Pirminis biliarinis cholangitas (PBC) (anksčiau buvo vadinamas pirmine biliarine kepenų ciroze) ir pirminis sklerozuojantis cholangitas (PSC) yra pagrindinės autoimuninės cholestazinės kepenų ligos. PBC būdinga laipsniška mažųjų intrahepatinių tulžies latakų destrukcija. PSC – tai neaiškios etiologijos lėtinis fibrozinis intrahepatinių ir (arba) ekstrahepatinių tulžies latakų uždegimas, kurį lydi cholestazė ir tulžies latakų obliteracija. Tai lemia PBC ir portinės hipertenzijos vystymąsi, o vėliau ir kepenų funkcijos nepakankamumą. PBC dažniausiai serga vidutinio amžiaus moterys nuo 50 iki 60 metų (moterų ir vyrų santykis – 8–10:1). Yra naujų duomenų, rodančių, kad liga gali pasireikšti ir jaunesniems asmenims. PBC svarbu diagnozuoti dar ankstyvųjų stadijų, nes gydymas ursodeoksicholio rūgštimi (UDCA) gali pristabdyti ligos progresavimą ir pagerinti ligonių išgyvenamumą. PBC diagnozė nustatoma, kai yra bent 2 iš 3 kriterijų: antimitochondriniai antikūnai (AMA), teigiami maždaug 90–95 proc. PBC sergančių pacientų, arba antinukleariniai antikūnai (ANA), pagrindiniai jų taikiniai sp100 arba gp210 baltymai; teigiami maždaug 30 proc. pacientų, sergančių PBC; padidėję cholestaziniai kepenų fermentai (šarminė fosfatazė ir (arba) γ-glutamiltranspeptidazė) ir kepenų biopsija, kuri rodo tarpskiltelinių ir septalinių tulžies latakėlių pažeidimą. Galimi tam tikri PBC variantai ir specifinės formos. Dažni PBC variantai: neigiami AMA, izoliuotai teigiami AMA, teigiami AMA ir autoimuninis hepatitas (AIH); kitos ekstrahepatinės autoimuninės ligos ir PBC; PBC turinti AIH požymių (PBC – AIH variantas). Reti PBC variantai: ankstyvas duktopeninis PBC, PBC be cirozės, tačiau su portine hipertenzija, PBC su virusiniu B ar C hepatitu, PBC – PSC arba PBC – IgG4 sklerozuojantis cholangitas.
PSC yra reta, tačiau sunki cholestazinė kepenų liga, nes iki šiol nėra veiksmingo gydymo, leidžiančio kovoti su ligos progresavimu. Daugumai pacientų, sergančių PSC, reikia kepenų transplantacijos, nors po jos liga gali atsinaujinti. Šiaurės Europoje ir JAV uždegiminė žarnyno liga (UŽL) nustatoma maždaug dviem trečdaliams PSC sergančių pacientų. Tokie ligoniai turi didelę cholangiokarcinomos ir gaubtinės, tiesiosios žarnos vėžio išsivystymo riziką. Tačiau tik 8 proc. UŽL sergančių pacientų nustatomas PSC. Anksčiau buvo manoma, kad PSC dažniau serga vyrai. Naujausi tyrimai patvirtino, kad ši liga pasireiškia abiem lytims. PSC diagnozė formuluojama, kai padidėję cholestaziniai kepenų fermentai (ypač šarminė fosfatazė) bei tyrimais nustatomos intrahepatinių ar ekstrahepatinių tulžies latakų striktūros. Magnetinio rezonanso cholangiopankretografija (MRCHP) yra tinkamiausias tyrimas nustatant PSC diagnozę (didelis tyrimo jautrumas ir specifiškumas, atitinkamai 0,86 ir 0,94).
Kepenų biopsija nėra tokia tikslinga nustatant PSC diagnozę, nes tipinė koncentrinė periduktulinė fibrozė (vadinamasis svogūno lukšto vaizdas) nustatoma labai retai. Endoskopinė retrogradinė cholangiopankreatografija (ERCP) gali būti atliekama, jei įtariamas PSC, kai MRCP ir kepenų biopsija nėra informatyvūs ar kontraindikuotini. ERCP rizikingas tyrimas, todėl visada reikia įvertinti galimos naudos ir žalos santykį. Nustatant PSC diagnozę, būtina atmesti antrinio sklerozuojančio cholangito priežastis (1 lentelė).
| Antrinio sklerozuojančio cholangito priežastys |
| Choledocholitiazė |
| Pasikartojantis pūlingas cholangitas |
| Jatrogeninis tulžies latakų pažeidimas |
| ŽIV infekcija |
| Dvylikapirštės žarnos spenelio stenozė |
| Kasos vėžys, cholangiokarcinoma |
| Lėtinis pankreatitas |
| Choledochalinės cistos, tulžies latakų atrezija |
| Lėtinė tulžies latakų infekcija |
| Išeminė cholangiopatija |
| Sarkoidozė |
| Su IgG4 susijęs sklerozuojantis cholangitas (taip pat žiūrėti 5 lentelę) |
ŽIV – žmogaus imunodeficito virusas.
Su IgG4 susijęs sklerozuojantis cholangitas yra autoimuninė liga, kuri nėra tikras PSC potipis, tačiau dažnai pasireiškia su autoimuniniu pankreatitu ar kitomis ligomis, susijusiomis su IgG4. Skirtingai nei PSC, su IgG4 susijęs sklerozuojantis cholangitas gerai reaguoja į gydymą gliukokortikoidais. Toliau pateikiami PBC ir PSC variantai ir specifinės formos, pagrindinės autoimuninių cholestazinių kepenų ligų diagnostikos ir valdymo problemos.
Dažni PBC variantai ir specifinės formos
Neigiami AMA
Apie 5 proc. pacientų, sergančių PBC, yra nustatomi neigiami AMA (2 lentelė). Reikia pažymėti, kad gali būti klaidingai neigiami rezultatai. Auksinis AMA nustatymo standartas yra netiesioginis imunofluorescencinis tyrimas. Svarbu, kad tiriamosios medžiagos galiojimo laikui prailginti naudojami įvairūs fiksatoriai, kurie gali iškreipti tyrimo rezultatus. Netiesioginė imunofluorescencija nėra tobulas tyrimo metodas, nes jis reikalauja daug darbo, nėra automatizuotas, todėl neišvengiama subjektyvaus tyrėjo vertinimo. AMA turi visus imunoglobulinų izotipus (IgG, IgA ir IgM), todėl tirti tik IgG nėra tikslu.
Dažni Reti Neigiami AMA
Apie 5 proc. sergančiųjų PBC
Diagnozei reikalinga kepenų biopsija
Gali padėti ANA (specifiniai PBC antikūnai: anti-sp100 ir anti-gp210)
Klinikiniai požymiai, ligos eiga ir atsakas į gydymą identiškiAnkstyvas duktopeninis PBC Labai retas, bet sunkus variantas Jokio atsako į gydymą UDCA Paprastai reikalinga kepenų transplantacija Izoliuotai teigiami AMA
Apie 0,5 proc. atvejų nustatomi teigiami AMA sveikiems žmonėms
Gydymas nereikalingas
PBC išsivysto 16 proc. asmenų per 5 metus Tikslingas cholestazinių fermentų stebėjimas kas 6–12 mėnesiųPBC be cirozės, tačiau su portine hipertenzija Unikalus PBC pasireiškimas 5–6 proc. pacientų išsivysto stemplės venų varikozės Reikalingas griežtas ir atidus vertinimas Patogenezė nėra aiški Rekomenduojama tirti dėl šio PBC varianto (ypač kai trombocitų <140 000 arba 200 000/μl). Profilaktika ir gydymas panašūs kaip ir kitų lėtinių kepenų ligų Teigiami AMA sergant AIH
5–35 proc. AIH sergančių pacientų teigiami AMA
Teigiami AMA AIH atveju neturi jokios įtakos klinikai, biocheminiams rodikliams, histologiniams radiniams ar atsakui į gydymąPBC su virusiniu B ar C hepatitu PBC diagnozė, pacientams, sergantiems virusiniu hepatitu B ar C, yra labai sunkiai nustatoma Sergant virusiniu hepatitu B ar C ir esant padidėjusiems cholestaziniams kepenų fermentams – tirti dėl PBC Tikslinga laiku diagnozuoti PBC atvejai su HCV yra sunkesni nei su HBV Gydymas identiškas kaip HBV, HCV ir PBC PBC – AIH variantas
Nėra priimto sutarimo dėl apibrėžimo Paryžiaus kriterijai vis dar naudojami, tačiau jie labai skiriasi nuo PBC ir AIH diagnostikos kriterijų
Diagnozuojant šį variantą, turi būti sąsaja su histologija
Nėra įrodyto gydymo, tačiau rekomenduojama taikyti imunosupresiją UDCAPBC ir PSC, PBC ir IgG4 sklerozuojantis cholangitas Ypač retas Negalima pateikti aiškių išvadų PBC, lydimas kitų ekstrahepatinių autoimuninių ligų Žiūrėti 3 lentelę
AMA – antimitochondriniai antikūnai, ANA – antinukleariniai antikūnai, AIH – autoimuninis hepatitas, UDCA – ursodeoksicholio rūgštis.
Nustačius neigiamus AMA rezultatus, rekomenduojama atlikti papildomus tyrimus, norint išvengti klaidingai neigiamų rezultatų ir nepraleisti PBC diagnozės. Papildomai reikėtų atlikti imunofermentinės analizės tyrimą (ELISA) bei imunoblotą.
Reikia nepamiršti ir antinuklearinių antikūnų, tokių kaip anti-sp100 ir anti-gp210, kurių nustatymas netiesioginės imunofluorescencijos metu, ELISA ar imunoblotu yra labai naudingas, nes gali padėti nustatyti PBC diagnozę esant neigiamiems AMA. ANA yra tiek pat svarbus PBC diagnozei kaip ir AMA. Gavus teigiamus AMA ar ANA, nereikia atlikti kepenų biopsijos. Kepenų biopsija tikslinga, jei ANA ir AMA yra neigiami. Klinikiniai požymiai, ligos eiga ir atsakas į gydymą UDCA yra tokie patys, kaip ir esant teigiamiems AMA.
Izoliuotai teigiamas AMA
AMA gali būti teigiami ir sveikiems žmonėms (pasitaiko maždaug 0,5 proc. atvejų). Anksčiau buvo teigiama, kad 40 proc. atvejų išsivysto PBC, kai AMA teigiami, nors ir nėra simptomų ar padidėjusių cholestazinių kepenų fermentų. Naujausi tyrimai rodo, kad tik 16,7 proc. atvejų, esant teigiamiems AMA, išsivystė nesunkus PBC po 5 metų stebėjimo.
Apibendrinus visus duomenis, tyrimų rezultatus, rekomenduojama neskirti gydymo UDCA nustačius izoliuotai teigiamus AMA. Tačiau kasmet reikėtų reguliariai tikrinti kepenų fermentus. Pastebėjus kepenų fermentų pokyčius, būtina pradėti tokį gydymą, kaip sergant tipiniu PBC.
Teigiami AMA sergant AIH
Teigiami AMA yra PBC požymis, tačiau reikia nepamiršti, kad jie gali būti aptinkami ir sergant kitomis kepenų ligomis (pvz., AIH). AIH – nežinomos etiologijos progresuojanti kepenų liga, kai bioptate nustatomas periportinis hepatitas, o kraujo serume – autoantikūnai ir padidėjusi gama globulinemija (2 lentelė). AMA gali būti nustatyta 5–35 proc. pacientų, sergančių AIH. Šiuo metu dauguma tyrimų rodo, kad teigiami AMA neturi jokios tiesioginės klinikinės reikšmės sergant AIH. Daugelis tyrimų rodo, kad nuo AMA nepriklauso klinika, kepenų biopsijos rezultatai ar atsakas į gydymą sergant AIH.
AIH gydymas nepriklauso nuo AMA. AIH, esant teigiamiems AMA, turėtų būti gydomas taip pat, kaip ir nesant AMA.
PBC, lydimas kitų ekstrahepatinių autoimuninių ligų
Apie 50 proc. PBC sergančių pacientų serga autoimunine liga, tai rodo genetinį polinkį. Ekstrahepatinės autoimuninės ligos, susijusios su PBC, pateiktos 3 lentelėje. Gairėse rekomenduojama gydant PBC patikrinti dėl ekstrahepatinių autoimuninių ligų.
Dažniausios Kitos ekstrahepatinės autoimuninės ligos Hašimoto tiroiditas, Sjogreno sindromas, burnos džiūvimas ir akių sausumas, Raynaudo sindromas Autoimuninės reumatinės ligos (reumatoidinis artritas, sisteminė raudonoji vilkligė, antifosfolipidinis sindromas, sklerodermija ar CREST sindromas, polimiozitas dermatomiozitas)
Hematologinės ligos (Birrmerio anemija, Henocho-Schonleino purpura, idiopatinė autoimuninė trombocitopenija, autoimuninė hemolizinė anemija)
Dermatologinės ligos (psoriazė, vitiligo, mazginė eritema)
Virškinimo trakto ligos (celiakija, uždegiminė žarnyno liga)
Įvairios kitos ligos (1 tipo cukrinis diabetas, išsėtinė sklerozė, intersticinė plaučių liga)
CREST – kalcinozė, Raynaudo fenomenas, stemplės funkcijos sutrikimas, sklerodaktilija ir telengiektazija.
Dažniausia ekstrahepatinė autoimuninė liga, susijusi su PBC, yra Hašimoto tiroiditas (moterų ir vyrų santykis panašus: 29,5 ir 21,5 proc.). 6,6 proc. pacientų, sergančių daugiau nei viena ekstrahepatine autoimunine liga, sergant PBC.
Šiuo metu teigiama (mažai atlikta tyrimų), kad ekstrahepatinės autoimuninės ligos sergant PBC neturi neigiamos įtakos kepenų funkcijai, išgyvenamumui ar atsakui į gydymą UDCA.
PBC-AIH variantas
10–20 proc. PBC sergančių pacientų gali būti būdingi AIH požymiai (2 lentelė). Vis nesutariama, kaip pavadinti šią PBC formą (iki šiol buvo įvairių terminų, kurie vis keitėsi).
PBC-AIH varianto diagnostika sudėtinga, nes nėra bendrų kriterijų. Paryžiaus kriterijai, kurie paskelbti prieš 20 metų, vis dar naudojami PBC-AIH varianto diagnozei (4 lentelė). Kai kurie tyrimai parodė labai gerą šių kriterijų jautrumą ir specifiškumą (atitinkamai 92 proc. ir 97 proc.). Reikia nepamiršti, kad Paryžiaus kriterijai skiriasi nuo atskirų PBC ir AIH diagnostinių kriterijų.
Naujausiose gairėse rekomenduojama atlikti biopsiją, nes PBC-AIH variantui – tai svarbi ir pagrindinė diagnostinė priemonė.
PBC AIH ŠF ≥2 kartus viršija norma arba GGT ≥5 kartus viršija normą ALT ≥5 kartus viršija normą Teigiami AMA netiesioginės imunofluorescencijos metodu (ribinis titras: ≥1:40) IgG lygis ≥2 kartus viršija normą arba SMA aptikimas Kepenų biopsijoje – tarpskiltelinių ir septalinių tulžies latakėlių pažeidimas Kepenų biopsijoje – vidutinis ar sunkus periportinis ar periseptalinis hepatitas
PBC – pirminis biliarinis cholangitas, AIH – autoimuninis hepatitas, ŠF – šarminė fosfatazė, GGT – gama glutamiltranspeptidazė, AMA – antimitochondriniai antikūnai, ALT – alanino aminotransferazė, SMA – antikūnai prieš lygiuosius raumenis.
PBC-AIH varianto diagnozė, norint išvengti nepageidaujamo imunosupresijos poveikio tik PBC sergantiems pacientams, turi būti pagrįsta.
Tyrimai parodė, kad PBC-AIH variantui būdinga sunkesnė ligos eiga, palyginti su pacientais, sergančiais tik PBC. Sunkesnę eigą patvirtina anksčiau pasireiškianti portinė hipertenzija ir kepenų funkcijos sutrikimai.
Šiuo metu racionalus PBC-AIH varianto gydymas yra UDCA ir imunosupresija. Naujausios metaanalizės parodė, kad sudėtinis gydymas (UDCA ir imunosupresija) yra veiksmingesnis nei vien tik UDCA.
Tyrimai parodė, kad sergantys PBC-AIH variantu turi geresnį atsaką į imunosupresinį gydymą, ilgiau išlieka remisija, nei tik AIH sergantiems pacientams. Nepasiekus atsako į gydymą, gali būti naudojami alternatyvūs vaistai – mikofenolato mofetilis, ciklosporinas ar takrolimas. AIH sergantiems pacientams, kuriems pasireiškia PBC požymiai, reikėtų pridėti UDCA, kad būtų išvengta duktopenijos ir biliarinės cirozės.
Reti PBC variantai ir specifinės formos
Ankstyvas duktopeninis PBC variantas
1980 metais buvo aprašytas retas PBC variantas (ankstyvas duktopeninis PBC) – būdingas intensyvus niežulys, kuris susijęs su progresuojančia cholestaze ir gelta. Deja, gydymas UDCA yra visiškai neveiksmingas. Šis PBC variantas retas, tačiau sunkus. Pacientams, sergantiems ankstyvu duktopeniniu PBC variantu, dažniausiai vienintelė išeitis yra kepenų transplantacija.
PBC nesergant ciroze, bet sergant portine hipertenzija
Per pastaruosius dešimtmečius dažniau atliekami kepenų funkcijos ir autoimuniniai serologiniai tyrimai, todėl PBC nustatoma anksčiau ir greičiau paskiriamas gydymas. Dėl šių veiksnių šiuo metu stebimas PBC ligos sunkumo sumažėjimas. Reikėtų atkreipti dėmesį, kad PBC atveju portinė hipertenzija gali pasireikšti anksčiau nei biliarinė cirozė. Maždaug 5–6 proc. pacientų gali pasireikšti stemplės venų varikozės, todėl visus PBC sergančius pacientus reikia atidžiai tirti ir stebėti dėl portinės hipertenzijos požymių. Šio PBC varianto atveju vis dar nėra aiškūs portinės hipertenzijos patogenezės mechanizmai.
Rekomenduojama tirti dėl šios PBC formos, kai trombocitų kiekis mažesnis kaip 140 000 arba 200 000/μl, Mayo rizikos balas ≥4,5, albuminas <4 g/dl ir (arba) bilirubino >1,2 mg/dl. Profilaktika ir gydymas turėtų būti tokie patys, kaip ir sergant kitomis lėtinėmis kepenų ligomis. PBC sergantiems pacientams atsargiai skirti neselektyvius beta blokatorius, nes jie gali sustiprinti nuovargį, bendrą silpnumą.
PBC su virusiniu hepatitu B ar C
Lėtinių virusinių infekcijų nustatymas pacientams, sergantiems PBC, arba PBC nustatymas pacientams, sergantiems lėtiniu virusiniu hepatitu B ar C, dažnai yra labai sunkus dėl persidengiančios klinikos, centrų trūkumo, kuriuose patikimai nustatomi AMA ir (arba) PBC specifiniai ANA. Todėl PBC su virusiniu hepatitu B ar C varianto diagnozė dažniausiai nustatoma vėlai (2 lentelė). Neseniai Kanadoje ištirti 1 842 pacientai, sergantys lėtiniu hepatitu B ar C. Remiantis biopsijos rezultatais, daugiau kaip 20 proc. pacientų sirgo kita kepenų liga. Italijoje atliktame tyrime nustatyta, kad 8 proc. iš 170 pacientų, sergančių PBC, taip pat sirgo virusiniu hepatitu C. AMA nustatomas dažniau tiems pacientams, kurie serga virusiniu hepatitu C. PBC ir virusiniu hepatitu B ar C sergančių pacientų grupėje buvo nustatytas spartesnis biliarinės cirozės ir (arba) kepenų ląstelių karcinomos vystymasis. Neseniai Taivane atliktas tyrimas, kuriame 9 iš 76 pacientų, sergančių PBC, nustatytas virusinis hepatitas C.
Retrospektyvinėje analizėje, ištyrus 1 493 virusiniu hepatito B (VHB) ir 526 virusiniu hepatitu C (VHC) sergančius pacientus, nustatyta 17 patvirtintų PBC atvejų (8 su VHC ir 9 su VHB infekcijomis). Daugeliui pacientų virusinis hepatitas buvo diagnozuotas anksčiau nei PBC. Visiems 17 pacientų PBC diagnozė buvo pagrįsta teigiamais AMA ir padidėjusiais cholestaziniais kepenų fermentais, trečdalį ligonių daugelį metų prieš nustatant diagnozę vargino stiprus niežulys. Pacientams, sergantiems PBC ir VHB, PBC buvo diagnozuotas anksčiau nei tiems, kuriems nustatyta PBC ir VHC. PBC ir VHC grupė buvo dažnesnė nei PBC ir VHB (atitinkamai 87,5 ir 33,3 proc., p<0,05). PBC ir VHB sergantiems pacientams ligos eiga ir gydymo rezultatai buvo geresni. Tačiau tokius rezultatus galėjo lemti gydymo galimybės, kurios tuo metu buvo ribotos VHC infekcijai gydyti (HCV infekcija buvo gydoma interferonu-α, o dabartinis tiesiogiai veikiančiais antivirusiniais vaistais gydymas yra labai efektyvus).
PBC ir PSC, PBC ir IgG4 sklerozuojantis cholangitas
PBC ir PSC variantas yra ypač retas sutrikimas (2 lentelė). Iki šiol literatūroje aprašyta mažiau nei 10 tokių pacientų, todėl negalima pateikti bendrų išvadų. PBC ir IgG4 sklerozuojantis cholangitas yra labai reta liga; literatūroje minimi vos keli atvejai. Abu atvejai yra itin reti, todėl klinikinių gairių kol kas nėra.
PSC variantai
Mažųjų latakėlių PSC variantas
Mažųjų latakėlių PSC varianto diagnozė grindžiama histologiniu tyrimu, nes net ir labai aukštos kokybės MRCP būna be pakitimų (5 lentelė). Mažųjų latakėlių PSC variantas pasitaiko 3–5 proc. PSC sergančių pacientų. Mažųjų latakėlių PSC yra mažiau piktybinės eigos, palyginti su didžiųjų latakų PSC. Ilgainiui kai kuriems pacientams pažeidžiami ir didieji tulžies latakai, tačiau tiksli rizika nėra žinoma. Lieka neaišku, ar mažųjų latakėlių PSC variantas atspindi ankstyvąją PSC stadiją, tai yra PSC variantas ar atskira liga. Neseniai atlikta didelė retrospektyvinė daugiacentrė analizė, kuri parodė, kad mažųjų latakėlių PSC variantas yra susijęs su geresne prognoze. Daugialypė analizė parodė, kad mažųjų latakėlių PSC variantas, palyginti su klasikiniu PSC, buvo susijęs su gerokai mažesne kepenų transplantacijos, mirties ir piktybinių navikų išsivystymo rizika. Kaip ir klasikinio PSC atveju, UDCA >28 mg/kg/p. neturėtų būti skiriamas mažųjų latakėlių PSC sergantiems pacientams gydyti. Trūksta duomenų, kad būtų galima ginčyti mažų UDCA dozių (13–17 mg/kg/p.) efektyvumą.
Mažųjų latakėlių PSC variantas 3–5 proc. pacientų, sergančių PSC Diagnozei reikalinga kepenų biopsija, nes MRCP be pakitimų Perėjimo rizika į klasikinį PSC nėra žinoma Geresnė prognozė nei tradicinio PSC atveju (mažesnė kepenų transplantacijos, mirties ar kepenų ir tulžies sistemos piktybinių navikų išsivystymo rizika) PSC-AIH variantas Nustatomas 7–14 proc. atvejų jauniems PSC sergantiems pacientams Opinis kolitas retesnis, palyginti su klasikiniu PSC Mažiau apibrėžti diagnostiniai kriterijai nei PBC-AIH varianto Diagnozė grindžiama tipinėmis PSC cholangiografinėmis ar histologinėmis charakteristikomis ir AIH ypatybėmis Specifinis ir unikalus variantas vaikams ir paaugliams, sergantiems AIH, pasižymi tiek AIH, tiek sklerozuojančio cholangito požymiais (dar vadinamas autoimuniniu sklerozuojančiu cholangitu) MRCP rekomenduojamas visiems vaikams ir paaugliams, kuriems nustatyta AIH diagnozė Kepenų ir tulžies sistemos piktybinių navikų išsivystymo rizika yra mažesnė, palyginti su klasikiniu PSC Gydymas: siūloma derinti imunosupresiją ir UDCA, nors tulžies latakų pažeidimai gali progresuoti IgG4 sklerozuojantis cholangitas Tai nėra PSC variantas Imuninės sistemos sukeliamas cholestazinis sutrikimas Dažnai susijęs su autoimuniniu pankreatitu ar kitomis su IgG4 susijusiomis ligomis Labai geras atsakas į steroidus Nėra cholangiokarcinomos rizikos veiksnys Diagnostika: tulžies latakų pakitimai, padidėjęs IgG4, su IgG4 susijusių ligų nustatymas ir histologiniai požymiai IgG4 diagnostinis tikslumas nėra pakankamas (nėra patikimų ribų) Gydymo rezultatai palankūs, nes daugumai pacientų galima pasiekti remisiją (pradiniam indukciniam gydymui – 0,6 mg/kg prednizolono per parą, palaikomajam gydymui – 5–10 mg/p. mažiausiai 3 metus)
MRCP – magnetinio rezonanso cholangiopankreatografija, AIH – autoimuninis hepatitas, UDCA – ursodeoksicholio rūgštis.
PSC-AIH variantas
Anksčiau PSC-AIH variantas buvo vadinamas persidengimu, nes tai PSC sergantys pacientai, kurie turi biocheminių, serologinių ir histologinių AIH požymių. Buvo įrodyta, kad PSC-AIH variantas negali būti laikomas atskira liga. Jis atspindi PSC subfenotipą. PSC-AIH variantas pasitaiko 7–14 proc. atvejų. Tyrimai parodė, kad PSC-AIH varianto atveju rečiau pasireiškia opinis kolitas, palyginti su pacientais, kuriems nustatytas klasikinis PSC (5 lentelė).
Diagnostiniai kriterijai pacientams, sergantiems PSC-AIH variantu, yra dar mažiau apibrėžti nei tie, kurie naudojami diagnozuojant PBC-AIH variantą. Kasdienėje praktikoje PSC-AIH varianto diagnozė nustatoma, kai yra tipiniai PSC cholangiografiniai ir histologiniai požymiai (tipiškas koncentrinės periduktulinės fibrozės vaizdas, primenantis svogūno lukštą) kartu su AIH ypatybėmis (5 lentelė). PSC-AIH variantas buvo nustatytas beveik 50 proc. vaikų ir paauglių, kuriems pasireiškė tiek AIH, tiek sklerozuojančio cholangito požymiai. PSC sergančius pacientus, turinčius didelę aminotransferazių koncentraciją (>5 kartus viršijančią normą) ir (arba) IgG, rekomenduojama tirti dėl AIH – atlikti kepenų biopsiją. Visiems vaikams ir paaugliams, kuriems nustatytas AIH, rekomenduojama atlikti MRCP dėl PSC (suaugusiems pacientams tokių rekomendacijų nėra, nes toks variantas labai retas).
Duomenys apie šio PSC varianto klinikinę eigą yra menki ir prieštaringi. Ankstesni tyrimai parodė geresnius pacientų, sergančių PSC-AIH variantu, eigos rezultatus. Tačiau neseniai atliktas didelis tyrimas, kuriame nustatyta, kad pacientams, sergantiems PSC-AIH variantu, ligos progresavimo rizika yra panaši, palyginti su pacientais, kuriems buvo nustatytas klasikinis PSC, tačiau kepenų ir tulžies sistemos piktybiniai navikai išsivystė rečiau.
PSC-AIH variantui siūlomas imunosupresinio ir UDCA gydymo derinys (trūksta kontrolinių tyrimų su pacientais). Gydomuoju laikotarpiu gali pagerėti biocheminiai ir histologiniai rodikliai, tačiau tulžies latakų pažeidimai linkę progresuoti.
IgG4 sklerozuojantis cholangitas
IgG4 sklerozuojantis cholangitas nėra PSC variantas. IgG4 sklerozuojančio cholangito cholangiografiniai pažeidimai gali visiškai išnykti po gydymo kortikosteroidais (5 lentelė). Be to, skirtingai nei PSC, su IgG4 susijęs sklerozuojantis cholangitas nėra cholangiokarcinomos rizikos veiksnys. Diagnozė nustatoma, kai yra 2 ar daugiau iš šių kriterijų: tulžies latakų pažeidimas, padidėjęs IgG4 kiekis serume, su IgG4 susijusių ligų nustatymas (autoimuninis pankreatitas, dakrioadenitas / sialoadenitas, retroperitoninė fibrozė) ir su IgG4 susiję histologiniai požymiai (tulžies latakėlių ir kepenų parenchimos infiltracija IgG4 ir plazminėmis ląstelėmis). Kortikosteroidų veiksmingumo įvertinimas neatlikus kepenų biopsijos galėtų būti naudojamas kaip papildomas diagnostinis kriterijus IgG4 sklerozuojančio cholangito diagnozei (5 lentelė).
Nėra pakankamas IgG4 nustatymo diagnostinis tikslumas, nes nėra nustatyta ribų. Neryškus IgG4 padidėjimas kraujo serume nustatytas 10–20 proc. PSC sergančių pacientų, neatitinkančių IgG4 sklerozuojančio cholangito kriterijų.
Trūksta duomenų apie ilgalaikę ligos prognozę. Tačiau gydymo rezultatai geri, nes gydymas gliukokortikoidais yra labai efektyvus daugumai pacientų, sergančių IgG4 sklerozuojančiu cholangitu. Pradiniam indukciniam gydymui rekomenduojamas prednizolonas 0,6 mg/kg/p. Po 2–3 mėnesių dozė palaipsniui mažinama. Palaikomoji dozė yra 5–10 mg/p. (5 lentelė). Palaikomoji terapija turėtų būti tęsiama mažiausiai 3 metus. Esant recidyvui, rekomenduojama padidinti gliukokortikoidų dozę kartu su imunomoduliuojamaisiais vaistais.
Apibendrinimas
Klinikinėje praktikoje svarbu nepamiršti galimų įvairių PSC ir PBC variantų, specifinių formų. Su IgG4 susijęs sklerozuojantis cholangitas yra autoimuninė cholestazinė kepenų liga, kuri labai skiriasi nuo PSC. Autoimuninių cholestazinių kepenų ligų variantai ir specifinės formos sukelia tam tikrų sunkumų, susijusių su terminologija, diagnostika ir šių ligų valdymu.
Laura Stankevičiūtė1, 2, Julija Šarnelytė1, 2
1 Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Klinikinės medicinos instituto Gastroenterologijos, nefrourologijos ir chirurgijos klinika
2 Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikų Hepatologijos, gastroenterologijos ir dietologijos centras
Parengta pagal George N. Dalekos, Nikolaos K. Gatselis. Variant and Specific Forms of Autoimmune Cholestatic Liver Diseases. Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis. 2019;67:197–211.
