CUKRINIO DIABETO ĮTAKA ONKOLOGINĖMS LIGOMS
ĮVADAS
Cukrinis diabetas (CD) – tai lėtinė liga, kuria sergamumas pasaulyje didėja. Kai kurie mokslininkai šių dienų situaciją vaizdingai vadina „cukrinio diabeto epidemija“. CD būdinga sutrikusi žmogaus medžiagų apykaita, todėl atsiranda nuolatinė hiperglikemija. Skiriamas 1 tipo CD, kai gliukozės koncentracija kraujyje padidėja dėl insulino trūkumo, ir 2 tipo CD, kuriam būdingas audinių ląstelių rezistentiškumas insulinui, todėl kraujyje daugėja ne tik gliukozės, bet ir insulino. Ši liga dažnai sukelia įvairių komplikacijų, tiek išsivystančių ūmiai, tiek laipsniškai, ir taip blogina ligonių gyvenimo kokybę, mažina trukmę. Daugelis epidemiologinių tyrimų patvirtino ryšį tarp CD ir daugelio organų onkologinių ligų. Pagrindinis veiksnys, skatinantis onkologines ligas CD sergantiems ligoniams, yra hiperinsulinemija. Insulinas svarbus ne tik medžiagų apykaitai, bet veikia ir ląstelių gyvavimo ciklą, skatina dalijimąsi.
RIZIKA SUSIRGTI ONKOLOGINE LIGA SERGANTIEMS CUKRINIU DIABETU
Pagal naujausių CD ir onkologinių tyrimų duomenų metaanalizes, CD didina riziką susirgti kepenų, kasos, storosios žarnos, inkstų, šlapimo pūslės, gimdos gleivinės, krūties navikais ir ne Hodžkino limfoma (1 lentelė) (1). Sergantiems CD piktybinį naviką atsirasti ir vystytis skatina dviejų tipų mechanizmai.
Pirmas tipas – tai bendrieji mechanizmai, skatinantys onkologinius procesus daugelyje organų (pavyzdžiui, hiperglikemija, hiperinsulinemija, vaistai nuo CD), nes veikia visus audinius. Tam tikri mechanizmai veikia kancerogenezę tik kuriame nors iš organų (1). Dėl lėtinės eigos be ryškių simptomų CD dažnai ilgai nediagnozuojamas. Remiantis JAV epidemiologinio tyrimo duomenimis, 3–5 proc. suaugusiųjų serga CD, bet jis nėra nustatytas (12). Onkologinė liga dažniau pasitaiko tarp sergančių CD, net laikomų sveikais žmonių populiacijoje CD yra vienas iš veiksnių, didinančių riziką sirgti piktybiniu naviku.
KEPENŲ IR KASOS PIKTYBINĖ ONKOLOGINĖ LIGA, SERGANT CUKRINIU DIABETU
Kepenys ir kasa – tai du pagrindiniai organai, kuriuose labiausiai kinta medžiagų apykaita, sergant CD. Metaanalizės patvirtina, kad sergant CD dažniau susergama kepenų ar kasos vėžiu (2, 3). Kepenų ląstelės dėl vartų venų apykaitos yra veikiamos didesnės insulino koncentracijos nei kitų organų ląstelės. Tai fiksuota sergantiems 2 tipo CD, kuriems būdingas rezistentiškumas insulinui, o ne 1 tipo CD, kai gydoma egzogeniniu insulinu. Insulinas pasižymi mitogeniniu aktyvumu, todėl sergantiems CD padidėja rizika susirgti kepenų vėžiu. Gydomiems leidžiamuoju insulinu kepenų ląsteles veikia toks pat kiekis insulino kaip ir kitas organizmo audinių ląsteles (1).
Remiantis epidemiologinių tyrimų duomenimis, hepatoceliulinė karcinoma CD sergantiems pacientams diagnozuojama 2–3 kartus dažniau (2). Kepenų karcinogenezę gali skatinti ir kitos patologijos tarp sergančių CD. Diskutuojama, ar CD yra tiesioginis rizikos veiksnys susirgti kepenų vėžiu, ar jį lemia su CD susijusios patologijos. Pagrindiniai hepatoceliulinės karcinomos išsivystymo veiksniai – kepenų steatozė ir cirozė – dažniau diagnozuojami CD sergantiems pacientams. Kaip ir nealkoholinis kepenų suriebėjimas, ir nutukusiems, ir CD sergantiems pacientams, ypač dažnas – nutukusiems ir sergantiems CD. Papildomi rizikos veiksniai, kurie lemia hepatoceliulinę karcinomą, yra hepatito B ir C virusų infekcija, kuri dažnesnė tarp sergančių CD negu tarp nesergančių (13, 14). Nors įrodytas statistiškai reikšmingas ryšys tarp CD ir kepenų vėžio, tikslūs jo mechanizmai nėra iki galo žinomi. Manoma, kad kepenų vėžį sergantiems CD pacientams skatina kepenų uždegimas, hepatocitų pažeidimas ir dažnesnis jų atsinaujinimas. Kasos vėžys taip pat dažnesnis CD atvejais, tik ankstesni tyrimai neskyrė, ar tai – dėl CD išsivysčiusio kasos vėžio, ar dėl nediagnozuoto kasos vėžio atsiradusio CD (15) atvejai. Pastaroji situacija taip pat gana dažna. Todėl, jeigu vyresniam nei 45–50 metų pacientui išsivysto hiperglikemija ir CD, nors sergančių CD giminaičių anamnezėje nėra, patartina atlikti kasos vėžio diagnostinius tyrimus (15–17). CD susirgusiems vyresniems pacientams 3 metus tikimybė diagnozuoti kasos vėžį yra 8 kartus didesnė nei nesergantiems CD to paties amžiaus ir lyties pacientams (16).
Laboratorinių ir klinikinių tyrimų analizė leidžia daryti išvadą, kad CD, kuris išsivysto dėl kasos vėžio, dažniau būna sukeltas įvairių citokinų, kuriuos intensyviai sintetina auglys (18), negu atsiradęs dėl tiesioginio kasos audinio pažeidimo (17). Hiperglikemija, atsiradusi ankstyvomis kasos vėžio stadijomis, nepriklauso nei nuo auglio dydžio, nei nuo stadijos (16, 19).
CD gali būti ir nepriklausomas kasos vėžio rizikos veiksnys. Epidemiologinio tyrimo metu apskaičiavus CD sirgusių vienus metus iki kasos vėžio (jo diagnozavimo ar mirties nuo jo), gauta santykinė rizika sirgti kasos vėžiu lygi 2,1 (95 proc. PI 1,6–2,8). Pakartojus skaičiavimus ligoniams, kurie CD sirgo 5 metus iki kasos vėžio, santykinė rizika buvo gauta tokia pat (lygi 2,0) (20).
Sutrikusio gliukozės toleravimo būklė taip pat turėtų būti laikoma kasos vėžio rizikos veiksniu. Tyrimais, kuriais buvo vertinami 35 658 pacientai, atlikti gliukozės toleravimo mėginiai ir nagrinėtas ryšys sirgti onkologine liga, nustatyta, kad santykinė rizika sirgti kasos vėžiu didesnė pacientams, kuriems diagnozuotas gliukozės netoleravimas. Atrinkus ligonius pagal amžių, rasę, žalingus įpročius, kūno masės indeksą (KMI), fiksuota, kad rizika sirgti kasos vėžiu, palyginti su sveikais individais, yra didesnė esant glikemijai (santykinė rizika lygi 1,65) sergantiems CD (santykinė rizika lygi 2,15) (21). Kasos vėžio sergant CD biologiniai mechanizmai nėra visiškai aiškūs. Manoma, kad hiperinsulinemija – vienas iš galimų veiksnių. Egzokrininės kasos ląstelės, kurios dažniausiai supiktybėja, yra veikiamos kraujo su didele insulino koncentracija. Insulinas – augti naviką skatinantis veiksnys (22). Šis mechanizmas nepagrindžia kasos vėžio išsivystymo CD gydant insulinu (23) ar sergantiems 1 tipo CD (24), kai kasos ląstelės nėra veikiamos vietinio insulino koncentracijos padidėjimo. Taigi, išvadoms pateikti reikėtų atlikti daugiau tyrimų, kuriuos riboja nedidelis registruojamų kasos vėžiu ir 1= tipo CD sergančių pacientų skaičius ir pacientų amžius (kasos vėžys yra retas jaunesniems nei 40 metų žmonėms).
CUKRINIS DIABETAS IR SERGAMUMAS ĮVAIRIŲ TIPŲ PIKTYBINĖMIS ONKOLOGINĖMIS LIGOMIS
Kitų organų onkologinės ligos vystosi ir dėl sisteminių, ir dėl vietinių kancerogenezės
mechanizmų, sergant CD. Tyrimų atlikta ne tiek daug kaip kepenų ir kasos vėžio atvejais, bet tarp sergančių CD didesnė santykinė rizika sirgti vėžiu yra statistiškai reikšminga. Inkstai yra vienas iš organų-taikinių, kuriuos pažeidžia CD būdinga hiperglikemija. Nustatyta, kad inkstų vėžys vystosi ir dėl bendrinių veiksnių (tokių kaip hiperinsulinemija, nutukimas), ir dėl specifinių, daugiausia hipertenzijos (25–27) bei diabetinės nefropatijos (28). Pacientams, sergantiems CD, šiek tiek dažniau pasitaiko šlapimo pūslės vėžys. Šiuo atveju svarbus ne tik bendrinis karcinogenezės veiksnys – hiperinsulinemija.
Dažnos šlapimo takų infekcijos taip pat gali turėti įtakos vėžiui išsivystyti (8). Moters reprodukcinės sistemos vėžys taip pat dažnesnis tarp sergančių CD moterų. Jos dažniau serga krūties ir gimdos gleivinės vėžiu nepriklausomai nuo to, ar yra nutukusios, ar ne. Kaip žinoma, nutukimas – vienas iš pagrindinių veiksnių, sukeliančių krūties vėžį. Net keli mechanizmai lemia šių tipų vėžio vystymąsi, tarp jų svarbus yra lytinių hormonų poveikis. Dėl hiperinsulinemijos didėja bioaktyvių estrogenų koncentracija moters kraujyje,
nes sumažėja hormonus jungiančio baltymo koncentracija. Per didelė insulino koncentracija taip pat stimuliuoja androgenų sintezę kiaušidžių stromoje (29). Vėluojančios pirmosios mėnesinės, ypač tarp sergančių 1 tipo CD merginų, taip pat yra vienas iš moters reprodukcinių organų vėžio išsivystymo mechanizmų. Tokioms moterims dažniau pasitaiko nevaisingumas, nereguliarios mėnesinės ar kiti vaisingumo sutrikimai.
Remiantis didesnės dalies tyrimų rezultatais, teigiama, kad 2 tipo CD susijęs su padidėjusiu sergamumu storosios žarnos karcinomomis ir adenomomis (30, 31). Rizika susirgti tiek storosios, tiek tiesiosios žarnos vėžiu CD atveju padidėja ir moterims, ir vyrams (7). Aprašant patogenezės mechanizmus, minima ne tik hiperinsulinemija, bet ir lėtesnis turinio tranzitas žarnynu bei padidėjusi tulžies rūgšties koncentracija išmatose, būdinga sergant CD (32, 33). Remiantis paskelbtų didelių perspektyvinių kohortinių ir atvejo-kontrolės tyrimų rezultatais, nustatyta, kad sergantys CD taip pat šiek tiek dažniau serga ne Hodžkino limfoma. Jos išsivystymas aiškinamas imuninės sistemos sutrikimu dėl neutrofilų disfunkcijos ir pakitusiu ląsteliniu bei humoraliniu imunitetu, sergant CD (9).
CUKRINIS DIABETAS ĮTAKA SERGAMUMUI PROSTATOS VĖŽIU
Nors CD yra vienas iš rizikos veiksnių daugelio organų onkologinėms ligoms, epidemiologinių tyrimų rezultatai rodo, kad tarp CD sergančių vyrų prostatos vėžys pasitaiko rečiau. 14 tyrimų (kai PSA koncentracija nebuvo remiamasi kaip ankstyvos diagnostikos priemone) ir 5 tyrimų (kai PSA koncentracija rutiniškai buvo remiamasi pirminių stadijų ir mažesniems prostatos navikams diagnozuoti) metaanalizės rezultatai patvirtino, kad dėl CD vyrams rizika susirgti prostatos vėžiu statistiškai reikšmingai sumažėja (11). Rizika susirgti sumažėja vidutiniškai 16 proc. greičiausiai dėl sumažėjusios testosterono koncentracijos sergant CD (34, 35). Iškelta hipotezė, kad kiti metaboliniai ir hormonų veiksniai (pakitusi insulino ir leptino koncentracija), statinų ir metformino vartojimas, mitybos bei dietos pokyčiai taip pat gali turėti įtakos atvirkštiniam ryšiui tarp CD ir sergamumo prostatos vėžiu (11).
SERGANČIŲ CD MIRŠTAMUMAS NUO ONKOLOGINIŲ LIGŲ
CD ne tik didina riziką susirgti vėžiu: šis medžiagų apykaitos sutrikimas lemia ir didesnį mirštamumą nuo onkologinės ligos. Daugeliu atvejų vėžio prognozė būna blogesnė sergant CD. Krūties vėžys yra viena iš onkologinių ligų, kurias gali skatinti CD. Trimis iš penkių klinikinių tyrimų nustatyta teigiama sąsaja tarp CD ir padidėjusio mirštamumo nuo krūties vėžio (santykinė rizika lygi 1,24 esant 95 proc. PI 0,95–1,62) (10). Didesniu epidemiologiniu tyrimu (iš 588 321 dalyvavusios moters nuo krūties vėžio
mirė 4 346) įvertinus tokius rizikos veiksnius kaip tiriamųjų amžius, rasė, KMI, fizinis aktyvumas, rūkymas ir alkoholio vartojimas, CD sergančių moterų mirties nuo krūties vėžio santykinė rizika buvo 1,27 (95 proc. PI 1,11–1,45), palyginti su CD nesergančiomis moterimis (36).
CD taip pat didina mirštamumą nuo storosios žarnos vėžio. Statistiškai reikšmingas ryšys buvo nustatytas 3 iš 6 tyrimų: mirties nuo storosios žarnos piktybinės onkologinės ligos santykinė rizika sergant CD buvo 1,26 (95 proc. PI 1,05–1,50) (7). Bet šių tyrimų duomenys buvo nehomogeniški, todėl sunku įvertinti tikslų ryšį.
Kaip minėta, CD mažina riziką susirgti prostatos vėžiu. Jei prostatos vėžiu vis dėlto susirgęs vyras yra nutukęs ir rezistentiškas insulinui, jo mirštamumo rizika nuo prostatos vėžio didėja (37). Barone ir bendraautorių atliktu tyrimu buvo įvertintas bendras mirštamumas tarp sergančių CD. Tarp sergančių CD mirštamumo nuo vėžio santykinė rizika yra 1,4 (95 proc. PI 1,28–1,55), palyginti su nesergančiais CD pacientais (38). Statistiškai reikšmingas mirštamumo padidėjimas buvo krūties, gimdos gleivinės, storosios ir tiesiosios žarnos vėžiu ir kartu CD sergančių ligonių. Tarp sergančių plaučių, skrandžio, kepenų, kasos ir prostatos
vėžiu mirštamumas per šiuos tyrimus buvo didesnis nežymiai. Kelios teorijos aiškina, kodėl sergant CD didėja mirštamumas nuo vėžio. Manoma, kad sutrikus medžiagų apykaitai vėžys gali pasidaryti agresyvesnis arba organizmas tapti ne toks atsparus vėžio progresavimui. Taip pat manoma, kad sergantiems CD turi būti taikomas ne toks intensyvus gydymas dėl bendros jų sveikatos būklės. Be to, atsakas į chemoterapija gali būti ne toks geras kaip nesergančių CD. Reikėtų atkreipti dėmesį, kad vėžiui gydyti vartojami vaistai gali sukelti laikiną hiperglikemiją arba pabloginti sergančio CD būklę. Plačiai onkologijoje vartojami gliukokortikoidai sukelia rezistentiškumą insulinui ir pablogina ligonių, turinčių gliukozės toleravimo sutrikimų ar sergančių nediagnozuotu CD, būklę (1). Slopinantys androgenus medikamentai, pagrindiniai prostatos vėžio vaistai, taip pat sutrikdo gliukozės ir kitų medžiagų apykaitą. Sumažėjęs jautrumas insulinui ir pakitusios lipidų frakcijų koncentracijos, taikant ilgalaikę terapiją androgenus slopinančiais medikamentais, didina riziką susirgti CD bei širdies ir kraujagyslių ligomis (39).
APIBENDRINIMAS
Ir CD, ir onkologines ligas sukelia daugelis veiksnių. Epidemiologiniais tyrimais nustatytas statistiškai reikšmingas ryšys tarp sergamumo CD ir daugelio organų vėžio (kepenų, kasos, moters reprodukcinių organų, storosios žarnos ir kt.). Pagrindiniu vėžio patogenezės veiksniu sergant CD laikoma hiperinsulinemija. Ji lemia insulino mitogeninio poveikio didėjimą, todėl skatinamas organizmo ląstelių dalijimasis, tarp jų ir vėžinių. Sergantiems CD didžiausia rizika yra susirgti kepenų ir kasos piktybiniais navikais. Kepenų vėžys vystosi dėl bendro hiperinsulinemijos ir tiesioginio padidėjusios gliukozės koncentracijos kraujyje poveikio.
Kasos vėžys ir CD susiję priežastiniais ryšiais: gali būti kasos vėžio sukeltas CD, o gali būti dėl CD išsivystęs kasos vėžys. Būtina atskirti šias priežastis, nes staiga atsiradęs CD nenutukusiam vidutinio amžiaus žmogui gali būti kasos vėžio simptomas.
Kitų organų vėžiui CD nėra toks reikšmingas rizikos veiksnys. Šlapimo pūslės vėžys vystosi ne tik dėl hiperinsulinemijos, bet ir dėl dažnų šlapimo takų infekcijų, kurios būdingos sergant CD.
Moters reprodukcinės sistemos organų onkologinėms ligoms (krūties, gimdos gleivinės) įtakos turi ne tik CD, bet ir lytinių hormonų pusiausvyros sutrikimas. CD lemia ir storosios žarnos bei ne Hodžkino limfomos onkologines ligas. Įdomu, kad sergantiems CD vyrams sumažėja rizika susirgti prostatos vėžiu, palyginti su nesergančiais. Dėl metabolizmo bei hormonų pokyčių sergantiems CD ir piktybine onkologine liga didėja bendras mirštamumas. Tyrimais pagrįsta, kad mirštamumas reikšmingai didėja sergant CD ir krūties, gimdos gleivinės, storosios ar tiesiosios žarnos, kiek mažiau – kitų organų piktybiniais navikais. Gydant tokius onkologinius ligonius būtina įvertinti, kad ne visada įmanoma skirti stipriausio poveikio chemoterapiją, atsakas į gydymą gali būti nepakankamas. Būtina nepamiršti, kad kai kurie piktybinės ligos vaistai gali bloginti CD sergančiojo būklę, – tai gliukokortikoidai ir medikamentai, slopinantys androgenus.
Parengė: Rasa ŽEMAITAITYTĖ
Žurnalas “Internistas”
