ANKSTI PRADĖTOS INTENSYVIOS GLIKEMIJOS KOREKCIJOS, DIAGNOZAVUS 2 TIPO CUKRINĮ DIABETĄ, SVARBA:
10 METŲ STEBĖJIMO REZULTATAI
ĮVADAS
Seniai žinoma, kad atkakliai ir nuolat siekiant tikslinės glikemijos, reikšmingai pagerėja 2 tipo cukriniu diabetu (CD) sergančių pacientų sveikatos būklė (1–3). Be hiperglikemijos, sergantys 2 tipo CD turi daugybę kitų sveikatos problemų – tai dislipidemija, hipertenzija, nutukimas, hiperkoaguliacinė būklė, audinių atsparumas insulinui. Gydant jas taip pat siekiama maksimaliai koreguoti. Tikslinės glikemijos, kuri artima nesergančių CD glikemijai, palaikymas pripažintas svarbiu veiksniu, mažinančiu diabetinių mikrovaskulinių komplikacijų (retinopatijos, nefropatijos ir neuropatijos) vystymąsi sergant 1 tipo CD (4, 5), tačiau to nepakanka sergantiems 2 tipo CD (6–8). Siekiant sumažinti širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) riziką sergantiems 1 tipo CD, tikslinga siekti kuo mažesnės glikuoto hemoglobino (HbA1c) koncentracijos, tačiau sergantiems 2 tipo CD to irgi maža (9–13). Todėl labai svarbu 2 tipo CD pradėti laiku ir tinkamai intensyviai gydyti.
UKPDS (angl. United Kingdom Prospective Diabetes Study) – atsitiktinių imčių, perspektyvinis, daugiacentris tyrimas, kurį atlikus paaiškėjo, kad, naujai 2 tipo CD susirgusiems pacientams intensyviai mažinant glikemiją reikšmingai sumažėja mikrovaskulinių komplikacijų ir 16 proc. – miokardo infarkto (MI) rizika (6). Pacientų, kurie buvo pradėti gydyti metforminu, MI rizika reikšmingai sumažėjo net 39 proc. (p=0,01), o bendras mirštamumas – 36 proc. (p=0,01) (14). Tokie tyrimo UKPDS rezultatai, paskelbti dar 1998 m., labai pakeitė CD gydymo rekomendacijas (15, 16).
Tačiau kasdienėje klinikinėje praktikoje retai pavyksta taip kruopščiai gydyti ir stebėti pacientus kaip klinikinių tyrimų metu. Todėl iškyla klausimas, ar tyrimo metu gauti teigiami rezultatai išlieka grįžus prie įprastinio gydymo. Yra duomenų, kad anksti pradėtas intensyvus glikemiją mažinantis gydymas net ir vėliau, tęsiant ne tokį intensyvų gydymą, sumažina makrovaskulinių diabeto komplikacijų riziką 1 tipo ir 2 tipo CD sergantiems pacientams. Šis poveikis nepriklauso nuo gliukozės koncentracijos svyravimo, kraujospūdžio ir lipidų koncentracijos kraujyje pokyčių, todėl manoma, kad svarbiausią vaidmenį atlieka anksti pagerėjusi gliukozės apykaita (17, 18). Tai patvirtina tyrimo UKPDS pacientų 10 metų stebėjimo rezultatai, vertinant anksti pradėtos intensyvios glikemijos korekcijos įtaką makrovaskulinių komplikacijų rizikai.
TRUMPAI APIE TYRIMĄ UKPDS IR 10 METŲ STEBĖJIMO LAIKOTARPĮ
Tyrimo UKPDS pacientų atranka truko nuo 1987 iki 1991 metų (19). Jame dalyvavo 5102 pacientai, kuriems pirmą kartą diagnozuotas 2 tipo CD. Po 3 mėn. pradinio gydymo dieta periodo 4209 pacientams, kurių glikemija buvo padidėjusi, bet neviršijo 15 mmol/l, atsitiktinių imčių būdu toliau glikemija koreguota tik dieta arba intensyviu gydymu: sulfanilkarbamido preparatais ar insulinu, arba metforminu (pacientams, kurių realus kūno svoris buvo >120 proc. idealaus). Nuo 1997 m., kai buvo baigtas tyrimas, pacientai grįžo į ankstesnes gydymo įstaigas. Toliau jiems nebuvo privalu gydytis taip, kaip tyrimo metu, tačiau juos 5 metus kasmet apžiūrėdavo UKPDS tyrėjai, matuodavo glikemiją, arterinį kraujo spaudimą, nustatydavo glikuoto hemoglobino HbA1c, kreatinino koncentraciją. Pacientai atsakė į Europos gyvenimo kokybės klausimyno European Quality of Life–5 Dimensions (EQ-5D) klausimus (20). Toliau iki 2007 m. kas 3 metus jie buvo tiriami anketomis.
UKPDS tyrėjų vertintos klinikinės baigtys:
• bet kokia su diabetu susijusi nepalanki išeitis (staigi mirtis, mirtis dėl hiperglikemijos ar hipoglikemijos, mirtinas ar nemirtinas miokardo infarktas, krūtinės angina, širdies nepakankamumas, mirtinas ar nemirtinas insultas, inkstų funkcijos nepakankamumas, galūnių amputacija, stiklakūnio kraujosruva, tinklainės fotokoaguliacija, aklumas viena akimi, kataraktos operacija);
• CD nulemta mirtis (nuo miokardo infarkto, insulto, periferinės kraujagyslių ligos, inkstų ligos, hiperglikemijos ar hipoglikemijos, staigi mirtis);
• mirtis dėl bet kokių priežasčių, miokardo infarktas, insultas, periferinių arterijų liga (mažiausiai vieno piršto amputacija ar mirtis dėl periferinių kraujagyslių ligos), mikrovaskulinė liga (stiklakūnio kraujosruva, tinklainės fotokoaguliacija ar inkstų funkcijos nepakankamumas).
INTENSYVIOS GLIKEMIJOS KONTROLĖS IŠLIEKAMASIS POVEIKIS
10 stebėjimo metų laikotarpiu gydymą sulfanilkarbamido dariniais ar insulinu baigė 1010 pacientų, metforminu – 136, o dieta – 379. Sulfanilkarbamido ir insulino grupėje pacientų HbA1c ir alkio glikemija buvo statistiškai reikšmingai mažesnė (p<0,001), palyginti su dietos grupe, tačiau padidėjo jų kūno masė (p=0,01) ir kūno masės indeksas (KMI) (p=0,005). Didesnė intensyviai gydytų pacientų dalis (64 proc.) ir toliau gydėsi geriamaisiais glikemiją mažinančiais vaistais ar/ir insulinu, palyginti su 46 proc. gavusių dietą.
Bendras dalyvių mirštamumas per 10 stebėjimo metų buvo 44 proc., dažniausia priežastis – ŠKL (51,5 proc.) ir piktybiniai navikai (24,2 proc.). Pradiniai glikemijos mažinimo skirtumai, buvę tyrimo pradžioje, po 5 metų išnyko, 5 proc. pacientų gydėsi vien dieta, 46 proc. gėrė glikemiją mažinančius vaistus, o 49 proc. skirtas kartu arba vien tik insulinas. HbA1c koncentracijos tarp intensyvaus gydymo ir gydymo dieta grupių skirtumas išnyko po 1 metų, ji visose grupėse sumažėjo panašiai (1 pav. A ir B). Tarp grupių nebuvo užfiksuota kūno masės pokyčių skirtumų (2 pav. A ir B), taip pat lipidų koncentracijos kraujyje bei arterinio kraujospūdžio skirtumų.
1 pav. Vidutinės glikuoto hemoglobino koncentracijos kitimas stebėjimo laikotarpiu sulfanilkarbamido/insulino grupėje (A) ir metformino grupėje (B), palyginti su įprastinio gydymo (dieta) grupe
Glyceated Hemoglobin (%) – Glikuotas Hb (%)
Conventional therapy – Gydymas dieta
Sulfanylurea – insulin – Sulfanilkarbamido dariniai ir insulinas
Metformin – Metforminas
2 pav. Svorio kitimas stebėjimo laikotarpiu sulfanilkarbamido/insulino grupėje (A) ir metformino grupėje (B), palyginti su įprastinio gydymo (dieta) grupe[H1]
Body Weight (%) – Svoris (kg)
Conventional therapy – Gydymas dieta
Sulfanylurea – insulin – Sulfanilkarbamido dariniai ir insulinas
Metformin – Metforminas
Vertinant nepalankias klinikines išeitis tyrimo UKPDS metu, sulfanilkarbamido ir insulino grupėje nustatytas statistiškai reikšmingas bet kokių su diabetu susijusių ir atskirai mikrovaskulinių komplikacijų dažnio sumažėjimas. Po 10 metų stebėjimo bet kokių su CD susijusių nepalankių klinikinių išeičių dažnis šioje grupėje buvo mažesnis 9 proc. (p=0,04), o mikrovaskulinių komplikacijų – 24 proc. (p=0,001), palyginti su gydymo dieta grupe. Be to, stebėjimo laikotarpiu nustatyta, kad gydant sulfanilkarbamido dariniais/insulinu 17 proc. (p=0,01) sumažėjo su diabetu susijęs mirštamumas, 15 proc. (p=0,01) – MI dažnis, 13 proc. (p=0,007) – bendras mirštamumas (3 pav., A–D). Statistiškai reikšmingo insulto ir periferinių kraujagyslių ligos rizikos sumažėjimo nei tyrimo UKPDS, nei stebėjimo po jo metu neužfiksuota.
Metformino grupėje tyrimo UKPDS metu užfiksuotas statistiškai reikšmingas bet kokių su diabetu susijusių nepalankių klinikinių išeičių, mirties nuo CD, MI ir bendro mirštamumo sumažėjimas, palyginti su dieta gydytų antsvorio turinčių pacientų grupe. Po 10 metų stebėjimo bet kokių su diabetu susijusių nepalankių klinikinių išeičių dažnis metformino grupėje buvo 21 proc. mažesnis (p=0,01), MI rizika – 33 proc. mažesnė (p=0,005), o bendras mirštamumas – 27 proc. mažesnis (p=0,002), palyginti su gydymo dieta grupe. Mikrovaskulinių komplikacijų, insulto ar periferinių kraujagyslių ligos rizikos nei pradiniu tyrimo UKPDS, nei stebėjimo laikotarpiu statistiškai reikšmingo sumažėjimo neužfiksuota.
APTARIMAS
Per 10 stebėjimo metų, baigus tyrimą UKPDS, paaiškėjo, kad anksti pradėta intensyvi sergančių 2 tipo CD glikemijos kontrolė išliko naudinga net ir po to, kai pacientai grįžo į įprastas gyvenimo ir gydymo sąlygas. Nauda išliko nepaisant anksti išnykusio HbA1c koncentracijos skirtumo tarp intensyvaus gydymo ir įprastinio gydymo (dieta) grupių. Taigi, ilgalaikis glikemijos kontrolės poveikis išlieka ir turi įtakos nepalankių klinikinių išeičių rizikai.
Sulfanilkarbamido darinių ir/ar insulino grupėje pradinio tyrimo metu nustatytas mikrovaskulinių komplikacijų rizikos sumažėjimas 25 proc. išliko ir stebėjimo laikotarpiu, nors abiejų grupių pacientai pradėjo vartoti panašius vaistus glikemijai mažinti, o jų HbA1c koncentracijos supanašėjo. Toks poveikis užfiksuotas ir vertinant bet kokių su diabetu susijusių nepalankių išeičių dažnį (6). Taip pat užfiksuotas reikšmingas MI ir bendro mirštamumo rizikos mažėjimas stebėjimo laikotarpiu, nors pradinio tyrimo metu šių nepalankių išeičių rizikos sumažėjimas nebuvo statistiškai reikšmingas, palyginti su gydymo dieta grupe (6).
Metformino grupėje tyrimo UKPDS metu nustatytas didelis MI rizikos (39 proc., p=0,01) ir bendro mirštamumo (36 proc., p=0,01) sumažėjimas, nors HbA1c koncentracija tarp metformino ir įprastinio gydymo grupių skyrėsi mažiau nei tarp sulfanilkarbamido/insulino ir įprastinio gydymo grupės. Toks rizikos sumažėjimas metformino grupėje išliko reikšmingas, palyginti su įprastinio gydymo grupe, ir stebėjimo laikotarpiu, nors abiejų grupių pacientai gydėsi panašiais glikemiją mažinančiais vaistais ir reikšmingų HbA1c koncentracijos skirtumų nebuvo (7). Mikrovaskulinių komplikacijų rizika metformino grupėje sumažėjo 29 proc. tyrimo UKPDS metu ir 26 proc. stebėjimo laikotarpio metu (panašiai kaip sulfanilkarbamido/insulino grupėje), tačiau sumažėjimas nebuvo statistiškai reikšmingas (galimai dėl per mažo pacientų skaičiaus).
Kitų diabeto kontrolės įtakos mikro- ir makrovaskulinėms nepalankioms išeitims įtakos tyrimų (ADVANCE (12) ir ACCORD (21)) metu tokios naudos, deja, nenustatyta. Tačiau juose dalyvavo didelės rizikos pacientai, vyresni vidutiniškai 8–12 metų, jų diabeto stažas buvo 8–10 metų, o tyrime UKPDS dalyvavo naujai diagnozuotu CD sergantys pacientai. Be to, apie trečdalis tyrimuose ADVANCE ir ACCORD dalyvavusių pacientų jau sirgo ŠKL, o UKPDS tokių buvo tik 7,5 proc. (19).
Tyrimo UKPDS rezultatai panašūs į tyrimo EDIC (17) ir po jo buvusio stebėjimo DCCT (4): tirti sergantys 1 tipo CD, be ŠKL anamnezės pacientai, jie stebėti po tyrimo iki 11 metų. Tyrimo metu nustatytas makrovaskulinių komplikacijų rizikos sumažėjimas 42 proc. (p=0,02) išliko ir stebėjimo laikotarpiu (4), o retinopatijos rizika sumažėjo, nepaisant didėjančios glikemijos (22).
Intensyvaus glikemiją mažinančio gydymo išliekamojo naudingo poveikio patofiziologinis mechanizmas nėra aiškus. Manoma, kad dėl ilgalaikės hiperglikemijos progresuoja glikozilinimo procesas ir susidarę glikozilinti baltymai skatina mikrovaskulines komplikacijas, nes net intensyviai mažinant glikemiją jie nėra linkę suirti. Tai leidžia akcentuoti anksti pradėto intensyvaus diabeto gydymo poreikį ir naudą.
APIBENDRINIMAS
Tyrimo UKPDS pacientų 10 metų stebėjimo rezultatai rodo, kad anksti pradėta intensyvi naujai 2 tipo CD susirgusių pacientų glikemijos kontrolė mažina šios ligos sukeliamų komplikacijų riziką net tada, kai po tam tikro intensyvaus laikotarpio gydymas pasidaro ne toks intensyvus. Tai rodo išliekamąją anksti pradėto intensyvaus gydymo naudą. Antsvorio turintiems pacientams, kurie tyrimo metu buvo gydyti metforminu, liekamasis naudingas glikemiją mažinantis poveikis visoms su diabetu susijusioms nepalankioms išeitims ir atskirai miokardo infarktui bei bendram mirštamumui suteikia daug vilčių kovojant su plintančia CD epidemija. Be to, metforminas dažniausiai nesukelia hipoglikemijos, gali būti saugiai skiriamas ir gliukozės toleravimo sutrikimą turintiems pacientams (23), jis nedidina svorio ar jį net mažina.
2008 m. Amerikos diabeto asociacijos ir Europos diabeto tyrimų asociacijos atnaujintose hiperglikemijos valdymo gairėse (24), nustačius 2 tipo CD, iš karto rekomenduojama keisti gyvenseną ir skirti metformino. Šis medikamentas išlieka visais I ir net II pakopos gydymo etapais (3 pav.).
Taigi, diagnozavus 2 tipo diabetą ir anksti bei veiksmingai pradėjus koreguoti glikemiją, sumažinama ne tik inkstų pažeidimo ir metabolinių diabeto komplikacijų, bet ir ligai progresuojant išsivystančių širdies bei kraujagyslių ligų, bendro mirštamumo rizika.
3 pav. Antrojo tipo cukrinio diabeto gydymo algoritmas[H2] (24)
a Neskirti glibenklamido ir chlorpropamido.
Parengė gyd. L. VAITKEVIČIŪTĖ
Gauta: 2009-02-19
Pateikta spaudai: 2009-02-28
LITERATŪRA
1. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes—2008 (Position Statement). Diabetes Care 31(Suppl. 1): S12–S54, 2008.
2. European Diabetes Policy Group: A desktop guide to type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 16:716 –730, 1999.
3. National Institute for Clinical Excellence: Clinical guidelines for type 2 diabetes mellitus: management of blood glucose/5369″>glucose [article online], 2002. Available from http://www.nice.org.uk./Guidancet/CG66.
4. Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus: the Diabetes Control and Complications Trial. N Engl J Med 329:978–986, 1993.
5. Reichard P, Nilsson B-Y, Rosenqvist U: The effect of long-term intensified insulin treatment on the development of microvascular complications of diabetes mellitus. N Engl J Med 329:304–309, 1993.
6. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood glucose/5369″>glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complication in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 352:837–853, 1998.
7. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Effect of intensive blood glucose/5369″>glucose control with metformin on complication in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 352:854–865, 1998.
8. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, et al.: Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with NIDDM: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract 28:103–117, 1995.
9. Diabetes ControlandComplications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group: Intensive diabetes therapy and carotid intima–media thickness in type 1 diabetes. N Engl J Med 348:2294 –2303, 2003.
10. Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group: Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 353:2643–2653, 2005.
11. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group: Effects of intensive glucose/5369″>glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 358:2545–2559, 2008.
12. The ADVANCE Collaborative Group: Intensive blood glucose/5369″>glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 358:2560–2572, 2008.
13. Abraira C, Duckworth WC, Moritz T: Glycaemic separation and risk factor control in the Veterans Affairs Diabetes Trial: an interim report. Diabetes Obes Metab. 29 July 2008 [Epub ahead of print].
14. Metropolitan Life Insurance Company. New weight standards for men and women. Stat Bull Metrop Insur Co 1959; 40:1–4.
15. Home PD. Impact of the UKPDS — an overview. Diabet Med 2008;25:Suppl 2:2–8.
16. Genuth S. The UKPDS and its global impact. Diabet Med 2008;25:Suppl 2: 57–62.
17. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005;22: 2643–53.
18. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:580–91.
19. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). VIII. Study design, progress and performance. Diabetologia 1991;34:877–90.
20. The EuroQol Group. EuroQol — a new facility for the measurement of healthrelated quality of life. Health Policy 1990;16:19–208.
21. The ACCORD Study Group. Effects of intensive glucose/5369″>glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545–59.
22. The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four years after a trial of intensive therapy. N Engl J Med 2000;342:381–9. [Erratum, N Engl J Med 2000;342:1376.]
23. Diabetes Prevention Program Research Group: Reduction in incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 346:393–403, 2002.
24. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Zinman B; American Diabetes Association; European Association for Study of Diabetes. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193–203. Epub 2008 Oct 22.
[H1]A ir B paveikslai – pervadinti žymėjimą
[H2]2009 Nr.1, bet reikia pakoreguoti II pakopos pavadinmą
