CELEBREX

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

CELEBREX 100 mg kietos kapsulės
CELEBREX 200 mg kietos kapsulės

2. kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Vienoje kapsulėje yra 100 mg arba 200 mg celekoksibo.

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. vaisto forma

Kieta kapsulė

CELEBREX 100 mg kapsulės ‑ nepermatomos, baltos, su mėlyna juosta ir užrašu 7767 bei 100.
CELEBREX 200 mg kapsulės ‑ nepermatomos, baltos, su auksine juosta ir užrašu 7767 bei 200.

4. klinikinĖ informacija

4.1 Terapinės indikacijos

Simptominis osteoartrito ir reumatoidinio artrito gydymas.

Skirti pacientui selektyvų COX‑2 inhibitorių galima tik įvertinus bendrą riziką asmeniškai pacientui (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Kadangi didinant celekoksibo dozę ir vartojimo trukmę gresia didesnė širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizika, reikia vartoti vaisto kiek įmanoma trumpiau ir mažiausią veiksmingą paros dozę. Būtina reguliariai įvertinti paciento, ypač sergančio osteoartritu, poreikį simptominiam gydymui ir kaip organizmas reaguoja į gydymą (žr. 4.3, 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Osteoartritas. Paprastai rekomenduojama 200 mg paros dozę gerti vieną kartą per parą arba padalyti į dvi dalis ir gerti du kartus per parą. Jeigu paciento organizmo atsakomoji reakcija per silpna, dozę padidinus iki 200 mg du kartus per parą, veiksmingumas padidėja. Jei po dviejų savaičių ligonio būklė nepagerėja, reikia apsvarstyti kitokias gydymo galimybes.

Reumatoidinis artritas. Rekomenduojama pradinę 200 mg paros dozę padalyti į dvi dalis ir gerti du kartus per parą. Jei reikia, vėliau dozę galima didinti ir vartoti 200 mg du kartus per parą. Jei po dviejų savaičių ligonio būklė nepagerėja, reikia apsvarstyti kitokias gydymo galimybes.

Didžiausia rekomenduojama dozė abiejų indikacijų atveju ‑ 400 mg per parą.

CELEBREX galima gerti ir valgant, ir nevalgius.

Senyvi pacientai (> 65 metų). Kaip ir jaunesniems suaugusiesiems, pradžioje vartojama 200 mg dozė per parą. Jei reikia, vėliau dozę galima didinti ir vartoti 200 mg du kartus per parą. Labai atsargiai preparatą reikia vartoti senyviems pacientams, kurie sveria mažiau kaip 50 kg (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas. Ligoniams, kuriems vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (albumino koncentracija kraujo serume — 25‑35 g/l), iš pradžių skiriama pusė rekomenduojamos preparato dozės. Trūksta preparato vartojimo kepenų ciroze sergantiems pacientams patirties (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius).

Inkstų funkcijos sutrikimas. Rekomenduojama atsargiai celekoksibu gydyti pacientus, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, nes stokojama tokių ligonių gydymo patirties (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikai. Vaikams celekoksibo neskirti.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei preparato medžiagai (žr. 6.1 skyrių).

Padidėjęs jautrumas sulfonamidams.

Aktyvi pepsinė opa arba kraujavimas iš virškinimo trakto (VT).

Astma, ūminis rinitas, nosies polipai, angioneurozinė edema, dilgėlinė arba kitokia alerginė reakcija, kurios buvo pavartojus acetilsalicilo rūgšties arba NVNU, įskaitant COX‑2 (ciklooksigenazės 2) inhibitorių.

Nėštumas. Preparato negalima vartoti ir vaisingo amžiaus moterims, nesinaudojančioms veiksmingu kontracepcijos metodu (žr. 4.5 skyrių). Celekoksibas sukėlė apsigimimų dviejų tirtų rūšių gyvūnams (žr. 4.6 ir 5.3 skyrius). Galima rizika nėštumo metu žmogui, nežinoma, bet jos negalima paneigti.

Žindymo laikotarpis (žr. 4.6 ir 5.3 skyrius).

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (albumino koncentracija kraujo serume <25 g/l arba ≥10 balų pagal Child-Pugh).

Kreatinino klirensas <30 ml/min.

Uždegiminė žarnų liga.

Stazinis širdies nepakankamumas (II‑IV klasės pagal NYHA).

Nustatyta išeminė širdies liga, periferinių arterijų liga ir (arba) smegenų kraujotakos liga.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Celekoksibą vartojusiems pacientams nustatyta viršutinės virškinimo trakto dalies komplikacijų, kartais mirtinų (perforacijos, opos arba kraujavimas [POK]). Rekomenduojama atsargiai preparatu gydyti pacientus, kuriems vartojant NVNU gresia didesnis virškinimo trakto komplikacijų pavojus: senyviems žmonėms, vartojantiems kartu kitų NVNU arba acetilsalicilo rūgštį arba pacientams, kurie anksčiau sirgo virškinimo trakto liga, pavyzdžiui, opalige arba VT kraujavimais.

Celekoksibą vartojant kartu su acetilsalicilo rūgštimi (net ir mažomis dozėmis) dar labiau padidėja nepageidaujamų reakcijų (virškinimo trakto opų ar virškinimo trakto komplikacijų) virškinimo trakte rizika. Ilgalaikių klinikinių tyrimų, kurių metu buvo palygintas vienu metu vartojamų COX-2 inhibitorių ir acetilsalicilo rūgšties derinio su NVNU ir acetilsalicilo rūgšties derinio vartojimu, saugumo VT duomenys reikšmingai nesiskyrė (žr. 5.1 skyrių).

Ilgalaikių placebu kontroliuojamųjų tyrimų duomenimis, 200 mg ir 400 mg celekoksibo dozę du kartus per parą vartojusiems asmenims, turėjusiems pavienių adenomatozinių polipų, palyginti su placebu dažniau pasitaikė sunkių širdies ir kraujagyslių reiškinių, dažniausiai miokardo infarktas (žr. 5.1 skyrių).

Kadangi didinant celekoksibo dozę ir vartojimo trukmę gresia didesnė širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizika, reikia vartoti vaistą kiek įmanoma trumpiau ir mažiausią veiksmingą paros dozę. Būtina reguliariai įvertinti paciento, ypač sergančio osteoartritu, poreikį simptominiam gydymui ir kaip organizmas reaguoja į gydymą (žr. 4.2, 4.3, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Pacientus, kuriems yra svarbių širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizikos veiksnių (pvz.: hipertenzija, hiperlipidemija, cukrinis diabetas, rūkymas), gydyti celekoksibu galima tik kruopščiai apsvarsčius (žr. 5.1 skyrių).

Selektyviųjų COX‑2 inhibitorių netinka vartoti vietoj acetilsalicilo rūgšties širdies ir kraujagyslių trombembolinių ligų profilaktikai, nes jie neveikia trombocitų funkcijos. Taigi antitrombocitinio gydymo nutraukti negalima (žr. 5.1 skyrių).

Organizme pacientų, vartojančių celekoksibą, kaip ir kitų prostaglandinų sintezę slopinančių preparatų, kaupiasi skysčiai bei pasireiškia edema. Rekomenduojama atsargiai celekoksibu gydyti pacientus, kuriems yra širdies nepakankamumas, hipertenzija, sutrikusi kairiojo skilvelio veikla, bei tiems, kuriems edema atsirado dėl bet kurių kitų priežasčių, nes slopinant prostaglandinų sintezę, gali sutrikti inkstų funkcija ir organizme kauptis skysčiai. Taip pat rekomenduojama atsargiai celekoksibu gydyti pacientus, kurie vartoja diuretikų, bei tuos, kuriems dėl kokių nors priežasčių gresia hipovolemija.

Rekomenduojama atidžiai tikrinti senyvų pacientų būklę, nes jiems gresia didesnė inkstų, kepenų arba širdies veiklos sutrikimų rizika. Klinikinių tyrimų duomenimis, celekoksibo poveikis inkstams panašus į lyginamojo NVNU.

Jei gydymo metu pablogėja kurios nors anksčiau minėtos paciento organų sistemos funkcija, reikia imtis atitinkamų priemonių ir apsvarstyti, ar reikia nutraukti celekoksibo vartojimą.

Celekoksibas slopina CYP2D6. Nors toks poveikis nestiprus, tačiau kartais gali tekti mažinti kai kurių kartu vartojamų preparatų, kuriuos metabolizuoja CYP2D6, dozę (žr. 4.5 skyrių).

Pacientus, kurių organizme CYP2D9 metabolizuoja silpnai, gydyti preparatu reikia atsargiai (žr. 5.2 skyrių).

Saugumo tyrimų po vaistinio preparato registracijos duomenimis, pacientams, vartojusiems celekoksibą, labai retai pasireiškė sunkių, kartais mirtinų odos reakcijų, įskaitant eksfoliacinį dermatitą, Stivenso ir Džonsono sindromą ir toksinę epidermio nekrolizę (žr. 4.8 skyrių). Gydymo pradžioje tokių reakcijų tikimybė pacientui didesnė: daugeliu atvejų reakcijos prasideda per pirmąjį gydymo mėnesį. Pacientams, vartojusiems celekoksibą, pasireiškė sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų (anafilaksija ir angiodema) (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kurie buvo alergiški sulfonamidams ir kitiems vaistiniams preparatams, gresia didesnė sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų rizika (žr. 4.3 skyrių). Reikia nutraukti celekoksibo vartojimą, vos tik pasireiškus pirmiesiems odos išbėrimo, gleivinės pažeidimo ar kitiems padidėjusio jautrumo požymiams.

Celekoksibas gali slėpti karščiavimą ir kitus uždegimo požymius.

Pacientams, kartu vartojusiems varfarino, buvo sunkių kraujavimo atvejų. Celekoksibą kartu su varfarinu ir kitais geriamaisiais antikoaguliantais reikia vartoti atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

CELEBREX 100 mg ir 200 mg kapsulėse yra laktozės (atitinkamai 149,7 mg ir 49,8 mg). Pacientams, kuriems yra paveldimas gliukozės netoleravimas, Lapp laktazės stoka ar gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio preparato vartoti negalima.

Gydymas celekoksibu, kaip ir kitomis veikliosiomis medžiagomis, slopinančiomis ciklooksigenazę ir prostaglandinų sintezę, gali sutrikdyti vaisingumą, todėl norinčioms pastoti moterims šių medikamentų vartoti nerekomenduojama. Patariama apsvarstyti, ar moterims, kurios sunkiai pastoja arba kurioms atliekami nevaisingumo priežasčių tyrimai, nereikia nutraukti celekoksibo vartojimo.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika
Rekomenduojama tirti, ypač pirmąsias kelias dienas nuo gydymo celekoksibu pradžios, pacientų, kurie vartoja varfariną arba kitų antikoaguliantų, antikoaguliacinį aktyvumą, nes padidėja kraujavimo pavojus, bei keisti celekoksibo dozę. Pacientams, vartojantiems geriamųjų antikoaguliantų, reikia atidžiai tirti protrombino laiką INR, ypač pirmosiomis celekoksibo vartojimo dienomis ir keičiant celekoksibo dozę (žr. 4.4 skyrių). Dėl ilgo protrombino laiko pacientams, ypač senyviems, kurie vartojo celekoksibą kartu su varfarinu, prasidėjo kraujavimas, kartais pasibaigęs mirtimi.

NVNU gali slopinti diuretikų ir antihipertenzinių vaistinių preparatų poveikį. Kaip ir vartojant kitokių NVNU, kai kuriems ligoniams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (pvz., daug skysčių netekusiems ar senyviems pacientams), NVNU, įskaitant celekoksibą, vartojant kartu su AKF inhibitoriais ar angiotenzino II receptorių antagonistais gresia didesnė ūminio inkstų nepakankamumo, dažniausiai grįžtamojo, rizika. Taigi minėtus preparatus vartoti kartu reikia atsargiai, ypač senyviems pacientams. Pacientas turi vartoti pakankamai skysčių, būtina nuolat stebėti jo inkstų funkciją pradėjus kartu vartoti minėtus preparatus ir reguliariai tikrinti tęsiant gydymą.

Vartojant NVNU kartu su ciklosporinu arba takrolimuzu, didėja nefrotoksinis ciklosporino ir takrolimuzo poveikis. Reikia tirti inkstų funkciją pacientams, kurie vartoja celekoksibą kartu su minėtais preparatais.

Celekoksibą galima vartoti kartu su maža acetilsalicilo rūgšties doze, bet netinka jį vartoti vietoj acetilsalicilo rūgšties širdies bei kraujagyslių sistemos sutrikimų profilaktikai. Tyrimų duomenimis, kaip ir vartojant kitų NVNU, vieno celekoksibo sukeliamų virškinimo trakto opų ar kitų komplikacijų virškinimo trakte pavojus didėja vartojant šį preparatą kartu su mažomis acetilsalicilo rūgšties dozėmis (žr. 5.1 skyrių).

Farmakokinetinė sąveika

Celekoksibo poveikis kitiems vaistiniams preparatams
Celekoksibas slopina CYP2D6. Vartojant celekoksibą, CYP2D6 metabolizuojamo dekstrometorfano koncentracija kraujo plazmoje padidėja 136%. Vartojant celekoksibą, gali smarkiai padidėti kartu vartojamų preparatų, kuriuos metabolizuoja minėtas fermentas, koncentracija kraujo plazmoje. Pavyzdžiui, CYP2D6 metabolizuoja antidepresantus (triciklius ir SSRI), neuroleptikus, antiaritminius preparatus ir kt. Pradėjus gydyti celekoksibu, kartais kai kurių CYP2D6 metabolizuojamų preparatų jau nustatytą dozę tenka sumažinti, o nutraukus gydymą celekoksibu — vėl padidinti.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad celekoksibas silpnai slopina CYP2C19 katalizuojamą metabolizmą. Klinikinė šio reiškinio svarba nežinoma. CYP2C19 metabolizuoja diazepamą, citalopramą ir imipraminą.

Sąveikos tyrimų duomenimis, celekoksibas nesukėlė klinikai reikšmingų geriamųjų kontraceptikų farmakokinetikos pokyčių (1 mg noretisterono/35 µg etinilestradiolio).

Celekoksibas klinikai reikšmingai neveikė tolbutamido (metabolizuojamo CYP2C9) ar glibenklamido farmakokinetikos.

Reumatoidiniu artritu sergančių pacientų organizme celekoksibas nekeitė metotreksato, vartojamo doze, kuria gydomas reumatas, farmakokinetikos (klirenso plazmoje ar inkstuose). Visgi šiuos du preparatus kartu vartojančius pacientus reikia tinkamai stebėti dėl galimo metotreksato toksinio poveikio.

Organizme sveikų asmenų, vartojančių 200 mg celekoksibo du kartus per parą kartu su 450 mg ličio du kartus per parą, ličio Cmax padidėjo vidutiniškai 16%, o AUC — 18%. Jei greta ličio preparatų pradedama gydyti celekoksibu arba jo vartojimas nutraukiamas, pacientą reikia nuodugniai ištirti.
Kitų preparatų poveikis celekoksibui

Kadangi celekoksibas daugiausiai metabolizuojamas CYP2C9, reikia vartoti tik pusę rekomenduojamos jo dozės pacientams, kurie gydomi flukonazolu. Vartojant vienkartinę 200 mg celekoksibo dozę kartu su stipriu CYP2C9 inhibitoriumi flukonazolu (200 mg vieną kartą per parą), celekoksibo Cmax padidėjo 60%, o AUC — 130%. Kartu vartojant CYP2C9 sužadinančių preparatų, pavyzdžiui, rifampiciną, karbamazepiną ir barbitūratų, gali sumažėti celekoksibo koncentracija plazmoje.

Nustatyta, kad ketokonazolas ar antacidiniai preparatai neveikia celekoksibo farmakokinetikos.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Klinikinių tyrimų duomenų apie celekoksibo vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais (žiurkėmis ir triušiais) atlikti tyrimai rodo, kad preparatas daro toksinį poveikį reprodukcijai, įskaitant apsigimimus (žr. 4.3 ir 5.3 skyrius). Koks pavojus gresia žmogui, nežinoma, bet negalima jo paneigti. Celekoksibas, kaip ir kiti prostaglandinų sintezę slopinantys preparatai, gali sukelti gimdos inerciją ir priešlaikinį arterinio latako užakimą trečią nėštumo trimestre. Celekoksibo draudžiama vartoti nėščiosioms ir galinčioms pastoti moterims (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Jeigu moteris pastojo gydymo metu, celekoksibo vartojimą reikia nutraukti.

Netirta, ar celekoksibo patenka į motinos pieną. Tiriant žiurkes, nustatyta, kad celekoksibo koncentracija piene beveik prilygsta jo koncentracijai kraujo plazmoje. Moterims, kurios vartoja celekoksibą, žindyti negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientams, kuriems pavartojus celekoksibo, sukasi ar svaigsta galva bei apima mieguistumas, vairuoti ir valdyti mechanizmų negalima.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Kontroliuojamųjų tyrimų metu celekoksibu gydyti maždaug 7400 pacientų. Apie 2300 iš jų vartojo preparatą vienerius metus arba ilgiau. Toliau nurodyti nepageidaujami reiškiniai, kurie pasireiškė celekoksibą vartojusiems pacientams 12-os placebu ir (arba) aktyviai kontroliuojamų tyrimų metu. Vartojusiųjų celekoksibą grupėje nepageidaujamas poveikio dažnumas buvo panašus kaip placebo arba didesnis. 7,1% pacientų, vartojusių celekoksibą, ir 6,1% — placebą nutraukė gydymą dėl nepageidaujamo poveikio.

Paskelbtos ir papildomos reakcijos, tokios kaip galvos skausmas, pykinimas, artralgija, bei labai reti ir pavieniai atvejai, išvardyti toliau kursyvu, kurie pasireiškė, įdiegus vaistą į rinką ir pavartojus vaistinį preparatą daugiau kaip 70 milijonų pacientų.

[Labai dažni (>1/10), dažni (³1/100, <1/10), nedažni (³1/1000, <1/100), reti (³1/10 000, <1/1000) labai reti (<1/10 000, įskaitant pavienius atvejus)].

Infekcijos ir infestacijos
Dažni: sinusitas, viršutinių kvėpavimo takų infekcinės ligos.
Nedažni: šlapimo takų infekcinės ligos.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Nedažni: anemija.
Reti: leukopenija, trombocitopenija.
Labai reti: pancitopenija.

Imuninės sistemos sutrikimai
Labai reti: sunkios alerginės reakcijos, anafilaksinis šokas.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Nedažni: hiperkalemija.

Psichikos sutrikimai
Dažni: nemiga.
Nedažni: nerimas, depresija, nuovargis.
Labai reti: suglumimas, haliucinacijos.

Nervų sistemos sutrikimai
Dažni: galvos svaigimas.
Nedažni: matymas lyg pro miglą, hipertonija, parestezija.
Reti: ataksija, skonio pakitimas.
Labai reti: epilepsijos pasunkėjimas, aseptinis meningitas, skonio netekimas, kvapų nejutimas.

Ausies ir labirinto sutrikimai
Nedažni: spengimas ausyse.
Labai reti: klausos susilpnėjimas.

Širdies sutrikimai
Nedažni: miokardo infarktas *, širdies nepakankamumas, palpitacija.

Kraujagyslių sutrikimai
Nedažni: hipertenzija, hipertenzijos pasunkėjimas.
Reti: išeminis insultas *.
Labai reti: vaskulitas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai
Dažni: laringitas, rinitas.
Nedažni: kosulys, dusulys.
Labai reti: bronchų spazmas.

Virškinimo trakto sutrikimai
Dažni: pilvo skausmas, viduriavimas, dispepsija, vidurių pūtimas.
Nedažni: vidurių užkietėjimas, raugėjimas, gastritas, stomatitas, vėmimas, viršinimo trakto uždegimo pablogėjimas.
Reti: dvylikapirštės žarnos, skrandžio, stemplės, plonosios ir storosios žarnų išopėjimai, disfagija, žarnyno perforacija, ezofagitas, melena.
Labai reti: kraujavimas iš virškinimo trakto, ūminis pankreatitas, kolitas ir kolito pasunkėjimas.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai
Nedažni: kepenų funkcijos sutrikimas.
Labai reti: hepatitas, gelta, kepenų nepakankamumas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Dažni: išbėrimas.
Nedažni: dilgėlinė.
Reti: alopecija, padidėjęs jautrumas šviesai.
Labai reti: angioedema, eksfoliacinis dermatitas, daugiaformė eritema, Stivenso ir Džonsono sindromas, epidermio nekrolizė.

Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Nedažni: kojų mėšlungis.
Labai reti: miozitas.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Labai reti: ūminis inkstų nepakankamumas, intersticinis nefritas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai
Labai reti: mėnesinių ciklo sutrikimai NOS.

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Nedažni: periferinė edema ir skysčio kaupimasis.

Tyrimai
Nedažni: AST, ALT, kreatinino, kraujo šlapalo azoto koncentracijos padidėjimas.

* 20 placebu kontroliuojamųjų tyrimų, kuriuose dalyvavo osteoartritu ir reumatoidiniu artritu sergantys ligoniai, jungtinės analizės duomenimis, ilgiau kaip 2 savaites ar iki vienerių metų gydant 200‑400 mg celekoksibo doze 1000 ligonių teko 0,7 nepageidaujamų reiškinių atvejų daugiau (retai) nei vartojant placebą, o insulto perviršio nebuvo.

Išankstiniais dviejų tyrimų, kuriuose dalyvavo storosios ir tiesiosios žarnos polipais sergantys ligoniai, duomenimis, trejus metus gydant 400 mg celekoksibo paros doze (žr. 5.1 skyrių) 1000 pacientų teko 7 miokardo infarkto atvejais daugiau (nedažnai) nei vartojant placebą. Tų pačių tyrimų duomenimis, trejus metus gydant 400 mg celekoksibo paros doze 1000 pacientų teko 0,5 išeminio insulto (išskyrus reiškinius, kai buvo hemoragijų arba nežinoma etiologija) atvejo daugiau (retai) nei vartojant placebą. Visų insultų atvejai, vartojant celekoksibą, nebuvo dažnesni nei vartojant placebą.

4.9 Perdozavimas

Klinikinių perdozavimo požymių nenustatyta. Sveikiems žmonėms vienkartinės iki 1200 mg ir kartotinės iki 1200 mg dozes du kartus per parą, vartotos 9 dienas, kliniškai reikšmingo nepageidaujamo poveikio nesukėlė. Įtarus perdozavimą, skiriamos palaikomosios priemonės, pavyzdžiui, plaunamas skrandis, stebima organizmo būklė ir, jeigu reikia, skiriamas simptominis gydymas. Dializė neefektyvi, nes celekoksibas stipriai susijungia su baltymais.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – koksibai.
ATC kodas – MO1AH01.

Celekoksibas, geriamas gydomosiomis dozėmis (200‑400 mg per parą), yra aktyvus selektyvusis ciklooksigenazės 2 (COX‑2) inhibitorius. Sveikiems savanoriams tokios preparato dozės statistiškai reikšmingai neslopino COX‑1 (tirtas tromboksano B2 [TxB2] sintezės slopinimas ex vivo).

Ciklooksigenazė skatina prostaglandinų sintezę. Žinomos dvi fermento izoformos — COX‑1 ir COX‑2. Izoformą COX‑2 aktyvuoja uždegiminiai dirgikliai, ji pirmiausia skatina prostanoidinių skausmo, uždegimo ir karščiavimo mediatorių sintezę. Be to, COX‑2 daro įtaką ovuliacijai, implantacijai ir arterinio latako užakimui, reguliuoja inkstų funkciją ir centrinės nervų sistemos funkcijas (karščiavimo sužadinimą, skausmo jutimą, pažintinę funkciją). Galbūt ji skatina gyti opas. COX‑2 nustatyta audiniuose aplink žmogaus skrandžio opą, tačiau neįrodyta, kad ji skatintų opos gijimą.

Skirtingas NVNU slopinančių COX‑1 ir selektyviųjų COX‑2 inhibitorių poveikis trombocitų funkcijai gali būti kliniškai reikšmingas tais atvejais, kai yra trombembolinių komplikacijų pavojus. Selektyvieji COX‑2 inhibitoriai mažina sisteminio (taigi galbūt ir endotelinio) prostaciklino susidarymą, neveikdamas trombocitų tromboksanui.

Celekoksibas yra pirazolas su pakeista diarilo grupe, cheminiu požiūriu panašus į kitus ne arilamino sulfonamidus (pvz., tiazidą, furozemidą), bet skiriasi nuo arilamino sulfonamidų (pvz., sulfametoksizolio, kitų sulfonamidinių antibiotikų).

Vartojant dideles celekoksibo dozes, nustatytas nuo dozės priklausomas poveikis TxB2 susidarymui. Tačiau nedidelio kartotinių dozių tyrimo duomenimis, sveikų asmenų organizme tris kartus per parą vartojama 600 mg celekoksibo dozė, palyginti su placebu, neveikė trombocitų agregacijos ir kraujavimo laiko.

Atlikti keli klinikiniai celekoksibo efektyvumo ir saugumo tyrimai, kurių metu buvo gydomi osteoartritu ir reumatoidiniu artritu sergantys pacientai. Gydymo celekoksibu poveikis uždegimui ir skausmui įvertintas 12 savaičių trukmės placebu ir (arba) aktyviai kontroliuojamais tyrimais, kuriuose dalyvavo 4200 kelio ir klubo osteoartritu sergančių pacientų, ir 24 savaičių trukmės tokiais pat tyrimais, kuriuose dalyvavo apie 2100 pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu. 200‑400 mg celekoksibo paros dozė per 24 valandas sumažino skausmą. Maždaug 4500 opų neturėję pacientai dalyvavo penkiuose atsitiktinių imčių kontroliuojamuosiuose dvigubai akluose tyrimuose (skirta nuo 50 mg iki 400 mg celekoksibo dozė du kartus per parą), kurių metu atlikta planinė viršutinės virškinimo trakto dalies endoskopija. 12 savaičių trukusių endoskopijos tyrimų duomenimis, pacientams, vartojusiesiems celekoksibą (100‑800 mg per parą), skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų pavojus buvo reikšmingai mažesnis nei vartojusiesiems naprokseną (1000 mg per parą) ir ibuprofeną (2400 mg per parą). Celekoksibo ir diklofenako (150 mg per parą) lyginamieji duomenys prieštaringi. Dviejų 12 savaičių trukmės tyrimų duomenimis, endoskopijos būdu diagnozuoto skrandžio ir dvylikapirštės žarnos išopėjimo dažnumas grupėse pacientų, vartojusių placebą, 200 mg bei 400 mg celekoksibo du kartus per parą, skyrėsi nereikšmingai.

Ilgame perspektyviajame saugumo tyrime (6‑15 mėnesių trukmės CLASS tyrimas) dalyvavo 5800 osteoartritu ir 2200 reumatoidiniu artritu sergančių pacientų. Vieni jų gydyti 400 mg celekoksibo doze du kartus per parą (atitinkamai 4 ir 2 kartus didesnė už rekomenduojamą osteoartritui ir reumatoidiniam artritui gydyti), kiti — 800 mg ibuprofeno tris kartus per parą, treti — 75 mg diklofenako du kartus per parą (abiejų preparatų dozė gydomoji). 22 procentai pacientų daugiausia širdies ir kraujagyslių sutrikimų profilaktikai kartu gėrė mažą acetilsalicilo dozę (≤325 mg per parą). Pirminis įvertis rodo, kad opų komplikacijų (kraujavimas iš virškinimo trakto, perforacija ar nepraeinamumas) dažnumas celekoksibo, ibuprofeno ir diklofenako grupėse skyrėsi statistiškai nereikšmingai. Jungtinėje NVNU grupėje statistiškai reikšmingo opų komplikacijų skirtumo nebuvo (santykinė rizika — 0,77, 95% PI 0,41‑1,46, remiantis viso tyrimo duomenimis). Jungtinis įvertis rodo, kad opų komplikacijų ir simptomų celekosibo grupėje buvo reikšmingai mažiau nei NVNU grupėje (santykinė rizika — 0,66, 95% PI 0,45‑0,97), bet ne tarp celekoksibo ir diklofenako. Tiems pacientams, kurie vartojo celekoksibą kartu su maža acetilsalicilo doze, opų komplikacijų buvo 4 kartus dažniau nei vartojusiesiems vien celekoksibą. Kartojant hemoglobino koncentracijos tyrimą nustatyta, kad pacientams, kurie vartojo celekoksibą, kliniškai reikšmingai hemoglobino koncentracija sumažėjo (>2 g/dl) rečiau nei NVNU vartojusiųjų grupėje (santykinė rizika — 0,29, 95% PI 0,17‑0,48). Šio reiškinio pavojus vartojant celekoksibą mažesnis ir tais atvejais, kai kartu geriama acetilsalicilo rūgšties, ir tais, kai negeriama.

Tebevykstantys klinikiniai tyrimai. Gauti išankstiniai duomenys trijų tebevykstančių ilgalaikių celekoksibo saugumo klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvauja ligoniai, turintys pavienių storosios žarnos adenomatozinių polipų arba predispoziciją susirgti Alzheimerio liga. Viename iš trijų tyrimų, APC tyrime (pavienių storosios ir tiesiosios žarnos adenomų profilaktikos celekoksibu tyrimas, angl. Prevention of Sporadic Colorectal Adenomas with Celecoxib, APC), nustatytas nuo dozės priklausomas (200 mg ir 400 mg dozės du kartus per parą, palyginti su placebu) širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų (daugiausia miokardo infarkto, MI) padažnėjimas. Rizikos padidėjimas pastebėtas maždaug po vienerių metų gydymo. Įvertinus jungtinį galutinį rodiklį (mirtis nuo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų, MI ar insulto), nustatyta, kad vartojant celekoksibą santykinė rizika (SR), palyginti su placebu, buvo didesnė: vartojant didesnę celekoksibo dozę ‑ 3,4 (95%, PI 1,4‑8,5), o mažesnę ‑ 2,5 (95%, PI 1,0‑6,4). Jungtinio galutinio rodiklio absoliučioji rizika, vartojant celekoksibą, atitinkamai ‑ 3,0% (didesnei celekoksibo dozei) ir 2,2% (mažesnei celekoksibo dozei), o placebą – 0,9%.

Išankstiniais kitų dviejų tyrimų duomenimis, vartojant 200 mg celekoksibo dozę du kartus per parą ir 400 mg celekoksibo dozę vieną kartą per parą, palyginti su placebu, širdies ir kraujagyslių reiškinių rizika reikšmingai nepadidėjo. Ši informacija bus atnaujinta, kai tik bus gauti galutiniai duomenys.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Celekoksibas gerai absorbuojamas ir didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje susidaro maždaug po 2‑3 valandų. Celekoksibas, vartojamas su maistu (labai riebiu), absorbuojamas maždaug viena valanda ilgiau.

Didelė celekoksibo dalis metabolizuojama. Mažiau kaip 1% nepakitusio preparato išsiskiria su šlapimu. Įvairių žmonių organizme celekoksibo farmakokinetika skiriasi apie 10 kartų. Gydomųjų celekoksibo dozių farmakokinetika nepriklauso nuo dozės ir laiko. Kai kraujo plazmoje susidaro gydomoji celekoksibo koncentracija, apie 97% preparato jungiasi su plazmos baltymais, bet nesijungia su eritrocitais. Pusinės eliminacijos laikas — 8‑12 valandų. Pusiausvyrinė koncentracija kraujo plazmoje susidaro per 5 dienas. Nepakitęs preparatas yra farmakologiškai aktyvus. Pagrindiniai kraujyje cirkuliuojantys celekoksibo metabolitai neslopina COX‑1 arba COX‑2.

Celekoksibas metabolizuojamas kepenyse hidroksilinimo, oksidacijos ir konjugacijos su gliukurono rūgštimi būdais. Pirmosios fazės metu daugiausia preparato metabolizuojama, dalyvaujant CYP2C9. Nustatytas genetinis šio fermento polimorfizmas. Mažiau kaip 1% žmonių organizme preparatas metabolizuojamas silpnai dėl mažo fermento aktyvumo. Tokių pacientų kraujo plazmoje susidaro daug didesnė celekoksibo koncentracija. Atsargiai preparatu reikia gydyti pacientus, kurių organizme CYP2C9 metabolizuoja silpnai.

Juodosios rasės pacientų kraujo plazmoje susidaro didesnė celekoksibo koncentracija negu baltosios rasės pacientų.

Senyvų moterų (>65 metų) kraujo plazmoje susidaro maždaug 100% didesnė celekoksibo koncentracija.

Pacientų, kuriems yra nesunkus kepenų funkcijos sutrikimas, celekoksibo Cmax kraujo plazmoje 53%, o AUC 26% didesnė, palyginti su susidarančia sveikų asmenų kraujyje. Rodmenys pacientų, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, — atitinkamai 41% ir 146%. Metabolizmo pajėgumas pacientų, sergančių nesunkiu ir vidutinio sunkumo kepenų sutrikimu, organizme susijęs su albumino koncentracija. Pacientus, kurie serga vidutinio sunkumo kepenų sutrikimu (albumino koncentracija kraujo serume 25—35 g/l), reikia pradėti gydyti puse rekomenduojamos dozės. Netirti pacientai, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (albumino koncentracija kraujo serume <25 g/l), todėl jiems vartoti celekoksibą draudžiama.

Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, gydymo celekoksibu patirties stinga. Celekoksibo farmakokinetika organizme ligonių, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, netirta, bet tikėtina, kad ji labai pakinta. Taigi, jei paciento inkstų funkcija sutrikusi, preparatu reikia gydyti atsargiai. Pacientams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu, preparatą vartoti draudžiama.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastiniais preparato toksinio poveikio embrionui ir vaisiui tyrimais nustatyta, kad parenteraliai duodant žiurkėms maždaug 5 kartus, o triušiams maždaug 3 kartus didesnę paros dozę už didžiausią rekomenduojamą žmogui (400 mg), žiurkių jaunikliams pasireiškė nuo dozės priklausoma diafragmos išvarža, o triušių — širdies bei kraujagyslių sistemos sklaidos ydų. Tiriant preparato toksinį poveikį žiurkėms perinataliniu, postnataliniu bei organogenezės laikotarpiais, taip pat nustatyta diafragmos išvarža. Mažiausia šio tyrimo metu duota parenterinė paros dozė, sukėlusi minėtą apsigimimą vienam gyvūnui, buvo 3 kartus didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui.

Duodant celekoksibo gyvūnams ankstyvuoju embrioniniu laikotarpiu, įvyko persileidimų prieš implantaciją ir po jos. Manoma, kad toks poveikis pasireiškia dėl slopinamos prostaglandinų sintezės.

Celekoksibo patenka į žiurkės pieną. Tiriant žiurkes perinataliniu ir postnataliniu laikotarpiais, nustatyta, kad preparatas sukelia toksinį poveikį jų jaunikliams.

Remiantis įprastiniais kartotinių dozių toksinio, genotoksinio arba kancerogeninio poveikio tyrimų duomenimis, kitokio žmogui žalingo poveikio nenustatyta, išskyrus tą, kuris aprašytas kituose preparato charakteristikų santraukos skyriuose. Dvejus metus trukusių preparato toksinio poveikio tyrimų duomenimis, žiurkių patinams, gavusiems dideles preparato dozes, padaugėjo neadrenalinių trombozių.

6. farmacinė informacija

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

CELEBREX 100 mg kietos kapsulės
Kapsulės turinys
Laktozės monohidratas
Natrio laurilsulfatas
Povidonas K30
Kroskarmeliozės natrio druska
Magnio stearatas
Kapsulės korpusas
Želatina
Titano dioksidas (E 171)
Rašalas
Indigotinas (E 132)

CELEBREX 200 mg kietos kapsulės
Kapsulės turinys
Laktozės monohidratas
Natrio laurilsulfatas
Povidonas K30
Kroskarmeliozės natrio druska
Magnio stearatas
Kapsulės korpusas
Želatina
Titano dioksidas (E 171)
Rašalas
Geležies oksidas (E 172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Permatoma arba nepermatoma PVC/Al lizdinė plokštelė.
Kartono dėžutėje yra 10, 20 arba 30 kapsulių.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.