako mifepristono priklausomybė. Po pasiskirstymo fazės, eliminacija iš pradžių vyksta lėtai, pusperiodis yra maždaug 12–72 val., vėliau koncentracija mažėja greičiau, pusinės eliminacijos periodas yra 18 valandų. Taikant radijo receptorių analizės metodikas, galutinis pusperiodis siekia 90 valandų, įskaitant visus mifepristono metabolitus, kurie gali prisijungti prie progesterono receptorių.

Skiriant mažas mifepristono dozes (20 mg geriamojoje arba į veną leidžiamoje formoje), absoliutus biologinis prieinamumas siekia 69 %.

Plazmoje 98 % mifepristono susijungia su plazmos baltymais: su albuminais ir daugiausia su alfa-1-rūgščiais glikoproteinais (AAG), su kuriais jungtį galima prisotinti. Dėl šios specifinės jungties mifepristono pasiskirstymo tūris ir plazmos klirensas yra atvirkščiai proporcingi ARG koncentracijai plazmoje.

17- propinilo grandinės N-mono ir di-demetilinimas ir terminalinis hidroksilinimas yra pirminiai kepenų oksidacinio metabolizmo keliai. Metabolitai aptinkami plazmoje praėjus 1 valandai po mifepristono nurijimo. Metabolitų afinitetas progesterono receptoriams sudaro maždaug 10–20 % mifepristono afiniteto ir nėra žinoma, ar jie dalyvauja farmakologiniame mifepristono poveikyje.

In vitro CYP3A4 pasireiškia kaip izoenzimas,kuris visų pirma atsako už mifepristono demetilinimą ir hidroksilinimą žmogaus kepenų mikrosomose. CYP3A4 pakeičia progesteronu ir midazolamu slopinamo metabolitų formavimąsi iki 77 %. Kiti izoenzimai (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1) aiškiai neparodė poveikio mifepristono metabolizmui.

Paskyrus 600 mg žymėtą dozę mifepristono, 10 % bendrojo radioaktyvumo pasišalina su šlapimu ir 90 % su išmatomis.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Atlikus iki 6 mėnesių triukmės toksikologinius tyrimus su žiurkėmis ir beždžionėmis, mifepristono sukeltas poveikis buvo susijęs su jo antihormoniniu (antiprogesteroniniu, antigliukortikoidiniu ir antiandrogeniniu) veikimu.

Atlikus reprodukcinio toksiškumo tyrimus, mifepristonas veikė kaip stipriai veikianti abortą sukelianti priemonė. Su pelėmis, kurios išgyveno po to, kai fetaliniu laikotarpiu buvo veikiamos mifepristonu, šio vaisto teratogeninis poveikis nebuvo pastebėtas. Su triušiais, kurie išgyveno po vaisto paskyrimo fetaliniu laikotarpiu, pasitaikė atskirų apsigimimų atvejų (kaukolės skliauto, smegenų ir nugaros smegenų). Vaisiaus anomalijų skaičius nebuvo statistiškai reikšmingas, nebuvo stebėta dozės–atsako priklausomybė. Tiriant beždžiones, vaisių, išlikusių gyvų po abortą sukeliančio mifepristono poveikio, skaičius buvo nepakankamas, kad būtų galima vertinti ir daryti išvadas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kukurūzų krakmolas

Povidonas

Mikrokristalinė celiuliozė

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Magnio stearatas

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Lizdinę plokštelę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PVDC / aliuminio lizdinė plokštelė, kurioje yra 1 tabletė.

Pakuotės po 1 tabletę ir 30 tablečių (gydymo įstaigoms skirta pakuotė).

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.